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ACIDOS BILIARES

Precisamente, debido a nuestra incapacidad para oxidar el colesterol hasta C0 2, el organismo humano sólo puede excretarlo en la bilis, bien en forma de colesterol libre, bien tras su conversión a ácidos biliares, a través de la vesícula biliar y el intestino. Por otro lado, los ácidos biliares evitan también la precipitación del colesterol libre en la vesícula biliar y contribuyen, como agentes emulsionantes, al proceso de absorción intestinal de las grasas (incluida la del propio colesterol) y de las vitaminas liposolubles, en particular la vitamina D. Los ácidos biliares más abundantes en el hombre son los derivados del ácido colánico (fig. 24.11), entre ellos los más comunes son el ácido cólico y quenodeoxi- cólico. Los denominados ácidos biliares primarios son aquellos sintetizados en las células parenquimatosas del hígado, y están constituidos por 24 átomos de car bono, 2 ó 3 grupos hidroxílicos y una cadena unida al carbono 17, que termina en un grupo carboxílico, el cual está ionizado al pH fisiológico (de ahí que se les dé el nombre de sales biliares). Dicho grupo carboxílico suele encontrarse unido

Figura 24.11. Estructura de los ácidos biliares más abundantes en el hombre. El ácido colánico constituye el esqueleto estructural de los ácidos biliares. Los ácidos cólico y deoxicólico son primarios, por sintetizarse directamente en el hígado a partir del colesterol. La configuración completa de estos ácidos biliares implica su conjugación a nivel del grupo carboxílico con el amino ácido glicina o taurina. Los ácidos deoxicólico y litocólico son secundarios, por sintetizarse en el intestino tras la acción de las bacterias intestinales sobre los ácidos primarios. El ácido ursodeoxi - cólico es terciario, por formarse en el hígado a partir de los ácidos biliares secundarios que retornan a este órgano a través de la circulación enterohepática.

Figura 24.12. Esquema de la síntesis de los ácidos biliares primarios. Las distintas reacciones de hidroxilación están catalizadas por monooxigenasas dependientes de citocromo P-450, NADPH v oxigeno molecular. De entre ellas se ha destacado la primera, la colesterol-7-oi-hidroxilasu Dor constituir la enzima clave de la vía. ’

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mitocondrias e incluso peroxisomas hepáticos. El citocromo P-450 es una he. cólico y quenodeoxicólico. glicocó.12 se muestran las principales etapas de transformación del colesterol en la síntesis de los ácidos biliares. Como puede observarse.CH2 . Es precisamente en esta forma cómo los ácidos cólico y quenodeoxicólico se acoplan a los aminoácidos glicina o taurina para dar lugar a los ácidos biliares primarios respectivos (ácidos glicocólico. que mantienen los 24 átomos de carbono. tales como la pérdida de un grupo hidroxilo y la desconjugación del aminoácido (por ejemplo. 24. Regulación de la síntesis de los ácidos biliares Cuando disminuye la cantidad de ácidos biliares en el hígado. tanto procedente de síntesis endógena como del medio de cultivo. el captado en las lipoproteínas circulantes también puede ser utilizado en esta vía. ya que al margen de su interés básico. Esta enzima es microsómica y con características funcionales similares a las demás monooxigenasas que participan en la vía. por ejemplo. podría aportar nuevas perspectivas en el tratamiento farmacológico de las hipercolesterolemias y. Un mecanismo alternativo de control de la síntesis de los ácidos biliares es la disponibilidad de colesterol. en la prevención de la aterosclerosis. independientemente de su proce - .S03H).lico. sobre la primera enzima que se considera clave de todo el proceso. y la primera reacción del proceso es su 7-a-hidroxila. por consiguiente. aumentando. todas ellas catalizadas por sistemas de monooxigenasas dependientes del citocromo P-450. y su participación en los procesos de hidroxilación de los esteróles se resume en la figura 24. pero presentan algunas características estructurales diferenciales. Sin embargo. se ha demostrado que la síntesis de ácidos biliares varia en función de la disponibilidad de colesterol. El precursor común de todos ellos es el colesterol. fig. se transforman en los ácidos biliares secundarios. glicoquenodeoxicólico y tauroquenodeoxicólico) (fig. ejercido por su producto final. se están realizando importantes esfuerzos para ello. Mediante estudios en cultivos celulares de hepatocitos aislados. que se encuentran en microsomas. dando lugar a los ácidos íaurocólico. C25 y C26. que constituye la reacción clave de toda la vía. Por ello se piensa que cambios en la cantidad del sustrato disponible. en el proceso existen pasos alternativos. del NADPH y del oxígeno molecular. los ácidos deoxicólico y litocólico. Los ácidos formados (cólico y quenodeoxicólico.12). Viene seguida de sucesivas hidroxilaciones en las posiciones C 12. cuando se incrementa la cantidad de colesterol en la dieta o disminuyendo en situaciones de deficiencia en vitamina C. es inhibida específicamente por los ácidos biliares y su actividad varía de forma paralela a como lo hace la síntesis global de ácidos biliares. taurocólico.11). Aunque su control no está suficientemente claro.moproteína.662 BIOQUIMICA mediante un enlace amida a una molécula de glicina (NH 2-CH2— COOH) o de taurina (NH2 . la colesterol-7-aL-hidroxilasa.13. aunque el mecanismo no está completamente dilucidado.ción. Cuando estos ácidos biliares primarios sufren modificaciones químicas por acción de los microorganismos intestinales. tauroquenodeoxicólico o glicoquenodeoxicólico. aumenta su síntesis. Aunque el colesterol sintetizado en el propio hígado constituye el principal sustrato para la síntesis de los ácidos biliares.CH2 . 24. Esto se ha interpretado como el resultado de un control de tipo feed-back de la vía. En la figura 24. los ácidos biliares. e incluso los intermediarios de la vía) se asocian al coenzima A para formar el acil -CoA correspondiente. a diferencia de las demás.

