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Las hormonas de la conducta: Sin el aporte regular de determinadas hormonas, nuestra capacidad de comportarnos se vera seriamente deteriorada, y sin

otras hormonas moriramos rpidamente. Pequeas cantidades de algunas hormonas pueden modificar nuestros estados de nimo y nuestras conductas y acciones, nuestras inclinaciones y apetencias, nuestra agresividad o nuestra sumisin y nuestras conductas de reproduccin como as tambin nuestros conceptos parentales. Tambin hay hormonas que hacen algo ms que influir sobre las conductas del ser humano adulto, estableciendo el desarrollo de las caractersticas corporales al inicio de la vida e incluso determinando las capacidades conductuales de los individuos. Posteriormente los cambiantes tarjets de algunas glndulas endcrinas y las modificaciones en la sensibilidad corporal a la accin de determinadas hormonas, componen los aspectos ms importantes de los fenmenos del envejecimiento corporal y cerebral. Las principales glndulas endcrinas y su mecanismo de accin son: la hipfisis anterior, encargada de regular la secrecin de hormonas que influyen en la actividad de la glndula tiroides, de los islotes de Langerhans, de la corteza adrenal y de las gnadas, juntamente con la regulacin de la secrecin de la hormona de crecimiento. La hipfisis posterior, encargada de regular el metabolismo del agua y de las sales que componen el organismo humano. La tiroides manejando todo el sistema del metabolismo basal y la tasa metablica.

El pncreas con la secrecin correspondiente a sus islotes de Langerhans, manejando los niveles y el metabolismo del azcar, mediante la secrecin del glucagon y de la insulina. La corteza adrenal con la secrecin de su capa externa, controlando el metabolismo de la sal y de los carbohidratos, juntamente con el control de las reacciones inflamatorias, y con la secrecin de su capa interna, actuando sobre la activacin emocional y la regulacin del sueo mediante la accin de sus hormonas adrenalina y noradrenalina. Y finalmente las gnadas, ovarios y testculos, produciendo hormonas que afectan al desarrollo del cuerpo y que mantienen el funcionamiento de los rganos sexuales en el adulto. Por su composicin qumica se ha clasificado a las hormonas en aminrgicas, polipptidos y esteroides. Dentro de las aminrgicas encontramos a la adrenalina, la noradrenalina y la tiroxina. Entre los polipptidos incluimos a la hormona adreno crtico tropa, a la hormona folculo estimulante, a la hormona luteinizante, a la hormona tirotrofina, estimulante de la tiroides, a la insulina, al glucagn, a la ocitocina, a la hormona vasopresina con actividad antidiurtica, y a todos los polipptidos liberadores de hormonas, tales como la hormona liberadora de hormona del crecimiento, GHRH, la hormona liberadora de tirotrofina, TRH, y la hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH, junto con la hormona liberadora de adrenocorticotrofina, CRH. Dentro de los esteroides, entre las hormonas sexuales encontramos, los estrgenos, los progestgenos y los andrgenos, y entre las hormonas de la corteza adrenal se encuentran los glucocorticoides y los mineralocorticoides.

La regulacin de la secrecin hormonal, se lleva a cabo por mecanismos de retroalimentacin negativos de la secrecin hormonal, ocurridos entre la glndula endcrina que segrega la hormona determinada y las clulas diana que reciben el efecto de dicha secrecin. Esta situacin se complica a causa de la existencia de circuitos de control endcrino ms complejos como el hipotlamo, el hipocampo y la misma corteza cerebral que actuando sobre la hipfisis modulan la accin de la secrecin hormonal hacia las glndulas endcrinas y hacia las clulas diana. El control de las glndulas endcrinas ocasionado por la secrecin de las hormonas trficas de la hipfisis anterior incluye la secrecin de la hormona adrenocorticotrpica, ACTH, que va a actuar sobre la corteza adrenal produciendo la secrecin de corticoesteroides, la secrecin de la hormona estimulante de la tiroides, TSH, que va a actuar sobre la glndula tiroides produciendo la secrecin de tiroxina, la secrecin de la hormona estimulante de clulas intersticiales, ICSH, que va a actuar sobre los testculos, produciendo la secrecin de testosterona, la secrecin de la hormona luteinizante,LH y de la hormona folculo estimulante, FSH, que van a actuar sobre los ovarios, produciendo la secrecin de estrgenos y progestgenos, y la secrecin de la hormona prolactina, PRL, que actuando sobre las glndulas mamarias producir la secrecin lctea, mientras que actuando sobre los ovarios produce la secrecin de estrgenos y progestgenos, y la secrecin de la hormona de crecimiento, GH, que actuando sobre los huesos, producir el crecimiento seo, constituyendo el tipo de rganos diana no endcrinos infludos por la accin de la hipfisis anterior.

La hipfisis posterior regulada a su vez por el hipotlamo, producir la liberacin de ocitocina, la cul ser responsable de la eyeccin de leche por parte de la glndula mamaria, ocasionando impulsos nerviosos que retroalimentarn al hipotlamo para que ste pueda continuar con la regulacin del sistema. La regulacin de las secreciones endocrinas de la corteza adrenal, comienza con los inputs neurales de la corteza cerebral, el sistema lmbico y la formacin reticular. Estos inputs actuando sobre el hipotlamo activan la secrecin del factor liberador de corticotropina, CRF, el cul estimulando a la hipfisis anterior originar la liberacin de la hormona adreno cortico trofina, ACTH. Esta hormona ser la responsable de la estimulacin de la corteza adrenal desde donde se enviarn seales hacia los rganos diana mediante la informacin trasladada por varias hormonas incluyendo el cortisol, los glucocorticoides, los mineralocorticoides y los andrgenos. Desde cada una de las instancias descriptas se envan seales de retroalimentacin negativa hacia los estratos superiores con la finalidad de regular el funcionamiento del eje. La regulacin de los niveles de glucosa sangunea se encuentra a cargo de el glucagn y la insulina, trabajando separadamente y en conjunto. El glucagn segregado por las clulas alfa de los islotes de Langerhans del pncreas llega al hgado donde el glucgeno es transformado en glucosa y es liberado al torrente sanguneo. El incremento de azcar en sangre va a estimular a las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas ocasionando la liberacin de insulina.

Las clulas diana de la insulina van a reducir el nivel de azcar en sangre, mientras el hgado almacena la glucosa de la sangre en forma de glucgeno, existiendo adems otras clulas que incrementan el consumo de glucosa. De esta manera por la accin de la insulina se reducen los nieveles de azcar en sangre lo cual activa a las clulas alfa del pncreas para la liberacin de glucagon. La regulacin de la secrecin de tiroxina comienza en determinadas regiones del encfalo, desde donde se activa el hipotlamo para que secrete la hormona liberadora de tirotrofina, TRH. Esta hormona liberadora actuando sobre la hipfisis anterior originar la secrecin de tirotrofina, TSH, estimulante de la tiroides. La estimulacin de la tiroides por parte de la tirotrofina tiene como resultado la liberacin de tiroxina y de todas las hormonas tiroideas, que actuarn sobre las clulas diana correspondientes. Este sistema tambin cuenta con mecanismos de retroalimentacin negativa, enviando seales desde cada estrato de secrecin hacia los niveles superiores con la finalidad de regular el eje. La regulacin de la funcin de los testculos, incluyendo la secrecin de testosterona, comienza en inputs neurales de varias regiones del encfalo, incluyendo la corteza cerebral y el sistema lmbico. Estos inputs neurales activarn el hipotlamo el cual segregar la hormona liberadora de gonadotrofinas, GHRH, tambien llamada hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH. Esta hormona liberadora actuar sobre la hipfisis anterior ocasionando la secrecin de la hormona folculo estimulante,

FSH, y la hormona estimulante de las clulas intersticiales, ICSH, tambin llamada hormona luteinizante, LH. A nivel de los testculos la hormona folculo estimulante acta sobre las clulas de Srtoli responsables de la produccin de espermatozoides, y sobre las clulas intersticiales de Leydig responsables de la produccin de testosterona, mientras que la hormona luteinizante actuar solamente sobre las clulas de Leydig. La testosterona adems de manejar el sistema de retroalimentacin negativo que actuando sobre los estratos de secrecin superiores regulan el sistema, tiene accin directa sobre las clulas diana, promoviendo el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de los rganos reproductores del varn, promueve el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias, tales como, forma del cuerpo, tono de voz y barba, y estimula el metabolismo de las protenas. La regulacin de la funcin de los ovarios, incluyendo la secrecin de hormonas ovricas comienza tambin en inputs neurales de varias regiones del encfalo, incluyendo la corteza cerebral y el sistema lmbico. Activando el hipotlamo ocasiona la secrecin de hormona liberadora de gonadotropina, GHRH, o bien luteinizante, LHRH. Esta acta sobre la hipfisis anterior liberando hormona folculo estimulante, FSH y hormona luteinizante, LH. La hormona folculo estimulante actuando sobre los ovarios da orgen al desarrollo de los folculos y su liberacin, mientras que la hormona luteinizante ocasiona el desarrollo del cuerpo lteo. Ambas hormonas desde los ovarios y desde el cuerpo lteo ocasionan la secrecin de estrgenos, mientras que desde el cuerpo lteo exclusivamente se libera progesterona.

Los estrgenos actuando sobre sus clulas diana, luego de ejercer el control de retroalimentacin negativa sobre los estratos de screcin superiores, promueven el desarrollo, crecimiento y mantenimiento de los rganos reproductores femeninos, y promueven el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias de la mujer, tales como, forma del cuerpo, pechos y patrn de vello. La progesterona tambin ejerce mecanismos de control negativo sobre sus estratos superiores de secrecin, regulando el funcionamiento del eje, y actuando sobre sus clulas diana, prepara las paredes del tero para la implantacin de un vulo fecundado, y prepara a los pechos para secretar leche. Las vas bsicas de sntesis de hormonas sexuales, se originan a partir del colesterol que actuara como precursor, sintetizando a partir de l los progestgenos, pregnenolona en primer trmino y luego, progesterona. De la progesterona se sintetiza el andrgeno androstenediona, mientras que de las clulas intersticiales se sintetiza la testosterona. La androstenediona se metaboliza hacia el estrgeno estrona, y la testosterona, primero da orgen a otro andrgeno, la 5 alfa dihidro testosterona, que se metaboliza al estrgeno 17 beta estradiol. Las hormonas son compuestos qumicos que actan como seales en el cuerpo. Son secretadas al torrente sanguneo por las glndulas endcrinas o por clulas especializadas y son captadas por molculas receptoras en las clulas diana. Algunas hormonas, como la tiroxina, tienen receptores en gran variedad de clulas, pudiendo adems influr sobre la actividad de la mayora de las clulas del cuerpo.

Otras, como las hormonas gonadales, encuentran receptores tan solo en determinadas clulas u rganos especiales. Las hormonas actan promoviendo la proliferacin y diferenciacin de las clulas y modulando la actividad de las clulas que ya estn diferenciadas. Las hormonas peptdicas y los derivados de aminocidos se unen a molculas receptoras especficas de la superficie de membrana de la clula diana y dan lugar a la liberacin de molculas de un segundo mensajero en el interior de la clula. Las hormonas esteroides pasan a travs de la membrana y se unen a molculas receptoras en la clula. La tasa de secrecin de cada hormona es regulada y controlada por sistemas de retroalimentacin negativa. La hormona acta sobre clulas diana llevndolas a modificar la cantidad de una sustancia en el lquido extracelular, lo que a su vez regula el output de la glndula endocrina. Varias hormonas estn controladas por un sistema de retroalimentacin ms complejo. Una hormona trpica del hipotlamo regula la liberacin de una hormona de la hipfisis anterior, y esta, a su vez, controla la secrecin de una glndula endocrina. En este caso la retroalimentacin de la hormona endocrina acta fundamentalmente sobre el hipotlamo y la hipfisis anterior. Las influencias endocrinas sobre diversas estructuras y funciones implica a menudo a ms de una hormona, como en los casos del crecimiento, el metabolismo y el aprendizaje y la memoria. La comunicacin neuraldifiere de la hormonal en que las seales neurales viajan rpidamente sobre vas fijas,

mientras que las seales hormonales se difunden ms lentamente y a travs de todo el cuerpo. Los sistemas de comunicacin neural y hormonal presentan varias caractersticas comunes, utilizan mensajes qumicos, la misma sustancia que acta como hormona en un lugar, es un transmisor sinptico en otro. Ambos, fabrican, almacenan y liberan mensajeros qumicos, poseen receptores especficos y pueden emplear segundos mensajeros. Muchas conductas requieren la coordinacin de los componentes neural y hormonal. La transmisin de mensajes en el cuerpo puede implicar conexiones neuroneurales, neuro-endocrinas, endcrino-endocrinas y endcrino-neurales. Llegados a sta instancia, las investigaciones empezaron a relacionar los distintos sistemas que intervenan en las alteraciones del estado de nimo y de las conductas humanas, y entonces como producto de stas interrelaciones se empez a hablar de psiquiatra neuro psico inmuno endocrinolgica implicando en dichos estudios, los avances realizados en las reas neurolgicas, psicolgicas, inmunes y endocrinolgicas. El primer paso realizado fue el de establecer el concepto de colocalizacin, como la capacidad neuronal de poseer distintos sistemas de seales, que de alguna manera coexisten y confluyen para producir las acciones de plasticidad y adaptacin a las que permanentemente el sistema nervioso est sometido. De esta manera comenzaron a describirse acciones conjuntas entre el gaba y la dopamina, la misma dopamina con la prolactina, la neurotensina y la colecistokinina, y el factor

liberador de corticotrofina con las noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y la vasopresina. Observando stas relaciones se pudo conclur que en el sistema nervioso se encontraban tres instancias de respuestas, siendo las ultra rpidas las que se encontraban a cargo de los aminocidos cerebrales, las rpidas aquellas ejercidas por las monoaminas, y las estables y a largo plazo, las producidas por sntesis proteicas a cargo de las seales neuropeptidrgicas. Cuando se comenzaron las investigaciones hormonopeptidrgicas se utiliz como target al factor liberador de corticotrofina por su amplia distribucin cerebral y se observ que su accionar a nivel de la corteza se relacionaba con las funciones cognitivas, en las reas lmbicas como la amgdala, el hipocampo y el ncleo acumbens, intermediaba las respuestas emocionales a las situaciones de adaptacin al estrs, y en la protuberancia como coordinador de las respuestas autonmicas que acompaan al estrs. De esta manera se establece un verdadero sistema entre el tlamo, la amgdala, la corteza cerebral, y la corteza prefrontal que va a determinar muchos de los efectos conductuales y corporales mediados por el factor liberador de corticotrofina. Por ms que el factor liberador de corticotrofina es un pptido con funcin de neurotransmisor, se diferencia del resto de las monoaminas por el hecho de ser almacenado en vesculas presinpticas densas en contraste con las vesculas claras de las monoaminas. Presenta receptores post sinpticos de dos tipos, los centrales y los perifricos, pero ambos son de la estructura qumica de los receptores metabotrpicos, ligados a protena G, activando un sistema enzimtico del tipo de calmodulina y

dando orgen a un segundo mensajero adenosn monofosfato cclico. El factor liberador de corticotrofina es el principal modulador de la transcripcin, trasduccin y activacin de pptidos derivados de la pro opio melano cortina, molcula precursora de adrenocortico trofina, molculas opioideas, derivados hormonales y trficos, molculas con accin inmunolgica, derivados leucocitarios, interleukinas 1 y 2 como derivados de citokinas, macrfagos y linfocitos. Este factor liberador junto a las catecolaminas, tiene a su cargo la activacin de la vigilancia, disminuye el tiempo de sueo, disminuye la conducta alimentaria, disminuye la conducta sexual, aumenta la agresividad, disminuye la secrecin gstrica y el tiempo de vaciamiento gstrico, disminuye el trnsito intestinal y aumenta el trnsito colnico y la excrecin fecal. Intervienen en el aumento de la produccin, sntesis y liberacin del factor liberador de corticotrofina, el stress, el aumento de la actividad de los receptores para serotonina subtipos 5HT1A, 5HT1C y 5HT2, el aumento de la actividad de los receptores muscarnicos y nicotnicos colinrgicos, el aumento de la actividad de los receptores alfa adrenrgicos y el aumento de la actividad de los receptores opioideos kappa. Disminuyen su poduccin, sntesis y liberacin, el aumento de los tenores del cido gama amino butrico, el aumento de los niveles de glucocorticoides, el aumento de la actividad de los receptores opioides mu, el aumento de la actividad de los receptores beta adrenrgicos y el aumento de los tenores de la hormona adreno cortico trofina. El equilibrio entre activacin e inhibicin del factor liberador de corticotrofina es el encargado de mantener los

picos horarios del cortisol y los ritmos del reloj biolgico luzoscuridad. Este factor liberador a su vez, modula a los esteroides adrenales, tanto a los glucocorticoides como el cortisol y la corticosterona encargados de la accin sobre la neoglucognesis, como a los mineralocorticoides como la aldosterona, encargada de la accin sobre la retencin del sodio. Estos esteroides adrenales modulados por el factor liberador de corticotrofina, tienen efectos neurolgicos y conductuales tales como la necesidad de alimentacin en el momento del despertar, el desarrollo de obesidad en personas predispuestas genticamente, la modulacin de los procesos de fijacin de memoria y la capacidad de aprendizaje a nivel hipocmpico y finalmente la regulacin de la tensin arterial por la modulacin de la ingesta de sal. Tambin cumplen actividades estructurales, de neuroproteccin o de neurotoxicidad, como los procesos de neuroproteccin desarrollados a nivel del gyrus dentado, las atrofias de clulas CA3 hipocampales, la prdida de neuronas piramidales en los procesos de envejecimiento normal y en el stress crnico, y el dao de la clulas CA1 hipocampales post isquemia, participando de sta manera en todos los sistemas de plasticidad sinptica. Se investigaron dos tipos de receptores esteroideos, los receptores para mineralocorticoides, subtipos alfa, beta y gama, y los receptores para glucocorticoides, pudiendo ser ellos no genmicos o de membrana, para las respuestas rpidos o bien genmicos o intracitoplasmticos, para enviar el mensaje en forma intranuclear, generar protenas y originar respuestas permanentes a largo plazo.

