GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

7.- LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

Definicin Es una enfermedad autoinmune, inflamatoria, crnica, de etiologa desconocida, que afecta mltiples rganos y sistemas, con manifestaciones, curso y pronstico variable. Epidemiologa. La prevalencia en Estados Unidos se ha reportado de 14.6 a 50.8 casos por 100.000 personas. Un estudio en Mxico reporto una prevalencia de 0.06%. La incidencia se ha estimado de 1.8 a 7.6 casos por 100.000 personas/ao. Suele comenzar entre los diecisiete a treinta y cinco aos, con una relacin mujer:hombre de 10:1, esta relacin es menos marcada cuando la enfermedad inicia en edad peditrica o despus de los 60 aos. Ms de la mitad de los enfermos desarrollan dao permanente en diferentes rganos y sistemas. El pronstico ha mejorado dramticamente durante los ltimos 3 aos. La sobrevida a 10 y 20 aos es de 80% y 65% respectivamente. Sin embargo la mortalidad es todava un problema mayor, la cual es tres veces mayor que en la poblacin general. La mortalidad en etapas tempranas esta asociada con actividad de la enfermedad e infecciones, mientras que la mortalidad tarda a enfermedad vascular por ateroesclerosis. Codificacin del Diagnstico CIE-10: M 32.0 Factores de riesgo. Sexo: la mayora de los pacientes con LES son mujeres, generalmente al inicio de la edad reproductiva. Algunas condiciones como menstruacin, embarazo, posparto o el uso de anticonceptivos orales a base de estrgenos sintticos son importantes para la reactivacin. Raza: Existe una mayor prevalencia y morbilidad en negros asiticos y nativos americanos, en comparacin con caucsicos. Gentica: La susceptibilidad para LES est determinada por factores genticos, ms del 8% de las mujeres con LES tienen un familiar de primer o segundo grado con la enfermedad. Las molculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad HLA DRB1 se asocia como un gen de susceptibilidad, al igual que el gen. FCGRIIA. El gen del interfern tipo 1 IRF5. Recientemente polimorfismos mononucleotdicos encontrados en poblacin mexicana asociados a LES son BANK1, ITGAM. Alteraciones inmunolgicas: Son mltiples e involucran virtualmente a todos los componentes del sistema inmune humoral, celular y de presentacin antignica. La alteracin principal es la hiperreactividad de las clulas B, caracterizada por secrecin indiscriminada de inmunoglobulinas. Existe tambin disminucin de los linfocitos T supresores. Factores ambientales: Se ha implicados infecciones virales, luz ultravioleta y frmacos.

