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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N. de publicaci on: 51
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k ES 2 045 052 kInt. Cl. : C07D 317/18


C07D 317/32 C07D 327/04 C07D 339/06 A61K 31/335 A61K 31/38

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kN umero de solicitud europea: 88115671.5 kFecha de presentaci on : 23.09.88 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 308 956 kFecha de publicaci on de la solicitud: 29.03.89

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

54 T tulo: Antagonistas de leucotrienos LTD4 y LTB4.

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30 Prioridad: 24.09.87 US 100685

09.09.88 US 241265

73 Titular/es: G.D. Searle & Co.

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P.O. Box 5110 Chicago Illinois 60680, US

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

16.01.94

72 Inventor/es: Deason, James Ronald;

Stealey, Michael Allan y Weier, Richard Mathias

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

16.01.94

74 Agente: G omez-Acebo Pombo, J. Miguel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de on de Patentes Europeas). oposici on (art 99.1 del Convenio sobre concesi
Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCION Esta invenci on se relaciona con el campo de agentes farmac euticos que act uan como antagonistas uan como antagonistas del leucotrieno B4 del leucotrieno D4 (LTD4 ) e incluye modalidades en donde act (LTB4 ). ergicos El estado de la t ecnica describe en general a los antagonistas de LTD4 como compuestos antial y a los antagonistas de LTB4 como agentes antiinamatorios.
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a metab olica El leucotrieno D4 y C4 (LTD4 /LTC4 ) y el leucotrieno B4 (LTB4 ) son productos de la v an asociados con la contracci on del m usculo liso y contraen de a cido araquid onico. LTD4 y LTC4 est el ileo del cobayo, bronquios tanto humanos como del cobayo y arterias y venas pulmonares humanas. a asociado con la estimulaci on de neutr olos y se caracteriza por quemotaxis, agregaci on y El LTB4 est on. Se detectan altos niveles desgranulaci on. Se cree que LTB4 es un importante mediador de la inamaci de LTB4 en artritis reumatoide, gota, psoriasis y enfermedad inamatoria del intestino. Por tanto, los antagonistas de LTB4 son de utilidad en la terapia de tales enfermedades. En la patente francesa 1.445.013 se describen, como agentes sedantes o coler eticos, acidos dioxolano - 2 - carbox licos de f ormula

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en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidr ogeno, hal ogeno, alquilo o alcoxi; R3 es hidr ogeno, alquilo, arilo o alquilo opcionalmente sustituido por hal ogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; a unido al fenilo; y n es 0 - 3. X es - CH2 - , - OCH2 - en donde el O est Esta invenci on abarca nuevos compuestos de la f ormula I m as adelante descrita y formulaciones farmac euticas que contienen dichos compuestos, de utilidad como agentes antial ergicos y agentes antiinamatorios. La invenci on abarca compuestos de f ormula II que son antagonistas de LTD4 y composiciones farmac euticas a base de los mismos de utilidad como agentes antial ergicos. La invenci on abarca tambi en euticas de los mismos compuestos de f ormula III que son antagonistas de LTB4 y formulaciones farmac de utilidad en el tratamiento de enfermedades antiinamatorias. Esta invenci on proporciona por tanto compuestos de f ormula I

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I y sus sales farmac euticamente aceptables e is omeros geom etricos y o pticos, en donde X, Y y Z son cada uno independientemente O o S con S opcionalmente oxidado a S = O; AlK es alquileno o hidroxialquileno ogeno o alquilo inferior; n es de cadena lineal o ramicada conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono; R1 es hidr ogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2 )n - CO2 R1 , fenilo, fenilo sustituido con halo, 0 - 5; R2 es hidr alquilo inferior o alcoxi inferior; y Ar es 5, 6, 7, 8 - tetrahidro - 1 - naftalenilo, fenilo o fenilo sustituido con alquilo inferior; hidroxi, alcoxi inferior o alcanoilo inferior. Una modalidad preferida es un compuesto de f ormula II

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en donde Alk, Z, X, Y, R2 , n y R1 se dene como anteriormente. Estos compuestos se caracterizan as preferida consiste en los compuestos de por tener actividad antagonista de LTD4. Una modalidad m ogeno, como se representa por los ejemplos 61, 84 f ormula II en donde R2 es alquilo inferior y R1 es hidr y 128(c). Estos compuestos son particularmente preferidos debido a su potencia y disponibilidad oral. Esta invenci on proporciona tambi en compuestos de f ormula III

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III en donde R3 es alquilo inferior y Alk, Z, X, Y, n, R1 y R2 se denen como anteriormente. Estos com tiles como agentes antiinamatorios. puestos son antagonistas de LTB4 y son u

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Los compuestos de dioxolano pueden prepararse como se ilustra en el esquema A. El compuesto de partida

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puede prepararse usando el procedimiento descrito en C. R. ACAD. SC. PARIS. t.271 (20 Julio 1970) p 218 - 220 o R. Bohm, PHARMAZIE, 36:329 (1981).
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Esquema A

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en donde ArO, Alk, R1 , R2 y n se denen como en la f ormula I.


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El t ermino alquilo inferior representa alquilo de cadena lineal o ramicada de 1 a 6 a tomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus is omeros de cadena ramicada. El t ermino alcoxi inferior representa alcoxi de cadena lineal o ramicada de 1 a 6 a tomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y sus is omeros de cadena ramicada. El t ermino alcano lo inferior representa alcanoilo de cadena lineal o ramicada de 2 a 6 a tomos de carbono, tal como acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y sus is omeros de cadena ramicada.

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El t ermino halo representa uor, cloro, bromo o yodo. El t ermino sales farmac euticamente aceptables representa sales no t oxicas de los acidos de los compuestos de esta invenci on en donde el cati on es sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, zinc, ferroso, aluminio, amonio, tetraalquilamonio y similares. Los compuestos de esta invenci on se preparan generalmente de acuerdo con el siguiente esquema:

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en donde Ar, X, Y, Z, n, Alk, R1 y R2 se denen como anteriormente. Los is omeros opticos son resueltos en los enanti omeros mediante t ecnicas convencionales. Los ejemplos ofrecidos m as adelante ilustran adicionalmente m etodos para la preparaci on de los compuestos de esta invenci on.