Los receptores para mineralocorticoides en actividad estn ocupados en un noventa por ciento, dando una respuesta tnica para su agonista el cortisol, presentando una alta afinidad para el mismo pero con escaso umbral y eficacia, por lo que la respuesta es de mediana intensidad, actuando a nivel del cido desoxiribonucleico originando elementos respondedores a mineralocorticoides de accin neuroprotectora. Los receptores para glucocorticoides en actividad estn ocupados en un cincuenta por ciento por su agonista la dexametasona, dando una respuesta inmediata al stress, con baja afinidad del agonista por los receptores pero con alto umbral y muy alta eficacia, lo que lleva a ocasionar ocupaciones mayores al cincuenta por ciento por parte de la dexametasona en situaciones de stress, ocasionando a nivel del cido desoxirribonucleico, elementos respondedores a glucocorticoides que presentan una accin neurotxica. Es por todo lo expuesto anteriormente que pueden encontrarse niveles alterados del factor liberador de corticotrofina en patologas tales como la depresin mayor, los trastornos de ansiedad, los trastornos de la alimentacin, los trastornos del sueo, las personalidades adictivas, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Hungtington o en la parlisis nuclear progresiva. Entre las hiptesis fisiopatognicas de la depresin y de la esquizofrenia, la teora autoinmune cuenta cada vez con ms datos que sugieren alguna disregulacin como parte de la fisiopatologa de la esquizofrenia. Entre los datos ms consistentes destaca una activacin de la inmunidad celular (aumento de los CD4+ perifricos...), una reaccin de fase aguda (con aumento de las protenas de fase aguda como la

haptoblobina) y una respuesta autoinmune con ttulos elevados de anticuerpos. Se ha postulado que la produccin por los monocitos de dos citocinas, la Interleucina 1 y la Interleucina 6, pueden ser el origen, al menos en parte, de estas alteraciones inmunolgicas. De hecho, salvo algn estudio aislado con resultados negativos, la mayora de los trabajos han encontrado niveles elevados tanto de receptores solubles de interleucinas (receptor soluble de Il-2 y de Il-6) como de Il-6 en suero de pacientes depresivos y esquizofrnicos1 comparados con controles sanos. Entre las principales acciones de estas "citocinas proinflamatorias" estn: activar la produccin de los reactantes de fase aguda, estimular el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, y ayudar a controlar la inflamacin2. Sin embargo, el papel de otras citocinas ha sido menos estudiado. La Interleucina 10 (Il-10) es una citocina inhibidora de la sntesis de citocinas y pudiera jugar un papel relevante en los hallazgos inmunolgicos en estos pacientes3. Se ha determinado en unos pocos trabajos la produccin de Il-10 con resultados contradictorios en pacientes con esquizofrenia4,5, pero no los niveles sricos circulantes de Il-10. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar sus niveles en pacientes diagnosticados de depresin y esquizofrenia. Se incluyeron a los pacientes con diagnstico de esquizofrenia y episodio depresivo (DSM IV) de una Unidad de Salud Mental de Santander. Como controles se incluyeron sujetos sanos voluntarios sin ningn trastornos mental presente o pasado. En los pacientes con esquizofrenia el diagnstico se estableci por el acuerdo diagnstico entre dos psiquiatras

experimentados. Adems, para confirmar el diagnstico, se administr la Lista de Comprobacin de Grupos de tems de la entrevista SCAN6. Para valorar la gravedad clnica se administr la versin espaola de la escala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)7. Los pacientes depresivos fueron diagnosticados mediante la administracin completa de la entrevista SCAN para confirmar el diagnstico de Episodio Depresivo. La gravedad clnica se determin mediante la versin de 17 tems de la escala de Hamilton para la depresin8. La Il-10 se determin mediante ELISA (Bender Medsystems, cat n BMS215, Vienna, Austria); los valores normales para la interleucina-10 son "no detectables". Sensibilidad: 1,5 pg/ml. Especificidad: No se conoce reaccin cruzada con otras protenas de inters o directamente relacionadas con esta citocina. Coeficiente de variacin intraensayo: 4,9%. Coeficiente de variacin interensayo: 4,9%. Se determinaron los niveles srico de Il-10 para 31 pacientes con esquizofrenia, 20 con depresin y 29 sujetos sanos. Se encontraron niveles detectables de Il-10 en 9, 12 y 9 sujetos respectivamente. La comparacin entre los niveles de Il-10 entre depresivos y sujetos sanos tampoco alcanzaban diferencia significativas (t-test p=0.5). En los pacientes con niveles de Il-10 detectables, no correlacionaban con la puntuacin con el Hamilton en el caso de los depresivos, ni con el PANSS (total, o sus subescalas) en el caso de los pacientes con esquizofrenia. Los pacientes depresivos pueden presentar niveles elevados de Il-10. La falta de significacin estadstica en este estudio

puede deberse a un tamao muestral pequeo y a la falta de mtodos de determinacin ultrasensibles. Varios estudios han demostrado que la concentracin de serotonina en el cerebro es directamente proporcional a la concentracin del triptfano en el plasma y el cerebro. La ingesta diettica de triptfano influye directamente en la cantidad de serotonina en el plasma, el cerebro y los niveles en todo el cuerpo. Esta fue la primera demostracin, realizada en 1980, aceptada del control diettico directo de un neurotransmisor cerebral por un simple aminocido. El metabolismo del triptfano es complejo y tiene muchos procesos. Requiere de una cantidad adecuada de biopterina, vitamina B-6 y magnesio para hacer funcin adecuadamente. La vitamina B-6 est involucrada en la conversin de triptfano en serotonina y en el metabolismo de otros metabolitos, por ejemplo, la quinurenina. Los pacientes pirolricos que tienen deficiencia de zinc o de vitamina B-6 frecuentemente experimentan severa tensin interna, ansiedad y fobias. Estos pacientes mejoran mucho con los complementos de triptfano. Muchos otros pacientes requieren la combinacin nutricional de zinc y tambin de B-6. El enlace del triptfano en la sangre disminuye en la hepatitis fulminante. Las anormalidades en el enlace del triptfano se han identificado en pacientes deprimidos y en los suicidas. El triptfano es el aminocido esencial menos abundante en los alimentos. Tiene una distribucin inusual en los alimentos y la mayora de las protenas dietticas son deficientes en este aminocido. El jamn y la carne contienen grandes cantidades de triptfano, as como las anchoas saladas, los quesos suizos y Parmesanos, los huevos y las almendras. Por eso, los complementos de triptfano pueden ser de gran ayuda teraputica.

Sndrome carcinoide.- Estos pequeos tumores intestinales causan diversos sntomas de diarrea, enfermedad vascular, broncoconstriccin. Esta enfermedad se desarrolla lentamente, casi siempre ocurre entre 5 y 10 aos. La deficiencia de niacina es muy comn en el sndrome carcinoide y la niacina es probablemente un complemento necesario en cualquier enfermedad metablica sospechosa del triptfano porque, se hace del triptfano del cuerpo. Estos tumores pueden a veces inducir la formacin de histamina, gastrina o bradiquinina resultando en sntomas psiquitricos. Las manifestaciones psiquitricas que hemos encontrado, incluyen alucinaciones, depresin, ansiedad, delirio, demencia e histeria. La ataxia cerebelosa tambin puede ocurrir en otras alteraciones del metabolismo del triptfano. Segn Tahmoush y colegas, la enfermedad de Hartnup incluye un defecto parcial en el metabolismo de varios aminocidos, incluyendo el triptfano. Las dietas altas en maz pueden producir una deficiencia de triptfano y sus enzimas en slo 2 das. Se sabe que la pelagra se caracteriza por 4 ds: diarrea, demencia, dermatitis y muerte. El tratamiento requiere niacina al menos 1000 mg 3 veces al da y una muy buena complementacin de triptfano. En la actualidad existen formas de pelagra subclnica y sin duda se puede encontrar en la poblacin de hospitales psiquitricos. El nmero de alteraciones del metabolismo del triptfano con relacin a los efectos del desarrollo cerebral y psiquitrico han empezado a despertar inters dentro de la comunidad psiquitrica. El triptfano es el nutriente ms estudiado en la comunidad psiquitica orientada a la investigacin en nuestros das. Anorexia.- Se han encontrado niveles bajos sricos de triptfano frecuentemente en los pacientes anorxicos. El

Triptfano y el dolor.- Se ha iniciado un nuevo uso del triptfano en la reduccin del dolor. Las variedades de dolor que pueden responder son ciertos dolores de cabeza, trabajo dental y dolor asociado con el cncer. La base orgnica para este efecto del triptfano sobre el dolor yace en el rea del cerebro llamada nucleus raphus magnus, un centro primario inhibidor del dolor. El nucleus raphus magnus es la estructura serotognica principal del cerebro; de esta manera, depende de la serotonina y de su precursor el triptfano para su funcionamiento ptimo. El insomnio y el triptfano.- Desde hace muchos aos se descubri que el tiempo para conciliar el sueo se puede reducir en forma importante administrando en forma oral el triptfano. La reduccin en la latencia para dormir es un hecho importante a dosis de un gramo de triptfano. Depresin.- La depresin ha plagado al hombre en nuestros das. El triptfano es especialmente efectivo en la depresin agitada. Los antidepresivos tales como la imipramina y la nortriptilina trabjan al inhibir el enlace de varios neurotransmisores. Es decir, prolonga la vida de la serotonina, la dopamina, etc. An pequeas dosis de triptfano pueden a veces elevar en forma importante los niveles de triptfano en sangre. La mayora de los individuos requieren 3 gramos de triptfano para obtener efectos antidepresivos significativos y elevar el triptfano plasmtico. Suicidio.- Varios estudios han demostrado niveles bajos de serotonina en el lquido cefaloraqudeo en los pacientes suicidas. Mana.- Al tratar la mana, el Dr. Chouinard de la Universidad de McGill considera que el triptfano es tan efectivo como el litio y an ms efectivo que la clorpromazina. La epilepsia.- La similaridad de los episodios

manacos con la epilepsia motiv un estudio del triptfano en epilpticos. Hemos notado que el Dilantin disminuye el triptfano y el Tegretol lo eleva, por lo cual, es ms fcil de entender porqu una cierta proporcin de pacientes epilpticos respondern a la terapia con triptfano. El triptfano y la psicosis.- Las situaciones de stress son factores en la esquizofrenia que pueden producir un metabolismo aumentado y la deplecin de niacina y triptfano. Estos estreses incluyen los estimulantes, la cafena, las anfetaminas, la fiebre, el hipertiroidismo, el stress ambiental, la lactacin, el embarazo y la pubertad. Varios investigadores han revisado el papel del exceso de triptfano en la cirrosis y como una causa contribuyente del coma heptico y la encfalopata. A travs del tiempo, hemos encontrado que la complementacin con triptfano es til en los casos de esquizofrenia con baja histamina. Triptfano, hormona del crecimiento y prolactina.- La deficiencia de vitamina B-6 y de triptfano puede llevarnos a una deficiencia de hormona de crecimiento y posiblemente a una deficiencia de prolactina. Los complementos de triptfano son tiles como tratamiento en ambas deficiencias. El efecto de la liberacin de prolactina por el triptfano tambin puede explicar algunas de sus propiedades antipsicticas. Triptfano y comportamiento agresivo.- Algunos estudios sugieren que el triptfano y la serotonina pueden inhibir el comportamiento agresivo en animales y humanos. Los nios con Sndrome de Down que recibieron complementos durante los primeros 3 aos de vida con una combinacin de vitamina B-6 y triptfano mejoraron en su madurez social y desarrollo. El triptfano y el rin.- El triptfano puede estimular la aldosterona, la renina, y el cortisol. Los pacientes con

uremia necesitan ms triptfano por la baja absorcin. Los pacientes urmicos y los hipertensos se pueden beneficiar de los complementos de triptfano. El triptfano y el metabolismo del azcar.- La administracin de triptfano se ha asociado con una reduccin del apetito en los pacientes deprimidos. Los complementos de triptfano pueden inhibir la gluconeognesis, elevar el azcar sanguineo, aumentar la entrega de azcar al cerebro y disminuir el apetito. Por eso, puede ser til como terapia adjunta de la hipoglicemia. El triptfano y los estrgenos.- La evidencia ha sugerido un control hormonal de la sntesis de la niacina por medio del triptfano. Los estrgenos aumentan la conversin de la cantidad de triptfano a niacina, mientras que la progesterona y la hidrocortisona la disminuyen. Las mujeres post-partum tienen niveles sricos de triptfano. Las mujeres post-menopusicas que toman estrgenos pueden deprimirse por los nievels bajos de triptfano. Las mujeres que toman pldoras para el control natal no desarrollan niveles sricos elevados de triptfano cuando se les administra vitamina B-6. Los niveles altos de serotonina y la sensibilidad a los estrgenos se han relacionado con la esterilidad secundaria debido a espasmos en las trompas, dismenorrea y aborto habitual. El triptfano ha demostrado efectos positivos sobre la viabilidad espermtica humana. El triptfano y el Parkinson.- Se ha demostrado que el triptfano puede disminuir los temblores en pacientes con Parkinson. James Krueger y Jeannine Madje, estudiaron la relacin entre el sistema inmune y el sueo. En los ltimos veinte aos se ha descripto que el sistema inmune sintetiza una clase de pptidos denominados

citokinas que juegan un rol central en alertar al cerebro sobre el comienzo de procesos inflamatorios en tejidos perifricos. Acerca de las respuestas cerebrales a las citokinas proinflamatorias, o bien sobre los agentes que inducen stas citokinas, se describen relaciones en los perfiles de las alteraciones del sueo. Caractersticamente hay un incremento en el sueo sin movimientos oculares rpidos y la intensidad del mismo es acompaada por disminucin del sueo con movimientos oculares rpidos, sueo REM. Las citokinas parecen jugar un rol principal en la regulacin del sueo normal, ya que durante las patologas, altos niveles de citokinas amplifican los mecanismos fisiolgicos de la regulacin del sueo. La interleukina I y el factor de necrosis tumoral tambin tienen participacin en la regulacin del sueo, y sus interacciones con el neuropptido liberador de la hormona de crecimiento, y el factor liberador de corticotrofina. El sueo, entonces promueve acciones sobre la interleukina I y el factor liberador de la hormona de crecimiento, mediado por las neuronas de la va anterior hipotalmica, que son las receptivas de stas sustancias. Adrian Dunn y Tetsuya Ando, describen como se activa el eje hipotlamo, hipfiso adrenal frente al stress. El stress causa generalmente procesos de traslocacin bacteriana, desde el intestino hacia el peritoneo. Las destruccin de las paredes celulares por las bacterias gram negativas pueden resultar en la produccin de endotoxinas LPS, que son causa de originar sepsis. La administracin exgena de LPS puede activar el eje hipotlamo, hipfiso, adrenal al mismo tiempo que los

sistemas cerebrales monoaminrgicos, noradrenrgico y serotoninrgico. De esta manera es posible que la activacin de stos sistemas asociada con situaciones stressoras pueda ser atribuda a la traslocacin de bacterias intestinales y a la produccin de endotoxinas LPS. Se mostraron buenas relaciones entre la produccin de traslocacin bacteriana y la liberacin del eje HPA, pero se determin que las respuestas tardas de la liberacin del eje no estaban relacionadas con la traslocacin bacteriana. Esta conclusin se basa en la observacin de las respuestas neuroqumicas normales frente a la traslocacin bacteriana de bacterias que se presentan en animales no stressados y que sin embargo tambin activan al eje HPA y a los sistemas noradrenrgicos e indolaminrgicos. H.C. Patel y H. Boutin, estudiaron los mecanismos de accin de la interleukina I en los procesos cerebrales de neurodegeneracin. Interleukina I es responsable de diversas acciones en el cerebro y es actualmente aceptado que contribuye fuertemente en la induccin de los procesos de neurodegeneracin. Muchas de estas afirmaciones estn basadas en el uso de antagonistas del receptor para interleukina I, que inhibe la muerte celular causada por isquemia, injuria cerebral o excitotoxinas. La mayora de los efectos neurodegenerativos ocasionados por la interleukina I son a travs de la accin de la interleukina I beta. No obstante hay muchos datos que implican a la accin de la interleukina I alfa en los procesos de muerte celular por

excitotoxicidad, basados en la delecin de la protena que codifica para la interleukina I alfa. Tambin se ha demostrado que la interleukina I exacerba la injuria cerebral por isquemia en ausencia del receptor para interleukina subtipo 1, demostrando la existencia de receptores para interleukina I en el cerebro. Interleukina I tambin incrementa dramticamente la muerte neuronal en respuesta a la administracin intraestriatal de la excitotoxina ampa y el efecto acompaante, es el incremento en la expresin de citokinas en la corteza cerebral fronto parietal, la cual es seguida de la consiguiente muerte neuronal en stas regiones cerebrales. Se supone que la actuacin de la interleukina I produce muerte neuronal, a causa de generar la facilitacin de descargas elctricas convulsivas en las regiones cerebrales en las que acta. El litio podra tener un efecto positivo para frenar la enfermedad de Alzheimer. Este medicamento, empleado como tratamiento en el trastorno maniacodepresivo, es capaz de bloquear una enzima responsable de la produccin de las placas amiloides que provocan la destruccin neuronal caracterstica de esta patologa. De momento, estos resultados se han observado en cultivos celulares y en ratones y todava no se conoce su efecto en personas con este trastorno neurodegenerativo. En la enfermedad de Alzheimer, las neuronas sufren un deterioro debido a la acumulacin de un tipo de protena llamada beta amiloide. Este proceso altera la transmisin del impulso nervioso y da lugar a sntomas como el fallo de la memoria y la deficiente realizacin de tareas cotidianas.