41

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

Criterios para la Clasificacin de LES 1.- Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado sobre la eminencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasogenianos 2.- Lupus discoide Placas eritematosas elevadas con descamacin queratsica adherente y taponamiento folicular; en la lesiones amas antiguas puede ocurrir cicatrizacin atrfica. 3.- Fotosensibilidad Erupcin cutnea a consecuencia de una reaccin poco comn a la luz solar, por historia clnica u observacin del mdico. 4.- Ulceras orales Ulceracin oral o nasofarngea, habitualmente indolora, observada por un mdico. 5.- Artritis Artritis no erosiva que afecta 2 ms articulaciones perifricas. Caracterizada por: hipersensibilidad al tacto dolor a la presin hinchazn derrame articular. 6.- Serositis a Pleuritis: historia de dolor pleurtico, o frote escuchado por un mdico demostracin de derrame pleural; b Pericarditis: documentada por electrocardiograma, frote o demostracin de derrame pericrdico 7.- Afeccin renal a Proteinuria persistente. mayor de 0,5 g/da o mayor de 3 + si no se cuantifica, o b Cilindros celulares, que pueden ser eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos. 8.Alteracin a Convulsiones: en ausencia de toxicidad medicamentosa o alteraciones neurolgica metablicas conocidas como uremia, cetoacidosis y alteraciones electrolticas; o b Psicosis. en ausencia de todos los factores de toxicidad medicamentosa o alteraciones metablicas conocidas como uremia, cetoacidosis y alteraciones electrolticas. 9.Trastorno a Anemia hemoltica con reticulocitos; o hematolgico b Leucopenia menor de 4000 leucocitos/mm3 en dos o mas ocasiones; o c Linfopenia menor de 1500 linfocitos/ mm3 en dos o mas ocasiones; o d Trombocitopenia menor de 100.000/mm3 en ausencia de toxicidad medicamentosa 10.Alteracin a Anticuerpos anti DNA nativo a titulo anormal ; o inmunolgica b Anticuerpos anti-Sm: presencia de anticuerpos contra el antgeno nuclear Sm; o c Presencia de anticuerpos antifosfolpidos basada en: 1) nivel anormal de anticuerpos anticardiolipina IgG, e IgM; 2) prueba positiva de anticoagulante lpico usando un procedimiento estandarizado; o 3) prueba serolgica para sfilis falsa positiva presente por lo menos durante seis meses y confirmada mediante prueba de inmovilizacin de Treponema d Pruebas serolgicas falsas positivas para sfilis: que hayan sido positivas por lo menos durante seis meses y confirmados por medio de la prueba de inmovilizacin de treponema o por la prueba de fluorescencia de absorcin de anticuerpos de Treponema pallidum, o prueba de absorcin de anticuerpos fluorescentes antitreponema 11.-Anticuerpos Un ttulo anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por antinucleares una prueba equivalente en cualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados al sndrome de lupus inducido por frmacos.
Para fines de clasificacin una persona tiene LES si rene cuatro o ms de los 11 criterios

42

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

Manifestaciones clnicas La forma de presentacin clnica de LES es muy variada puede iniciar con afeccin a mltiples rganos, o bien a un solo rgano o sistema con anormalidades detectadas por exmenes de laboratorio. La manifestacin inicial es usualmente ataque al estado general, caracterizado por fatiga, prdida de peso, y fiebre que generalmente no es mayor de 38C. Manifestaciones msculoesquelticas. Se presentan en ms del 90% de los enfermos y consisten en rigidez, mialgias, artralgias y/o artritis. Manifestaciones mucocutneas: Se presentan en ms del 80% de los enfermos con fotosensibilidad. Se caracterizan por el clsico eritema malar en alas de mariposa, lesiones discoides con eritema, escama y atrofia, alopecia que puede abarcar todo el cuero cabelludo, cejas y pestaas; alteraciones en mucosas con lceras orales y/o nasales generalmente indoloras, gingivitis o perforacin del tabique nasal. Manifestaciones pulmonares: El dao pulmonar se presenta en la mitad de los enfermos e incluye enfermedad pleural, neumonitis aguda, enfermedad intersticial difusa e hipertensin pulmonar. Manifestaciones hematolgicas: La anemia hemoltica se presenta hasta en el 40%. Se caracteriza por reticulocitosis, prueba directa de Coombs positiva. Sin embargo, es ms frecuente que la anemia sea secundaria al proceso inflamatorio, insuficiencia renal, prdida sangunea, deficiencia diettica, medicamentos, o una combinacin de estos factores. Generalmente es de tipo normoctica, normocrmica. La leucopenia (<4000/mm3) se presenta hasta en el 60% de los enfermos. La linfopenia (<1500/mm3) se observa hasta en el 90%, sobre todo en periodos de actividad. La trombocitopenia moderada (100.000-150.000/mm3) se presenta en el 50%, mientras que la grave (<50.000/mm3) en el 10%. Manifestaciones del sistema reticuloendotelial: El 50% de los enfermos cursa con linfadenopata en las regiones cervical, axilar y/o inguinal. La esplenomegalia es menos frecuente, presentndose en 10-20% de los casos. Ms del 50% cursan con hepatomegalia en algn momento de la enfermedad. Manifestaciones renales: Se desarrollan en alrededor del 50-70% de los casos de los enfermos y se manifiesta por proteinuria, hematuria, cilindruria (granulosos, hialinos), disminucin del filtrado glomerular e hipertensin arterial y en etapas ms tardas, hiperazoemia. La Sociedad Internacional de Nefrologa y Sociedad de Patologa Renal clasifica la nefropata a travs del estudio histopatolgico en seis clases, cada una con caractersticas clnicas, de laboratorio propias y por lo tanto con tratamiento y pronstico diferentes. Se consideran a las clase III y IV como las de mayor gravedad. La sobrevida de pacientes con afeccin renal ha mejorado en un 88% a un seguimiento de 10 aos, sin embargo de 10-20 desarrollar enfermedad renal terminal. Manifestaciones gastrointestinales: La mayora son secundarias al uso de medicamentos o infecciones. Dolor abdominal: Algunas pueden poner en peligro la vida del paciente como la trombosis mesentrica, enteropata perdedora de protenas, oclusin intestinal, pancreatitis, otras menos comunes como la enfermedad celiaca, enfermedades inflamatoria intestinal. La mayora tiene buena respuesta a tratamiento con esteroides e inmunosupresores, medidas de apoyo como dieta, antibioticos y procineticos. Manifestaciones neuropsiquitricas (NP): Se han reportado manifestaciones NP en un 25%-75%, siendo las ms frecuentes sndrome orgnico cerebral, convulsiones y neuropata perifrica. Con menor frecuencia enfermedad vascular cerebral, corea, ataxia, hemibalismo, mielitis transversa, meningitis asptica y pseudotumor cerebral. Es importante descartar las causas secundarias como uremia, hipertensin arterial, infecciones, tratamiento con esteroides.