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as La utilidad de los compuestos como antagonistas de LTD4 se ilustra por su actividad en uno o m de los siguientes ensayos. Antagonismo de LTD4 en el ileo del cobayo

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Se suspendieron segmentos frescos de ileo del cobayo en ba nos de tejido de 2 ml conteniendo soluci on Tyrodes modicada y oxigenada. Despu es de un periodo de equilibrio, se gener o una curva de respuesta a on la dosis agonista exponiendo cada tejido a 4 dosis diferentes de LTD4 y midiendo las alturas de contracci resultantes. Los segmentos de ileo fueron lavados y se dejaron en reposo entre las diversas exposiciones al agonista. A continuaci on, los tejidos fueron incubados con una sola concentraci on de compuesto de ensayo y se repiti o el procedimiento de respuesta a la dosis de agonista. La proporci on de dosis es una medida de la capacidad del antagonista para desplazar hacia la derecha la curva de respuesta a la dosis de agonista. Dicha proporci on de dosis se considera la concentraci on de agonista necesaria para alcanzar un nivel de respuesta determinado en presencia (A) versus ausencia (A) de antagonista. Por ejemplo, en el caso de que la concentraci on de ensayo del compuesto no tuviera efecto sobre la respuesta inducida por agonista (A=A), la proporci on de dosis se aproximar a a 1. Las proporciones de dosis aumentan en el caso de que el compuesto inhiba la respuesta inducida por agonista. Se determina un valor de proporci on de dosis para cada tira de ilio usado para ensayar el antagonista. Si las proporciones de dosis aumentan en funci on del incremento de la concentraci on de antagonista, estos datos pueden ser evaluados mediante an alisis Schild para determinar si la inhibici on es o no competitiva y, en el caso de que lo sea, para deteralisis Schild examina la linearidad de la funci on descrita minar qu e valor pA2 es para el compuesto. El an por las proporciones de dosis trazadas como log [(A/A) - 1] versus la concentraci on de antagonista. Si se conrma la linearidad y la pendiente se aproxima a - 1, la inhibici on es considerada como competitiva. on de antagonista requerida para producir una proporci on de El pA2 es el log negativo de la concentraci dosis de 2. Este valor se considera una medida de la anidad del antagonista competitivo. Los compuestos son ensayados in vivo como sigue. Cobayos Hartly hembras, adultos, ayunados, con un peso de 300 - 350 g, son tratados previamente con pirilamina e indometacina para bloquear los efectos broncoconstrictivos de histamina end ogena y la s ntesis de tromboxano A2 respectivamente. Los compuestos de la invenci on se administran IV o IG en tiempos con anterioridad a la administraci on IV de on intratraqueal se controla antes y despu es de la administraci on de 2.000 unidades de LTD4 . La presi LTD4 en animales anestesiados con pentobarbital y acoplados a un respirador para roedores. Los comusculo liso respiratorio puestos que antogonizan el compuesto directo de la acci on de LTD4 sobre el m inhiben los incrementos de la presi on de insuaci on intratraqueal (P< o = 0,05) causados por LTD4 . Como control se emplea FPL 55712. Ensayos de enlace de receptores de leucotrienos (12c01) ua como sigue: El ensayo de enlace de receptores de LTD4 in vitro se efect

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umero jo de receptores pulmonares del cobayo, aislados El enlace espec co de LTD4 tritiado a un n a partir de la membrana pulmonar del cobayo, se mide en presencia y ausencia del compuesto del ensayo. co del LTD4 se reduce en La dosis de estudio inicial (1 x 105 M) se considera activa si el enlace espec un 45% o m as. Los compuestos activos son ensayados de un modo de respuesta a la dosis para determinar 5

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valores IC50 . on viene indicada por los siguientes ensayos. La actividad LTB4 de los compuestos de esta invenci
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Preparaci on de Neutr olos Humanos Se puricaron neutr olos a partir de sangre venosa de donantes humanos normales empleando t ecnicas normalizadas de sedimentaci on con dextrano, centrifugado en soluci on est eril Histopaque (Sigma) y lisis hipot onica de eritrocitos (Boyun, A., Isolation of Leukocytes From Human Blood; Further Observations. Scand. J. Lab. Clin. Invest., 21 (Suppl. 97): 31, 1968). La pureza de los neutr olos aislados fu e igual o superior al 95%. Ensayo de Ligaci on de Receptores de LTB4

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Se incubaron neutr olos (4 - 6x106) en 1 ml de soluci on salina equilibrada de Hanks conteniendo 10 mM de tamp on HEPES (HBSS), pH 7,4 y 30 M de a cido nordihidroguaiar etico, con 0,6 nM (3 H) LTB4 en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo. La incubaci on se realiz o a 0 C durante 45 minutos y se termin o por adici on de 5 ml de HBSS enfriado con hielo, seguido por ltraci on r apida de la mezcla de incubaci on bajo vacio a trav es de ltros de bra de vidrio GF/C. Los ltros fueron lavados adicionalmente con 10 ml de HBSS y se determin o su radioactividad. La ligaci on espec ca se dene como la diferencia entre la ligaci on total y la ligaci on no espec ca que no fu e desplazada por 107 M de LTB4 sin marcar. Todos los datos se reeren a ligaci on espec ca. Ensayo de Desgranulaci on de Neutr olos Humanos

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La desgranulaci on de neutr olos se determin o midiendo la liberaci on de actividad de mieloperoxidasa on de HBSS en el medio de incubaci on. Se incubaron previamente neutr olos (3 x 106 ) en 1 ml de soluci on con los compuestos de con citocalasina B(5 g) a 37 C durante 5 minutos, seguido por preincubaci ensayo durante 7 minutos. Los neutr olos fueron incubados entonces durante 2 - 20 minutos con LTB4 (5 x 108 M) o bien con el p eptido quemot actico f - met - leu - phe (5 x 106 M) para inducir la desgranulaci on. Despu es de la incubaci on, se centrifugaron muestras y se extract o la mieloperoxidasa de los pellets celulares por sonicaci on en tamp on fosfato conteniendo 0,4% Triton - X - 100. Se a nadi o tambi en Triton X - 100 a las fracciones sobrenadantes a una concentraci on de 0,4%. Las fracciones sobrenadantes y los extractos pelletizados fueron analizados entonces espectrofotom etricamente respecto a la actividad de mieloperoxidasa por determinaci on de la velocidad de descomposici on de H2 O2 con o - dianisidina como donador de hidr ogeno, en la forma descrita por Renlund, et al. (Renlund, D. G., MacFarlane, J. L., Christensen, R.D., Lynch, R.E. and Rothstein, G., A Quantitative and Sensitive Method For Measuremet of Myeloperoxidase, Clinical Research 28:75A, 1980). La actividad de mieloperoxidasa liberada en la fracci on sobrenadante se expres o como el porcentaje de la actividad total en promedio (pellet m as fracci on sobrenadante). Quemotaxis D ermica Inducida por LTB4 en el cobayo

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Se administr o el compuesto de ensayo intravenosamente o intrag astricamente en diversos momentos e diluido en salina tamponada con fosfato antes de la inyecci on de leucotrieno B4 (LTB4 ). El LTB4 fu (PBS) y se inyectaron 35 ng en 0,2 ml intrad ermicamente en los lomos rasurados de cobayos anestesiados. Como control se inyect o PBS. Cuatro horas m as tarde, los animales fueron sacricados, se retir o la on fueron eliminados con un piel y se almacenaron en estado congelado ( - 70 C). Los puntos de inyecci pinchazo en la piel y se homogeneizaron mec anicamente (Polytron, Brinkmann Instruments). Se extract o mieloperoxidasa (MPO) un enzima para neutr olos, con bromuro de hexadeciltrimetilamonio al 0,5% en 50 mM de tamp on de fosfato s odico (pH 6), usando procedimientos de sonicaci on y de congelaci on descongelaci on. Despu es de centrifugar (40.000 x g, 30 minutos), las actividades enzim aticas en las fracon de ciones sobrenadantes fueron analizadas espectrofotom etricamente (A460 ) midiendo la descomposici per oxido de hidr ogeno con o - dianisidina despu es de 15 minutos. Se encontr o que la actividad MPO era proporcional al n umero de neutr olos. En cobayos, el nivel de actividad MPO aument o con la cantidad inyectada de LTB4 . Quemotaxis en C amara Boyden Modicada