Investigadores de la Universidad de Pensilvania, EEUU. han identificado el punto exacto donde acta el litio en el cerebro. El medicamento inhibe la accin de la quinasa-3 sintetasa glicogenada, GSK-3, una enzima clave para la produccin de las protenas beta amiloides. Adems, tras administrar durante tres semanas la dosis de litio que se utiliza en pacientes maniacodepresivos, se observ que el frmaco reduca entre un 40% y un 50% las placas amiloides en el cerebro de ratones. Investigaciones previas haban mostrado que ciertos antiinflamatorios no esteroideos disminuyen slo un tipo de beta amiloide, la AB 42. Ahora, se piensa que, debido a que el litio reduce la produccin de todas estas protenas, el mecanismo de accin de ambos medicamentos es distinto y utilizados conjuntamente podran mejorar su efecto para frenar el deterioro neuronal. Las hormonas son los mensajeros de los cambios de seal dirigidos a las clulas blanco y las coordinadoras de las funciones cerebrales y corporales, en los procesos de reproduccin y en los ciclos biolgicos circadianos y estacionales. La diferenciaci cerebral sexual, los efectos del stress en el desarrollo cerebral y en el cerebro adulto, y varios tipos de sinapsis neuronales, al igual que la plasticidad neuroqumica, estn regulados por hormonas circulantes de la corteza adrenal, de la tiroides y de las gonadas. El sistema inmune es tambien un blanco de las hormonas y del stress, y se ha estudiado la regulacin regional de las funciones inmunes en el cerebro.

Se ha tratado de encontrar la relacin entre los mecanismos moleculares y celulares de la diferenciacin neuronal y de la plasticidad del cerebro adulto, con los procesos de comportamiento y los procesos fisiolgicos, los cuales a su vez se encuentran ligados con la patofisiologa y los desrdenes mentales y del sistema nervioso. En los niveles celulares y moleculares se han investigado mecanismos de esteroides y hormonas tiroideas cuya accin sobre la expresin neuronal y los genes del sistema inmune se han demostrado mediante el uso de autoradiografas cuantitativas, la inmunocitoqumica, la hibridizacin in situ y los modelos transgnicos. En los niveles organismales se estudiaron el aprendizaje y la memoria y sus correlatos fisiolgicos relacionados con el hipocampo y en modelos animales y en los estudios animales se ha colaborado con laboratorios involucrados en el estudio de las imgenes del cerebro humano y en la neurofisiologa, para extender las investigaciones al entendimiento de los procesos cognitivos humanos y de la estructura del cerebro. Los esteroides ovricos tienen numerosos efectos en el cerebro a lo largo de la vida, comenzando su accin desde la gestacin y continuando hasta la senescencia. Estas hormonas afectan reas del cerebro que primariamente no estn involucradas en la reproduccin, tales como el cerebro basal, el hipocampo, el caudado, el putamen, los ncleos del rafe, el cerebro medio y el locus cerleo. Se han estudiado tres acciones de los estrgenos y la progesterona que son especialmente relevantes en los procesos de memoria y sus alteraciones durante el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.

Primero, los estrgenos y la progesterona regulan la sinaptognesis en la regin CA1 del hipocampo. La formacin de nuevas sinapsis excitatorias es inducida por el estradiol e involucra a los receptores NMDA, de manera tal que la regulacin en baja de stas sinapsis involucra a los receptores intracelulares de progesterona. Segundo, hay diferencias sexuales programadas durante el desarrollo, en la estructura hipocampal, que pueden ayudar a explicar las diferencias en las estrategias que utilizan las ratas masculinas y femeninas, para resolver los problemas que se les presentan. Durante el perodo de desarrollo donde la testosterona se eleva en el hombre, los receptores de aromatasa y de estrgenos estn transitoriamente expresados en el hipocampo y datos recientes sobre el comportamiento y la induccin sinptica, sugieren fuertemente que estas vas de sealizacin estn involucradas en la masculinizacin o en la feminizacin de la estructura del hipocampo y de sus funciones. tercero, los esteroides ovricos desempean funciones en todo el cerebro includo el cerebro medio y las neuronas catecolaminrgicas, las vas serotoninrgicas del cerebro medio y el sistema colinrgico de los ncleos de la base. La regulacin del sistema serotoninrgico parece estar ligado con la presencia de los estrgenos y la progesterona de las neuronas sensitivas en los ncleos del rafe, de la misma manera que la influencia de los estrgenos sobre la funcin colinrgica involucra la induccin de la colina acetil transferasa y de la acetil colinesterasa de acuerdo a los patrones del sexo o de la diferenciacin sexual. Por medio de la influencia de los estrgenos ovricos sobre varios sistemas neuronales no es sorprendente que estos

esteroides tengan efectos mensurables sobre los procesos cognitivos que se hacen evidentes despus de las ovariectomas o durante el envejecimiento. Los esteroides ovricos, estrgenos y progesterona, influencian el aprendizaje, la memoria y la actividad epileptiforme como as tambin estn involucrados en el curso de la enfermedad de Alzheimer en la mujer. El hipocampo sirve como sitio de integracin de la memoria y es particularmente vulnerable a la injuria y a la anoxia. Se ha estudiado el rol de los estrgenos y la progesterona en la funcin sinptica de sta regin cerebral. Los principales trabajos han demostrado que los estrgenos inducen al crecimiento dendrtico y las clulas piramidales del hipocampo en neuronas dependientes de la activacin de los receptores glutamatrgicos subtipo NMDA, y su correlato con el incremento de la protena reguladora de los receptores NMDA y la densidad de sus sitios de unin. Trabajos recientes establecen que los estrgenos tambin regulan la actividad inhibitoria de las interneuronas gabargicas, medidos por hibridizacin in situ del ARNm para las enzimas gaba sintetasa y glutamato decarboxilasa. Adems, usando inmunocitoqumica se ha podido demostrar que los receptores estrognicos estn localizados en las interneuronas y no en las clulas piramidales del hipocampo. Actualmente se han identificado caractersticas celulares especficas de estas interneuronas inmunoreactivas, con receptores estrognicos y se estn explorando las relaciones entre estas interneuronas y las neuronas piramidales que originan cambios sinpticos en respuesta a la accin de los estrgenos y la progesterona.

En el hipocampo, los esteroides adrenales modulan la morfologa neuronal y la plasticidad, y juegan un papel principal en la prdida neuronal asociada al envejecimiento. Los esteroides ovricos tambin han mostrado afectar la estructura y la funcin de las neuronas hipocampales. Se han determinado los intermediarios moleculares para estos efectos de los esteroides ovricos y adrenales en las neuronas hipocampales y adems se han examinado una cantidad de candidatos para intermediarios a las respuestas a los elementos regulatorios de los esteroides. Los resultados indican que en el hipocampo, los factores neurotrficos son regulados por glucocorticoides y no por esteroides ovricos. En contraste, las protenas sinpticas parecen ser reguladas por los esteroides ovricos y no por los esteroides adrenales. En todos los estudios realizados, la resolucin anatmica investigada por hibridizacin in situ, establecen que la naturaleza de los esteroides indican cambios diferentes en cada subregin del hipocampo, estableciendo distintos mecanismos regulatorios para poblaciones neuronales segn la regin del hipocampo donde se encuentren. El hipocampo es una regin cerebral plstica y vulnerable y los aminocidos excitatorios juegan un papel importante en la plasticidad normal, como as tambin en el dao producido por la isquemia, las convulsiones y los traumatismos crneo enceflicos. El stress tambin tiene efectos importantes sobre el hipocampo mediante intermediarios como los esteroides adrenales y los aminocidos excitatorios. Se han encontrado receptores para esteroides adrenales en neuronas hipocampales y sus acciones llamadas hormonas

del stress, han sido investigadas con gran inters en las ltimas dcadas. Se ha investigado como las hormonas del stress, bajo condiciones crnicas, modulan el sistema hipocampal en trminos de morfologa y neuroqumica, y determinan qu consecuencias de estos cambios morfolgicos y/o qumicos se expresan en los procesos del aprendizaje y la memoria. Respecto a la condicin del stress crnico, se ha demostrado que en situaciones prolongadas, la elevacin de los corticoesteroides, que el mismo produce, puede causar daos selectivos en las neuronas piramidales de la regin CA3 del hipocampo. En las situaciones ms extremas, el stress crnico resulta en prdida importante de neuronas de la regin CA3, como as tambin de dao neuronal, mediante atrofia dendrtica de las neuronas de la regin CA3, que puede ocurrir bajo severas condiciones. Esta atrofia dendrtica ha sido demostrada en situaciones de stress que perduran durante 21 das. La reproduccin del stress que induce atrofia dendrtica en la zona CA3 del hipocampo puede resultar en un modelo interesante para estudiar los mecanismos de las alteraciones del comportamiento a causa de dicho stress crnico. Se ha demostrado que niveles altos de stress ocasionan trastornos en la memoria espacial y que estos efectos pueden ser prevenidos por dosis diarias de tianeptina, molcula que ha demostrado ser efectiva para bloquear la atrofia dendrtica hipocampal inducida por el stress. Estos datos acerca de los trastornos de la memoria espacial ocasionada por el stress demuestran que esta situacin se encuentra mediada por el hipocampo.

Se ha visto que el stress agudo, activa dos tipos de receptores con sitios de unin para esteroides, los receptores tipo I y los receptores tipo II. Se ha tratado de demostrar la contribucin de stos receptores en la alteracin de la memoria espacial y el aprendizaje. Experiencias electrofisiolgicas han mostrado que los niveles de corticoesteroides en sangre invierten su pico durante los procesos de potenciacin a largo plazo, regulndose en baja en las zonas hipocampales, modelo que ha sido usado para evaluar los procesos de memoria y aprendizaje. Bajos niveles de corticoesteroides, se correlacionan positivamente con procesos de fijacin de memoria mientras que altos niveles de corticoesteroides se relacionan negativamente con la fijacin de la memoria. Se ha querido determinar si existe una verdadera relacin entre la memoria espacial y los corticoesteroides, usando mtodos electrofisiolgicos y ratas adrenalectomizadas, a las cuales se les ha inyectado niveles stressantes de corticosterona, y se ha visto que ambos subtipos de receptores han sido totalmente ocupados, y que con un agonista de los receptores subtipo II, se han logrado buenas perfomances de memoria espacial, mientras que con los agonistas de los receptores subtipo I, no se ha mejorado la memoria espacial. Tambin se ha demostrado que el receptor tipo I aumenta la memoria espacial por accin de la ejecucin de rpocesos de aprendizaje, mientras que el receptor tipo II, lo hace durante la fase de consolidacin de la memoria. Se ha estudiado asimismo la relacin entre el stress y el abuso de consumo de cocana y los mecanismos

neuroendcrinos y neurolgicos subyacentes a sta interaccin. Durante los ltimos aos se ha demostrado que la cocana activa los ejes neuroendcrinos del stress, o sea el eje hipotlamo, hipfiso adrenal y ocasiona algunos efectos en el comportamiento a travs del factor liberador de corticotrofina. El comportamiento ansioso ocasionado por la cocana y su abstinencia puede ser tambin mediado por el factor liberador de corticotrofina, en las estructuras cerebrales lmbicas, tales como el ncleo central de la amgdala. estos resultados sugieren que la activacin del eje HPA, puede jugar un papel crucial en la respuesta biolgica a la cocana. Se ha investigado si la cocana activa al eje HPA mientras eleva los niveles sanguneos de corticosterona, y si estos altos niveles de corticosterona en forma crnica pueden ocasionar cambios morfolgicos y funcionales en el hipocampo, estructura lmbica crticamente involucrada en el aprendizaje y la memoria. Se ha hipotetizado que la administracin crnica de cocana puede originar alteraciones en la morfologa de las espinas dendrticas en las clulas piramidales de la regin CA3 hipocampal, y de esta manera, ocasionar defectos especficos en el aprendizaje y en la memoria, defectos que pueden ser atribudos al mal funcionamiento del hipocampo. Tambin se han estudiado los efectos del stress crnico psicosocial y la vulnerabilidad a la adiccin cocanica. Resultados previos sugieren que el stress repetido y los niveles de corticosterona elevada crnicamente en plasma, pueden incrementar la sensibilidad individual hacia las drogas psicoestimulantes.

El stress psicosocial crnico puede ocasionar trastornos del estado de nimo tales como ansiedad, depresin o stress post traumtico. Se ha manejado la posibilidad de que el stress crnico psicosocial puede influenciar la vulnerabilidad a la adiccin cocanica y las conductas de reforzamiento al consumo. El papel funcional del eje HPA en la interaccin entre el stress y la cocana ha sido estudiado a partir de la expresin gentica del factor liberador de corticotrofina, la seal endcrina perifrica de liberacin de hormona adreno cortico trofina y de corticosterona y el circuito de retroalimentacin negativo a travs de la expresin gentica de los receptores adrenales para corticosteroides, en combinacin con los estudios referentes al comportamiento. Tambien se han investigado los efectos del stress en los estadios neurodegenerativos y se ha estudiado el impacto de los factores de riesgo de vulnerabilidad neuronal. La protena precursora de amiloide, una lipoprotena ligada a la membrana neuronal, ha sido identificada como el elemento central en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, los niveles de transcripcin de la protena precursora del amiloide no son un predictor consistente de cambios cerebrales relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Lo que si se ha confirmado es que el bialelo E4 de la apolipoprotena E, APO E, constituye el factor de riesgo mayor para la carga gentica del Alzheimer. De esta manera, la presencia de la disfuncin gentica de la APO E puede estar relacionada con la amiloidosis vascular y cerebral, ocasionando neurodegeneracin en las estructuras

corticales e hipocampales, resultando en el deterioro cognitivo posterior. Un descubrimiento relacionado con los cambios cognitivos observados en el Alzheimer, ha sido vinculado con las hormonas del stress circulantes, que pueden predecir dficit cognitivo en la vejez. Se estudiaron animales transgnicos para el gen de la APO E, para determinar si la deficiencia gentica de la APO E resultaba en un incremento de la vulnerabilidad a padecer neurodegeneracin por stress. La vulnerabilidad frente a estos stressores fue determinada por mediciones cuantitativas de atrofia dendrtica, muerte celular programada, apoptosis y disminucin del volmen de las capas de clulas piramidales, ocurridas en regiones especficas del hipocampo, afectadas por la administracin crnica de glucocorticoides. Los sistemas nervioso, endcrino e inmune, se relacionan entre s mediante numerosos canales de comunicacin. De esta forma, los factores neurales y endcrinos han sido relacionados con varios aspectos de las disfunciones inmunes, y las citokinas y otros mensajeros del sistema inmune han sido vinculados con diferentes aspectos de la funcin cerebral y de la fisiologa endcrina. Muchos estudios se han basado en los efectos de las hormonas del stress sobre el movimiento leucocitario y sobre clulas mediadoras del sistema inmune. Se sabe actualmente que el stress suprime la funcin inmune e incrementa la susceptibilidad a las enfermedades. An si el stress suprime la funcin inmune no presenta caractersticas dependientes a la evolucin adaptativa. es paradjico el observar que un organismo puede suprimir su funcin inmune al tiempo que ms necesita de los factores

de la inmunidad, por ejemplo, bajo condiciones de stress, durante el cual puede la injuria ocasionada por las infecciones ser ms grave por la supresin del stress sobre la inmunidad. Otra observacin paradojal es que el stress suprime al sistema inmune e incrementa la susceptibilidad a padecer infecciones o cncer mientras que tambin exacerba otras patologas relacionadas directamente con una reaccin desproporcionada de la inmunidad tales como las patologas inflamatorias, la psoriasis, el asma y la artritis, que se manifiestan con grandes reacciuones del sistema inmune, siendo que ste est suprimido por accin del stress. Se ha hipotetizado que el stress puede tener un efecto bidireccional sobre el sistema inmune, aumentando la accin de ste mediante situaciones de stress moderadas, pero suprimiendo dicha accin frente a niveles crnicos de stress. Se han estudiado los mecanismos por los cuales se observan cambios en el sistema neuroendcrino durante el stress, los cuales pueden regular el movimiento leucocitario y trasladarlo a la accin bidireccional del stress sobre la funcin inmune. Para ello se usaron tcnicas hematolgicas, inmunocitoqumicas, de hipersensibilidad celular, histolgicas, de unin a receptores y ligandos, de hibridizacin in situ y de PCR. Estos estudios han mostrado que el stress moderado produce significantes aumentos de determinadas clases de respuestas inmunes como antgenos especficos e inmunidad celular, situaciones totalmente suprimidas en sus respuestas frente al stress crnico.

Estos resultados son importantes porque muestran que el sistema inmune puede ser afectado bidireccionalmente por el nivel de stress. Luego se investigaron las interacciones entre el sistema inmune y el sistema nervioso. En estudios previos se haba demostrado la distribucin de los terminales nerviosos y de los receptores para neurotransmisores en tejidos inmunes. La compartamentalizacin de esta inervacin contribuye a diferenciar los procesos de regulacin de la apoptosis, el movimiento de inmunocitos, la respuesta de la produccin inmune y la presencia de citokinas en diferentes rganos inmunes del cuerpo humano. Se ha hablado de la efectividad de la respuesta inmune en la regulacin regional neuroqumica y de los factores hormonales, tales como la especificidad antignica y los efectores celulares. Entonces, el stress repetido puede resultar en un proceso de alostasis, que puede originar el desgaste del sistema neuroinmune y neuroendcrino y sus capacidades modulatorias, como consecuencia de los procesos de adaptacin al medio, que puede resultar en una inadecuada respuesta inmune. Se investiga el impacto de los neuropptidos sobre las respuestas inmunes dentro del sistema nervioso central. Se establece la expresin y funcin de potentes moduladores inmunes como el gen relacionado con el pptido calcitonina, en el hipocampo, durante las situaciones de trauma, encontrndose aumentados los niveles de ste pptido en zonas hipocampales durante todas las situaciones traumticas.

El sistema serotoninrgico es el sistema neurotransmisor ms ampliamente estudiado en relacin con la dependencia de alcohol. La serotonina o 5HT, a travs de su unin a receptores especficos postsinpticos y a la activacin de los mecanismos de seal intracelular, participa en diversos sntomas incluidos en los aspectos comrbidos del abuso/dependencia de alcohol como la ansiedad, los trastornos del humor, las conductas agresivas y suicidas y el bajo control de impulsos. La 5HT participa tambin en la iniciacin, mantenimiento y cese del consumo de alcohol, en el grado de craving o deseo de consumo y en el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de tolerancia y dependencia. Por otra parte se ha demostrado que el consumo de alcohol generalmente aumenta tras la administracin de frmacos que disminuyen la funcin serotonrgica y, viceversa, disminuye tras la administracin de frmacos serotonrgicos, por lo que la eficacia clnica de los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS) en los pacientes con dependencia de alcohol ha abierto nuevas expectativas para el manejo terapetico de este trastorno. La determinacin de marcadores biolgicos serotoninrgicos asociados al alcoholismo tiene el objetivo de identificar y diagnosticar ciertos subtipos de pacientes con una mayor alteracin del sistema serotoninrgico, as como colaborar en la seleccin de la modalidad teraputica ms apropiada. El concepto de marcador biolgico hace referencia a las seales fisiolgicas inducidas por un xenobitico que reflejan una exposicin, una respuesta celular precoz o una susceptibilidad inherente o adquirida.