43

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

Manifestaciones cardiovasculares: Se ha demostrado afeccin en pericardio, miocardio, endocardio y vasos coronarios. La afeccin ms comn es valvular, que se presenta en 70% de los casos. Generalmente es asintomtica y se manifiesta por engrosamiento y/o disfuncin, con mayor afeccin de las vlvulas mitral y/o artica. La endocarditis de Libman Sacks se presenta aproximadamente 35% de los pacientes. El 65% de los casos presenta alteracin pericrdica, que se caracteriza por engrosamiento y derrame pericrdico de pequeo a moderado. La miocarditis clnicamente se presenta en el 10%, sin embargo, con el uso del ecocardiograma o estudios hemodinmicos se ha detectado en ms de 60%. El infarto al miocardio se ha reportado en menos del 10% y puede ser por ateroesclerosis o por arteritis, que en ocasiones se asocia a la presencia de anticuerpos antifosfolpidos. Otras manifestaciones: Menos frecuentes son las afecciones gastrointestinales, oculares y fenmeno de Raynaud. Embarazo y lupus. Las enfermedades reumatolgicas afectan a mujeres en edad frtil. El embarazo en este tipo de pacientes ha evolucionado en la ltima dcada. En las pacientes con LES es exitoso, es recomendable cuando este en remisin clnica, los medicamentos teratognicos deben ser suspendidos. Algunos casos pueden asociarse con recadas que ponen en peligro al producto y la madre. El tratamiento para las exacerbaciones leves a moderadas es el mismo que una paciente no embarazada. En casos graves pueden utilizarse esteroides con seguridad. Laboratorio El estudio inicial de un paciente con LES debe incluir biometra hemtica, qumica sangunea, examen general de orina, reactantes de fase aguda, pruebas de funcin renal, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-DNA, anti Sm, anticuerpos antifosfolpido, anti-Ro, anti-La, complemento C3, C4. Gabinete El estudio inicial debe incluir telerradiografa de trax. En pacientes con afeccin renal debe efectuarse un ultrasonido renal. En enfermos con manifestaciones NP un electroencefalograma, tomografa computarizada y/o resonancia magntica. Un ecocardiograma en enfermos con afeccin cardiovascular, y en pacientes con afeccin pulmonar pruebas de funcin pulmonar y tomografa pulmonar de alta resolucin. Tratamiento El objetivo del tratamiento es conseguir un equilibrio entre la supresin de las manifestaciones clnicas y los efectos secundarios de tratamiento. No existe una teraputica estndar, es necesario individualizar el tratamiento. Recientemente la Liga Europea con el Reumatismo (EULAR) publico un conjunto de 10 recomendaciones para la vigilancia de los pacientes, estas recomendaciones abarcan los siguientes aspectos; 1.- Evaluacin del paciente. En cada visita realizar una valoracin con un ndice de actividad , anualmente realizar ndice de dao, evaluacin de la calidad de vida a travs de escalas visuales anlogas, comorbilidades, toxicidad por medicamentos. 2.- Factores de riesgo cardiovasculares. Evaluacin al inicio y durante el seguimiento antecedente de tabaquismo, eventos vasculares cerebrales/cardiovasculares, actividad fsica, uso de anticonceptivos, terapia hormonal de reemplazo, historia familiar de enfermedades cardiovasculares.