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Se aislaron neutr olos humanos a partir de sangre perif erica citrada empleando t ecnicas convencionales de sedimentaci on con dextrano, seguido por centrifugado en soluci on est eril Histopaque R (Sigma) o onica de eritrocitos. Se a nadi o una suspensi on celular nal de 3 Ficollpaque R (Pharmacia) y lisis hipot 6

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4 x 106 neutr olos /ml de soluci on salina equilibrada ide Hanks tamponada con HEPES (HBSS, pH 7,3) al pocillo superior (0,8 ml) de una c amara Boyden modicada (pocillo ciego). El pocillo inferior (0,2 ml), separado por una membrana de policarbonato (Nuleopore Corp.), conten a HBSS o 3 x 108 M LTB4 en presencia o ausencia de compuesto de ensayo. Despu es de una incubaci on durante 90 minutos a 37 C en elulas del pocillo inferior fueron lisadas y contados los n ucleos en un contador 5% CO2 - 95% aire, las c Coulter modelo S - Plus - IV. Se calcul o el porcentaje de inhibici on a partir de los recuentos celulares corregidos en cuanto a la emigraci on aleatoria por sustracci on de la media del control HBSS. on. La Tabla I ilustra la actividad LTD4 y LTB4 de compuesto representativos de esta invenci
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Tabla I Antagonismo LTD4


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Ejemplo
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Ensayo de enlace de receptores (IC50 )

Ensayo del ileo del cobayo (pA2 )

Ensayo de broncocons tricci on in vivo (% inhibici on a 5 mpk. IV)

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35 38 61 50 84 3 70

0,591 M 9,37 M 5,02 M 9,47 M 7,10 M 3,56 M 6,24 M

8,05 7,84 8,02 7,84 7,77 7,67 7,57

93 87,2 95,6 91,2 85,1 96,9 59,2

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Antagonista LTB4 Ejemplo


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Ensayo de enlace de receptores (IC50 ) 0,06 M

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Los compuestos de la presente invenci on pueden administrarse en formas de dosicaci on orales, tales como tabletas, c apsulas, geles blandos, p ldoras, polvos, gr anulos, elixires o jarabes. Los compuestos pueden administrarse tambi en intravascular, intraperitoneal, subcut anea, intramuscular, topical o transd ermicamente, usando formas conocidas en la t ecnica farmac eutica. En general, la forma preferida de administraci on es la oral. Para las composiciones farmac euticas de administraci on oral y para los m etodos de la presente invenci on, los citados ingredientes activos se administran normalmente en mezclas con diluyentes, excipientes o veh culos farmac euticos (referidos aqu colectivamente como materiales veh culo) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma deseada de administraci on, es decir, tabletas, c apsulas, geles blandos, elixires, jarabes, gotas y similares, para v a oral, y consistentes con las pr acticas farmac euticas convencionales. Por ejemplo, para la administraci on oral en forma de tabletas o c apsulas, los componentes activos se pueden combinar con cualquier veh culo inerte o t oxico, farmac euticamente aceptable, tales como lactosa, almid on, sucrosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dic alcico, sulfato c alcico, manitol y similares, o diversas combinaciones de los anteriores; para administraci on oral en forma l quida, tales como geles blandos, elixires, jarabes, gotas, los componentes activos se pueden combinar con cualquier veh culo inerte no t oxico, farmac euticamente aceptable, tales como agua, salina, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ma z, aceite de algod on, aceite de cacahuete, aceite de s esamo, alcohol benc lico, diversos tampones y similares, o diversas combinaciones de los anteriores. Adem as, cuado se desee o resulte necesario, se pueden incorporar tambi en a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y 7

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agentes colorantes, todos ellos adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almid on, gelatina, az ucares naturales, edulcorantes de ma z, gomas naturales y sint eticas, tales como acacia, alginato s odico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y paranas, o combinaciones de los anteriores. Lubricantes para usarse en estas formas de dosicaci on incluyen a cido b orico, benzoato s odico, acetato s odico, cloruro s odico y similares o combinaciones de los anteriores. Los desintegrantes incluyen, sin limitaci on alguna, almid on, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de guar y similares, o combinaciones de los anteriores. Tambi en pueden incluirse, cuando resulte adecuado, agentes edulcorantes y sazonantes, as como conservantes. Para administraci on intravascular, intraperitoneal, subcut anea o intramuscular, los componentes activos se pueden combinar con un veh culo adecuado, tal como agua, salina, dextrosa acuosa y similares. Para administraci on por v a local, tal como para psoriasis, se pueden combinar cantidades terap euticamente ecaces de uno o m as compuestos de la presente invenci on con cremas, aceites, ceras, geles y similares, farmac euticamente aceptables. Independientemente de la v a de administraci on elegida, los compuestos de la presente invenci on se formulan en formas de dosicaci on farmac euticamente aceptables mediante m etodos convencionales ya conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos pueden formularse tambi en empleando sales de adici on de bases farmacol ogicamente aceptables. Por otro lado, los compuestos o sus sales pueden emplearse en una forma hidratada adecuada. Las formulaciones locales de pomadas y ung uentos son u tiles en el tratamiento de estados tales como psoriasis. Cualquiera que sea la v a de administraci on elegida, en el tratamiento se utilizar a una cantidad ecaz pero no t oxica del compuesto. El r egimen de dosicaci on para impedir o tratar estados asociados con leucotrienos con los compuestos de esta invenci on se elige de acuerdo con diversos factores, incluyendo el tipo, edad, peso sexo y estado m edico del paciente; severidad del estado; v a de administraci on; y compuesto particular usado. El m edico o veterinario con la experiencia normal podr a determinar f acilmente y prescribir la cantidad ecaz del f armaco requerida para evitar o deterner el progreso del estado a tratar. Al actuar as , el m edico o veterinario podr a utilizar dosis relativamente bajas al principio y aumentar posteriormente la dosis hasta obtener la m axima respuesta. Las dosis de los compuestos de la invenci on son normalmente del orden de 1 mg/kg hasta 50 mg/kg aproximadamente. Los siguientes ejemplos ilustran los m etodos usados para preparar los compuestos de esta invenci on. Ejemplos
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Ejemplo de Preparaci on 1 4 - (mercaptometil) - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.


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Se disolvieron 4 - oxo - pimelato de dietilo (37 g, 0,16 mol) y 2,3 - dimercapto - 1 - propanol (20 g, 0,16 mol) en cloruro de metileno (600 ml). Se a nadio eterato de triuroruro de boro destilado (5 ml) y la mezcla de reacci on se agit o durante 3 d as a temperatura ambiente bajo una atm osfera de nitr ogeno. La mezcla de reacci on se apag o a nadiendo soluci on acuosa al 5% de bicarbonato pot asico (200 ml). Las capas se separaron y la fase org anica se lav o con agua y se sec o sobre sulfato de magnesio. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El aceite residual fu e cromatograado sobre gel de s lice usando 3% de acetato de etilo/tolueno como eluyente para dar 27,5 g (51%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C14 H24 O5 S2 : Calc.: Encon.: C, 49.99; C, 49.92; 8 H, 7.19; H, 7.23; S, 19.03. S, 19.11.

