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CONFERENCIA INAUGURAL
Anomalas cerebrales en el trastorno por dcit de atencin/hiperactividad: una revisin

Katya Rubia, Analuca A. Alegra, Helen Brinson
Objetivo. Revisar los hallazgos de los estudios con resonancia magntica en el trastorno por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH) infantil y adulto. Desarrollo. Dichos estudios han demostrado que el TDAH se caracteriza por la presencia de mltiples anomalas de carcter estructural y funcional, primordialmente en los circuitos frontoestriatales, pero tambin en los circuitos frontoparietotemporales, frontocerebelares e, incluso, frontolmbicos. Los datos aportados por los estudios longitudinales de resonancia magntica estructural demuestran que el TDAH se caracteriza por un retraso en la maduracin estructural del cerebro. Esta conclusin se ve reforzada por los indicios indirectos ofrecidos por los estudios de cortes transversales, que indican la existencia de una inmadurez sustancial tanto en la funcin cerebral como en los patrones de conectividad estructural y funcional, indicios que, sin embargo, estn pendientes de conrmar en estudios longitudinales. La alteracin funcional de la corteza prefrontal ventrolateral parece estar ms afectada en el TDAH que en otros trastornos peditricos, y existen algunos indicios de anomalas distintivas en los ganglios basales. Un metaanlisis sobre los efectos de los estimulantes en la funcin cerebral demuestra que el mecanismo de accin agudo ms congruente de los frmacos psicoestimulantes consiste en el aumento de la activacin de la corteza prefrontal inferior y los ganglios basales. Los primeros intentos por utilizar los datos de los estudios de neuroimagen para elaborar clasicaciones diagnsticas individuales de los nios con TDAH a partir de tcnicas de reconocimiento de patrones han cosechado resultados alentadores, pero todava deben ser replicados por ms centros y aparatos de resonancia magntica. Conclusiones. Durante los ltimos 20 aos, las tcnicas de neuroimagen han perlado los biomarcadores del TDAH, pero es necesario que nuevos estudios descubran la utilidad clnica de esa informacin, como el uso de tales tcnicas como instrumento de clasicacin diagnstica y pronstica individualizada o como terapia para revertir las anomalas de la funcin cerebral que han sido conrmadas durante los dos decenios anteriores. Palabras clave. Atomoxetina. Imgenes con tensor de difusin (DTI). Metilfenidato. Psicoestimulantes. Resonancia magntica funcional (RMf). Trastorno por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH).
Department of Child & Adolescent Psychiatry. Institute of Psychiatry. Kings College. Londres, Reino Unido. Correspondencia: Prof. Katya Rubia. Department of Child Psychiatry/SGDP, P046. Institute of Psychiatry. 16 De Crespigny Park. London, SE5 8AF, United Kingdom. Fax: +44 207 8480866. E-mail: katya.rubia@kcl.ac.uk Declaracin de intereses: K.R. ha percibido honorarios en calidad de conferenciante de Lilly y Shire. Agradecimientos: K.R. ha recibido apoyo del National Institute of Health Research (NIHR), Biomedical Research Centre (BRC) for Mental Health at South London, de la Maudsley NHS Foundation Trust y del Institute of Psychiatry del Kings College de Londres. H.B. recibi apoyo posdoctoral a travs de una beca concedida a K.R. por Action Medical Research. A.A.A. recibi un premio a la excelencia en el doctorado del Institute of Psychiatry. Aceptado tras revisin externa: 10.01.14. Cmo citar este artculo: Rubia K, Alegra AA, Brinson H. Anomalas cerebrales en el trastorno por dcit de atencin/hiperactividad: una revisin. Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S3-18. English version available at www.neurologia.com 2014 Revista de Neurologa
Introduccin
El trastorno por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH) se caracteriza por la manifestacin de sntomas de inatencin, hiperactividad e impulsividad inapropiados para la edad [1]. El TDAH es uno de los trastornos del neurodesarrollo ms comunes, ya que afecta a entre el 3-8% de los nios en edad escolar, de los que el 65% de casos persiste en la edad adulta [2]. Los pacientes afectados presentan dcits en las funciones cognitivas superiores que son necesarias para las conductas dirigidas hacia el cumplimiento de metas u objetivos, las llamadas funciones ejecutivas , provocados por el desarrollo tardo de los circuitos frontoestriadoparietales y frontocerebelares [3]. Los dcits ms habituales consisten en la inhibicin de la respuesta motora, la atencin sostenida y la memoria de trabajo [4,5], as como en la percepcin del tiempo, en particular de la estima-
cin [6,7] y la previsin temporal, lo que se reeja en tareas con demora temporal y de juego [7].
Objetivos
El TDAH es el trastorno del neurodesarrollo ms estudiado con tcnicas de imagen, por lo que las publicaciones sobre estudios estructurales y funcionales se cuentan por centenares. La presente revisin analiza los datos ms slidos relativos a los dcits estructurales, funcionales y de conectividad estructural y funcional del cerebro. Adems, comprende los datos actualizados sobre la especicidad de los dcits cerebrales del TDAH respecto a otros trastornos psiquitricos infantiles. Los efectos de los medicamentos psicoestimulantes y no estimulantes sobre la estructura y la funcin cerebral de los pacientes con TDAH tambin son objeto de exa-
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men y anlisis. Y, por ltimo, se analizan las aplicaciones clnicas de las tcnicas de neuroimagen. Entre ellas se cuenta el anlisis multifactorial para el reconocimiento de patrones como herramienta para la clasicacin diagnstica individual del TDAH a partir de imgenes, y los mtodos neuroteraputicos, que buscan estimular las regiones cerebrales alteradas mediante neurofeedback o estimulacin cerebral.