Las caractersticas que debe reunir un marcador biolgico son, pues, las siguientes: a) estar incluido en una muestra biolgica accesible y con un proceso de recogida sencillo; b) poder determinarse rutinariamente en un laboratorio; c) ser especfico y sensible; d) reflejar un cambio subclnico y reversible; e) permitir adoptar medidas preventivas, y f) ser ticamente aceptable. Los marcadores biolgicos de funcin serotoninrgica identificados hasta el momento podran clasificarse de la siguiente forma: -- Marcadores de sntesis y/o metabolismo de la 5HT, consistentes en una alteracin de las concentraciones de triptfano, de la respuesta a agonistas serotoninrgicos centrales o de las concentraciones de 5HT y/o de su metabolito 5HIAA. -- Marcadores del sistema de recaptacin de 5HT, consistentes en una modificacin del nmero (Bmx) y/o afinidad (Kd) de los lugares de recaptacin marcados con [3H]imipramina o [3H]paroxetina. -- Marcadores de los receptores de 5HT presinpticos y/o postsinpticos, consistentes en una alteracin de la Bmx y/o Kd. -- Marcadores de los mecanismos de seal intracelular. Diversos estudios han demostrado la asociacin existente entre el alcoholismo de inicio precoz y la disminucin de la disponibilidad del triptfano, aminocido precursor de la 5HT. Sin embargo, aunque el consumo de alcohol en voluntarios sanos ocasiona una disminucin de las concentraciones de triptfano en lquido cefalorraqudeo (LCR), los pacientes con alcoholismo de larga evolucin presentan un aumento de las concentraciones de triptfano en LCR tras una

abstinencia de varias semanas sin existir diferencias entre los pacientes con una abstinencia de 4 semanas y aqullos con una abstinencia ms prolongada. Por lo general estos resultados apuntan a una disminucin de las concentraciones de triptfano y consecuentemente de la sntesis de 5HT en pacientes alcohlicos, mientras que la abstinencia de alcohol se encuentra asociada a un aumento del triptfano. Otros estudios demuestran resultados discrepantes. Por ejemplo, en un estudio de Banki, las concentraciones de triptfano en LCR de pacientes con dependencia de alcohol no muestran diferencias con los valores obtenidos en un grupo control. Sin embargo, la poblacin incluida en este estudio incluye 1 paciente con una abstinencia de 1 da y pacientes con una abstinencia ms prolongada (3 semanas). Por otra parte, la deplecin de los depsitos de triptfano en individuos con alcoholismo social no incrementa el consumo de alcohol, mientras que la administracin de 5hidroxitriptfano tampoco ha demostrado ser efectiva para el tratamiento del alcoholismo. La administracin de agonistas centrales serotonrgicos no ha proporcionado hasta el momento resultados concordantes. Hitzig et al observaron una disminucin del craving de alcohol tras la administracin de fenfluramina, posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a nivel del ncleo acumbens. En un estudio realizado en 19 pacientes con dependencia de alcohol en perodo de abstinencia se ha demostrado un aumento de las concentraciones de triptfano y una respuesta disminuida de la prolactina tras la administracin

de d-fenfluramina, sugiriendo la existencia de ms de una alteracin serotoninrgica en el alcoholismo. Adems los pacientes con una mayor concentracin de triptfano presentan una menor respuesta de la prolactina a la fenfluramina, es decir, una menor funcin serotoninrgica central. En lo que respecta a la 1-(3-clorofenil)piperacina (m-CPP), en un estudio realizado en 21 alcohlicos abstinentes se ha descrito una sensacin de impregnacin etlica en 11 pacientes y una compulsin a la ingesta de alcohol en 7 pacientes tras la administracin de m-CPP. En otro estudio de doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo, tambin se observa que la m-CPP produce craving y efectos semejantes al del alcohol en pacientes con alcoholismo tipo II desintoxicados. En un reciente estudio la administracin de m-CPP a 22 pacientes con dependencia de alcohol y con una abstinencia de 12-26 das produjo una respuesta aplanada de cortisol en comparacin con un grupo control, sin alteracin de la respuesta de la prolactina. Estos resultados sugieren la participacin de diversos receptores serotonrgicos en los mecanismos de craving existentes en los pacientes recientemente desintoxicados, ya que el aumento de las concentraciones sricas de cortisol tras la administracin de m-CPP se encuentra mediada por los receptores 5HT2, mientras que los efectos de la m-CPP sobre la prolactina se encuentran mediados por los receptores 5HT1 y 5HT2. De hecho, ya que la m-CPP acta sobre el transportador de 5HT y sobre diversos receptores de 5HT, incluyendo en afinidad descendente los receptores 5HT3, 5HT2C, 5HT2A, 5HT7, 5HT1A y 5HT1D, el efecto de impregnacin etlica

observado tras su administracin puede ser secundario a las acciones directas de esta sustancia sobre los diversos subtipos de receptores o bien a la modulacin indirecta de la funcin dopaminrgica. Estudios realizados en animal de experimentacin han demostrado la existencia de una disminucin de las concentraciones de 5HT y/o de 5HIAA de entre el 15-30% en el crtex frontal, ncleo acumbens, ncleo estriado y tubrculo olfatorio de las ratas con preferencia por el alcohol, posiblemente debido a una reduccin de la inervacin serotoninrgica. Asimismo se ha observado una disminucin del 10-20% de las concentraciones de 5HT y/o de 5HIAA de estas mismas regiones cerebrales en las ratas con un consumo elevado de alcohol en comparacin con aqullas con un bajo consumo. Estudios realizados en humanos han demostrado una disminucin de las concentraciones de 5HT en plaquetas y en plasma de pacientes alcohlicos tras 2 semanas de abstinencia. En el estudio de Bailly et al se observa adems una mayor disminucin en el subgrupo de pacientes con criterios de dependencia de alcohol y con sntomas depresivos durante el perodo de abstinencia que en el subgrupo con una alteracin del control de impulsos. Estudios realizados con gemelos han demostrado la existencia de un subtipo de alcoholismo relativamente independiente de factores ambientales y caracterizado por una elevada carga gentica en una personalidad con rasgos agresivos e impulsivos en el que existe una disminucin de la funcin serotoninrgica. Tambin se ha demostrado la existencia de una disminucin de las concentraciones del metabolito de la 5HT, el cido 5-

hidroxiindolactico (5HIAA), en plasma, orina y LCR de diversos subgrupos de pacientes alcohlicos, concretamente en los subgrupos con ideacin suicida, sntomas depresivos y conducta impulsiva, mientras que las concentraciones de este metabolito parecen incrementarse durante la abstinencia alcohlica. En este ltimo estudio se observ que las concentraciones de 5HIAA en LCR permanecen disminuidas respecto a valores normales durante al menos los 2 primeros meses de abstinencia. Por otra parte se ha demostrado la existencia de una asociacin entre la conducta agresiva y suicida, la disminucin de las concentraciones de 5HIAA en LCR y un mayor riesgo de dependencia de alcohol en aquellos sujetos con un inicio precoz del consumo, mientras que los resultados obtenidos en estudios familiares sugieren la posibilidad de que las concentraciones disminuidas de este metabolito constituyan un marcador de rasgo de alcoholismo, ya que parece existir una asociacin entre los rasgos antisociales y los antecedentes criminales presentes en pacientes con alcoholismo y una disminucin de las concentraciones de 5HIAA en LCR. En un reciente estudio en el que se determinaron las concentraciones de 5HIAA en LCR, de colesterol y de cidos grasos poliinsaturados en 88 sujetos con alcoholismo precoz y 39 sujetos con alcoholismo tardo se observ que las concentraciones de un determinado cido graso poliinsaturado presentaban una correlacin negativa (incrementos de cido graso predicen concentraciones disminuidas de 5HIAA) con las de 5HIAA en LCR de los sujetos con un inicio precoz del consumo de alcohol,

mientras que en los sujetos con inicio tardo la correlacin era positiva. Este estudio sugiere que la recomendacin de aumentar la ingesta de grasas poliinsaturadas en los sujetos violentos o con un alcoholismo de inicio precoz puede ocasionar una disminucin de las concentraciones de 5HIAA, incrementando el riesgo de conducta impulsiva, violenta o suicida. La interpretacin de estos resultados presenta algunas limitaciones. Por una parte, la determinacin aislada de las concentraciones de 5HT plaquetarias o plasmticas no proporciona una informacin fiable sobre el origen de la alteracin. Factores como la disminucin de la sntesis de 5HT, la disminucin de la recaptacin plaquetaria o la mayor liberacin de 5HT central y plaquetaria secundaria a una mayor utilizacin de este neurotransmisor podran ocasionar una disminucin de las concentraciones de 5HT. A su vez, una disminucin de las concentraciones perifricas de 5HIAA sin el apoyo de otras determinaciones adicionales tambin puede reflejar una disminucin de la funcin serotoninrgica cerebral o una alteracin de las vas de metabolizacin de la 5HT. La mdula espinal tambin puede contribuir activamente a las concentraciones de 5HIAA obtenidas en el LCR. Adems, la alteracin de la funcin serotoninrgica puede estar relacionada con otros trastornos psiquitricos diferentes a la dependencia de alcohol como la alteracin del control de impulsos, la agresividad y la conducta suicida. La cantidad de 5-HT presente en el espacio sinptico est modulada por un sistema de recaptacin especfico,

localizado tanto en las terminaciones nerviosas serotoninrgicas presinpticas como en plaquetas. De hecho, aunque la plaqueta se encuentra situada en un compartimento perifrico diferente del neuronal la secuencia de DNA que codifica el lugar de recaptacin de 5HT localizado en plaquetas es idntico al localizado en cerebro humano. Diversos estudios han demostrado la existencia de una mayor afinidad (menor Km) de la 5HT por su transportador plaquetario o bien de una alteracin de la velocidad de recaptacin plaquetaria (Vmx) de 5HT en pacientes alcohlicos y abstinentes, sugiriendo que este parmetro puede constituir un marcador biolgico del alcoholismo. Los resultados obtenidos hasta el momento son, sin embargo, discrepantes. As, Daoust et al observan un aumento de la Vmx en pacientes alcohlicos y Ernouf et al demuestran la existencia de un aumento de la Vmx en antiguos pacientes alcohlicos con una abstinencia de entre 1 mes y 22 aos y en sus descendientes, sugiriendo la posible base gentica de la relacin entre la dependencia de alcohol y el transporte de 5HT plaquetaria. En otro estudio se demuestra, sin embargo, una disminucin de la Vmx en pacientes alcohlicos tras un perodo de abstinencia de 2-3 semanas. Estudios in vitro utilizando la forma tritiada del antidepresivo tricclico imipramina (la [3H]imipramina) y del inhibidor selectivo de la recaptacin de 5HT, la [3H]paroxetina, han demostrado su unin de forma saturable y reversible a un lugar de unin asociado alostricamente al mecanismo de recaptacin de 5HT. La determinacin de este lugar de recaptacin utilizando [3H]imipramina ha mostrado la presencia de una

disminucin, ausencia de modificacin o bien de un aumento de los lugares de unin (Bmx) plaquetarios en pacientes con dependencia de alcohol. En el estudio de Suranyi-Cadotte et al se observ una disminucin de los lugares de unin marcados con [3H]imipramina en plaqueta de 10 pacientes alcohlicos con consumo activo, 10 pacientes alcohlicos en abstinencia y 10 pacientes con riesgo de alcoholismo, mientras que en otro estudio realizado en 22 pacientes diagnosticados de dependencia de alcohol y con una abstinencia de 3-5 semanas se observ la existencia de una disminucin de aproximadamente el 30% de la unin del radioligando [123I]-CIT a los transportadores de 5HT localizados en los ncleos del rafe. De hecho, una disminucin de la unin del radioligando al transportador de 5HT puede estar ocasionada por un aumento de las concentraciones de 5HT en la sinapsis o bien por una disminucin del nmero o afinidad del transportador. Ya que el incremento del turnover de 5HT observado en pacientes con dependencia de alcohol vuelve a condiciones basales en perodos de abstinencia y la densidad de los transportadores de 5HT en los ncleos basales se adapta lentamente a los cambios de las concentraciones sinpticas de 5HT, no parece probable que la disminucin de la unin al transportador sea debida a un incremento de las concentraciones de 5HT, sino a una disminucin de la densidad del transportador debido a los efectos txicos del consumo de alcohol. En este ltimo estudio no se observ una correlacin entre la densidad de transportadores y la impulsividad, aunque s con los niveles de ansiedad y depresin, por lo que la

disminucin en el nmero de transportadores podra ocasionar una mayor predisposicin a la aparicin de sntomas depresivos o de ansiedad en determinados momentos como en la intoxicacin etlica crnica o en la abstinencia asociada a una desintoxicacin. En el estudio de Patkar et al, realizado en 29 pacientes con dependencia de alcohol segn criterios del DSM-III-R y en 29 pacientes abstinentes, el aumento de los lugares de recaptacin de 5HT es ms evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger (caracterizado por un inicio precoz, historia familiar, conducta impulsiva y una disminucin de las concentraciones de 5HIAA), independientemente de la duracin y gravedad del consumo. Los autores sugieren adems la posibilidad de que esta determinacin constituya un marcador de rasgo de esta subpoblacin, posibilidad apoyada por la mayor recaptacin plaquetaria de 5HT descrita en familiares de alcohlicos. Estudios realizados en cerebro post mortem de pacientes con dependencia de alcohol muestra tambin un aumento del nmero de transportadores marcados con [3H]imipramina en hipocampo. Estudios recientes han identificado la existencia de una variante genmica del transportador de 5HT que disminuye la expresin del transportador, por lo que la determinacin perifrica del posible polimorfismo gentico y del nmero de transportadores puede tener su importancia clnica en la deteccin precoz de poblaciones con alteraciones del transportador de la 5HT. Sin embargo, es posible que ciertos procesos adaptativos unicamente ocurran en algunas areas cerebrales.

Por ejemplo, en otro reciente estudio se observ un aumento del nmero de lugares de recaptacin o transportadores de 5HT en el rafe dorsal de 12 sujetos con dependencia de alcohol que presentaban el genotipo heterocigoto. Ya que el transportador de 5HT presenta en el rafe dorsal una localizacin somatodendrtica, contribuyendo a la inhibicin y sincronizacin del impulso neuronal, el aumento del nmero de transportadores observado aumentara el impulso neuronal disminuyendo los mecanismos de inhibicin del mismo. La utilizacin de la [3H]paroxetina ha demostrado la existencia de un aumento o no modificacin de estos lugares de unin en plaquetas de pacientes alcohlicos, as como una disminucin de los lugares de unin marcados con [3H]paroxetina en hipocampo de cerebros post mortem de pacientes con dependencia de alcohol. En el estudio de Daoust et al no se observan diferencias en los receptores plaquetarios de paroxetina entre alcohlicos y un grupo control, aunque tal como se indica anteriormente s en la Vmx, sugiriendo que estos 2 procesos podran estar regulados de forma independiente. Por el contrario, en el estudio de Mellerup et al realizado en 24 alcohlicos abstinentes y 18 controles se observa un aumento de los lugares de unin en el grupo de alcohlicos, principalmente en aquellos con una menor puntuacin en la escala de Newcastle, apuntando la posibilidad de una mayor alteracin del sistema serotonrgico en los pacientes con sntomas de depresin. Resultados publicados por Arranz Mart et al muestran que el incremento del nmero de receptores plaquetarios de [3H]paroxetina observado en pacientes alcoholicos regresa a valores normales tras 2 semanas de abstinencia.

Estos resultados aparentemente contradictorios pueden explicarse por la inclusin en los estudios descritos de una poblacin en estudio heterognea. De hecho, es posible que las modificaciones de la funcin serotonrgica observadas en estos pacientes sean secundarias a la presencia de ideacin suicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, a un trastorno del estado del nimo o a un trastorno de ansiedad, procesos con frecuencia presentes en los pacientes alcohlicos y asociados a un dficit de funcin serotonrgica, u obviamente a la dependencia alcohlica per se. Por otra parte se ha sugerido que los pacientes con dependencia de alcohol presentan una disminucin preexistente de las concentraciones de 5HT que ocasiona un agotamiento de la 5HT cerebral, por lo que el aumento del nmero de transportadores de 5HT marcados con [3H]imipramina o [3H]paroxetina podra reflejar una respuesta compensatoria a este dficit serotoninrgico. Sin embargo, el incremento de las concentraciones cerebrales de 5HT producido por la inhibicin de la recaptacin no parece ser el mecanismo de accin neurofarmacolgico por el que disminuye la ingesta de alcohol. Estudios con animales de experimentacin han demostrado que la administracin de inhibidores de la recaptacin de 5HT durante 3-21 das produce una disminucin del nmero de receptores serotoninrgicos postsinpticos sin modificaciones en la afinidad de los mismos. Estos resultados indican que la disminucin de la ingesta de alcohol podra estar mediada por la regulacin negativa de los receptores postsinpticos en respuesta a un aumento de 5HT.