una vez se han liberado de los residuos de glicina o taurina. pero de forma pasiva y preferentemente a nivel del colon. de donde salen a la vesícula biliar para su vuelta al intestino. a través del sistema venoso portal (fig. y son tr ansformados en ácidos biliares secundarios (principalmente deoxicólico y litocólíco).dencia. En el proceso. Los ácidos biliares primarios que no son reabsorbidos sufren la acción de las bacterias intestinales. Circulación enterohepática y excreción del colesterol La cantidad de ácidos biliares sintetizados por el hígado es insuficiente para satisfacer las necesidades fisiológicas. «'¿¿¡Si El continuo reciclaje de ácidos biliares a través del circuito compuesto por el . Por ello. al igual que los primarios.14). son transportados hasta el hígado. son reabsorbidos mediante un proceso activo dependiente de ATP e iones Na + a nivel del íleo. Sin embargo. puedan también constituir un importante sistema de control para la síntesis de ácidos biliares. 24. los distintos ácidos biliares compiten entre sí por ser absorbidos. y transportados de nuevo al hígado unidos a la albúmin a plasmática. que también son reabsorbidos en una gran proporción. una proporción considerable de los ácidos biliares primarios.

Así pues. el conducto biliar. la vesícula biliar. no se cree que haya una relación directa en el control de estas dos enzimas.06 por 100 en la bilis completa). el tracto gastrointestinal y el sistema venoso portal. pero dada su insolubilidad en medio acuoso. y a las sales biliares para . 24.14). realizándose de 4 a 12 ciclos completos al día. desde el punto de vista cuantitativo constituye la vía principal de eliminación del colesterol por el organismo. y aunque los cambios de actividad de sus respectivas enzimas claves. la colesterol-7-cL-hidroxilasa y la HMG-CoA reductasa. se realizan por lo general en paralelo. A pesar de ello. a que el acervo total de ácidos biliares es alto (del orden de 3-5 g) y a que dicha circulación enterohepática es muy activa. a través de la cual regresan al hígado más del 95 por 100 de los ácidos biliares que son segregados al intestino. Sólo el 1 por 100 restante se escapa de la absorción intestinal y es eliminado por las heces. La propia síntesis hepática de colesterol también es controlada por la circulación enterohepática de los ácidos biliares. la cantidad total de ácidos biliares que llegan a eliminarse cada día puede alcanzar los 0. las lecitinas.2. Aunque este porcentaje parece escaso. Su concentración biliar es baja (del orden del 0. Una pequeña proporción de colesterol es excretado también en forma libre al intestino por la bilis. necesita asociarse a los fosfolípidos más abundantes de la bilis. si bien dicho porcentaje puede alcanzar el 99 por 100. Ello se debe. por un lado. normalmente existe un paralelismo entre la síntesis de ácidos biliares y la de colesterol en el hígado. recibe el nombre de circulación enterohepática.hígado.6 g. De hecho.0. que es precisamente la cantidad de ácidos biliares que sintetiza a diario el hígado a partir de las correspondientes moléculas de colesterol. para volver de nuevo al hígado (fig.

por tanto. Precisamente* este tipo de hallazgos ha llevado a utilizar la administración crónica del ácido quenodeoxicólico para el tratamiento de pacientes con colelitiasis. . la colesterol-7-oc-hidroxilasa. la reducida concentración de aquéllos puede dar lugar a un incremento de la actividad de esta vía. la bilis se enriquece en colesterol con relación al contenido de sales biliares. el trans porte del colesterol al intestino a través de la bilis.deoxicólico y ursodeoxicólico son inhibidores de la síntesis del colesterol a nivel de la HMG-CoA reductasa. por ejemplo. los ácidos queno. sales biliares y lecitinas en aquélla. El colesterol del intestino procedente de la bilis o de la descamación celular también participa en la circulación enterohepática.METABOLISMO DEL COLESTEROL Y DE LOS ACIDOS BILIARES 665 constituir micelas. las cuales son ya hidrosolubles y permiten.5 g por día. lo que produce su precipitación en forma de cristales. en consecuencia. La formación de dichas micelas y. pero al igual que los ácidos biliares. la solubilidad del colesterol en la bilis dependen de las proporciones relativas de colesterol. Una descompensación de estas proporciones da lugar a la supersaturación de colesterol en la bilis. ya que al inhibir la síntesis de colesterol y disminuir su contenido en la bilis. En condiciones bajo las que disminuye la actividad de la enzima clave de la síntesis de ácidos biliares. una determinada proporción se escapa de ser reabsorbido. Si éstos no llegan a salir con la bilis al intestino. como. se previene la formación de nuevos cálculos o incluso se facilita la disolución de los existentes. e incluso de su contenido en agua. baja la concentración de aquéllos. Como consecuencia. con lo que se induce la formación de cálculos.. aumentan progresivamente de tamaño y se convierten en los cálculos biliares. Dado que algunos ácidos biliares. llegando a eliminarse por las heces del orden de 0.