Estudios con RM estructural

La gran mayora de los estudios con RM estructural (RMe) han recurrido a los anlisis por regin de inters (ROI) centrados en regiones escogidas a priori, normalmente con umbrales de signicacin seleccionados con relativa holgura. Los hallazgos ms slidos de un metaanlisis de estudios de ROI consistieron en menor volumen cerebral derecho y total que afectaba a varias regiones prefrontales, el vermis posterior inferior del cerebelo, el esplenio, el cuerpo calloso y el caudado derecho [8], resultados que tambin se han observado en estudios de RMe posteriores de mayor entidad [9-12]. Un grupo de estudios recientes de RMe de ROI tambin ha hallado anomalas en la sustancia gris o en el espesor de la corteza en regiones lmbicas subcorticales, co mo la nsula [13], la amgdala [14] y el tlamo [15]. Tales hallazgos de los metaanlisis de ROI conrman la idea de que los pacientes con TDAH sufren dcits en los circuitos frontoestriatales y frontocerebelares que intervienen en el desarrollo tardo de las funciones ejecutivas que se hallan alteradas en el trastorno [16]. Con todo, los estudios de ROI presentan un sesgo hacia las regiones escogidas a priori. Los estudios que abarcan todo el cerebro son ms adecuados para descubrir las anomalas cerebrales ms slidas sin limitar innecesariamente el volumen de bsqueda. Se han publicado tres metaanlisis sobre los escasos estudios de RMe del cerebro entero realizados con morfometra vxel en el marco del TDAH. Todos los estudios evidenciaron una reduccin de la sustancia gris de los ganglios basales derechos en comparacin con los controles sanos [17-19]. Asimismo, los dcits resultaron ms pronunciados en los estudios peditricos, y ninguno de los estudios en adultos mostr dcit alguno [18,19]. Dada la gran abundancia de conexiones entre los ganglios basales y las regiones frontales [16], un dcit primario en ellos acarrea alteraciones en los circuitos frontoestriatales, tal y como sucede en el TDAH [16]. Los resultados de estos metaanlisis concuerdan con los hallazgos de anomalas neuro-
qumicas en el TDAH aportados por un metaanlisis de factura propia sobre estudios con tomografa por emisin de positrones (PET), donde se apreci una reduccin del nmero de transportadores de la dopamina en los ganglios basales de los pacientes con TDAH que no haban recibido medicacin alguna hasta el momento [20]. El nico volumen de sustancia gris que apareca potenciado en los pacientes con TDAH respecto a los controles se situaba en la precua, un componente de la red por defecto default mode network (DMN) [18]. La DMN consiste en la coactivacin intercorrelacionada del lbulo frontal medio, la corteza cingulada anterior (CCA) y posterior (CCP), la precua, y zonas parietales y temporales inferiores durante el reposo, que se atenan paramtricamente en condiciones de carga cognitiva y que se cree que representan confusin mental. Los pacientes con TDAH presentan ms lapsos de atencin y desactivacin atenuada de la DMN durante las tareas que demandan atencin [21-23]. As pues, el volumen agrandado de dicha regin podra ser una consecuencia plstica del aumento de la activacin de la DMN (es decir, de la disminucin de la desactivacin). En suma, los estudios de cortes transversales del cerebro entero sealan como anomala ms predominante en los pacientes con TDAH la reduccin de la sustancia gris de los ganglios basales, con indicios adicionales de anomalas en la sustancia gris y alteraciones del espesor cortical en las regiones frontales, temporales y cerebelares aportados por los estudios de ROI. Se ha dicho que los nios con TDAH sufren un retraso en la maduracin del cerebro debido a su relativa inmadurez en rasgos de conducta que declinan de modo natural con la edad, como son la impulsividad y la inatencin, as como en las funciones cognitivas que estn mediadas por el desarrollo tardo de los sistemas frontoestriatales y frontocerebelares [3]. Los pioneros estudios longitudinales del National Institute of Mental Health de los Estados Unidos aportaron pruebas directas de esta hiptesis en una comparacin de 232 pacientes con TDAH y 232 controles sanos, que evidenci un retraso de 2 a 5 aos en los valores mximos de espesor y supercie cortical, acumulndose el retraso ms sustancial en las regiones frontales, temporales superiores y parietales [11,24]. Los estudios con imgenes por tensor de difusin (DTI) demuestran que los nios y adultos con TDAH no slo presentan dcits en regiones cerebrales aisladas, sino en la conectividad de la sustancia blanca entre dichas regiones, sobre todo entre las conexiones frontoestriatales, frontoparietotem-
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porales y frontocerebelares [25-30], como tambin demuestra un reciente metaanlisis de nueve estudios con DTI que analizaron todo el cerebro [31]. Adems, tales anomalas de los haces de sustancia blanca, reejo de una mielinizacin deciente o una escasa ramicacin de los axones, se han relacionado con anomalas conductuales y cognitivas clnicamente relevantes [30,32]. En concordancia con la hiptesis del retraso de la maduracin en el TDAH, un estudio detect un desarrollo ms lento de la sustancia blanca del ncleo caudado durante la adolescencia de jvenes con TDAH que se normaliz al llegar a la edad adulta [33], mientras que otros dos estudios que analizaron diversos haces de sustancia blanca en ese mismo contexto del TDAH hallaron atenuacin en casi todos ellos, y dado que la mayora de los haces acaban presentando un desarrollo correcto tardo en la edad adulta media [34], los autores plantearon un posible retraso general de su desarrollo [35,36]. Estas conclusiones estn pendientes de ser corroboradas en estudios longitudinales con DTI.
Estudios de RM funcional
Los estudios de resonancia magntica funcional (RMf ) han proporcionado pruebas congruentes de dcits frontoestriatales, frontoparietales y frontocerebelares en el TDAH durante la ejecucin de tareas de control cognitivo, con algunos indicios emergentes de anomalas frontolmbicas en el contexto del procesamiento de recompensas. Un metaanlisis de 55 estudios de RMf del cerebro entero que analizaron funciones ejecutivas, memoria, tareas de recompensa y timing, integrado por 16 estudios de adultos y 39 estudios peditricos que englobaron a 741 pacientes con TDAH y 801 sujetos control, constat en los pacientes con TDAH una hipoactivacin signicativa respecto a los controles en los circuitos ventrales bilaterales de la atencin corteza frontal inferior (CFI), ganglios basales y predominantemente en los circuitos frontotemporoparietales del hemisferio derecho, incluidos la corteza prefrontal (CPF) dorsolateral/CFI, los ganglios basales, el tlamo, la CCA y el rea motora suplementaria (AMS). Asimismo, se observ hiperactivacin predominantemente en las regiones del modo por defecto, as como en las regiones visuales y somatomotoras [37]. Tres metaanlisis ms se han centrado en dominios cognitivos especcos. El primero abarc 21 estudios de RMf del cerebro entero (siete en adultos y 14 peditricos) sobre inhibicin cognitiva y motora en los que par-