44

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

3.- Otras comorbilidades. Todos los pacientes deben evaluarse la ingesta de calcio y vitamina D, en pacientes con riesgo para riesgo osteoporosis y cncer se debe realizar protocolo de estudio de acuerdo a las guas recomendadas en la poblacin general. 4.- Riesgo de infeccin. En pacientes con riesgo debe realizar determinacin HIV, virus de hepatitis B, C, tuberculosis, citomegalovirus. Los pacientes con riesgo alto de infeccin la aplicacin de vacunas con virus inactivos est indicada, el uso de otras vacunas debe evaluar riesgo/beneficio, requieren una monitorizacin estrecha pacientes con neutropenia y linfopenia grave 5.- Frecuencia de la evaluacin . En pacientes sin actividad, sin dao, ni comorbilidades se recomienda una valoracin cada 6-12 meses. 6.- Evaluacin de laboratorios. Todo paciente al inicio debe realizarse anticuerpos antinucleares, anti DNA, anti Ro, anti La, anti RNP, anti Sm, antifosfolpidos, C3, C4. En el seguimiento debe realizarse BH, VSG, examen general de orina, filtrado glomerular. 7.- Afeccin mucocutneo. Las lesiones mucocutneas debe ser clasificadas de acuerdo a los sistemas de clasificacin existentes, su evaluacin debe ser realizarse utilizando los ndices validados. 8.- Rin. Los pacientes con actividad renal persistente y datos de sedimento urinario activo debe realizarse biopsia renal, aquellos con enfermedad estable debe ser monitorizados cada 3 meses monitorizar con un examen general de orina depuracin de creatinina, anti DNA, complemento, vigilancia de la presin arterial, aquellos con dao crnico manejarse de acuerdo a las guas para insuficiencia Renal de la National Kidney Foundation (Fundacin Nacional del Rin) (NKF-K/DOQI). 9.- Manifestaciones neuropsiquitricas. Monitorizar la presencia de sntomas neuropsiquitricos (psicosis, convulsiones, parestesias, visin borrosa, cefalea, depresin, deterioro cognitivo debe ser evaluada con detalle. 10.- Valoracin ocular. Requiere vigilancia estrecha aquellos usuarios de esteroides de manera crnica, uso de antimalricos. En general el tratamiento depende de la manifestacin clnica a tratar, los antiinflamatorios no esteroideos, corticoesteroides, la administracin de dosis elevadas de metilprednisolona por va intravenosa se utilizan en manifestaciones agudas y graves, antimalricos como hidroxicloroquina o cloroquina, inmunosupresores: ciclofosfamida, metotrexate, azatioprina, ciclosporina. Tratamientos experimentales; dehidroepiandrosterona, bromocriptina irradiacin linfoide total, plasmafresis, gammaglobulina intravenosa, anticuerpos monoclonales contra subpoblaciones linfocitarias, anticuerpos monoclonales anti IL-10, inmunoablacin y trasplante de clulas tronco hematopoyticas. Nuevos agentes teraputicos como son el uso de biolgicos son una alternativa de tratamiento, recientemente ha sido aprobado el uso de Belimumab para LES activo. Otros agentes biolgicos que ofrecen una alternativa de tratamiento como depletores de clulas B (Rituximab, Ocrelizumab, Ofatunumab, Veltuzumab), moduladores de la activacin de clulas B (Epratunusumab, PI3K), deplecin de clulas plasmticas, factores de supervivencia de clulas B (Belimumab, Atacicept), Abetimus sdico, terapias dirigidas contra clulas T, bloqueadores de la coestimulacin ( Abatacept, Ruplizumab, Toralizumab), inhibidores de citosinas y complemento son alternativas novedosas en el tratamiento de pacientes con LES.