La liberacin de 5HT al espacio sinptico ocasiona la activacin de diferentes receptores postsinpticos acoplados a distintos mecanismos intracelulares de seal. La nueva clasificacin de los receptores de 5HT, basada en datos estructurales (secuencia primaria de aminocidos), operacionales (farmacolgicos) y transduccionales (mecanismos de acoplamiento), reconoce 7 familias, 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 y 5HT7. En la actualidad se han identificado 5 subtipos diferentes del receptor 5HT1: 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E y 5HT1F, todos ellos acoplados de forma inhibitoria al sistema del adenilato ciclasa/AMPc. El receptor 5HT2, caracterizado por la activacin de la hidrlisis de los fosfoinostidos a travs de la fosfolipasa C, y la produccin de los segundos mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol, incluye en estos momentos los subtipos 5HT2A o receptor 5HT2A clsico, el 5HT2B y el subtipo 5HT2C, que sustituye al receptor 5HT1C de la antigua clasificacin. El crtex cerebral y el hipocampo de ratas con preferencia por el alcohol contiene una mayor densidad de receptores 5HT1A que el de ratas sin preferencia por el alcohol. Asimismo se ha observado una menor unin del radioligando [3H]8-OH-DPAT a los autorreceptores 5HT1A en los ncleos del rafe dorsal y medial de las ratas con preferencia por el alcohol. Estos resultados apoyan la existencia de una disminucin de las neuronas serotoninrgicas en los ncleos del rafe, as como de un aumento compensatorio del nmero de receptores postsinpticos en las regiones corticales secundario a la menor inervacin serotoninrgica.

En lo que respecta a estudios en humanos, se ha descrito una disminucin de los receptores 5HT1A en cerebros post mortem. Los receptores 5HT2 se localizan en diversas reas cerebrales, principalmente en las regiones corticales, as como en la membrana de plaquetas. Los receptores 5HT2 no muestran los mismos mecanismos de regulacin que otros receptores; por ejemplo, aunque el tratamiento con antidepresivos, agonistas y antagonistas produce una disminucin de su nmero, la destruccin de neuronas serotoninrgicas no ocasiona como cabra esperar un aumento compensatorio de su densidad. Se ha sugerido que la ingesta aguda de alcohol podra producir un incremento de la capacidad funcional del receptor 5HT2A, mientras que la administracin prolongada de alcohol ocasionara una alteracin en dicho receptor. En base a esta hiptesis se ha demostrado en animal de experimentacin la existencia de una disminucin del nmero de receptores 5HT2A en diversas regiones corticales de ratas con ingesta crnica de alcohol, as como una disminucin con la edad, del nmero de receptores en el grupo de ratas control, sugiriendo el posible empeoramiento del deterioro cognitivo asociado a la edad en pacientes con consumo crnico de alcohol. Por otra parte, las ratas con preferencia por el alcohol muestran una disminucin del 20-40% en la densidad de los receptores 5HT2 en diversas regiones cerebrales. Otros autores concluyen que el consumo crnico de alcohol no modifica el nmero de receptores 5HT2A, aunque s disminuye de forma dosis dependiente la hidrlisis del inositol fosfato en el cerebro de rata.

Por otra parte, la abstinencia de alcohol ocasiona una disminucin compensatoria del nmero de receptores 5HT2A, determinados con el radioligando [125I]LSD, as como de la hidrlisis del fosfoinositol, sin modificacin de la afinidad de los mismos. Respecto a otros subtipos de receptores 5HT2 se ha demostrado que la administracin crnica de alcohol en animal de experimentacin produce un aumento compensatorio del nmero de receptores 5HT2C asociado a un incremento de la hidrlisis de los fosfoinostidos en diversas regiones cerebrales de ratas con preferencia por el alcohol, sugiriendo la participacin de estos receptores en la vulnerabilidad gentica a la dependencia de alcohol. Estudios efectuados en pacientes con dependencia de alcohol muestran una alteracin de la funcin del receptor 5HT2A plaquetario durante el perodo de abstinencia tal como demuestra la existencia de una disminucin de la produccin de monofosfato de inositol, procedente de la hidrlisis de fosfoinositol, asociada a la activacin del receptor 5HT2A. Estudios posteriores realizados por el mismo grupo muestran que esta alteracin funcional constituye un marcador de estado y no de rasgo de los pacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger en perodo de desintoxicacin. Resultados obtenidos por Arranz Mart et al confirman la existencia de una disminucin del nmero de receptores 5HT2A en plaquetas de pacientes alcoholicos tras 2 semanas de abstinencia. En otro estudio la respuesta del calcio intracelular a la estimulacin con 5HT fue determinada en plaqueta de 16 pacientes en abstinencia de alcohol, no observndose diferencias entre las concentraciones de calcio basales y tras

la estimulacin y sugiriendo que la funcin del receptor 5HT2 no se encuentra alterada en los sujetos alcoholicos en abstinencia. Sanna et al observaron que el alcohol inhibe la respuesta agonista del receptor 5HT2C a travs de la activacin de la proteinquinasa C, ya que sta fosforila al receptor. Por otra parte, la administracin crnica de etanol disminuye las subunidades (Gq*/11*) de la protena G75 e inhibe las protenas Gp acopladas a la hidrlisis de los fosfoinostidos. Estos resultados indican que los cambios funcionales del receptor 5HT2 inducidos por el alcohol se normalizan tras un perodo de abstinencia. Los receptores 5HT3 se encuentran asociados a canales inicos y acoplados a un sistema de seal intracelular dependiente de la hidrlisis de los fosfoinostidos. La activacin de estos receptores produce una rpida apertura del canal de transmembrana produciendo un aumento de la conductancia del Na+/K+ y un rpido aflujo de Ca2+ extracelular. Estudios recientes realizados in vitro sugieren que el consumo de alcohol puede potenciar la apertura de los canales inicos asociados al receptor 5HT3, mecanismo bloqueado por los frmacos con actividad antagonista de este receptor, como el ondansetrn. De esta forma la administracin de antagonistas del receptor 5HT3 disminuye la liberacin dopaminrgica dependiente del alcohol en reas como el ncleo acumbens y el tubrculo olfatorio, posiblemente disminuyendo al mismo tiempo los mecanismos de refuerzo asociados a la activacin del sistema dopaminrgico-mesolmbico y secundarios al abuso de alcohol.

Estudios realizados en animal de experimentacin a nivel molecular han demostrado la implicacin del autorreceptor 5HT1B en el control de la ingesta de alcohol y en la agresividad. As, ratones sin el gen del receptor 5HT1B muestran un aumento de la conducta agresiva y un aumento del consumo espontneo de alcohol y una menor sensibilidad al refuerzo por alcohol, pero no una aversin al alcohol. En un reciente estudio efectuado en 640 finlandeses (166 alcoholicos con problemtica legal, 261 familiares y 213 controles sanos) y en 418 individuos pertenecientes a una tribu de indios americanos con una elevada prevalencia de alcoholismo se observ un polimorfismo del gen HTR1B G861C localizado en el cromosoma 6q13-15 de los finlandeses diagnosticados de alcoholismo y de trastorno antisocial. Este polimorfismo podra ser el responsable de una alteracin de la expresin del receptor 5HT1B y, por tanto, de la funcin serotoninrgica. Los resultados de este estudio demuestran la existencia de una modificacin gentica en la secuencia que codifica el receptor 5HT1B que predispone al alcoholismo con rasgos antisociales, sugierndose que este receptor podra estar implicado en el control de la agresividad e impulsividad. La regin 6q13-15 mencionada con anterioridad parece contener diversos genes de inters como el del receptor de cannabis y los de los receptores 5HT1B y 5HT1E. Diversos autores han demostrado que el receptor 5HT1E no presenta ningn tipo de alteracin funcional en el alcoholismo. Durante los ltimos aos diversos estudios se han centrado en la determinacin de 2 actividades enzimticas, la

adenilato ciclasa (AC) y la monoaminooxidasa (MAO), como posible indicador de predisposicin al alcoholismo. Por lo general la actividad de la AC tras la estimulacin con agonistas de los receptores o directamente con frmacos que actan sobre el nucletido de guanina (Gs) que regula la unidad cataltica de la AC se encuentra disminuida en pacientes alcohlicos. Esta observacin genera la pregunta de si estas diferencias son el resultado de un consumo de alcohol excesivo y crnico o bien una caracterstica de la poblacin alcohlica. Estudios sobre la actividad de la AC plaquetaria en alcohlicos tambin han demostrado que no existe una correlacin entre la actividad AC y la actividad MAO plaquetaria, sugiriendo que si la actividad de la AC constituye un marcador de rasgo del alcoholismo identifica un subgrupo diferente de pacientes alcohlicos que aquel identificado por una actividad disminuida de la MAO. Asimismo, los pacientes alcohlicos con una abstinencia superior a los 12 meses tambin muestran una disminucin de la actividad de la AC en comparacin con el grupo control. En un estudio posterior efectuado por el mismo grupo se estudi la transmisin familiar de la actividad de la AC plaquetaria en una muestra de 115 individuos pertenecientes a 14 familias con 2-3 generaciones. El anlisis de la actividad de la AC plaquetaria tanto basal como tras estimulacin demostr la existencia de una transmisin familiar del tipo mendeliana codominante. En un reciente estudio realizado en 51 pacientes alcohlicos y 54 controles se observ una disminucin de la actividad de la AC tanto basal como tras estimulacin en los pacientes alcohlicos, sin observarse diferencias entre los subtipos de

Cloninger. Asimismo, la densidad relativa de Gs* y de Gi* no estaba correlacionada con la actividad de la AC, sugiriendo que las diferencias en la actividad de la AC pueden reflejar diferencias cualitativas o cuantitativas en las unidades catalticas de la AC. Por otra parte se ha sugerido que una modificacin en el contenido de protena G de la membrana celular puede producir diferencias en la actividad basal o estimulada de la AC. En este sentido, estudios previos han demostrado niveles aumentados de Gi* y una ligera disminucin de los niveles de Gs* en los linfocitos de pacientes alcohlicos con una abstinencia de 20 y 40 das, as como una correlacin entre el contenido de protena G y la actividad de la AC. Esta ltima observacin no concuerda con los resultados del estudio de Parsian et al, en el que no se observ una correlacin entre protenas G y la actividad de la AC en plaquetas de pacientes alcohlicos. Esta discrepancia puede deberse a las diferentes caractersticas fisiolgicas de las plaquetas y los linfocitos, ya que a diferencia de las plaquetas los linfocitos tienen capacidad de sntesis proteica. En el estudio de Waltman et al la actividad disminuida de la AC no vuelve a valores normales tras un perodo de abstinencia tal como demuestra una menor actividad de la AC a los 40 das de abstinencia que en los estadios iniciales y sugiriendo la posibilidad de que la actividad de la AC sea un marcador de rasgo. Sin embargo, otros estudios han demostrado una normalizacin de la actividad de la AC tras 12-20 meses de abstinencia.

Otro marcador de rasgo propuesto para diferenciar entre los subtipos I y II de Cloninger es la actividad de la MAO plaquetaria. Diversos estudios han demostrado una disminucin de la actividad de la MAO plaquetaria en los pacientes con el subtipo II. En el estudio de Parsian et al no se observ una correlacin entre la actividad de la AC y la de la MAO, por lo que ambas determinaciones pueden constituir marcadores independientes y estar en relacin con caractersticas no incluidas en los criterios del alcoholismo tipos I y II. A la vista de los resultados son evidentes los esfuerzos realizados para obtener un buen marcador de funcin serotoninrgica en la dependencia de alcohol. La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y la presencia de patologa psiquitrica comrbida en la que tambin exista una alteracin de la funcin serotoninrgica son los principales problemas encontrados para validar un marcador biolgico asociado al alcoholismo. La glndula pineal es un rgano situado en el cerebro, con una ubicacin y caractersticas funcionales que varan en relacin con la especie y su grado evolutivo. La pineal humana tiene una localizacin de tipo profundo, y se encuentra adosada al techo del tercer ventrculo, mientras que la de la rata es de tipo superficial y est situada debajo del crneo. Su funcin evidencia una evolucin filogentica y se comporta como una estructura fotosensible en peces, anfibios y aves, y como un rgano neuroendocrino en mamferos. En este ltimo caso una seal nerviosa procedente de la retina, a travs de una va aferente noradrenrgica, regula la

produccin y liberacin de la melatonina, la hormona pineal producto del metabolismo del triptfano. La biosntesis de melatonina presenta un ritmo de naturaleza circadiana, siendo mxima durante la fase de oscuridad y mnima en presencia de luz. De esta forma la hormona es responsable de la adaptacin circadiana y estacional de toda una serie de procesos fisiolgicos, como por ejemplo la actividad reproductora. Existen, adems, toda una serie de evidencias experimentales que conducen a considerar la glndula pineal como un punto de integracin de seales nerviosas y endocrinas y, por tanto, un excelente modelo donde estudiar los mecanismos celulares involucrados en tales procesos. La glndula pineal es un rgano impar con forma de cono. En la especie humana est situada en la regin de la comisura posterior y ocupa la depresin que existe entre los tubrculos cuadrigminos del mesencfalo. En la rata presenta una localizacin superficial, consecuencia de la migracin en sentido dorsocaudal de las clulas pineales durante el desarrollo embrionario. En el encfalo la pineal ocupa un espacio delimitado rostralmente por el ngulo que forman la corteza cerebral retroesplenial y estriada de cada hemisferio, y dorsalmente por los lbulos 4 y 5 del cerebelo. La glndula se encuentra recubierta por la piamadre y conectada al diencfalo mediante un pednculo constituido por vasos sanguneos, fibras nerviosas y tejido conectivo. Las fibras nerviosas simpticas procedentes del ganglio cervical superior constituyen, sin duda, la inervacin principal de la glndula. Forman parte de una va multisinptica con origen en la retina y que conduce hasta la pineal la informacin lumnica

procesada bajo la forma de impulsos nerviosos, siendo, por tanto, responsable del ritmo circadiano de la biosntesis y liberacin de melatonina. Las conexiones neurales entre la retina y la pineal son similares en todos los mamferos, incluida la especie humana. Los impulsos nerviosos generados en las clulas fotorreceptoras de la retina son enviados hacia el hipotlamo anterior mediante un haz de fibras que constituyen el tracto retinohipotalmico. En lo referente al quiasma ptico, estas fibras se separan del tracto ptico principal para dirigirse al ncleo supraquiasmtico del hipotlamo anterior (NSQ), donde se inicia una va multisinptica que hace escala en el ncleo paraventricular del hipotlamo (NPV) y en la columna intermediolateral de la mdula espinal torcica. Desde este ncleo espinal parten los axones preganglionares que proyectan hacia el ganglio cervical superior (GCS), cuyas fibras posganglionares alcanzan la glndula pineal. Los terminales simpticos liberan el neurotransmisor (noradrenalina [NA]) hacia el espacio intercelular sin llegar a establecer verdaderos contactos sinpticos con los pinealocitos. En diversas especies de roedores se han descrito conexiones de naturaleza neuronal entre ciertas regiones del sistema nervioso central (SNC) y la glndula pineal, lo que ha venido a denominarse inervacin central o pinealopetal. En su mayora, estas vas tienen su origen en ncleos del hipotlamo e implican a neurotransmisores clsicos, como serotonina, acetilcolina y dopamina, o pptidos como la arginina vasopresina, vasotocina, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), NPY, somatostatina y TRH.

El principal producto de secrecin sintetizado por la glndula pineal es la melatonina (N-acetil-5 metoxitriptamina), hormona de naturaleza metoxiindlica derivada del triptfano. No obstante, las clulas pineales secretan otras indolaminas producidas como consecuencia del metabolismo indlico en la glndula. De esta forma, se ha observado que la serotonina (5HT), cuya concentracin en la glndula pineal excede a la de cualquier otro rgano corporal, no es un mero intermediario en la biosntesis de melatonina. La 5HT presenta variaciones circadianas en la mayora de las especies, con valores ms elevados durante las horas de luz y menores durante las horas de oscuridad, probablemente como resultado de cambios en su tasa de metabolizacin. Algunos autores han demostrado que la glndula pineal es capaz de secretar 5HT en respuesta a una estimulacin con NA, efecto mediado por receptores 1-adrenrgicos, sugirindose un posible papel regulador de la 5HT sobre la respuesta del pinealocito a la NA. La 5HT, adems de ser transformada a melatonina, puede ser metabolizada a 5-hidroxitriptamina o a 5metoxitriptofol, que es secretado a la circulacin de acuerdo con un patrn circadiano. De ambos compuestos se ha sugerido una hipottica actividad endocrina, aunque su funcin hormonal an no ha sido aclarada. Adems, en la glndula pineal han sido aislados una serie de pptidos, entre los que destaca la arginina vasotocina (AVT) con una importante actividad sobre las funciones

reproductivas y con una estructura similar a la vasopresina y oxitocina, tambin identificadas en la pineal. La ruta de sntesis de toda la serie de hidroxi y metoxiindoles en la glndula pineal, tales como la serotonina y la propia melatonina, ha sido extensamente estudiada y descrita por varios autores. El primer paso en la biosntesis de melatonina es la captacin de su precursor, el triptfano, desde el torrente circulatorio. Este proceso se lleva a cabo en contra de un gradiente de concentracin. El triptfano es hidroxilado en la posicin 5 del anillo indlico, reaccin catalizada por la enzima triptfano hidroxilasa (TPH, E.C.1.14.3.b). El 5-hidroxitriptfano formado es rpidamente transformado a 5HT mediante una descarboxilacin llevada a cabo por la enzima L-aminocido-aromtico descarboxilasa (E.C.4.1.1.28). La 5HT sufre una reaccin de N-acetilacin en su extremo amino catalizada por la enzima serotonina-N-acetil transferasa (SNAT; E.C.2.3.1.87), originando la 5-hidroxi-Nacetil serotonina (NAS), siendo ste el paso limitante en la biosntesis de melatonina. La SNAT presenta diferencias cinticas y estructurales con la arilamina-N-acetil transferasa (NAT) existente en tejidos, como el hgado, sangre o la propia pineal. La NAT pineal no acetila indolaminas, su actividad no es inducible por la noradrenalina (NA) y puede ser separada de la SNAT por HPLC. Finalmente la NAS es transformada en melatonina mediante una reaccin de metilacin del grupo hidroxilo situado en la posicin 5 del anillo indlico, paso catalizado por la enzima hidroxindol-O-metil-transferasa (HIOMT, E.C.2.1.1.4).