ticiparon 287 pacientes con TDAH y 320 controles sanos, y evidenci una reduccin en la activacin de regiones inhibitorias clave situadas en la corteza prefrontal inferior (CFI) derecha, el AMS, la CCA, el estriado izquierdo y el tlamo derecho [38]. Cuando se distingui entre las tareas de inhibicin de la respuesta motora y de la interferencia, el AMS present una hipoactivacin ms acusada en la inhibicin de la respuesta motora y la CCA en la inhi bicin de la interferencia (Figs. 1a y 1b). Un metaanlisis de estudios centrados en tareas de atencin que incluy 13 estudios de RMf del cerebro entero mayoritariamente peditricos con 171 pacientes con TDAH y 178 controles sanos hall hipoactivacin en el circuito de atencin dorsal del hemisferio derecho, que comprende la CPF dorsolateral derecha, la corteza parietal inferior derecha y las partes caudales de los ganglios basales y el tlamo. Asimismo, los pacientes con TDAH presentaban hiperactivacin respecto a los controles en el cerebelo derecho y en la cua izquierda, que presumiblemente compensaba la hipoactivacin de la parte frontal del circuito de atencin dorsal CPF dorsolateral-parietocerebelar [38] (Fig. 1c). Un metaanlisis de las funciones de timing en el TDAH que abarc 11 estudios de RMf y 150 pacientes con TDAH frente a 145 controles evidenci en los primeros hipoactivacin en la CFI izquierda, el lbulo parietal inferior izquierdo y el cerebelo lateral derecho [22], todas ellas regiones clave de las funciones de timing [39]. El metaanlisis de timing demostr, adems, un aumento de la activacin en los pacientes con TDAH en las regiones del modo por defecto, la CCP y la precua [22] (Fig. 1d). Un dato interesante es que las regiones cerebrales que aparecen hipoactivadas en el TDAH experimentan un aumento progresivo de la activacin con la edad [3], lo que podra reejar un retraso en el desarrollo de la funcin cerebral en los pacientes con TDAH. Los problemas con la desactivacin de la DMN se han asociado con ms lapsos de atencin, tanto en el desarrollo normal como en el TDAH [23], y tambin podran reejar un retraso del desarrollo [3]. Tanto la desactivacin problemtica de la DMN contemporizada con la deciente activacin de reas cerebrales que son relevantes para tareas cognitivas y cuya funcin se desarrolla progresivamente con la edad podran ser consecuencia del retraso en el desarrollo de la funcin cerebral, y ambas se hallaran detrs del mal rendimiento de los pacientes con TDAH en tareas cognitivas de alto nivel que exigen atencin. En resumen, los metaanlisis sobre estudios de RMf del cerebro entero en el TDAH demuestran
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Figura 1. Cuatro metaanlisis de estudios de resonancia magntica funcional de pacientes con trastorno por dcit de atencin/hiperactividad (TDAH) sobre diferentes dominios cognitivos. Los metaanlisis revelaron hipoactivacin en varios circuitos frontoestriatales y frontocerebelares disociados en los respectivos dominios cognitivos. a) En la inhibicin de la respuesta motriz, los pacientes con TDAH maniestan hipoactivacin respecto a los controles sanos en la red de inhibicin ventral derecha, que abarca la corteza frontal inferior derecha, el rea motora suplementaria, los ganglios basales y el tlamo. Presentaban hiperactivacin en el giro cingulado posterior [38]; b) Durante la inhibicin de la interferencia, los pacientes con TDAH mostraban hipoactivacin en la corteza frontal inferior derecha, la corteza cingulada anterior, los ganglios basales y el tlamo, e hiperactivacin en el cingulado anterior ventral [38]; c) En el transcurso de tareas que demandaban atencin, los pacientes con TDAH manifestaron menos activacin que los controles sanos en la red dorsal derecha de la atencin, que abarca la corteza prefrontal dorsolateral derecha, la parte posterior de los ganglios basales y el tlamo, el lbulo parietal inferior y la precua. En cambio, presentaron ms activacin que los controles en las regiones cerebelar y occipital [38]; d) Durante tareas de timing, los nios con TDAH presentaban hipoactivacin en una red de timing localizada predominantemente en el hemisferio izquierdo y que engloba la corteza frontal inferior y el lbulo parietal inferior izquierdos, as como el cerebelo derecho. Los pacientes con TDAH presentaron hiperactivacin en una regin del modo por defecto, la corteza cingulada posterior [22]. La hiperactivacin de la corteza cingulada anterior y posterior tambin podra reejar la reduccin de la activacin del circuito del modo por defecto en el TDAH respecto a los controles sanos.
que los pacientes con dicho trastorno presentan dcits disociados durante diferentes dominios cognitivos en mltiples circuitos frontoestriadoparietales y frontocerebelares dorsales y ventrales, incluidas las redes CFI-CCA/AMS-estriadotalmicas en las funciones de control inhibitorias, las redes CPF dorsolateral derecha-parietoestriadocerebelares en las funciones de atencin, y los circuitos CFIparietocerebelares izquierdos en las funciones de timing [22,37,38] (Fig. 1). Adems, la mala activacin relacionada con las tareas parece concurrir con la desactivacin deciente de la DMN, por lo que ambas, probablemente, estn detrs del rendimiento anormal observado en el TDAH.
Adems de lo anterior, tambin se han observado anomalas durante el procesamiento de las recompensas. Un metaanlisis de ocho estudios de RMf que analizaron la anticipacin de la recompensa en 340 pacientes con TDAH y controles sanos, la mayora llevados a cabo con la misma tarea de anticipacin de recompensa monetaria, demostraron una hipoactivacin del estriado ventral en adultos y nios con TDAH en comparacin con controles sanos con un tamao de efecto medio [40]. Una salvedad importante es que los dcits del estriado ventral slo se han observado en estudios con anlisis de ROI. Futuros estudios a gran escala de RMf tendrn que conrmar la presencia de las
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Figura 2. Hiperactivacin cerebral ms coherente en adolescentes con trastorno por dcit de atencin/hiperactividad tras una sola dosis clnica de psicoestimulante en comparacin con la toma de un placebo o no tomar medicacin. El aumento de la activacin ms coherente tuvo lugar en la corteza prefrontal inferior derecha (p < 0,005), seguido por el aumento en la corteza cingulada anterior ventral y el putamen (p < 0,05). En cambio, con el placebo se apreci un descenso signicativo de la activacin en la corteza cingulada anterior dorsal y el rea motora suplementaria respecto a la medicacin estimulante, efecto que tambin podra ser consecuencia del incremento de la desactivacin de dichas regiones propiciado por la medicacin [65].
anomalas en el estriado ventral con anlisis del cerebro entero. Adems de los dcits funcionales circunscritos a diversas regiones frontales, estriatales, temporoparietales y cerebelares concretas, los estudios de conectividad funcional han demostrado que los afectados por TDAH tambin presentan anomalas en la conectividad funcional entre dichas regiones, tanto en reposo como durante la ejecucin de tareas cognitivas [41]. En estado de reposo, los nios con TDAH presentan una conectividad funcional reducida en la DMN, sobre todo entre la CCA y la CCP [42-45], as como en los circuitos frontoestriadotalmicos, frontotemporales y sensoriomotores [46-49]. Se ha observado una interesante disociacin doble entre la conectividad funcional atenuada en el circuito corteza frontal orbital (CFO)-estriado ventral-lmbico y la desregulacin de la emocin, y entre anomalas de la conectividad funcional del circuito CPF dorsolateral-estriado-cngulo-parietal y las funciones ejecutivas decientes [50]. El deterioro de la conectividad funcional tambin se ha observado en nios y adultos con TDAH dentro de los circuitos frontoestriadocerebelares durante la ejecucin de tareas cognitivas que implican atencin sostenida [51], inhibicin, estimacin del tiempo [52-54], memoria de trabajo [55,56] y preparacin de la respuesta [57]. Adems, existen pruebas de una estrecha coherencia de la CPF dorsolateral con la DMN, y de una anticorrelacin reducida entre ambas en relacin con la mala atencin, lo cual sugiere una conectividad ms difusa entre las redes funcionales en el TDAH, en que la DMN interere durante los contextos que demandan atencin y la sealizacin de la CPF dorsolateral no se ve lo bastante suprimida en relacin con la actividad de la DMN [21,58]. Los resultados de estos estudios de conecti-
vidad funcional apuntan a la existencia de redes funcionales de la DMN y corticoestriadotalmicas anmalas basadas en tareas que estn escasamente anticorrelacionadas y que juntas contribuyen a los sntomas cognitivos y conductuales del TDAH. Da do que tanto la DMN como la conectividad funcional basada en tareas maduran progresivamente con la edad y estn asociadas con la paulatina maduracin cognitiva [3,59], la notable inmadurez de la conectividad funcional en dichas redes puede reejar un retardo en la maduracin funcional del cerebro. Esta hiptesis est avalada por un estudio de reconocimiento de patrones multifactorial que demostr que las anomalas de la conectividad funcional en estado de reposo que clasicaron a los adultos con TDAH respecto a los controles resultaban similares al patrn observado en personas ms jvenes con un desarrollo acorde con su edad [60]. Sern necesarios nuevos estudios longitudinales de RMf para corroborar esta hiptesis del retraso en la maduracin de la funcin cerebral y las redes asociadas.