45

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

Bibliografa 1. American College of Rheumatology ad Hoc Commitee on Systemic Lupus Erythematous Guidelines for referral and management of systemic lupus erythematous in adults. Arthritis Rheum 1999;42:1785-96 2. Reeves W, LahitaRG. Clinical presentation of SLE. In: LahitaRG, editor Systemic lupus erythematous. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1992. P. 369-96. 3. McMurray RW. Nonstandard and Adjunctive Medical Therapies for Systemic Lupus Erythematous Arthritis Care Res 2001;45:86-100. 4. Ostensen M, Villiger PM. Nonesteroidal anti-inflammatory drugs in systemic lupus erythematous. Lupus 2001;10:135-139 5. Chatham WW, Kimberly RP. Treatment of lupus with corticosteroids. Lupus 2001;10:140-147 6. DCruz D. Antimalarial therapy: a panacea for mild lupus?. Lupus 2001;10:146-151 7. Abu-Shakra M, Shoenfeld Y. Azatioprine therapy for patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:152-153 8. Takada k, Illei GG, Boumpas DT. Cyclophosphamide for the treatment of systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;154-161 9. Sato EI. Metotrexate theraphy in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:162-164 10. Ting WW, Sontheimer RD. Local therapy for cutaneous and systemic lupus erythematosus practical and theoretical considerations. Lupus 2001;10:171-184. 11. Millard TP, Hawk JLM. Ultraviolet therapy in lupus. Lupus 2001;10:185-187 12. Karim MY, Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Hughes GRV. Update on therapy-thalidomide in the treatment of lupus. Lupus 2001;10:188-192 13. Wallace DJ. Apheresis for lupus erythematosus: state of the art. Lupus 2001;10:193-196 14. Walker SE. Treatment of systemic erythematosus with bromocriptine. Lupus 2001;10:197-202 15. Adu D, Cross J, Jayne DRW. Treatment of systemic lupus erythematosus with mycophenalate mofetil. Lupus 2001;10:203-208 16. Rauova L, Lukac J, Levy Y, Rovensky J, Shoenfeld Y. High-dose intravenous immunoglobulins for lupus nephritis a salvage immunomodulation. Lupus 2001;10: 209-213. 17. Tyndall A. Immunoablation and haemopoitetic stem cell trasplantation for severe autoinmune disease with special with special reference to systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10:214215. 18. Strand V. Monoclonal antibodies and other biologic therapies. Lupus 2001;10:216-221. 19. Clinical research in systemic lupus erythematosus: immediate relevance to clinical practice Petri M. Int J Rheum Dis. 2011;14:1-5. 20. Systemic lupus erythematosus: clinical presentations. Smith PP, Gordon C. Autoimmun Rev. 2010;10:43-5. 21. Epidemiology of the Rheumatic Diseases in Mexico. A Study of 5 Regions Based on the COPCORD Methodology. Pelez-Ballestas I, Sanin LH, Moreno-Montoya J, Alvarez-Nemegyei J, Burgos-Vargas R, Garza-Elizondo M, Rodrguez-Amado J, Goycochea-Robles MV, Madariaga M, Zamudio J, Santana N, Cardiel MH; Grupo de Estudio Epidemiolgico de Enfermedades Msculo Articulares (GEEMA). J Rheumatol 2011; Suppl 86:36. 22. Gastrointestinal involvement in systemic lupus erythemtosus: insight into pathogenesis, diagnosis and treatment.Tian XP, Zhang X.World J Gastroenterol. 2010;16:2971. 23. Review: Lupus nephritis: pathologic features, epidemiology and guide to therapeutic decisions. Ortega LM, Schultz DR, Lenz O, Pardo V, Contreras GN. Lupus 2010; 19:557-74. 24. Drug-induced lupus: an update. Katz U, Zandman-Goddard G. Autoimmun Rev. 2010 ;10:46-50. 25. Systemic lupus erythematosus. D'Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Lancet. 2007;369:58796. 26. Pregnancy in autoimmune rheumatic diseases: the importance of counselling for old and new challenges. Andreoli L, Bazzani C, Taraborelli M, Reggia R, Lojacono A, Brucato A, Meroni PL, Tincani A. Autoimmun Rev. 2010;10:51-4.
46