Teniendo en cuenta que la biosntesis de melatonina pineal est regulada por el fotoperodo, no es de extraar que, tanto las actividades enzimticas como los productos de las reacciones que catalizan, sufran variaciones circadianas. En todas las especies estudiadas, tanto de actividad diurna como nocturna, la produccin y secrecin de melatonina es mnima durante el da y se incrementa de forma brusca durante las horas de oscuridad. La sincronizacin entre la biosntesis de la hormona y el ciclo luz-oscuridad ambiental se realiza fundamentalmente a travs de la inervacin perifrica simptica. El peso especfico de dicha va neural sobre el control circadiano del metabolismo pineal ha sido puesto de manifiesto por diversos autores. As, se ha descrito un incremento nocturno en la concentracin de NA liberada desde los terminales simpticos durante la fase oscura del ciclo, una prdida del ritmo circadiano en la actividad SNAT y valores de melatonina pineal tras la ablacin de la ruta neural que se inicia en la retina, o la evocacin del mismo mediante la estimulacin elctrica de las neuronas del GCS. Durante la noche, el NSQ enva una seal nerviosa a la glndula pineal a travs de la va que, tras hacer sinapsis en el GCS, alcanza la glndula mediante las neuronas posglanglionares simpticas, que descargan NA de forma masiva en las cercanas de las clulas pineales. El aumento en la liberacin de NA durante las horas de oscuridad se ha confirmado recientemente a travs de la monitorizacin de las concentraciones del neurotransmisor mediante tcnicas de microdilisis. El incremento en los valores nocturnos de NA en la glndula pineal conduce a un aumento en la expresin y actividad de

la SNAT, y a una elevacin en la sntesis y liberacin de melatonina hacia la mitad de la fase oscura. Consecuencia de ello es que la 5HT, sustrato de la SNAT, presenta un marcado ritmo circadiano, con valores mximos durante la fase de luz, que descienden bruscamente durante la noche. Quiz como forma de paliar este dficit, la TPH, enzima limitante en la biosntesis de la 5HT, tambin incrementa su actividad durante la fase oscura, reduciendo de igual forma las concentraciones nocturnas de triptfano. Aunque existen evidencias de una activacin noradrenrgica de la HIOMT34,35 , y los primeros estudios demostraron la existencia de un ritmo circadiano en la actividad de la enzima similar al de la SNAT, intentos ms recientes emprendidos por otros laboratorios con el objeto de confirmar este resultado han sido infructuosos. Sin embargo, Gauer en 1996 describi una variacin rtmica en los niveles del ARNm de la enzima, que el autor atribuye a un reloj interno de la pineal, ya que dicho ritmo persiste en animales mantenidos en oscuridad continua. El ciclo luz-oscuridad tambin afecta a la expresin de los receptores de NA presentes en el pinealocito. En este sentido, se ha descrito un ritmo circadiano en valores de ARNm de los receptores 1 y 1-adrenrgicos, con mximos hacia la mitad de la fase oscura, coincidiendo con los valores ms elevados de unin para el receptor 1. Durante el da, las seales nerviosas procedentes de la retina alcanzan el NSQ a travs del tracto retinohipotalmico y deprimen su actividad, disminuyendo de esta forma la produccin y liberacin de melatonina hasta las concentraciones basales.

La NA liberada desde los terminales simpticos interacciona con los receptores y -adrenrgicos situados en la membrana del pinealocito. Los mecanismos de transduccin de la seal noradrenrgica presentes en las clulas pineales son esencialmente idnticos a los observados en otras reas del sistema nervioso, como el hipotlamo y la corteza. La estimulacin del receptor se traduce en una activacin de la adenilato ciclasa (AC), a la que se encuentra acoplado mediante una protena fijadora de nucletidos de guanina (protena Gs). Ello conduce a un rpido incremento, de unas 60 a 100 veces, en los valores intracelulares de AMPc producido por la AC a partir de ATP. Sin embargo, la mxima respuesta se produce cuando la NA interacta simultneamente con los receptores adrenrgicos. Aunque la estimulacin aislada del receptor no tiene efecto alguno sobre los valores basales de AMPc, potencia de forma sinrgica la produccin de este segundo mensajero inducida por el receptor (sinergismo - ). Estudios farmacolgicos realizados en este sentido indican que el receptor implicado pertenece al subtipo 1, que se encuentra acoplado mediante una protena G a la enzima fosfatidilinositol fosfodiesterasa (fosfolipasa C, PLC). De esta forma la activacin de dicho receptor induce la hidrlisis del fosfatidilinositol 1,4,5-trifosfato (PIP2) a inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Mediante el IP3 formado, la NA incrementa la concentracin intracelular de calcio ([Ca+2 ]i) a travs de la movilizacin de los reservorios citoplasmticos de este ion, que conduce a una traslocacin hacia la membrana plasmtica y posterior

activacin de la protena cinasa dependiente de calcio [Ca+2 ] (protena cinasa C [PKC]). Sin embargo, en el aumento de la [Ca+2 ]i inducido por la NA tambin est involucrada la entrada de Ca+2 desde el medio externo. Este flujo de Ca+2 desde el medio extracelular se lleva a cabo a travs de canales de membrana cuya seal de apertura es precisamente el aumento en la [Ca+2 ]i debida a la movilizacin de los reservorios intracelulares del ion por el IP3. Se trata de un fenmeno denominado mecanismo de entrada capacitativa de Ca+2 que conecta la va de los inositoles fosfato con la entrada de Ca+2 mediada por la activacin del receptor 1-adrenrgico. De esta manera, la corriente de entrada de Ca+2 , caracterizada electrofisiolgicamente como ICRAC (calcium release-activated calcium current), se produce con posterioridad a la liberacin de Ca+2 desde los almacenes intracelulares, y su funcin principal es amplificar la duracin de la seal de Ca+2 en respuestas tnicas y mantenidas, como la biosntesis de una hormona. En pinealocitos de aves tambin se han obtenido pruebas de la existencia de corrientes capacitativas de Ca+2 evocadas por el vaciamiento de los reservorios intracelulares de este ion. Toda una serie de evidencias experimentales sealan a la PKC como la responsable, en ltimo trmino, del sinergismo 1- . En este sentido cabra sealar que: a) el incremento en la [Ca+2 ]i es estmulo suficiente para la activacin de la enzima, y b) la potenciacin de la respuesta a la estimulacin -adrenrgica puede ser simulada incubando las clulas

pineales con isoproterenol (ISO, agonista -adrenrgico) junto con agentes ionforos que elevan el [Ca+2 ]i, o junto con activadores directos de la PKC, como los steres del forbol y diacilgliceroles sintticos. Los mecanismos que subyacen en tal potenciacin an no han sido aclarados. Aunque en membranas obtenidas a partir de plaquetas humanas se ha descrito una supresin del efecto inhibitorio de las protenas Gi sobre la AC tras su fosforilacin por la PKC, este fenmeno ha sido descartado en pinealocitos, y se ha sugerido una fosforilacin directa sobre la protenas Gs o la propia AC. Por otro lado, la interaccin de la NA con los receptores 1 y -adrenrgicos, provoca una hiperpolarizacin en el pinealocito. Este efecto es debido a una corriente de salida de potasio a travs de canales dependientes de Ca+2. La induccin de esta corriente est provocada por el aumento de la [Ca+2 ]i mediado por el receptor 1, siendo adems potenciada por la estimulacin simultnea del receptor . El significado fisiolgico de esta hiperpolarizacin podra residir en favorecer la entrada de Ca+2 desde el medio externo gracias al aumento en el gradiente elctrico provocado por dicho fenmeno. Las clulas pineales poseen adems canales de Ca+2 dependientes de voltaje, cuya apertura incrementa la [Ca+2 ]i al permitir su entrada desde el medio externo. Estos canales pueden ser activados despolarizando la membrana del pinealocito con K+ , efecto que es inhibido por el nifedipino, lo que prueba que se trata de canales de Ca+2 dependientes de voltaje del tipo L.

La elevacin en los valores intracelulares de AMPc se traduce en la activacin de la protena cinasa dependiente de AMPc (protena cinasa A [PKA]). La PKA a travs de reacciones de fosforilacin incrementa la actividad enzimtica de la SNAT induciendo la transcripcin del gen que la codifica y la posterior traduccin del ARNm formado, adems de estabilizar directamente la propia protena una vez formada. De esta forma el sinergismo existente entre los receptores 1 y -adrenrgicos sobre la seal de AMPc tambin se hace patente en la actividad SNAT que, tanto in vivo como in vitro, alcanza sus valores mximos tras la estimulacin simultnea de ambos receptores. Adems de valores elevados de AMPc, la activacin de la SNAT necesita de la hiperpolarizacin del pinealocito producida por la NA. El incremento en la actividad SNAT mediado por el AMPc requiere como primer paso el aumento en su expresin gnica. Prueba de ello es que alcanzar la mxima actividad enzimtica requiere de 5-6 hs de estimulacin con NA o agonistas -adrenrgicos, siendo este efecto bloqueado por inhibidores de la transcripcin como la actinomicina D. Las subunidades catalticas de la PKA, activada por el AMPc, se traslocan al ncleo celular, donde fosforilan los residuos de serina de un factor de transcripcin denominado CREB (cAMP responsive element binding protein). La forma fosforilada del CREB (p-CREB) regula la transcripcin de los genes CRE (cAMP responsive element) y CREM (cAMP-responsive element modulator). La interaccin del p-CREB con el CRE conduce a un aumento en la transcripcin del gen de la SNAT.

La posterior traduccin del ARNm formado y la estabilizacin de la enzima, ambos procesos favorecidos directamente por la PKA, se traduce en el incremento nocturno en la actividad SNAT y, en consecuencia, en la biosntesis de melatonina. De forma simultnea, la interaccin del p-CREB con el gen CREM induce la expresin y sntesis del factor de transcripcin ICER (inducible cAMP early repressor), que es un potente represor de los genes inducibles por AMPc, unindose con una afinidad muy elevada a la secuencia CRE. El ICER ejerce efectos de carcter inhibitorio, reprimiendo tanto la expresin de la SNAT como su propia transcripcin. La importancia del papel que desempea el ICER en el declive que experimentan tanto la cantidad como la actividad SNAT hacia el final de la fase oscura ha sido bien establecida. En primer lugar, su transcripcin est regulada por la inervacin noradrenrgica procedente del ganglio cervical superior. En segundo lugar, la expresin del ICER presenta un claro ritmo circadiano muy similar al de la SNAT, con un mximo entre las 4-6 hs previas al inicio de la fase luminosa del ciclo luz-oscuridad. En tercer lugar, la ausencia del dominio de fosforilacin aminoterminal en el ARNm del ICER pone en evidencia la inexistencia de un proceso de regulacin postranscripcional y relaciona directamente su grado de expresin con su actividad. Por ltimo, hacia el final de la fase oscura, el ICER inhibe su propia transcripcin, siendo imposible su induccin en presencia de luz, tanto in vivo como in vitro.

Aunque es evidente el papel del promotor CRE referente a la regulacin de la expresin de la SNAT, recientemente se ha descubierto un nuevo promotor denominado CCAAT, que es activado por miembros de una familia de protenas denominada CATBP. El CCAAT actuara de forma combinada con el CRE en la induccin transcripcional de la enzima. Hacia el final de la fase oscura del ciclo, la brusca disminucin en la actividad SNAT se produce de forma simultnea con el declive en la cantidad de la enzima y su ARNm. Ello sugiere que, adems de la inhibicin en su expresin, debe existir algn mecanismo postranscripcional de inactivacin rpida de la enzima. En este sentido Gastel et al han demostrado que la elevacin nocturna en la actividad y cantidad de la SNAT puede ser impedida de forma inmediata tras el bloqueo de la seal neural procedente del GCS mediante una exposicin corta a la luz o tras 15 min de la administracin de propranolol, un antagonista -adrenrgico. In vitro, el efecto del propranolol es bloqueado por la presencia del dibutiril-AMPc o inhibidores de la protelisis. Estos datos evidencian una regulacin rpida ejercida por el AMPc sobre la SNAT, e impiden las reacciones de protelisis y favorecen, de este modo, la estabilidad de la enzima. En ausencia de luz, este mecanismo actuara de forma complementaria con la induccin transcripcional de la enzima mediada por el AMPc. Al finalizar la fase nocturna del ciclo, el efecto represor del ICER junto con la protelisis de la enzima, activada tras la cada de los valores de AMPc (debido al descenso en la descarga de NA), seran los elementos responsables en la disminucin de la SNAT hasta sus valores basales diurnos.

Por ltimo, en experimentos realizados in vitro se ha podido constatar la existencia de un mecanismo de retroalimentacin negativa ejercido por la PKC sobre la ruta de segundos mensajeros asociada al receptor 1adrenrgico. En este sentido, una exposicin previa de las clulas pineales a steres del forbol, ejerce un efecto inhibitorio sobre la hidrlisis de PIP2 y la entrada de Ca+2 producidos tras la estimulacin con NA o fenilefrina (PHE, agonista 1adrenrgico). Tal y como se ha descrito hasta el momento, la biosntesis de la melatonina se encuentra controlada principalmente por la inervacin perifrica noradrenrgica. Sin embargo, se sabe que la melatonina regula la fisiologa del resto del sistema endocrino y es la responsable de sus adaptaciones circadianas y estacionales en relacin con el fotoperodo. No es de extraar, por tanto, que los valores de hormonas circulantes modifiquen a su vez la sntesis de la hormona pineal. Ello le confiere un doble carcter de a) transductor neuroendocrino, transformando una seal nerviosa constituida por la liberacin de NA en otra endocrina mediante la sntesis de melatonina, y b) de transductor endocrino-endocrino, detectando cambios en la secrecin de diversas hormonas que modifican la produccin de melatonina. Especial atencin merecen los esteroides gonadales debido a la fuerte influencia de la melatonina sobre la fisiologa de la reproduccin, actuando sobre el eje hipotlamo-adenohipofisario-gonadal de un modo generalmente inhibitorio.

De la misma manera, las hormonas sexuales regulan las concentraciones circulantes de melatonina, actuando directamente sobre la pineal o modificando diversos aspectos funcionales de la va neural que la inerva. Los cambios en los valores sricos de melatonina durante el ciclo del estro en la rata hembra constituyen un buen ejemplo de tales efectos. Resultados obtenidos en laboratorios, as como los aportados por diversos autores, sealan a las hormonas ovricas, estradiol (E2) y progesterona (Pg), como potentes agentes reguladores del metabolismo pineal. La presencia de receptores para hormonas ovricas ha sido ampliamente documentada desde la dcada de los setenta en estudios realizados por Cardinali. Mediante ensayos de unin empleando E2 y Pg marcadas con tritio, se identificaron receptores para ambas hormonas que presentaban una cintica de activacin con caractersticas similares a las observadas en otros tejidos, tales como el tero u ovario. Por otra parte, un estudio reciente ha demostrado la presencia en la glndula pineal del ARNm correspondiente al subtipo del receptor de estrgenos (RE). Las variaciones ms bruscas que afectan al metabolismo pineal durante el ciclo ovrico suceden durante la fase de proestro de la rata, momento en el que las concentraciones plasmticas de E2 y Pg son mximas. Varios autores han descrito una disminucin en los niveles nocturnos de melatonina pineal, as como en su excrecin urinaria durante esta fase. Tambin se ha encontrado un descenso en la actividad de la SNAT pineal en las primeras horas de la noche del proestro,

as como un descenso en la cantidad de serotonina y en la actividad HIOMT. En relacin a la HIOMT, Morton y Forbes han aportado evidencias de una inhibicin competitiva de la misma ejercida por el E2 y Pg a concentraciones que se encuentran dentro del rango fisiolgico; asimismo, durante esta fase disminuye el contenido de fosfolpidos, protenas, arginina vasopresina (AVP) y de pptido vasointestinal (VIP). Tambin se ha encontrado una reduccin en la actividad AC y contenido de AMPc en glndulas obtenidas de ratas en proestro e incubadas in vitro con NA. En sintona con estos resultados, en nuestro laboratorio hemos observado que la estimulacin in vitro de receptor 1adrenrgico es incapaz de potenciar la respuesta en pinealocitos procedentes de ratas hembras en fase de proestro. Con el objeto de confirmar si los efectos anteriormente descritos estn mediados por los esteroides ovricos, se han estudiado las consecuencias de su eliminacin mediante ovariectoma bilateral (OVX) y su posterior reposicin en forma de implantes subcutneos o inyecciones de E2 y Pg. La OVX afecta a la glndula pineal desde un punto de vista morfolgico y funcional. Esta manipulacin quirrgica produce un incremento en el peso de la glndula , as como claras evidencias de hipertrofia. Los cambios en la bioqumica pineal que acompaan a la OVX son diversos y sealan, al igual que las evidencias reseadas en el apartado anterior, hacia una regulacin de carcter inhibitorio ejercida por las hormonas ovricas. Tras la OVX se produce un incremento en la produccin nocturna de melatonina , en la actividad SNAT, en la actividad HIOMT, en el contenido de fosfolpidos, en la

actividad AC en respuesta a la estimulacin con NA, y en los valores de AMPc producidos en respuesta a la estimulacin 1- -adrenrgica. Utilizando otra estrategia experimental, en nuestro laboratorio hemos abordado el estudio de la regulacin esteroidea de la funcin pineal antagonizando qumicamente las acciones del E2 y Pg, y observando posteriormente su efecto sobre la respuesta del pinealocito a la estimulacin adrenrgica. Con este fin se cuantificaron los valores de AMPc producidos tras la estimulacin adrenrgica de clulas pineales procedentes de ratas hembra en proestro tratadas con el antiestrgeno tamoxifeno (Tx) y el antiprogestgeno RU486. Los resultados obtenidos evidenciaron que la administracin de Tx o RU486 increment la respuesta o 1- adrenrgica, existiendo potenciacin 1- nicamente cuando se antagoniz la accin de ambas hormonas ovricascon la combinacin Tx + RU486. Con respecto a los efectos producidos tras la administracin de E2 y Pg a animales OVX, los datos aportados por diferentes autores son contradictorios debido a las diferencias en las dosis y pautas de tratamiento utilizadas. La administracin de E2 abole la hipertrofia producida por la OVX, reduce los valores nocturnos de melatonina y actividad HIOMT, y reduce la actividad SNAT incrementada tras la OVX. El tratamiento con E2 de ratas OVX bloquea el incremento en los valores de melatonina y serotonina pineal inducidos por la administracin de ISO, as como los valores sricos de melatonina y la excrecin urinaria de su principal