Efectos de los medicamentos psicoestimulantes y no estimulantes en el cerebro con TDAH

Los medicamentos psicoestimulantes, como el metilfenidato o las dexanfetaminas, constituyen el tratamiento de primera lnea del TDAH, puesto que reducen la intensidad de los sntomas principales hasta en el 70% de los pacientes [61]. Varios estudios de RMf han querido ahondar en los efectos a corto y largo plazo de este tipo de medicamentos sobre la funcin del cerebro afectado por el TDAH. Diversos estudios de RMf de ROI y del cerebro entero dotados de un diseo adecuado (casos y controles, cruzado, aleatorizado, control con placebo)
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han examinado los efectos a corto plazo del metilfenidato sobre la funcin cerebral durante la ejecucin de una serie de tareas cognitivas en pacientes con TDAH nunca antes tratados. La administracin de una dosis aguda de metilfenidato en jvenes con TDAH que no han recibido ninguna medicacin o que la reciben de forma crnica aumenta y normaliza la hipoactivacin de la CFI derecha o izquierda, as como de la CCA durante tareas de inhibicin motora y de la interferencia [62-66], timing [6,65,67], procesamiento de errores [64] y atencin sostenida [51], pero no tuvo efecto alguno durante pruebas de memoria de trabajo [68,69]. Tambin se han observado efectos en el cerebelo en el curso de tareas de discriminacin del tiempo [6], inhibicin motora y de la interferencia [64-66] y atencin [51], y en el estriado en tareas con recompensa [51] e inhibicin de la respuesta [64-66,70]. Nuestro metaanlisis de los 14 estudios publicados sobre RMf del cerebro entero que analizaron los efectos de estimulantes sobre la funcin cerebral en el TDAH demostr que el efecto a corto plazo ms slido consiste en el aumento de la activacin de la CFI/nsula derechas, con efectos adicionales en el putamen cuando se selecciona un umbral ms laxo de signicancia [65] (Fig. 2). Algunos estudios han investigado los efectos a corto plazo de los estimulantes sobre la conectividad funcional y han comprobado que una dosis aguda de metilfenidato normalizaba los dcits de conectividad funcional en los circuitos frontoestriatales, frontoparietales y frontocerebelares durante la atencin vigilante [51], en los circuitos frontoparietales durante el funcionamiento de la memoria de trabajo [55], en la conectividad entre la CCA ventral y la CPF lateral durante la ejecucin de una tarea cognitiva del test de Stroop [54], y entre la amgdala y la CPF lateral [71] en el transcurso de una tarea de carcter emocional con dicho test. Sin embargo, poco se sabe sobre los efectos crnicos de los psicoestimulantes. En un ensayo clnico de 12 meses en el que se administraron estimulantes a nios con TDAH se observ la normalizacin de la hiperactivacin (posiblemente compensatoria) del lbulo de la nsula y del putamen durante un proceso reorientador de la atencin. Asimismo, se observ una tendencia a que la alteracin de la CCA resultara ms afectada en cinco pacientes no medicados que en nueve pacientes medicados crnicamente, lo que sugiere una mejora a largo plazo [72]. La administracin de metilfenidato OROS durante tres meses normaliz la hipoactivacin del estriado ventral y el tlamo durante el procesamiento de consecuencias con poca recompensa, pero no con mucha [73]. En adultos con TDAH, un ensayo
clnico de seis semanas que comparaba la medicacin estimulante con placebo apreci un aumento de la activacin en la CCA dorsal, la CPF dorsolateral, las cortezas premotora y parietal, el caudado, el tlamo y el cerebelo en el transcurso de la inhibicin de la interferencia [74]. Nuestros anlisis de metarregresin de estudios de RMf de atencin e inhibicin hallaron que la administracin prolongada de estimulantes (entre seis meses y tres aos) estaba asociada con la normalizacin de la actividad del caudado derecho durante tareas que exigan atencin [38] y de la actividad de la CPF dorsolateral derecha durante tareas de timing [22]. En conclusin, los resultados de los metaanlisis apuntan a que el tratamiento a corto y a largo plazo con psicoestimulantes comportara la estimulacin de dos reas alteradas clave en el TDAH: la CFI derecha y los ganglios basales. Por desgracia, no existen estudios longitudinales prospectivos acerca de los efectos a largo plazo de los estimulantes en la estructura cerebral. Con todo, comparaciones retrospectivas de pacientes con TDAH medicados y no medicados apuntan a que los medicados presentan un tamao, volmenes o morfologa ms normales que los no medicados en regiones cerebrales relevantes del TDAH, como la CCA derecha [75], la regin anterior del ncleo pulvinar del tlamo [15], la regin posterior del vermis inferior del cerebelo [76], la supercie lateral izquierda del cerebelo [77], los ganglios basales [78] y el cuerpo calloso [79]. Dos estudios que compararon de modo retrospectivo datos longitudinales hallaron ms sustancia blanca normal [80] y un adelgazamiento cortical menos rpido en las regiones premotoras y parietales y del giro frontal inferior izquierdo en nios medicados desde haca tiempo que en otros no medicados [81]. Pese a ello, tambin se han observado resultados negativos en estudios con un tamao muestral relativamente pequeo [9,82]. Dos anlisis de metarregresin analizaron estudios con morfometra vxel que investigaron los efectos a largo plazo de la medicacin. Ambos estudios constataron que la administracin a largo plazo de medicacin estimulante comportaba unos volmenes de los ganglios basales ms cercanos a la normalidad en el mbito del TDAH [18,19]. En conclusin, los estudios de RMe y RMf apuntan, en general, a que la medicacin estimulante podra ejercer un efecto neuroprotector en la estructura y funcin del cerebro. En cambio, los estudios que han investigado los efectos neuroqumicos no han aportado indicios tan positivos. Nuestro metaanlisis de estudios de PET, la mayora con pacientes adultos con TDAH, evidenci que el tratamien-
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to prolongado con psicoestimulantes estaba asociado con niveles anormalmente altos de transportadores dopaminrgicos en el estriado, que parecan menos numerosos en los pacientes nunca tratados respecto a los controles sanos, lo cual sugiere la posible adaptacin del cerebro a los psicoestimulantes [20]. Esto mismo se observ en un estudio intrasujeto en el que 10 adultos con TDAH fueron evaluados tras un ao de haber nalizado el tratamiento crnico con psicoestimulantes [83]. Estos resultados de estimulacin plstica a largo plazo del DAT con la medicacin estimulante crnica podran explicar la ecacia relativamente mala de la medicacin estimulante a largo plazo [84]. Los estudios de imagen longitudinales y prospectivos de diseo aleatorizado y controlado con placebo se erigen como cruciales para conrmar esos hallazgos de efectos plsticos mediante comparaciones de cortes transversales de la estructura, la funcin y la neuroqumica del cerebro. Muy pocos estudios han analizado los efectos cerebrales del otro medicamento autorizado para el TDAH, la atomoxetina. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo en nios que nunca fueron medicados, nuestro equipo hall efectos comunes de la atomoxetina y el metilfenidato en la estimulacin de la activacin de la CFI derecha durante la discriminacin del tiempo y de la activacin de la CFI bilateral durante la inhibicin, cuya hipoactivacin qued, adems, normalizada con ambos frmacos en los pacientes con TDAH receptores de placebo en comparacin con los controles sanos [62,67]. Ambos frmacos llevaron, asimismo, a una hiperactivacin frontoestriadotalmica compensatoria en nios con TDAH en el curso de tareas con la memoria de trabajo, y ambos desactivaron tambin la activacin de la DMN [68]. Tambin se observaron efectos especcos de cada frmaco: la atomoxetina estimul y normaliz la hipoactivacin de la CPF dorsolateral derecha durante el uso de la memoria de trabajo [68], y el metilfenidato aument la activacin compensatoria en la CFI izquierda y los ganglios basales durante la ejecucin de la respuesta y uno de los estados de la memoria de trabajo [68]. Asimismo, el metilfenidato ejerci efectos especcos sobre la activacin del AMS inervada dopaminrgicamente durante la ejecucin de respuestas motoras y la discriminacin del tiempo [62,67]. Algunos estudios recientes de RMf han analizado los efectos crnicos de la atomoxetina. El nico estudio piloto en adultos con TDAH demostr que seis semanas de tratamiento con atomoxetina aumentaban la activacin en las ROI de la CPF dorsolateral, la corteza parietal y el cerebelo, pero
no en la CCA dorsal [85]. Un estudio comparativo de RMf con grupos paralelos en el que participaron 36 pacientes con TDAH hall una asociacin compartida entre la mejora clnica al cabo de 6-8 semanas con ambos frmacos y reducciones en la activacin de la corteza motora primaria bilateral. Sin embargo, tambin hubo discrepancias entre ambos frmacos en lo que concierne al giro frontal inferior derecho, la CCA/AMS izquierdas y la corteza CCP bilateral, cuya activacin result potenciada con la atomoxetina y, por el contrario, reducida con el metilfenidato [86]. Por ltimo, un anlisis preliminar hall que la respuesta al metilfenidato crnico en siete adolescentes con TDAH estaba asociada con efectos de reduccin estimulantes agudos en la homogeneidad regional parietal durante el reposo [87]. Sern necesarios estudios de gran potencia con mtodos multifactoriales de reconocimiento de patrones que ofrezcan mejores estimaciones sobre si los dcits iniciales revelados por las imgenes permitirn predecir la respuesta a la medicacin. En denitiva, tanto los psicoestimulantes como la atomoxetina parecen potenciar la activacin de la CFI derecha, presumiblemente a travs de su efecto similar sobre las catecolaminas en las regiones frontales del cerebro, aunque tambin parecen ejercer efectos propios de cada uno en otras regiones frontales y subcorticales. Con todo, desentraar los efectos comunes y especcos de la atomo xetina requerir nuevos estudios sobre la funcin del cerebro con TDAH.
Especicidad de las anomalas cerebrales del TDAH respecto a otros trastornos infantiles
La aplicabilidad clnica de las tcnicas de neuroimagen depende de la denicin de biomarcadores especcos de cada enfermedad que puedan facilitar el diagnstico diferencial y las decisiones te raputicas diferenciales. La patologa infantil que concurre ms a menudo junto con el TDAH es el trastorno de la conducta/trastorno negativista desaante. Pese a ello, apenas existen estudios de imagen que hayan tenido en cuenta el trastorno de la conducta/trastorno negativista desaante y, por esa razn, la bibliografa de los estudios de neuroimagen sobre el TDAH no est exenta de la confusin provocada por dicha comorbilidad. Dos estudios de RM compararon los dos trastornos. El primero no hall diferencias especcas de cada trastorno en nios comrbidos con TDAH con y sin trastorno de la conducta, pero s reducciones comunes en el volumen de las regiones posterior e inferior del ver-
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mis cerebelar [88]. El segundo observ en nios con trastorno de la conducta una reduccin de la sustancia gris en varias regiones frontales y parietotemporales respecto a los nios con TDAH y los nios control, si bien los afectados por TDAH slo presentaron un escaso dcit regional de sustancia gris en una regin del lbulo prefrontal precentral/ dorsolateral izquierdo en comparacin con los controles. Ambos trastornos tambin manifestaron un dcit de sustancia gris en los giros precentral/dorsolateral izquierdos. No obstante, todos los anlisis se efectuaron con umbrales no corregidos y los hallazgos correspondientes al TDAH no concordaron con la bibliografa previa [89]. Una serie de estudios de RMf de nuestro laboratorio compar grupos bien diferenciados de nios con cocientes intelectuales similares que no haban recibido medicacin alguna y que presentaban trastorno de la conducta solo o TDAH solo durante la ejecucin de cinco tareas de funciones ejecutivas relevantes para el trastorno, a saber: respuesta e inhibicin de la interferencia, atencin sostenida, deteccin de saliencia y exibilidad cognitiva. Pese a la ausencia de diferencias de rendimiento en cuatro de las cinco tareas, los pacientes con TDAH manifestaron una hipoactivacin especca del trastorno en la CFI/CPF dorsolateral en comparacin con los controles sanos y los pacientes con trastorno de la conducta [90-93]. Estos ltimos, en cambio, manifestaron hipoactivacin en las regiones paralmbicas en todas las tareas, incluido el lbulo temporal durante la monitorizacin del rendimiento [93], la CPF ventromedial durante la recompensa [90] y las reas lmbicas durante la atencin sostenida [90], lo cual concuerda con los slidos indicios de que en el trastorno de la conducta operan dcits estructurales y funcionales del sistema paralmbico, que abarca la CFO ventromedial y las estructuras lmbicas interconectadas que intervienen en la motivacin y el control del afecto [4]. Dos estudios compararon nios con TDAH con y sin trastorno de la conducta y rasgos psicpatas, y constataron que el grupo comrbido slo presentaba hipoactivacin en la amgdala y conectividad reducida entre la amgdala y la CPF ventromedial en relacin con el miedo [94] y, en cambio, hiperactivacin de la misma CPF ventromedial durante errores de inversin penalizados [95]. As pues, en los dcits del lbulo prefrontal parecen existir disociaciones especcas de cada trastorno y relacionadas con los procesos en curso: los nios con TDAH presentan problemas consecuentes con el reclutamiento de los sistemas CPF dorsolateral/ CFI lateral en el contexto del control inhibitorio ejecutivo y de la atencin fros, mientras que los