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

27. The management of rheumatic diseases in pregnancy. Mitchell K, Kaul M, Clowse MEB. Scand J Rheumatol 2010;39:99108. 28. Advances in drug therapy for systemic lupus erythematosus. Wallace DJ. BMC Medicine 2010, 8:77. 29. Biological therapy for lupus nephritis-tribulations and trials. Smith RM, Clatworthy MR, Jayne DR. Nat Rev Rheumatol. 2010;6;547-52. 30. Genetically determined amerindian ancestry correlates with increased frequency of risk alleles for systemic lupus erythematosus. Sanchez E, Webb RD, Rasmussen A, Kelly JA, Riba L, Kaufman KM, Garcia-de la Torre I, Moctezuma JF, Maradiaga-Cecea MA, Cardiel-Rios MH, Acevedo E, Cucho-Venegas M, Garcia MA, Gamron S, Pons-Estel BA, 31. Vasconcelos C, Martin J, Tusi-Luna T, Harley JB, Richardson B, Sawalha AH, Alarcn-Riquelme ME. Arthritis Rheum. 2010;62:3722-9. 32. Biological therapy for lupus nephritis-tribulations and trials. Smith RM, Clatworthy MR, Jayne DR. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:547-52. 33. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Navarra SV, GuzmaLn RM, Gallacher AE, for the BLISS-52 Study Group. Lancet 2011; 377: 72131

ALGORITMO PARA DIAGNOSTICO, MANEJO DE LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO

Sospecha de LEG

Especialista en el cuidado de LEG

Mdico de primer contacto

Establecer el diagnstico

Valorar actividad y gravedad

Establecer plan de tratamiento

Monitorizacin de la enfermedad y sus reactivaciones

Manejo de la enfermedad leve/moderada

Manejo enfermedad grave/refractaria

47

GUAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE REUMATOLOGA

ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO

Sntomas constitucionales Sntomas generales

Sntomas rganos y sistemas Serositis

Sntomas rganos y sistemas Artritis Alteraciones hematolgicas

Sntomas rganos y sistemas Sistema nervioso central Renal

Afeccin cutnea

Prednisona *DHEA Bromocriptina Quinacrina

Hidroxicloroquina Cloroquina Esteroides tpicos Esteroides sistmicos

*AINES Prednisona Hidroxicloroquina Azatioprina

*AINES Hidroxicloroquina Prednisona

Prednisona Azatioprina Ciclfofosfamia

Prednisona Ciclofosfamida

Prednisona Ciclofosfamida Azatioprina Ciclosporina

Zileuton Buserelina

Azatioprina Metotrexate Bromocriptina Acido retinoico

Bromocriptina *DHEA

Metotrexate Azatioprina Bromocriptina *DHEA

Gamaglobulina intravenosa Vincristina Danazol

Gamaglobulina intravenosa Plasmafresis

Micofenalato Gamaglobulina intravenosa Tracolimus

Talidomida Buserelina Ciproterona

Cloroquina Quinacrina Zileuton Buserelina /ciproterona

Los frmacos referidos en la segunda y tercera lneas corresponden tratamientos adyuvantes no convencionales. * Dehidroepiandrosterona, antiinflamatorios no esteroideos.

48