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Ejemplo 2 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
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El metiletilcetona (20 ml) se disolvi o 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano (2,0 g, 0,006 mol), preparado por el m etodo descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14. A esta soluci on se a nadi o el tiol del ejemplo 1 (2 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g) y la mezcla de reacci on se reuy o con agitaci on bajo una atm osfera de nitr ogeno durante 24 horas. La mezcla de reacci on se enfri o a temperatura ambiente, se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando 25% de acetato de etilo/ hexano como eluyente para dar 3,3 g (95%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C28 H42 O8 S2 :

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Calc.: Encon.: Ejemplo 3

C, 58.73; C, 58.55;

H, 7.41; H, 7.40;

S, 11.21. S, 11.51.

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Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.

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El producto del ejemplo 2 (3 g, 0,0052 mol) se disolvi o en etanol (50 ml). Se a nadi o soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 9,2 ml) y la soluci on de reacci on se agit o a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separ o etanol usando el evapordador rotativo y el residuo acuoso fu e acidicado a pH 2 usando soluci on acuosa de bisulfato s odico 0,5 N. El aceite separado se extract o con acetato de etilo y la capa org anica se sec o sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para dar 2,53 g de un aceite incoloro el cual se sec o a 70 (0,1 mm Hg) durante 5 horas, para obtener el compuesto del t tulo. An alisis calculado para C24 H34 O8 S2 :

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Calc.: Encon.:

C, 56.02; C, 56.07;

H, 6.67; H, 6.85;

S, 12.43. S, 12.79.

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Ejemplo 4 4 - [[[5 - 4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
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La reacci on del mercaptan del ejemplo 1 (2 g, 0,006 mol) y 5 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 acetilfenoxi) - 1 - bromopentano (descrito en la patente US 4.565.282, ejemplo 1) (2,1 g, 0,06 mol) en metiletilcetona (20 ml), se llev o a cabo y se elabor o del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 2. Despu es de la cromatograf a sobre gel de s lice usando 25% de acetato de etilo/hexano como eluyente, se obtuvo 3,3 g (93%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C30 H46 O8 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 5 C, 60.18; C, 60,01; H, 7.75; H, 7.80; S, 10.69. S, 10.79.

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Acido 4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.
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Se prepar o el compuesto del t tulo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester producido en el ejemplo 4 (1,0 g, 0,0016 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 3,0 ml). Siguiendo el m etodo de elaboraci on del ejemplo 3, se obtuvieron 0,99 g (96%) del producto como un aceite incoloro. An alisis calculado para C26 H38 O8 S2 : Calc.: Encon.: C, 57.55; C, 57.33; H, 7.09; H, 7.35; S, 11.79. S, 11.68.

55

60

10

2 045 052
Ejemplo 6 4 - [[(3 - fenoxipropil)tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo .
5

10

15

El producto del ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol) y 3 - fenoxi - 1 - bromopropano (1,3 g, 0,006 mol) se disolvieron en metiletilcetona (20 ml). Se a nadi o carbonato pot asico anhidro (2,5 g) y la reacci on se llev o a cabo y se elabor o en la forma descrita en el procedimiento del ejemplo 2. La cromatograf a del aceite resultante sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion o 2,70 g (96%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C23 H34 O6 S2 :

20

25

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 7

C, 58.70; C, 58.20;

H, 7.28; H, 7.33;

S, 13.60. S, 13.24.

5 - (4 - Bromobutoxi) - 1,2,3,4 - tetrahidronaftaleno.


30

35

40

45

Una sluci on de 5,6,7,8 - tetrahidronaftaleno - 1 - ol (4,2 g, 0,028 mol) en cloruro de metileno (50 ml) se mezcl o con una soluci on de hidr oxido s odico (2,3 g, 0,0575 mol) en agua (50 ml). Despu es de a nadir bisulfato de tetra - n - butilamonio (9,6 g, 0,028 mol) y 1,4 - dibromobutano (31 g, 0,14 mol), la mezcla de reacci on se reuy o con agitaci on vigorosa durante 2 horas. La mezcla de reacci on se enfri oa temperatura ambiente, se separaron las capas y la fase org anica se lav o con soluci on saturada de cloruro s odico. Despu es de secar sobre sulfato s odico, la fase org anica se concentr o en el evaporador rotativo y el aceite residual se calent o bajo vacio (0,1 mm Hg) para separar el 1,4 - dibromobutano restante. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando 100% de hexano como eluyente para dar 8,1 g (71%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C14 H19 OBr:

50

55

Calc.: Encon.: Ejemplo 8

C, 59.35; C, 59.11;

H, 6.70; H, 6.60;

Br, 28.23. Br, 28.71.

4 - [[[5 - (2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.


60

11

2 045 052

10

15

Se mezcl o carbonato9 pot asico (2,5 g) con una soluci on de 5 - (2 - n - propilfenoxi) - 1 - bromopentano (1,7 g, 0,006 mol) y el producto del ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol) en metiletilcetona (20 ml). La mezcla de reacci on se agit o y reuy o bajo una atm osfera de nitr ogeno durante 4 horas y luego se elabor o siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando 4% de acetona/benceno como eluyente para dar 1,8 g (80%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C28 H44 O6 S2 ;

20

Calc.: Encon.: Ejemplo 9

C, 62.20; C, 62.10;

H, 8.20; H; 8.35;

S, 11.84. S, 11.56.

Acido 4 - [[[5 - (2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico.


25

30

35

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester producido en el ejemplo 8 (0,80 g, 0,0015 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 3,0 ml). El producto, 0,78 g (89%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O6 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 10 C, 59.28; H, 7.48; C, 59.00; H, 7.60; S, 13.20. S, 12.90.

40

45

4 - [[[4 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]butil]tio] - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
50

55

60

Se prepar o el compuesto del t tulo seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan producido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol) y el bromuro producido en el ejemplo 7 (1,7 g, 0,006 mol). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2,5 g (77%) del producto como un aceite.

12

2 045 052
An alisis calculado para C28 H42 O6 S2 : Calc.: Encon.:
5

C, 61.43; C, 61.31;

H, 7.86; H, 7.81;

S, 11.88. S, 11.73.

Ejemplo 11 Acido 4 - [[[[4 - (5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]butil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.

10

15

20

Se prepar o el compuesto del t tulo usando el procedimiento del ejemplo 3 empleando el ester producido en el ejemplo 10 (2 g, 0,0037 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 6,5 ml). El producto, 1,78 g (91%) se obtuvo como un aceite.
25

An alisis calculado para C24 H34 O6 S2 : Calc.: C, 59.73; H, 7.10; S, 13.26. Encon.: C, 59.89; H, 7.35; S, 13.49.
30

Ejemplo de Preparaci on 12 1 - (3 - Bromopropoxi) - 2 - propilbenceno.

35

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 7 empleando 2 - n - propilfenil (30 g, 0,22 mol) en cloruro de metileno (400 ml), hidr oxido s odico (18,8 g, 0,44 mol) en agua (400 ml), 1,3 - dibromopropano (100 g, 1 mol) y bisulfato de tetra - n - butilamonio (80 g, 0,22 mol). La destilaci on del producto en bruto proporcion o 55 g (75%) de material puro, p.e. 85 - 87 (0,1 mm Hg). An alisis calculado para C12 H17 BrO: Calc.: Encon.: C, 56.02; C, 56.00; H, 6.66; H, 6.79; Br, 31.10. Br, 31.42.