nios con trastorno de la conducta presentan problemas con el reclutamiento de los sistemas CFO ventromediales-lmbicos calientes que intervienen en la motivacin [4]. La hipoactivacin especca del trastorno de la CFI en nios con TDAH tambin se ha observado al compararlos con nios con trastorno obsesivocompulsivo durante las tareas de inhibicin y cambio de la respuesta motora [96,97]. A su vez, los pacientes obsesivos-compulsivos presentan anomalas comunes a los pacientes con TDAH en la CFO y la CPF dorsolateral [96,97]. En el transcurso de una tarea de saliencia, se observaron patrones de activacin inversa con hipoactivacin de la CCP y los ganglios basales en el TDAH respecto al trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno que presentaba hiperactivacin en dichas regiones en comparacin con los controles y los nios con TDAH [97], lo cual concuerda con los indicios de disminucin del procesamiento de saliencia en el TDAH y de su potenciacin en el trastorno obsesivo-compulsivo. Si bien ningn estudio estructural ha comparado directamente el TDAH con el trastorno obsesivocompulsivo, dos metaanlisis de estudios con morfometra vxel efectuados con cada trastorno evidenciaron anomalas diferenciales en los ganglios basales, cuya sustancia gris aparece reducida en el TDAH [18] y engrosada en el trastorno obsesivocompulsivo [98]. Dos estudios de RMe y otros tantos de RMf han comparado adolescentes con TDAH y trastorno del espectro autista. El primer estudio de RMe hall anomalas comunes en las regiones lmbica y parietal, que, sin embargo, no perduraron tras la correccin para anlisis mltiples [99]. Un estudio con anlisis multifactorial de reconocimiento de patrones hall una especicidad relativamente alta, cercana al 80%, en la clasicacin de los pacientes con TDAH respecto a los controles y los pacientes con trastorno del espectro autista, en funcin de los patrones cerebrales de los circuitos frontoestriadocerebelares laterales de desarrollo tardo para la clasicacin de los controles sanos y de las regiones frontolmbicas ventromediales de desarrollo ms temprano para la clasicacin de los pacientes con TDAH [100]. Un estudio de RMf durante ejecucin de tareas revel una alteracin comn en las regiones CPF dorsolateral-estriadotalmicas y problemas igualmente comunes con la desactivacin de la DMN en ambos trastornos durante una tarea de atencin sostenida paramtrica. Los pacientes autistas, en cambio, presentaban presumiblemente una mayor activacin compensatoria del cerebelo y una hipofuncin no tan acusada de la CPF dorsola-
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teral que los afectados por TDAH, lo que podra explicar la ausencia de dcits en el desempeo de tareas que slo se observaron en el TDAH [21]. Un estudio de RMf en reposo describi anomalas comunes en la centralidad de los circuitos de la precua en ambos trastornos, pero aumentos especcos del TDAH en la centralidad de grados del plido/estriado derecho respecto a los controles y trastorno del espectro autista, y, en cambio, incrementos especcos del trastorno del espectro autista en la centralidad de grados en zonas predominantemente temporolmbicas del hemisferio izquierdo, que son zonas habituales del procesamiento socioemocional que han demostrado estar afectadas con frecuencia en el trastorno del espectro autista [101]. Varios estudios de neuroimagen han comparado el TDAH con el trastorno bipolar. Dos estudios de RMe peditricos hallaron asociaciones opuestas de volmenes reducidos del caudado y el putamen en el caso del TDAH y de volmenes agrandados del caudado, putamen, globo plido y estriado ventral, as como otras anomalas lmbicas en el trastorno bipolar [102,103]. El grupo comrbido, o bien no present afectacin [102], o fue ms similar al grupo de trastorno bipolar puro [103]. Dos estudios de RM con adultos hallaron que el TDAH puro estaba asociado con volmenes reducidos de sustancia gris y menor espesor cortical en las regiones prefrontal, cingulado, parietotemporal y cerebelar, mientras que el trastorno bipolar puro apareci asociado con regiones prefrontales orbitales izquierdas ms pequeas, y regiones talmicas y parietotemporales derechas ms grandes [104,105]. En ambos estudios, el trastorno comrbido mostr dcits combinados [104,105]. Un tercer estudio demostr que en el trastorno bipolar slo estaba asociado al adelgazamiento en la CCA y CPF ventral media, si bien se observ un efecto de interaccin entre ambos trastornos en el adelgazamiento de la CFO izquierda y la CCA subgenual [106]. Por ltimo, un estudio con DTI que investig las diferencias en ocho haces de bras describi la reduccin en siete haces de sustancia blanca en el TDAH, mientras que el trastorno bipolar presentaba anomalas comunes con el TDAH slo en uno de los haces frontales de sustancia blanca, a saber, la corona radiada anterior y el esplenio, que conectan las regiones de la atencin posteriores [35]. Los hallazgos apuntan a una inmadurez generalizada de los haces de sustancia blanca en el TDAH y a anomalas ms especcas en los haces frontales y parietales de sustancia blanca en el trastorno bipolar. En conjunto, los estudios de RMe revelan ano malas ms acusadas en zonas CFO-lmbicas en el
trastorno bipolar y dcits frontoestriadoparietotemporales laterales ms acusados en el TDAH, as como volmenes dispares en los ganglios basales (agrandados en el trastorno bipolar y reducidos en el TDAH). Hallazgos similares se han observado en estudios de RMf. En el transcurso de tareas de inhibicin, los nios con TDAH manifestaron una hipoactivacin en comparacin con el trastorno bipolar en regiones inhibitorias tpicas de las regiones del IFG/CPF ventrolateral, CPF dorsolateral y temporoparietales, mientras que los nios con trastorno bipolar presentaron una menor activacin occipital y poscentral que los afectados por TDAH [107]. Durante la ejecucin de una tarea de Stroop emocional, los pacientes con TDAH presentaron hipoactivacin de la CPF ventrolateral respecto a los controles sanos, mientras que los bipolares manifestaron un aumento de la activacin de la CPF ventrolateral y la CCA respecto a los controles sanos y los nios con TDAH [107]. En una tarea afectiva de la memoria de trabajo 2-back, los pacientes bipolares presentaron hiperactivacin en el caudado bilateral respecto a los afectados por TDAH frente a las caras felices, mientras que, frente a las caras enfadadas, el grupo bipolar mostr hiperactivacin respecto al grupo con TDAH en reas reguladoras de las emociones de la CFO medial izquierda y la CCA subgenual izquierda, mientras que el grupo con TDAH manifest un aumento de la actividad en regiones de la memoria de trabajo de las funciones ejecutivas fras situadas en la CPF dorsolateral y el AMS [108]. En conjunto, tanto las comparaciones estructurales como funcionales sugieren que la impulsividad emocional del trastorno bipolar no comrbido est asociada de forma ms sistemtica con anomalas CFO-lmbicas, si bien la impulsividad cognitiva del TDAH parece estar asociada con anomalas fras en los circuitos cognitivos de la CPF ventrolateral/CFI-estriadoparietales [109]. En conclusin, los estudios que han comparado el TDAH con otros trastornos son relativamente pocos y cuentan con muestras pequeas. Existen indicios de que los pacientes con TDAH presentan alteraciones ms acusadas en la CPF dorsolateral/ CFI lateral que los afectados por trastorno de la conducta, trastorno obsesivo-compulsivo [4], trastorno bipolar [109] y, posiblemente, trastorno del espectro autista [21]. Asimismo, existen indicios de que la estructura y la funcin de los ganglios basales pueden diferir en el TDAH respecto al trastorno bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo [18,97, 98,102,103,108]. Sern necesarios estudios comparativos entre grupos de pacientes afectados por di-
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chas comorbilidades y sin ellas de mayor tamao muestral para denir biomarcadores funcionales y estructurales especcos de cada trastorno.