metabolito, la 6-sulfatoximelatonina, tras el mismo tratamiento. Asimismo, el estrgeno administrado in vivo inhibe la activacin de la AC y el aumento en las concentraciones de AMPc en pineales estimuladas in vitro con NA. Por ltimo, cabe resear que se han aportado datos referidos a una reduccin en la densidad de receptores 1 y adrenrgicos en la glndula pineal tras la administracin de E2 a ratas OVX. En cuanto al papel que desempea la progesterona, existen evidencias de que podra ejercer un efecto modulador de carcter inhibitorio sobre el metabolismo pineal. En esta direccin apuntan la disminucin en la produccin de melatonina en ratas OVX tratadas con Pg o con E2 + Pg, as como el bloqueo en la sntesis de serotonina y melatonina inducido por la administracin de ISO a animales OVX e inyectados con el esteroide. Sin embargo, datos recientes sealan que, al menos durante la etapa peripuberal, la Pg parece no tener efecto alguno sobre la funcin pineal. Los resultados previos aportados por diversos autores, permitieron plantear la hiptesis de que, en ratas ciclantes, la reduccin en el pico nocturno de melatonina observada durante la fase de proestro podra ser la consecuencia de una accin reguladora de carcter inhibitorio sobre el metabolismo pineal ejercida por los esteroides ovricos, y realizada, entre otros mecanismos, a travs de la regulacin directa de la sensibilidad del pinealocito a la estimulacin adrenrgica. Con el fin de verificar la veracidad de esta hiptesis, Hernndez Daz et al procedieron a la incubacin de clulas pineales, procedentes de ratas OVX, en presencia de

concentraciones fisiolgicas de E2, estudiando el efecto de tal exposicin sobre varias respuestas del pinealocito a la estimulacin con agonistas noradrenrgicos. Observaron que el tratamiento directo con E2 provoca una disminucin en la biosntesis y liberacin de melatonina inducidas por la estimulacin o 1 + -adrenrgica. Este efecto es debido a que el estrgeno provoca una disminucin tanto en la acumulacin de AMPc como en la hidrlisis de fosfatidilinositol, que se producen en respuesta a la activacin de los receptores - y 1-adrenrgicos respectivamente. Adems, encontraron que la incubacin con E2 disminuye sensiblemente el incremento en la [Ca+2 ]i inducido por la estimulacin del receptor 1-adrenrgico o por una despolarizacin con potasio. Por otro lado, la atenuacin de la respuesta -adrenrgica ejercida por el estradiol involucra un mecanismo anterior a la activacin de la AC, y que es independiente de modificaciones en la expresin de protenas G. Prueba de ello es que la acumulacin de AMPc provocada por la estimulacin directa de la AC con forskolina, o por la incubacin de las clulas con toxina colrica, no se ven afectadas por la presencia de estradiol en el medio de cultivo. De forma alternativa, el estradiol podra regular la expresin de los receptores adrenrgicos, o bien sus mecanismos de acoplamiento con la AC o la protena G. Los resultados obtenidos por Hernndez Daz et al indican que la modulacin de la respuesta de los receptores adrenrgicos producida por el estrgeno se lleva a cabo a travs de un mecanismo de naturaleza genmica. En este sentido, identificaron la presencia de los subtipos y del receptor de estradiol en las clulas pineales.

Adems, observaron que el efecto ejercido por el estrgeno precisa de una latencia de 48 hs, y que es necesario el acceso de la hormona al interior del pinealocito, puesto que la regulacin de la sensibilidad de las clulas pineales a la estimulacin adrenrgica no se reproduce cuando se bloquea el paso del E2 a travs de la membrana plasmtica mediante su acoplamiento a albmina bovina. Tal y como demuestran las evidencias descritas hasta el momento, las hormonas ovricas son capaces de modular la sensibilidad del pinealocito a la estimulacin noradrenrgica. Sin embargo, se ha demostrado la existencia de una regulacin mutua entre la NE y los esteroides sexuales. En este sentido, una serie de evidencias experimentales aportadas por Cardinali indican que la NE liberada desde los terminales simpticos modula la cintica del RE. Segn el modelo clsico aceptado como mecanismo de accin del E2, la hormona, una vez que atraviesa la membrana plasmtica, interacciona con sus receptores citoplasmticos, dando origen a un complejo estrgeno-receptor que posteriormente se dirige al ncleo donde ejerce sus efectos mediante la interaccin con las secuencias especficas de ADN. En glndulas pineales privadas de la presencia de NE debido a la degeneracin de los terminales noradrenrgicos provocada por la GCSx, se ha observado una disminucin en la cantidad del RE presente tanto en citoplasma como en el ncleo, as como una inhibicin de la sntesis de protenas inducida por el E2. Este efecto es revertido por la administracin de NE a animales ganglionectomizados. Adems, mediante estudios realizados utilizando agonistas y antagonistas de los receptores adrenrgicos, se ha probado que es precisamente

el receptor el principal involucrado en la modulacin de la sensibilidad de la glndula pineal a la accin de los estrgenos. As, la administracin de propranolol, un antagonista adrenrgico, bloquea totalmente el paso del RE desde el citoplasma hacia el ncleo del pinealocito. Las hormonas esteroideas ejercen sus efectos neuromoduladores sobre el sistema nervioso a travs de mecanismos que implican acciones tanto a nivel presinptico, regulando los procesos de biosntesis y liberacin de neurotransmisores, como postsinpticamente, modificando la sensibilidad de las clulas nerviosas a los mismos. Este ltimo tipo de efectos comprenden acciones sobre el nmero y/o estado de activacin de los receptores neuronales, as como sobre los sistemas intracelulares de transduccin de las distintas seales nerviosas. La neurotransmisin noradrenrgica se ofrece como un excelente modelo para el estudio de las modificaciones ejercidas por los esteroides sobre la respuesta a los neurotransmisores. Se trata de un sistema ampliamente estudiado, donde se han caracterizado los tipos de receptores implicados, los distintos mecanismos de sealizacin intracelular asociados a los mismos y los procesos de intercomunicacin entre ellos. Por otro lado, numerosas evidencias experimentales indican que los valores circulantes de hormonas ovricas modulan el funcionamiento de los circuitos noradrenrgicos cerebrales pre y postsinpticamente, y que estn implicados en la fisiologa reproductiva. Para abordar el estudio a escala celular de los mecanismos que subyacen en tales efectos, el pinealocito se ofrece como un buen modelo puesto que: a) una vez dispersas, las clulas

pineales constituyen una preparacin postsinptica pura; b) dispone de un sistema de transduccin noradrenrgico con caractersticas idnticas a las observadas en otros lugares del sistema nervioso, tales como hipotlamo y corteza; c) dispone de receptores intracelulares para E2 y Pg; d) se han aportado pruebas de que la biosntesis y liberacin de melatonina pineal se encuentra regulada por las hormonas ovricas, y e) existen evidencias de que tales acciones pueden ser ejercidas a escala postsinptica mediante la modulacin de la respuesta del pinealocito a la estimulacin noradrenrgica. Se est iniciando la era farmacolgica del tratamiento patognico de la enfermedad de Alzheimer (EA), el gran problema bio-mdico-psicosocial que la humanidad ha de resolver. El creciente conocimiento de su gentica, biologa y bioqumica, as como la progresiva precisin diagnstica en fases muy iniciales estn permitiendo desarrollar ensayos clnicos con agentes que tratan de retrasar la aparicin de los primeros sntomas, demorar o detener su progresin. Una de estas esperanzadoras estrategias puede ser la teraputica hormonal sustitutiva (THS) con administracin de estrgenos a mujeres posmenopusicas. El hecho de que stas vivan por regla general el ltimo tercio de su existencia en situacin de deficiencia estrognica puede explicar la mayor prevalencia e incidencia de la enfermedad en el sexo femenino. No son todava concluyentes las diferencias neuropatolgicas, clnicas, historia natural y respuesta a frmacos entre mujeres y varones, aunque s parece demostrado que ser portador de uno o dos alelos APOE e 4

confiere un riesgo gentico sustancialmente mayor al sexo femenino. La condicin de mujer est asociada probablemente a un comienzo ms temprano (ms cerca de los 65 aos) de la enfermedad. En una serie de 22 gemelas en las que haba al menos una con EA, se encontraron ocho monocigticas que haban sido histerectomizadas. Todas ellas evidenciaban una tendencia a desarrollar la enfermedad en edades ms tempranas que sus cogemelas. Se afirma que la demencia alzheimeriana femenina cursa con ms trastornos del lenguaje, mayores problemas de comportamiento y seudoperceptivos y mayor dficit de memoria semntica y episdica verbal. En esta diferenciacin varn-mujer no parece tener papel alguno el grado de escolarizacin. La plausibilidad del uso de estrgenos frente a la EA se fundamenta hasta ahora ms en datos de experimentacin animal que en estudios epidemiolgicos o en resultados de ensayos clnicos. No obstante, tiene un gran significado que el primer ensayo clnico a gran escala de prevencin primaria, ya en marcha en los EE.UU., se est realizando con THS. La problemtica del mecanismo de accin de los estrgenos en el cerebro y de sus efectos sobre las funciones cognitivas y el envejecimiento cerebral recibe un creciente inters cientfico y clnico. Prcticamente todos los meses se publican nuevos datos sobre sus propiedades neuroprotectoras. Las hormonas ovricas foliculares tienen efectos pleiotrpicos en el cerebro. Participan en todos los procesos que mantienen la fisiologa neuronal: aporte y consumo de

oxgeno y glucosa, sntesis y degradacin de protenas y comunicacin interneuronal. Los esteroides gonadales son neuroprotectores por su accin estimuladora de supervivencia neuronal, crecimiento dendrtico-axonal y neuroplasticidad. Hay una selectividad regional en la existencia de receptores de estrgeno en las neuronas. Adems de estar en las reas neuroendocrinas, la mxima concentracin ocurre en las clulas colinrgicas del sistema lmbico (amgdala, corteza entorrinal y zona CA 1 del hipocampo), as como en todo el manto neocortical asientos iniciales de las lesiones de la EA cuyas grandes neuronas piramidales van sucumbiendo a lo largo de la progresin de la enfermedad. Las neuronas del ncleo basal de Meynert, tambin especialmente daadas en esta afeccin, tienen receptores para el estradiol circulante; de manera que la vulnerabilidad selectiva lesional sistemtica propia de la EA coincide llamativamente con la topografa de los receptores estrognicos. El subtipo alfa de receptor estrognico se localiza, sobre todo, en el hipotlamo; el est ms extendido y aparece tambin en los astrocitos. Se ha encontrado asociacin entre la EA y los polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin del gen del receptor estrognico alfa en el intrn 1 y el exn 2 en una poblacin japonesa. Pero, este hallazgo no ha sido confirmado posteriormente al estudiar la actividad de transcripcin de este gen, ni en enfermos japoneses ni en pacientes de raza blanca.

Los mecanismos de accin de los estrgenos en el cerebro no difieren esencialmente de los que tienen lugar en otros rganos diana. Como en la clula endotelial, osteoblasto o clula mamaria, los estrgenos entran en las neuronas, se translocan al ncleo, interactan con el receptor, se ligan al ADN y activan la transcripcin de genes susceptibles a estas hormonas sexuales. Pero tambin hay receptores estrognicos en la superficie celular que se acoplan con protenas citoslicas transductoras de seal responsables de efectos rpidos de sealizacin aguda. Por el mecanismo genmico, los estrgenos modulan la sntesis, liberacin y metabolismo de muchos neuropptidos y neurotransmisores, as como la expresin de sus receptores. A travs de los mecanismos no genmicos, los estrgenos modulan la excitabilidad elctrica y el funcionamiento de las sinapsis, al igual que la morfologa neuronal y la sinaptognesis. Ya se ha descubierto el mecanismo no genmico del estradiol sobre la clula muscular de la pared arterial. Activa la protena del canal Maxi-K, lo abre, sale K, baja la actividad elctrica celular, se relaja y produce vasodilatacin. Hay interaccin entre los mecanismos genmicos y no genmicos. En el cerebro se da, adems, la peculiaridad de que se sintetizan neuroesteroides (dehidroepiandrosterona, estrgenos, andrgenos), bien de novo por las propias neuronas, bien a partir de precursores circulantes, de manera que el sistema nervioso central no slo es rgano diana de los estrgenos sino adems fuente esteroide.

La fisiopatologa de la EA, los mecanismos moleculares de la patologa que acontece (prdida neuronal hipocmpica y neocortical, prdida de sinapsis, formacin de placas neurticas y ovillos neurofibrilares, reaccin inflamatoria, alteracin de sistemas de neurotransmisores, excitotoxicidad y oxidacin), se va conociendo ms y ms aunque la causa o las causas primeras se resisten a ser descubiertas. Puede asumirse que otro tanto ocurre en los casos de influencia polignica con baja penetrancia (el 98% del total). Se puede hacer un parangn paso a paso entre esas cascadas patognicas y los posibles efectos beneficiosos de los estrgenos documentados de forma experimental. El alelo e 4 del gen APOE es el factor de riesgo o susceptibilidad gentica ms importante para sufrir EA, aunque su mecanismo protemico no est definitivamente aclarado. Los estrgenos modulan la expresin de APOE y pueden reducir la acumulacin de este pptido en las placas neurticas. El riesgo ligado a la isoforma e 4 se reduce significativamente en las mujeres que reciben THS. Aunque en las mujeres no hay un riesgo mayor de demencia vascular con respecto a los varones, existe una asociacin entre factores vasculares (singularmente hipertensin arterial) y la EA de inicio a edades tardas. Por tanto, la prevencin o el tratamiento de la enfermedad vascular puede retrasar la edad de aparicin de los primeros sntomas. Este hecho del solapamiento y efecto clnico sumatorio entre enfermedad cerebrovascular del tipo EA lleva a considerar estrategias teraputicas comunes para ambos procesos.

Los estrgenos tienen un papel protector frente a la isquemia cerebral y una accin antiagregante plaquetaria; median la expresin de la NOS endotelial productora de NO vasodilatador; aumentan la seal de monofosfato de guanosina cclica en la microvasculatura cerebral; reducen las lipoprotenas de baja densidad (LDL) aumentando las lipoprotenas de alta densidad (HDL), y disminuyen la hiperuricemia. En el infarto isqumico experimental, la neuroproteccin estrognica, que tiene una ventana teraputica de 3 hs, es independiente del receptor alfa. La THS aumenta significativamente la perfusin cerebral estimada tanto mediante SPECT como con tcnicas de PET. El estradiol modula la homeostasis de la glucosa cerebral en ratas ovariectomizadas, aumenta la recaptacin de glucosa en un 120% y mejora su transporte. En la EA hay un flujo sanguneo reducido en las zonas temporal y parietal. La THS aumenta este flujo regional. Muchos enfermos con EA tienen hiperintensidades en la seal de resonancia magntica a nivel de la sustancia blanca hemisfrica que suelen ser de naturaleza isqumica por microangiopata (hipertensiva, diabtica, amiloidea, etc.). Las mujeres que reciben THS tienen menos lesiones de este tipo. El depsito, acumulacin y agregacin del fragmento neurotxico amiloide 42 origen de las placas neurticas estn en la base de la gnesis de la EA. Este fragmento se produce por el desdoblamiento anmalo de la protena precursora que realizan una y alfa secretasas en lugar de hacerlo la gama secretasa en su metabolismo normal. El 17 estradiol desva el catabolismo patolgico hacia el fisiolgico secretor. Del mismo modo, a concentraciones

normales, esta hormona disminuye la produccin de amiloide en cultivo de neuronas de embriones humanos y atena el dao que este pptido produce sobre los sinaptosomas. Tambin la testosterona, que por accin de una aromatasa pasa a estradiol en el cerebro, disminuye la produccin de amiloide en ratas al estimular la secrecin del fragmento no amiloidognico de la protena precursora. Surge as la posibilidad de usar la hormona masculina en varones de mayor edad como protectora frente a la EA. La expresin de esta aromatasa en los astrocitos se activa cuando aparece neurodegeneracin, lo que convierte a la propia enzima en neuroprotector al estimular la produccin local de estrgenos. Los estrgenos forman en la microgla un sistema regulador que puede frenar la reaccin inflamatoria que la placa neurtica produce a su alrededor. En la EA se produce un aumento de oxidacin de lpidos cerebrales, de hidratos de carbono, de protenas y de ADN. Los radicales libres que se forman superan los mecanismos defensivos antioxidantes y daan las neuronas. Estos radicales se encuentran en los ovillos neurofibrilares y en las placas neurticas asociados con el proceso inflamatorio. Los estrgenos, independientemente de la activacin de su receptor, tienen accin antioxidante protectora del estrs oxidativo. El 17 estradiol es un potente inhibidor de la peroxidacin lipdica catalizada por el hierro en tejido cerebral. Los estrgenos protegen frente a la isquemia cerebral experimental a travs de un mecanismo no genmico de

eliminacin de radicales libres derivados del estrs oxidativo independiente del flujo sanguneo. Los factores neurotrficos estn implicados en la fisiopatologa de la EA. Los receptores de estrgenos y las neurotrofinas (NGF y BDNF) se colocalizan en las mismas neuronas. El estrgeno forma un complejo con su receptor, estimula ciertos genes y, as, aumenta la sntesis del receptor de NGF e incrementa la expresin de neurotrofinas o de su receptor trkA. La THS influye en los valores de BDNF ARNm y de esta protena, sobre todo en el hipocampo, fomentando su conectividad. En modelos de ratas con lesin hipocmpica por cido kanico se ha comprobado que el estradiol ejerce un efecto neuroprotector que depende de la interaccin cruzada del receptor estrognico y del receptor para el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I). La disregulacin de los receptores de glutamato pueden originar muerte neuronal a travs de mecanismos de excitotoxicidad que implican la entrada excesiva de calcio en la clula. En la EA, las grandes clulas piramidales corticales e hipocmpicas pueden sucumbir por exceso de estimulacin glutamatrgica. Los estrgenos protegen estas clulas de este efecto txico. Las ratas ovariectomizadas tratadas con estrgenos aumentan los receptores NMDA para glutamato en neuronas hipocmpicas. En la sintomatologa, progresin y gravedad de la EA, el nmero de neuronas que van muriendo es decisivo.