50

55

Ejemplo 13 4 - [[[3 - (2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

60

13

2 045 052

10

Se prepar o el compuesto del t tulo seg un el procedimiento del ejemplo 2 empleando el mercaptan producido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol), el bromuro producido en el ejemplo 12 (1,54 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2,96 g (96%) del producto como un aceite.
15

An alisis calculado para C26 H40 O6 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 14 Acido 4 - [[[3 - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico.
25

20

C, 60.91; C, 60.88;

H, 7.86; H, 7.86;

S, 12.48. S, 12.86.

30

35

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester producido en el ejemplo 13 (2,58 g, 0,005 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 10 ml). El producto, 2,3 g (92%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : Calc.: Encon.: C, 57.88; C, 57.47; H, 7.07; H, 7.20; S, 14.02. S, 13.91.

40

45

Ejemplo 15 Acido 4 - [[(3 - fenoxipropil)tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico .

50

55

60

Se prepar o el compuesto del t tulo seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester producido en el ejemplo 6 (2,44 g, 0,0052 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 9 ml). El producto, 1,86 g (82%), se obtubo como un aceite.

14

2 045 052
An alisis calculado para C19 H26 O6 S2 : Calc.: Encon.:
5

C, 55.06; C, 54.78;

H, 6.32; H, 6.43;

S, 15.44. S, 15.30.

Ejemplo de Preparaci on 16 1 - [4 - (4 - Bromobutoxi) - 2 - hidroxi - 3 - propilfenil]etanona.

10

15

20

25

Se prepar o el compuesto del t tulo seg un el procedimiento del ejemplo 7 usando 2,4 - dihidroxi - 3 n - propilacetofenona (10 g, 0,051 mol) en cloruro de metileno (100 ml), hidr oxido s odico (4,1 g, 0,102 mol) en agua (100 ml), 1,4 - dibromobutano (38 g, 0,18 mol) y bisulfato de tetra - n - butilamonio (17,6 g, 0,051 mol). La cromatograf a del producto en bruto sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente proprocion o 13,5 g (79%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C15 H21 BrO3 : Calc.: Encon.: C, 54.70; C, 54.50; H, 6.43; H, 6.29; Br, 24.29. Br, 24.60.

30

35

Ejemplo 17 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

40

45

50

Se prepar o el compuesto del t tulo seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan producido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol), el bromuro producido en el ejemplo 16 (2,35 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluiyente para dar 3,51 g (98%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C29 H44 O8 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 18 C, 59.57; C, 59.37; H, 7.58; H, 7.56; S, 10.94. S, 10.57.

55

60

Acido 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico. 15

2 045 052

10

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester producido en el ejemplo 17 (3,23 g, 0,0055 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2M, 10 ml). El producto en bruto se recritaliz o en ciclohexano para dar 2,5 g (91%) del compuesto del t tulo, p.f. 108 - 109 C. An alisis calculado para C25 H36 O8 S2 : Calc.: Encon.: C, 56.80; C, 56.78; H, 6,87; H, 7.09; S, 12.10. S, 11.80.

15

20

Ejemplo de Preparaci on 19 5 - [(5 - Bromopentil)oxi] - 1,2,3,4 - tetrahidronaftaleno.

25

30

35

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 7 usando 5,6,7,8 - tetrahidronaftaleno - 1 - ol (8 g, 0,054 mol) en cloruro de metileno (100 ml), hidr oxido s odico (4,32 g, 0,108 mol) en agua (100 ml), 1,5 - dibromopentano (37 g, 0,19 mol) y bisulfato de treta - n - butilamonio (18,3 g, 0,054 mol). La cromatograf a del producto en bruto sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion o 12 g (69%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C15 H21 BrO: Calc.: C, 60.59; H, 7.12; Br, 26.90. Encon.: C, 60.12; H, 7.06; Br, 26.42. Ejemplo 20

40

45

4 - [[[5 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]pentil]tio] - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
50

55

60

Se prepar o el compuesto del titulo seg un el procedimiento del ejemplo 2 el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol), el bromuro obtenido en el ejemplo 19 (1,78 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexanocomo eluyente para dar 3,1 g (88%) del producto como un aceite.

16

2 045 052
An alisis calculado para C29 H44 O6 O2 : Calc.: Encon.:
5

C, 63.02; C, 62.80;

H, 8.02; H, 8.08;

S, 11.58. S, 11.61.

Ejemplo 21 Acido 4 - [[[5 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]pentil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.

10

15

20

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester producido en el ejemplo 20 (2,8 g, 0,005 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 9 ml). El producto en bruto cristaliz o lentamente y se recristaliz o en acetato de etilo/hexano para dar 2,01 g (92%) del compuesto del t tulo, p.f. 87 - 89 .
25

An alisis calculado para C25 H36 O6 S2 :


30

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 22 1 - (4 - Bromobutoxi) - 2 - propilbenceno.

C, 60.46; C, 60.08;

H, 7.30; H, 7.21;

S, 12.89. S, 12.70.

35

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 7 usando 2 - n - propilfenol (10 g, 0,073 mol) en cloruro de metileno (100 ml), hidr oxido s odico (6,0 g, 0,146 mol) en agua (100 ml), 1,4 - dibromobutano (55 g, 0,255 mol) y bisulfato de tetra - n - butilamonio (26 g, 0,073 mol). El producto tulo. en bruto se destil o (p.e. 110 - 112 /0,25 mm Hg) para dar 20 g (80%) del compuesto del t
50

An alisis calculado para C13 H19 BrO:


55

Calc.: Encon.: Ejemplo 23

C, 57.55; C, 57.58;

H, 7.06; H, 7.06;

Br, 29.49. Br, 29.47.

4 - [[[4 - (2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.


60

17

2 045 052

10

15

Se prepar o el compuesto del t tulo seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol), el bromuro obtenido en el ejemplo 22 (1,63 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2,78 g (87%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C27 H42 O6 S2 :

20

Calc.: Encon.: Ejemplo 24

C, 61.57; C, 61.39;

H, 8.03; H, 8.00;

S, 12.15. S, 11.93.

25

Acido 4 - [[[4 - (3 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico.

30

35

40

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 23 (2,0 g, 0,0038 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 6,7 ml). El producto, 1,8 g (90%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C23 H34 O6 S2 :

45

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 25

C, 58.70; C, 58.43;

H, 7.28; H, 7.36;

S, 13,60. S, 13.58.

50

1 - [4 - (2 - Bromometoxi) - 2 - hidroxi - 3 - propilfenil]etanona.

55

60

18

2 045 052
El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 7 usando 2,4 - dihidroxi - 3 n - propilacetofenona (5 g, 0,025 mol) en cloruro de metileno (50 ml), hidr oxido s odico (2 g, 0,05 mol) en agua (50 ml), 1,2 - dibromoetano (17 g, 0,088 mol) y bisulfato de tetra - n - butilamonio (8,7 g, 0,025 mol). La cromatograf a del producto en bruto sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion o 13,5 g (79%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C13 H17 BrO3 :
10

Calc.: Encon.: Ejemplo 26

C, 51.82; C, 51.86;

H, 5.69; H, 5.81;

Br, 26.55. Br, 26.44.