Aplicacin clnica de las tcnicas de neuroimagen al TDAH

Pese a los slidos indicios de la presencia de dcits estructurales y funcionales, el TDAH sigue diagnosticndose exclusivamente mediante evaluaciones clnicas y escalas subjetivas, a menudo poco ables. Los esfuerzos por encontrar biomarcadores de neuroimagen objetivos para el TDAH se han visto limitados por el uso de anlisis estadsticos unifactoriales convencionales, en que los sujetos de ambos grupos se suelen solapar y los tamaos de los efectos son pequeos. En cambio, los anlisis multifactoriales de patrones de los datos imaginolgicos permiten hacer predicciones individualizadas (por ejemplo, de pertenencia a una clase) en contraposicin a las inferencias de grupo, y se han aplicado con xito en otros trastornos [110]. Hasta hoy pocos son los estudios de imagen que han empleado anlisis multifactoriales para el reconocimiento de patrones como instrumento de clasicacin de los pacientes con TDAH. Recientemente se han presentado varias estrategias clasicatorias a un concurso abierto para aplicar mtodos multifactoriales a un conjunto de datos anatmicos y funcionales en estado de reposo procedentes de 285 nios y adolescentes con TDAH y 491 controles sanos atendidos en varios centros mdicos (Consortium TDAH-200; http://fcon_1000.projects. nitrc.org/indi/adhd200/) [111-114]. Los valores de precisin resultantes de la validacin cruzada interna oscilaron entre el 55 y el 78% [114]. Pocos estudios recientes han utilizado modelos de clasicacin probabilsticos, como los procesos gaussianos para clasicacin, que proporcionan estimaciones de incertidumbre predictiva y pueden adaptarse a marcos diagnsticos desequilibrados o variaciones en la prevalencia de la enfermedad, elementos esenciales para las aplicaciones clnicas [115, 116]. Tres estudios de nuestro laboratorio aplicaron los procesos gaussianos para clasicacin a datos imaginolgicos estructurales y funcionales de adolescentes con TDAH que demostraron una precisin global de la clasicacin relativamente alta, del 75-80%, con grupos relativamente pequeos de 20 a 33 pacientes [100,117,118]. Es interesante destacar que en todos los estudios los patrones estructurales y funcionales cerebrales que clasicaron a los sujetos como controles estaban localizados en los cir-
cuitos frontoestriadoparietocerebelares laterales de desarrollo tardo, mientras que los patrones clasicatorios del TDAH estaban situados en regiones lmbicas y prefrontrales ventromediales de desarrollo ms temprano [100,117,118]. Un dato importante es que uno de los estudios demostr que la precisin de la clasicacin era especca del trastorno en comparacin con los adolescentes autistas [100], hecho que es crucial para el posible uso de las tcnicas de neuroimagen como ayuda para el diagnstico diferencial en el futuro. Otro estudio reciente emple un algoritmo de agrupamiento semisupervisado basado en los patrones espaciales de variacin de las supercies morfolgicas de numerosas regiones corticales y subcorticales del cerebro para emitir un diagnstico especco del trastorno que obtuvo una precisin bastante alta, de casi el 90%, en jvenes con TDAH respecto al sndrome de Gilles de la Tourette [119]. Dichos estudios constituyen un primer paso alentador hacia el uso translacional de las tcnicas de neuroimagen como herramienta de diagnstico diferencial. Nuevos estudios tendrn que analizar si los algoritmos de clasicacin son estables con diferentes poblaciones de pacientes, pases y aparatos de RM, as como su capacidad para clasicar los subgrupos de TDAH y determinar la clasicacin especca del trastorno. Es probable que los algoritmos de clasicacin basados en imgenes no puedan sustituir la valoracin y el diagnstico clnicos, pero podran convertirse en herramientas diagnsticas complementarias tiles por su objetividad, automatizacin y abilidad, propiedades que podran reducir la variabilidad en la prctica clnica y, en ltima instancia, mejorar la exactitud del diagnstico. Tambin tienen posibilidades de facilitar el pronstico de la enfermedad o la eleccin del tratamiento.