El 17 estradiol es un potente inhibidor in vitro de la muerte neuronal en cultivos de lneas celulares de gliomas y neuroblastomas. Se han publicado ms de 18 trabajos que confirman estos hallazgos en 10 tipos diferentes de cultivos neuronales frente a catorce tipos distintos de lesiones. El dao neuronal ocurre simultneamente con las alteraciones neurticas y sinpticas. Las neuronas deprivadas de accin estrognica pierden sinapsis, espculas dendrticas y arborizacin axonal. Los estrgenos promueven el crecimiento espicular y refuerzan la formacin de sinapsis, sobre todo a nivel hipocmpico. Asimismo modulan la expresin del ARNm de neuromodulina que elonga los axones y contribuye a la sinaptognesis. Los cambios en los sistemas de neurotransmisores estn inextricablemente ligados a la enfermedad estructural de la EA. El sistema ms precoz e intensamente alterado es el de inervacin colinrgica cortical e hipocmpica a travs de las proyecciones desde el ncleo de Meynert y dems ncleos del prosencfalo basal. Este dficit de acetilcolina es el fundamento del uso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en el tratamiento de la EA. Los estrgenos aumentan la actividad de la colina acetiltransferasa sintetizadora de acetilcolina y la concentracin de este neurotransmisor. Muestran una gran afinidad en la recaptacin de colina para la sntesis de acetilcolina.

Reducen la prdida de colina acetiltransferasa secundaria a la lesin de la fimbria-frnix. Corrigen el defecto de aprendizaje originado por la administracin del antagonista muscarnico escopolamina. Est ampliamente documentada la influencia de los estrgenos sobre el sistema colinrgico y sobre otros sistemas de neurotransmisin (serotoninrgico, catecolaminrgico y dopaminrgico). En suma, el papel beneficioso que pueden tener los estrgenos en la patogenia de la EA tiene un sustento racional experimental bastante slido. Sin embargo, an no se han demostrado sus efectos en un modelo animal adecuado (p. ej., en ratones transgnicos tipo PDAPP) para ver si influyen la produccin excesiva de amiloide , formacin de placas neurticas, aparicin de neuritas distrficas o cambios astrogliticos. Esta es la estrategia ms prometedora para demostrar que un agente previene, detiene o retrasa la enfermedad. En general, las acciones neurobiolgicas de los estrgenos comentadas, como compuestos altamente lipoflicos que son y que atraviesan con facilidad la barrera hematoenceflica, se han logrado con una concentracin en el cerebro 10 veces mayor que en plasma. El valor plasmtico en el curso de la THS vara entre 1 y 10 nM/ml. Por tanto, la concentracin cerebral de estrgenos oscilar entre 10 y 100 nM/ml. Varios de los estudios en animales aqu citados se realizaron con concentraciones cerebrales inferiores a las que se alcanzan con THS a las dosis ms habituales. No hay duda respecto al papel que las hormonas sexuales desempean en la maduracin, diferenciacin y regulacin de los sistemas neurales cerebrales a lo largo de la vida.

Es importante seguir estudiando la correlacin que puede existir entre marcadores hormonales y rendimiento intelectual. Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo en 39 mujeres con cognicin normal, de edades comprendidas entre 65 y 90 aos, con 9 aos de promedio de escolaridad, se comprob asociacin positiva entre valores circulantes altos de estradiol y mejor memoria verbal, as como valores bajos y mejor memoria visual. Los valores de testosterona se correlacionaban positivamente con mejor fluencia verbal. Sin embargo, no son definitivos los estudios que defienden que los estrgenos tienen efectos positivos sobre las funciones cognitivas tanto en estudios animales como en humanos. Todos los estudios de observacin entre rendimiento cognitivo y THS estn sujetos a importantes sesgos porque hay factores como edad, nivel cultural y estado afectivo que influyen en los resultados. Los pretendidos efectos especficos favorables de los estrgenos sobre la memoria verbal han de demostrarse corrigiendo estas variables y teniendo en cuenta que la mujer, por su misma condicin, tiene mayor fluencia verbal e interpreta mejor la informacin emocional. Se ha comprobado impecablemente, mediante resonancia magntica funcional, que los estrgenos administrados a dosis teraputicas (1,25 mg/da de estrgenos equinos conjugados) durante slo 14 das, en un diseo aleatorizado, doble ciego frente a placebo, a voluntarias posmenopusicas de 33 a 61 aos, cambian los patrones de activacin de los circuitos cerebrales durante la realizacin de pruebas de memoria de trabajo verbal y no verbal.

Los estrgenos activan la corteza temporal superior y frontal inferior demostrando su accin de plasticidad funcional sobre los sistemas de memoria. Las pacientes con el dficit estrognico propio del sndrome de Turner tienen defectos de percepcin visuoespacial y memoria no verbal. En ellas, la THS consigue mejora de estos sntomas neuropsicolgicos, aunque no se ha fijado todava la edad en que se ha de iniciar esta teraputica, la dosis y su duracin. La edad de la menarca se correlaciona negativamente con la de inicio de la EA. Al contrario, la edad de la menopausia se asocia positiva y significativamente con el tiempo en que se manifiestan los primeros sntomas de la enfermedad, argumento indirecto de que el momento de deprivacin estrognica puede influir y anticipar la expresin clnica del proceso. La edad de la menarca y sobre todo de la menopausia podran ser marcadores clnicos de la influencia de los esteroides ovricos sobre la funcin cerebral. El estudio britnico de una cohorte nacida en 1946 revel que las puntuaciones en los tests cognitivos en edades juveniles eran tanto ms altas cuanto ms tarde ocurra la menopausia. Desde 1994 se han publicado diversos trabajos que abogan en favor de que la THS reduce el riesgo de padecer EA al tiempo que insisten en que la mayor incidencia de esta enfermedad en las mujeres puede ser debido a la deficiencia estrognica posmenopusica. Todos ellos son criticables metodolgicamente por su diseo y hay que tener cautela en la interpretacin de estos resulta dos.

Se han realizado otros estudios longitudinales que, en gran parte, corrigen los defectos metodolgicos de los anteriores al recoger ms correctamente los datos concernientes al uso de THS y hacer un seguimiento prospectivo de la muestra antes del desarrollo de la enfermedad y tras la aparicin de la misma. En el estudio italiano se defiende la hiptesis de que la THS reduce la prevalencia de EA en mujeres posmenopusicas, lo mismo que en el estudio epidemiolgico de Rochester, Minnesota. Otros trabajos han arrojado resultados dispares. Un estudio holands fij su atencin en la influencia del uso de estrgenos sobre la aparicin de EA antes de los 65 aos, forma de inicio en edad precoz en la que el factor gentico es ms importante que en el caso de inicio tardo. Qued demostrado el papel neuroprotector de la THS. Paganini-Hill indica que la THS disminuye el riesgo de EA en alrededor de un 50%. En la Universidad de Columbia, en la Clnica Mayo y en la Universidad Johns Hopkins est en marcha un ensayo que trata de determinar si los estrgenos reducen el declinar cognitivo y retrasan la EA entre mujeres con riesgo de padecerlo por los antecedentes familiares que en ellas existen. Es un ensayo de prevencin que incluir a 900 mujeres sanas de 65 o ms aos que durar 3 aos. Tendr tres brazos (uno recibir estrgenos equinos conjugados, otro stos ms medroxiprogesterona, y el tercero slo placebo). Aunque el resultado primero que se busca es si hay disminucin de incidencia de demencia, se tomarn en cuenta otros posibles resultados secundarios (tests

neuropsicolgicos cognitivos, medida del estado de nimo, escala de actividades de la vida diaria y biomarcadores). La investigacin presente y futura ser la clave para encontrar respuestas inequvocas a la cuestin. El Congreso de los EE.UU. indic al gobierno que se iniciara un ensayo clnico a gran escala sobre la prevencin primaria de osteoporosis, enfermedad cardiovascular y deficiencias vitamnicas en mujeres posmenopusicas mayores de 64 aos. Es la Women's Health Initiative (WHI), auspiciada por los NIH desde 1993, que tendr una duracin de 8 a 12 aos y cuyos resultados se conocern despus del 2005. El reclutamiento de 164.500 mujeres procedentes de 40 centros finaliz en octubre de 1998. Se comparar el efecto de una dieta baja en grasas, la administracin de THS (diferenciando el uso de estrgeno solo o combinado con progestgeno) o de calcio y vitamina D. Un subgrupo de 8.000 mujeres de la rama que reciba THS formar un estudio aparte (WHI-Memory Impairment). El objetivo es conocer la incidencia de demencia de todo tipo tras el uso de esa teraputica. La hiptesis que se pretende probar es si la THS previene o retrasa la aparicin de demencia en comparacin con placebo. Han comenzado los ensayos con moduladores selectivos de los receptores estrognicos (SERMS) para conocer su efecto sobre la cognicin y prevencin de demencia. El raloxifeno est siendo investigado, dentro de un ensayo diseado para conocer su efecto sobre la osteoporosis, para ver si adems influye o no sobre la aparicin de deterioro

cognitivo asociado a la edad o sobre la incidencia de demencia. Los datos experimentales dan ms sustento al efecto estrognico neuroprotector que al neurorreparador. Por ello es ms racional llevar a cabo estudios de prevencin primaria con THS sobre la EA en mujeres posmenopusicas que disear ensayos de uso de la misma en pacientes con la enfermedad ya desarrollada. En 1986, sobre la base de que el estradiol mejoraba la funcin cerebral inhibiendo la monoaminooxidasa y promoviendo la colina acetiltransferasa, se observ que esta hormona (2 mg por va oral durante 6 semanas) produjo beneficio sintomtico neuropsicolgico en 7 enfermas con EA. Los siguientes ensayos se hicieron tambin con deficiente diseo y reducida muestra. En el estudio de casos y controles de Henderson et al se incluy a 143 mujeres con EA (70 casos con diagnstico necrpsico). Las que recibieron THS puntuaban significativamente mejor en el mini-examen de Folstein con respecto a las no tratadas (16,6 frente a 9,9). Honjo et al han defendido desde hace varios aos el valor teraputico de la THS en la EA, destacando el efecto beneficioso sobre algunos sntomas, concretamente el defecto de memoria semntica estimado por el Boston Naming Test. En ensayos retrospectivos recientes se encuentra que el uso en el pasado de THS tiene probablemente un pequeo efecto positivo sobre el ritmo de prdida cognitiva que va teniendo lugar en mujeres con EA. La revista Neurology dedic un suplemento entero al papel de las hormonas ovricas en la cognicin y la demencia, que

recoga las ponencias de un simposio celebrado en Madrid en agosto de 1996. All, Birge habla de resultados muy prometedores de los ensayos clnicos realizados hasta la fecha, pero clama por la necesidad de otros con muestras amplias y bien controlados. Aparecieron ensayos pilotos anecdticos en los que se aplicaron estrgenos por va transdrmica (50 mg de 17 estradiol ms 2,5 mg de medroxiprogesterona diarias durante 3 meses) a pacientes posmenopusicas vctimas de EA con impresin global favorable. En general, los datos de estos ensayos indican que, si hay beneficio teraputico, el efecto dura mientras sta se aplica, pero cesa en cuanto se retira. En el estudio realizado entre octubre de 1995 y enero de 1999 por el consorcio Alzheimer's Disease Cooperative Study Unit (ADCSU), no se encontr eficacia alguna sobre la progresin de la enfermedad con la administracin de estrgenos durante un ao ni mejora cognitiva o funcional. En l intervinieron 120 mujeres con EA, histerectomizadas con anterioridad (lo que evit la administracin concomitante de progesterona), con edad media de 75 aos y enfermedad de grado leve o moderado. Con todo, se insiste en la necesidad de seguir realizando ensayos para probar si la THS previene o retrasa la aparicin de la enfermedad. Se editorializa que la THS para tratar la EA es una teora plausible con ensayo clnico negativo, hasta el momento. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, publicado de manera preferente por la revista, no apreciaron mejora sintomtica sensible en 46 enfermas que recibieron estrgenos equinos conjugados durante 16 semanas.

Se advierte que el diseo no permite prejuzgar si los estrgenos administrados durante mucho ms tiempo pueden mejorar la EA, si puede haber interacciones entre ellos y otros frmacos anti-EA o si tienen presuntos efectos en la prevencin o retraso del inicio de los sntomas de esta enfermedad. Complementando el dato experimental del efecto colinrgico de los estrgenos est el hecho clnico de que la THS aplicada simultneamente con la administracin de tacrina potencia su beneficio teraputico. Se comprob que, en el 14,4% de 318 pacientes que hicieron uso combinado de ambos tratamientos, la mejora era mayor que cuando se usaba solo el anticolinestersico. Tambin hay datos de que el uso concomitante de estrgenos y donepezilo trae consigo mayor beneficio teraputico que el empleo solitario de ste. Estn en marcha ensayos clnicos controlados sobre esta hiptesis que incluyen tambin la rivastigmina. No va a hacerse esperar la teraputica combinada de ste y de otro tipo. La THS refuerza la accin de los antipsicticos en mujeres posmenopusicas con esquizofrenia. Cabe especular sobre un sinergismo semejante ante las alucinaciones e ideas delirantes que con elevada frecuencia aparecen en la EA en su perodo florido. Los ensayos clnicos a gran escala de tratamiento de la EA con TSH estn siendo llevados a cabo con rigurosos protocolos y van a estudiar tanto la eficacia como la tolerancia de esta teraputica. Como claro ejemplo de la importancia de la futura farmacogentica se encuentra la posible influencia del genotipo APOE sobre la eficacia de la THS.

Se benefician de ella ms las e 4 negativas que las positivas. stas tienen un riesgo relativo de EA de 0,13 comparadas con las que no son tratadas con hormonas en el caso de ser heterocigticas APOE e 4 y de 0,4 si no son portadoras de este alelo. Cada vez es ms abundante la bibliografa mdica sobre el papel intermediario de riesgo que tiene el estrs oxidativo para que acten diversas neurotoxinas. Los componentes epigenticos (mitocondria, otras organelas, membranas, modificacin de protenas) son las dianas para la accin de estas neurotoxinas, incluidos los radicales libres. Los estrgenos son antioxidantes ms potentes que la propia vitamina E. Se ha encontrado que los estrgenos benefician la enfermedad de Parkinson en mujeres posmenopusicas en su fase precoz, antes de iniciar el tratamiento con levodopa. El 17 estradiol a dosis altas por va transdrmica durante 2 semanas demostr efectos clnicos antiparkinsonianos. Ya se haba observado antes la influencia positiva de la THS en pacientes parkinsonianas en las que no se asoci demencia. Kompoliti clasifica los efectos de los estrgenos sobre el sistema dopaminrgico en neuroprotectores y sintomticos y se plantea el uso de THS tanto para prevenir la aparicin de enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento en mujeres posmenopusicas como para aliviar su sintomatologa. Se recomienda cautela al valorar los datos existentes respecto a la potencial iatrogenia de la THS. Su uso a largo plazo (5-10 aos) plantea el problema de riesgo de efectos nocivos sobre mama y endometrio. No es ocasin de comentar su papel protector de osteoporosis, enfermedad cardiovascular an cuestionada,

cncer colorrectal, atrofia urogenital o mantenimiento del grosor cutneo. La THS eleva ligeramente el riesgo de cncer de mama durante el tiempo de su aplicacin, riesgo que persiste algo tras su supresin y desaparece a los 5 aos de haberla interrumpido. El riesgo de cncer de endometrio se reduce sustancialmente con el empleo concurrente de estrgenos y progestgenos. Sin embargo, los resultados de un estudio sobre 46.355 mujeres indican que el rgimen combinado de estrgenosprogestgenos aumenta el riesgo de cncer de mama paralelamente a los aos de utilizacin. Este riesgo mayor est ampliamente limitado a las mujeres que estn haciendo uso de la THS en el momento del estudio o que la han usado poco antes y guarda relacin directa con la duracin del tratamiento. La THS aplicada durante 2 o 3 aos para alivio de los sntomas climatricos no conlleva riesgo alguno de cncer. La vigilancia mediante biopsia de endometrio es siempre accesible y la neoplasia que puede provocarse se diferencia claramente. La hemorragia endometrial que sigue a la supresin de progesterona puede empeorar la demencia de la EA. Los datos epidemiolgicos relativos al empleo de la THS en la prevencin de la EA en mujeres posmenopusicas son alentadores pero no tienen an un valor definitivo. Hay todava inconsistencias. Los resultados de los ensayos clnicos de tratamiento de la enfermedad (mejora sintomtica o retraso de la progresin) son, por el contrario, desalentadores. No todo resultado con valor estadstico se traduce necesariamente en mejora clnica consistente.

Es un imperativo esperar a que los megaensayos clnicos en curso finalicen. El gineclogo se encuentra con un panorama THS/EA del mximo inters. Hay motivo para congratularse y superar los retos ticos y logsticos que se plantean. Lamentablemente, an no hay tests predictivos de quin va a padecer EA. No est dibujado el perfil genotpico o fenotpico de riesgo elevado (95%) en los casos de inicio tardo. Ni siquiera existen biomarcadores definitivos en la fase presintomtica o en la fase clnica ms inicial. Por otra parte, las primeras lesiones pueden aparecer ya en la vida adulta, aunque tarden dcadas en manifestarse tras una acumulacin y difusin suficientes de las mismas en la regin hipocmpica y en el neocrtex. La persona mayor de 60 aos e intelectualmente sana puede tener ya buen nmero de placas y ovillos neurofibrilares aunque no prdida neuronal sustancial. Cundo, durante cunto tiempo y a quin ha de administrarse un agente que pueda prevenir esta enfermedad o impedir que pase de la fase preclnica a la sintomtica?, es la THS uno de esos agentes?, aparecern compuestos estrognicos neuroprotectores desprovistos de accin hormonal feminizante que tambin puedan administrarse a varones o a mujeres en que la THS est contraindicada? Son muchos interrogantes que buscan prontas respuestas ya que la EA, en este mundo de personas muy mayores, amenaza a muchas y a muchos.