15

4 - [[[2 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)etil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

20

25

30

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,006 mol), el bromuro obtenido en el ejemplo 25 (1,80 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 3,25 g (91%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C27 H40 O8 S2 : Calc.: Encon.: C, 58.26; C, 57.91; H, 7.24; H, 7.28; S, 11.49. S, 11.49.

35

40

Ejemplo 27 4 - [[[2 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)etil]tio] - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico.

45

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 26 (2,75 g, 0,005 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 8,5 ml). El producto en bruto se recristaliz o en acetato de etilo/hexano para dar 2,3 g (92%) del compuesto del t tulo, p.f. 109 111C.

19

2 045 052
An alisis calculado para C23 H32 O8 S2 : Calc.: Encon.:
5

C, 55.13; C, 54.99;

H, 6.44; H, 6.73;

S, 12.77. S, 12.31.

Ejemplo de Preparaci on 28 5 - (3 - Bromopropoxi) - 1,2,3,4 - tetrahidronaftaleno.

10

15

20

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 7 usando 5,6,7,8 - tetrahidronaftaleno - 1 - ol (10 g, 0,067 mol) en cloruro de metileno (110 ml), hidr oxido s odico (5,5 g, 0,134 mol) en agua (100 ml), 1,3 - dibromopropano (47 g, 0,23 mol) y bisulfato de tetra - n - butilamonio (23 g, 0,067 mol). La cromatograf a del producto en bruto sobre gel de s lice usando 1% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion o 12 g (60%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C13 H17 BrO:

25

30

Calc.: Encon.: Ejemplo 29

C, 57.98; C, 58.22;

H, 6.36; H, 6.47;

Br, 29.70. Br, 29.83.

35

4 - [[[3 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]propil]tio] - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

40

45

50

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2,1 g, 0,006 mol), el bromuro obtenido en el ejemplo 28 (1,89 g, 0,0065 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 3,1 g (91%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C27 H40 O6 S2 :

55

Calc.: Encon.: Ejemplo 30

C, 61.81; C, 61.52;

H, 7.69; H, 7.77;

S, 12.20. S, 11.88.

60

4 - [[[3 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]propil]tio] - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico.

20

2 045 052

10

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en hidr oxido de litio (2 M, 8,5 ml). El producto, 2,45 g (94%), se obtuvo como un aceite.
15

An alisis calculado para C23 H32 O6 S2 : Calc.: Encon.: C, 57.96; C, 57.99; H, 6.88; H, 6.15; S, 13,62. S, 13.62.

20

Ejemplo de preparaci on 31 4 - (mercaptometil) - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo

25

30

35

Una soluci on agitada de 1,2,3 - trimercaptopropano (10,0 g, 0,071 mol) y 4 - oxopimelato de dietilo (16,43 g, 0,071 mol) en cloruro de metilo (300 ml) bajo una atm osfera de nitr ogeno, se trat o con eterato de triuoruro de boro (2 ml). Despu es de agitar durante 3 d as a temperatura ambiente, la mezcla de reacci on se apag o por adici on de 200 ml de soluci on de bicarbonato s odico al 5%. La fase org asnica se separ o y se sec o sobre sulfato s odico anh drido. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 10 g (40%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C14 H24 O4 S3 : Calc.: Encon.: C, 47.72; C, 47.89; H, 6.87; H, 6.92; S, 27.25. S, 27.69.

40

45

Ejemplo 32 4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - pentil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo

50

55

60

21

2 045 052
El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (0,5 g, 0,0014 mol), 5 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopentano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 1) (0,484 g, 0,0014 mol) y carbonato pot asico anh dro (0,70 g) en metiletilcetona (5 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 30% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar, 0,52 g (75%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C30 H46 O7 S3 :
10

Calc.: Encon.: Ejemplo 33

C, 58.61; C, 58.22;

H, 7.54; H, 7.66;

S, 15.62. S, 15.90.

15

4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil] - tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico.

20

25

30

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en en el ejemplo 32 (0,48 g, 0,00078 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 1,5 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel s lice usando 3% en acetato de etilo/tolueno (conteniendo 0,5% de acido ac etico). El producto, 0,40 g, se obtuvo como un aceite viscoso que conten a dos equivalentes molares de acido ac etico. An alisis calculado para C26 H38 O7 S3 .2HOAc: Calc.: Encon.: C, 53.08; C, 52.87; H, 6.83; H, 6.98; S, 14.14. S, 14.33.

35

40

Ejemplo 34 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

45

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (2,0 g, 0,0056 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopentano (preparado como se ha descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (2,0 g, 0,006 mol) y

22

2 045 052
carbonato pot asico anh dro (3,5 g) en metiletilcetona (25 ml) a reujo durante la noche. El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar, 2,1 g (70%) del producto como un aceite.
5

An alisis calculado para C28 H42 O7 S3 : Calc.: Encon.: C, 57.32; C, 57.18; H, 7.21; H, 7.30; S, 16,43. S, 16.68.

10

Ejemplo 35 4 - [[[3 - 4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico.

15

20

25

30

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en en el ejemplo 34 (1,5 g, 0,0025 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 5 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 40% en acetato de etilo/tolueno/0,5% de a cido ac etico como eluyente, para dar 1,1 g de producto como un aceite. El producto oleoso fu e azeotropado dos veces con tolueno para obtener el compuesto del t tulo conteniendo 0,5 moles de tolueno. El tolueno se separ o por calentamiento a 100 C bajo vacio (0,1 mm Hg) durante 4 horas. An alisis calculado para C24 H34 O7 S3 : Calc.: encon.: C, 54.33; C, 54.64; H, 6.46; H, 6.51; S, 18.09. S, 18.01.

35

40

Ejemplo de Preparaci on 36 4 - (mercaptometil) - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoato de dietilo.

45

50

55

Una soluci on agitada de 2,3 - dimercapto - 1 - propanol (20,0 g, 0,161 mol) y levulinato de etilo (22 g, 0,161 mol) en cloruro de metilo (600 ml) bajo una atm osfera de nitr ogeno, se trat o con eterato de triuoruro de boro (5 ml). Despu es de agitar durante 3 d as a temperatura ambiente, la reacci on se apag o por adici on de 250 ml de soluci on de bicarbonato pot asico al 5%. La fase org anica se separ o y se sec o sobre sulfato s odico anhidro. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando 6% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 17 g (43%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C10 H18 S2 O3 : Calc.: Encon.: C, 47.99; C, 48.01 23 H, 7.25; H, 7.40; S, 25.57. S, 25.89.

60

2 045 052
Ejemplo 37 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoato de etilo.
5

10

15

20

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 36 (1,5 g, 0,006 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropeno (1,9 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2,7 g (93%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O6 S2 : Calc.: Encon.: C, 59.48; C, 59.26; H, 7.49; H, 7.61; S, 13,20. S, 13.03.

25

30

Ejemplo 38 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.

35

40

45

50

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en en el ejemplo 37 (2,2 g, 0,0043 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 6 ml). El producto, 2,05 g (90%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C22 H32 O6 S2 :

55

Calc.: Encon.: Ejemplo 39

C, 57.88; C, 57.62;

H, 7.07; H, 7.20;

S, 14.02. S, 13.92.