Discusin
Durante los ltimos 20 aos, las tcnicas de neuroimagen han mejorado de manera notable nuestros conocimientos sobre la neurobiologa del TDAH; han demostrado que dicho trastorno est asociado, principalmente, con alteraciones morfolgicas, funcionales y de la conectividad de varios circuitos frontoestriadoparietales y frontocerebelares que intervienen en las funciones ejecutivas fras, como el sistema de control cognitivo fronto-CCA/AMS-estriadotalmico ventral, los sistemas de atencin frontoestriadotalamoparietocerebelares dorsal y ventral, y los circuitos de timing frontoestriadoparietocerebelares ventrales. Adems, los nios con TDAH
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sufren dcits estructurales, funcionales y de conectividad en los sistemas de la DMN que no parecen quedar bien desactivados durante la ejecucin de las tareas, y que, por tanto, intereren con los sistemas cognitivos positivos para su desempeo, provocando la alteracin de las funciones ejecutivas. Por otra parte, existen indicios crecientes de anomalas CFO-lmbicas en el contexto del procesamiento de las recompensas, con la implicacin particular del estriado ventral, aunque dichos hallazgos restan pendientes de conrmar en estudios de imagen de mayor escala, dado que los realizados hasta la fecha se cimentan en anlisis de ROI y no escapan a la interferencia provocada en muchos casos por un trastorno de la conducta concurrente. Los estudios estructurales aportan pruebas de un retraso en la maduracin normal del cerebro y apuntan a que ese retraso tambin sera extensible a su funcin y su conectividad estructural y funcional. Los estudios que pretenden responder a la pregunta clnicamente relevante de qu nivel de especicidad poseen los biomarcadores imaginolgicos del TDAH estn en paales, pero sus resultados sealan hacia el reclutamiento disminuido del rea prefrontal ventral como un rasgo especco frente al trastorno de la conducta, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno bipolar [4,109], as como a los dcits diferenciales en los ganglios basales frente a los trastornos obsesivo-compulsivo y bipolar [18,109]. Los estudios de RMf en pacientes con TDAH demuestran que el mecanismo de accin de los psicoestimulantes ms congruente consiste en la potenciacin y la normalizacin de la activacin de la CFI y los ganglios basales. Por su parte, los primeros estudios acerca de los efectos de la atomoxetina sobre la funcin cerebral acaban de aparecer, pero los efectos a corto plazo en los sistemas prefrontales guardan semejanza con los de los frmacos psicoestimulantes. Algunos indicios aportados por comparaciones retrospectivas apuntan a efectos plsticos prolongados de la medicacin sobre la estructura, la funcin y la neuroqumica del cerebro, aunque tales efectos estn pendientes de conrmar por ensayos prospectivos con diseo controlado y aleatorizado. Sern necesarios estudios con PET para investigar las anomalas de los neurotransmisores en el marco del TDAH, que, aparte del consabido sistema dopaminrgico, incluyan los sistemas de la serotonina, noradrenalina, glutamato y cido gamma aminobutrico, con especial hincapi en la interaccin de estos ltimos con el sistema dopaminrgico alterado. La bibliografa neuroimaginolgica del TDAH adolece de muestras de conveniencia relativamente pequeas que a menudo no son representativas, del
uso del anlisis de ROI y de umbrales sin correccin laxos, as como de la presencia de comorbilidades incontroladas, como el trastorno de la conducta o el trastorno negativista desaante. Los estudios en adultos no escapan a los factores de confusin encarnados por la comorbilidad por trastornos afectivos secundarios y el sesgo de evaluacin de los centros mdicos, que deja escapar los casos que remiten. La mayora de los estudios de imagen se han llevado a cabo con pacientes que reciben medicacin desde hace mucho tiempo, lo que, como se ha dicho, repercute en la estructura y la funcin, y supone, por tanto, un factor de confusin crucial. Ante la alteracin que provocan los efectos de cohorte y el sesgo de evaluacin en los estudios de cortes transversales, se precisan con urgencia estudios longitudinales, en particular estudios que prolonguen el seguimiento de los nios con TDAH hasta la edad adulta con el n de conocer los mecanismos cerebrales de remisin y persistencia. Asimismo, los futuros estudios debern centrarse en imgenes multimodales de poblaciones representativas para mejorar el conocimiento holstico sobre la relacin entre las anomalas estructurales, funcionales, de conectividad, vasculares y bioqumicas del cerebro dentro de los mismos grupos de pacientes. Esos nuevos estudios tendrn que intentar desentraar la base neurobiolgica (diferencial) de los diversos subtipos del TDAH, as como de los casos comrbidos. Con ese n, los estudios deberan ser longitudinales, multimodales y vinculados a muestras epidemiolgicas. La traslacin de las tcnicas de neuroimagen a la clnica constituir el desafo para la prxima dcada. Diversas estrategias pioneras de aprendizaje automtico con procesos gaussianos para clasicacin han ofrecido resultados alentadores, con una precisin relativamente elevada de hasta el 80% en la clasicacin de los pacientes con TDAH respecto a controles y pacientes con trastorno del espectro autista a partir de estudios de RMe o RMf. Los abordajes multifactoriales y multimodales basados en varias modalidades de diagnstico por imagen y de otro tipo podran ofrecer una clasicacin ms precisa que los estudios unimodales [110]. Si estos mtodos de clasicacin multifactoriales culminan con xito y sus resultados consiguen replicarse en distintos grupos representativos de pacientes, aparatos de RM y colectivos demogrcos, podran servir en el futuro como herramienta para el diagnstico o el pronstico individualizado de los pacientes y su estraticacin basada en criterios cerebrales, en denitiva, como base de una medicina ms personalizada.
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Por ltimo, las tcnicas de neuroimagen poseen un gran potencial como instrumento teraputico. El neurofeedback con electroencefalograma ha demostrado tener un efecto de similar magnitud a los psicoestimulantes en la reduccin de los sntomas del TDAH [120]. La RMf y la espectroscopia de infrarrojo cercano poseen mejor resolucin espacial y, combinadas con el neurofeedback, podran servir para mejorar la activacin de las regiones cerebrales alteradas especcamente en el TDAH, como son la CFI, la CPF dorsolateral y los ganglios basales (con RMf slo). Asimismo, la electroestimulacin regional por medio de la estimulacin magntica transcraneal repetitiva y la electroestimulacin directa transcraneal han demostrado su utilidad en otros trastornos psiquitricos [121] y parecen prometedoras en el TDAH. Hasta el momento, un solo estudio piloto que investig la estimulacin magntica transcraneal repetitiva aplicada a la CPF dorsolateral derecha en una sola sesin en 13 adultos con TDAH constat mejoras en las puntuaciones de la escalas conductuales de atencin [122]. En conclusin, los conocimientos adquiridos acerca de los mecanismos neurobiolgicos del TDAH son sustanciales, pero es preciso seguir ahondando con nuevos estudios que integren diferentes modalidades de tcnicas de imagen para desentraar la relacin entre los cambios neuroqumicos, funcionales y estructurales del cerebro, y evaluar las trayectorias longitudinales del trastorno. Uno de los objetivos de la prxima dcada ser el de hallar aplicaciones clnicas para las tcnicas de neuroimagen, bien como instrumento para facilitar el diagnstico individualizado, el pronstico de la evolucin de la enfermedad y la ecacia de los tratamientos, o bien como terapia para normalizar las regiones cerebrales funcionalmente anmalas.
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Brain abnormalities in attention-decit hyperactivity disorder: a review

Aim. To review the magnetic resonance imaging ndings in child and adult attention-decit hyperactivity disorder (ADHD). Development. Studies have shown that ADHD is characterised by multiple functional and structural neural network abnormalities including most prominently fronto-striatal, but also fronto-parieto-temporal, fronto-cerebellar and even fronto-limbic networks. Evidence from longitudinal structural imaging studies has shown that ADHD is characterised by a delay in structural brain maturation. This is reinforced by indirect evidence from cross-sectional imaging studies for more immature brain function as well as structural and functional connectivity patterns, which, however, needs corroboration by longitudinal studies. Dysfunction of the ventrolateral prefrontal cortex seems to be more pronounced in ADHD relative
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K. Rubia, et al
to other pediatric disorders and there is some evidence for dierential abnormalities in the basal ganglia. A meta-analysis of stimulant eects on brain function shows that the most consistent mechanism of action of acute psychostimulant medication is the increased activation of the inferior prefrontal cortex and the basal ganglia. First attempts to use neuroimaging data to make individual diagnostic classications of ADHD children based on pattern recognition techniques are promising but need replication across centres and scanners. Conclusions. The last two decades of neuroimaging have shaped out biomarkers of ADHD. Future studies will need to focus on using this information for clinical translation such as using neuroimaging for individual diagnostic and prognostic classication or by using neuroimaging as a neurotherapy to reverse those brain function abnormalities that have been established over the last two decades of neuroimaging. Key words. Atomoxetine. Attention-decit hyperactivity disorder (ADHD). Diusion tensor imaging (DTI). Functional magnetic resonance imaging (fMRI). Methylphenidate. Psychostimulants.
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