60

4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 dipropanoato de dietilo.

24

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2,0 g, 0,0066 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1,2 - bromopropano (descrito en la patente US 4.565.882) (1,5 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (3 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 40% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 3,22 g (92%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C28 H42 O9 S2 : Calc.: Encon.: C, 57.32; C, 57.25; H, 7.21; H, 7.28; S, 10.90. S, 10.53.

20

25

Ejemplo 40 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.

30

35

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 39 (2,67 g, 0,0045 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio. El producto, 2,2 g (91%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C24 H34 O9 S2 :

50

Calc.: Encon.: Ejemplo 41

C, 54.33; C, 54.61;

H, 6.46; H, 6.86;

S, 12.06. S, 12.62.

55

4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 2 - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoato de dietilo.

60

25

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 36 (1,5 g, 0,006 mol), el bromuro obtenido en el ejemplo 16 (2,0 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anh dro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 2,73 g (91%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C25 H38 O6 S2 : Calc.: Encon.: C, 60.22; C, 60.19; H, 7.68; H, 7.83; S, 12.84. S, 13.04.

20

25

Ejemplo 42 Acido 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil] - tio]metil] - 2 - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.

30

35

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 41 (2,7 g, 0,0052 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 8,5 ml). El producto, 2,23 g (91%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C23 H34 O6 S2 :

50

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 43

C, 58.70; C, 58.43;

H, 7.28; H, 7.30;

S, 13,60. S, 13.40.

5 - (hidroximetil) - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.


55

60

26

2 045 052
El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 1 usando 3 - mercapto - 1,2 propanodiol (10,8 g, 0,1 mol), 4 - oxopimelato de dietilo (23 g, 0,1 mol) y eterato de triuoruro de boro (2,5 ml) en cloruro de metileno (300 ml). El producto bruto se cromatogra o en gel de s lice usando 40% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 14,5 (45%) de producto.
5

An alisis calculado para C14 H24 O6 S: Calc.: Encon.: Ejemplo 44 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo. C, 52.49; C, 52.61; H, 7.55; H, 7.71; S, 9.99. S, 10.10.

10

15

20

25

30

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (2,0 g, 0,0056 mol), el bromuro obtenido en el ejemplo 16 (2,0 g, 0,0065 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,56 g (60%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C29 H44 O7 S3 : Calc.: Encon.: C, 57.98; C, 57.95; H, 7.38; H, 7.48; S, 15.98. S, 15.59.

35

40

Ejemplo 45 4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil] - tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico, sal acetato de etilo.

45

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 44 (1,0 g, 0,00167 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 3,5 ml). El producto, 0,90 g (85%), se obtuvo como un aceite viscoso conteniendo un equivalente molar de acetato de etilo.

27

2 045 052
An alisis calculado para C25 H36 O7 S3 .C4 H8 O2 : Calc.: Encon.:
5

C, 53.53; C, 53.67;

H, 6.84; H, 6.72;

S, 16.32. S, 16.14.

Ejemplo 46 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - sulnil]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 dipropanoico.

10

15

20

25

A una soluci on agitada fr a (0 C) del sulfuro del ejemplo 35 (0,25 g, 0,00047 mol) en cloruro de metileno (5 ml) se a nadi oa cido m - cloroperbenzoico al 85% (0,081 g, 0,00047 mol). Despu es de agitar 2 horas o usando una corriente de nitr ogeno y el residuo se cromatogra o sobre gel a 0 C, el disolvente se evapor de s lice empleando acetato de etilo conteniendo 0,5% de acido ac etico como eluyente. El compuesto del t tulo (0,20 g, 75%) se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C24 H34 O8 S3 :

30

35

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 47

C, 51.57; C, 51.24;

H, 6.27; H, 6.35;

S, 17.16. S, 16.83.

4 - (mercaptometil) - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de etilo.


40

45

50

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 1 usando 1,2,3 - trimercaptopropano (5,6 g, 0,04 mol), levulinato de etilo (5,8 g, 0,04 mol) y eterato de triuoruro de boro (1,25 ml) en cloruro de metileno (150 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 3,35 g (31%) de producto. An alisis calculado para C10 H18 O2 S3 : Calc.: Encon.: Ejemplo 48 C, 45.11; C, 45.56; H, 6.81; H, 6.82; S, 36.06. S, 36.42.

55

60

4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 propanoato de etilo. 28

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 47 (1,5 g, 0,0056 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropeno (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (1,8 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,85 g 605%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O5 S3 : Calc.: Encon.: C, 56.54; C, 56.94; H, 7.42; H, 7.41; S, 19.65. S, 19.39.

20

25

Ejemplo 49 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 ditiolano - 2 - propanoato de etilo.

30

35

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 47 (1,5 g, 0,006 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1,2 - epoxipropano (descrito en la patente US 4.565.882) (1,4 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 35% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 1,7 g (65%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O6 S3 : Calc.: Encon.: C, 54.75; C, 55.07; H, 7.19; H, 7.29; S, 19.01. S, 18.98.

50

55

Ejemplo 50 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano 2 - propanoico.

60

29

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 48 (1,5 g, 0,003 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 3,5 ml). El producto, 1,4 g (90%), se obtuvo como un aceite viscoso conteniendo 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo. An alisis calculado para C22 H35 O5 S3 . O.33 C4 H8 O2 :

20

Calc.: Encon.: Ejemplo 51

C, 55.83; C, 55.55;

H, 6.96; H, 6.88;

S, 19.12. S, 18.99.

25

Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] tio] metil] - 2 - metil - 1,3 ditiolano - 2 - propanoico.

30

35

40

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 49 (1,3 g, 0,0025 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 10 ml). El producto, 1,27 g (97%), se obtuvo como un aceite viscoso.
45

An alisis calculado para C22 H32 O6 S3 : Calc.: encon.:


50

C, 54.00; C, 53.68;

H, 6.60; H, 6.90;

S, 19,65. S, 19.89.

Ejemplo 52 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - sulnil]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.
55

60

30

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 6 usando el sulfuro obtenido en el ejemplo 38 (0,30 g, 0,00066 mol) y acido m - cloroperbenzoico (0,113 g, 0,00066 mol). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando acetato de etilo conteniendo 0,5% de acido ac etico, para dar 0,157 g (50%) del producto deseado como un aceite. An alisis calculado para C22 H32 O7 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 53 C, 55.88; C, 55.52; H, 6.82; H, 6.87; S, 13.53. S, 13.07.

20

25

Separaci on de racematos del ejemplo 37. Los racematos del ejemplo 37 se separaron por medio de HPLC usando una columna de 500 x 9 mm de Cyclobond B y metanol/agua 55/45 como eluyente. Inyecciones repetidas proporcionaron 68 mg de racematos A y 84 mg de racemato B. Ejemplo 54 Saponicaci on del racemato A a a cido rac emico.
35

30

Se prepar o acido rac emico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3 usando el racemato A obtenido en el ejemplo 53 (0,068, 0,00014 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 0,2 ml). El producto (0,054 g, 85%), uno de los dos racematos obtenidos en el ejemplo 38, se obtuvo como un aceite.
40

An alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : Calc.: Encon.:


45

C, 57.88; C, 57.71;

H, 7.07; H, 7.05;

S, 14.02. S, 13.99.

Ejemplo 55 Saponicaci on del racemato B a a cido rac emico.

50

Se prepar o acido rac emico seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el racemato B producido en el ejemplo 53 (0,084, 0,0002 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 0,3 mol). El producto (0,072 g, 90%), uno de los racematos obtenidos en el ejemplo 38, se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 56 C, 57.88; C, 57.81; H, 7.07; H, 7.03; S, 14.02. S, 13.89.

55

60

4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 dipropanoato de dietilo. 31

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (1,5 g, 0,004 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1,2 - epoxipropano (descrito en la patente US 4.565.882) (1,1 g, 0,004 mol) y carbonato pot asico anhidro (1,75 g) en metiletilcetona (15 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 30% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 1,9 g (60%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C28 H42 O8 S3 : Calc.: Encon.: C, 55.80; C, 55.42; H, 7.02; H, 6.87; S, 15.93. S, 15.63.

20

25

Ejemplo 57 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano 2,2 - dipropanoico.

30

35

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 56 (1,9 g, 0,0031 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2M, 7,8 ml). El producto, 1,4 g (85%), se obtuvo como un aceite conteniendo 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo. An alisis calculado para C24 H34 O8 S3 . 0.33 C4 H8 O2 :

50

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 58

C, 52.74; C, 52.53;

H, 6.41; H, 6.60;

S, 16.67. S, 16.39.

55

4 - acetilbutirato de metilo.

60

32

2 045 052
A una lechada agitada r apidamente de bicarbonato s odico (25 g) en una soluci on de a cido 4 - acetilbut lico (13 g, 0,1 mol) en dimetilformamida (150 ml) se a nadi o yoduro de metilo (47 g). Despu es de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr ogeno, la mezcla de reacci on se diluy o con agua (300 ml) y se extract o con eter et lico (250 ml). La fase org anica se lav o con agua y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para dar 12 g del compuesto del t tulo como un aceite de color amarillo claro. el producto puede ser puricado por destilaci on: p.e. 50 - 60 (0,1 mm Hg). Ejemplo de preparaci on 59.
10

4 - (Mercaptometil) - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoato de metilo.

15

20

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 1 usando 1,2,3 - trimercaptopropano (5 g, 0,0355 mol), 4 - acetilbutirato de metilo (5,1 g, 0,0355 mol) y eterato de triuoruro de boro (1 ml) en cloruro de metileno (125 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 6,5 g (69%) de producto. An alisis calculado para C10 H18 O2 S3 : Calc.: Encon.: C, 45.11; C, 45.01; H, 6.81; H, 7.03; S, 36.05. S, 36.38.

25

30

Ejemplo 60 4 - [[[3 - (4 - Acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 butanoato de metilo.

35

40

45

50

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 59 (1,2 g, 0,0045 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (1,4 g, 0,006 mol) y carbonato pot asico anhidro (2,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 2,15 g (96%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O5 S3 : Calc.: Encon.: C, 57.58; C, 57.56; H, 7.25; H, 7.38; S, 19.18. S, 19.54.

55

60

Ejemplo 61 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano 2 - butanoico. 33

2 045 052

10

15

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 60 (2,0 g, 0,004 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2M, 5 ml). El producto, 1,87 g (96%), se obtuvo como un aceite conteniendo 0,33 equivalentes molares de acetato de etil. El acetato de etilo se separ o por secado a 100 C durante 4 horas bajo vacio (0,1 mm Hg). An alisis calculado para C23 H34 O5 S3 : Calc.: Encon.: C, 56.77; C, 56.64; H, 7.04; H, 7.14; S, 19.73. S, 19.88.

20

25

Ejemplo de Preparaci on 62 5 - [[(4 - Metilfenil)sulfonil]oxi] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

30

35

40

A una soluci on agitada fr a (0 ) del alcohol obtenido en el ejemplo 43 (3,0 g, 0,0093 mol) en piridina (30 ml) se a nadi o cloruro de p - toluenosulfonilo (2,5 g) en porciones durante 15 minutos. terminada la adici on, la mezcla de reacci on se agit o a temperatura ambiente durante 2 horas. la mezcla de reacci on se diluy o con eter y se lav o con agua, soluci on acuosa de bisulfato s odico 0,5 N, soluci on acuosa al 5% de bicarbonato s odico y agua. La capa org anica se sec o sobre sulfato s odico, se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para dar 4,4 g (97%) del compuesto del t tulo como un aceite de color amarillo claro. An alisis calculado para C21 H30 O8 S2 : Calc.: Encon.: C, 53.16; C, 53.41; H, 6.37; H, 6.11; S, 13,49. S, 13.69.

45

50

Ejemplo de Preparaci on 63 5 - [(acetiltio)metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

55

60

Una lechada agitada de tioacetato de potasio (0,50 g) en una soluci on del tosilato obtenido en el ejemplo 62 (2 g, 0,0042 mol) en acetona (20 ml), se reuy o bajo nitr ogeno durante 5 horas. La mezcla de 34

2 045 052
reacci on se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El residuo se disolvi o en acetato de etilo, se lav o con agua y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el disolvente se separ o usando el evaporador rotativo y el residuo se cromatogra o sobre gel de s lice empleando 10% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,1 g (72%) del compuesto del t tulo como un aceite amarillo claro. An alisis calculado para C16 H26 O6 S2 :
10

Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 64

C, 50.78; C, 50.71;

H, 6.92; H, 7.05;

S, 16.91. S, 17.10.

15

5 - (mercaptometil) - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

20

25

30

Una soluci on de et oxido s odico en etanol (20 ml) (preparado a partir de 0,16 g (0,006 a tomos - g) de 63 (2,1 g, 0,0055 mol), se agit o durante 1 hora a temperatura ambiente bajo nitr ogeno. Se separ o el etanol en vacio en el evaporador rotativo y el residuo se disolvi o en acetato de etilo. Esta fase org anica se lav o con soluci on de bisulfato s odico 0,5 N y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para dar 1,97 g (95%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C14 H24 O5 S2 :

35

Calc.: Encon.: Ejemplo 65

C, 48.99; C, 48.99;

H, 7.19; H, 7.12;

S, 19.03. S, 19.52.

40

5 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.

45

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 64 (1,0 g, 0,003 mol), (3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (1,1 g, 0,0033 mol) y carbonato pot asico anhidro (1,6 g) en metiletilcetona (15 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,54 g (90%) del producto como un aceite.

35

2 045 052
An alisis calculado para C28 H42 O8 S2 : Calc.: Encon.:
5

C, 58.93; C, 58.68;

H, 7.42; H, 7.49;

S, 10.21. S, 9.94.

Ejemplo 66 Acido 5 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.

10

15

20

25

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 65 (1,3 g, 0,0023 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 4 ml). El producto, 0,923 g (78%), se obtuvo como un aceite conteniendo 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo. An alisis calculado para C24 H34 O8 S2 . 1/3 EtOAc:

30

Calc.: Encon.: Ejemplo 67

C, 55.93; C, 55.99;

H, 6.80; H, 6.87;

S, 11.76. S, 11.88.

35

3 - benzoilpropanoato de metilo.

40

45

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 58 usando a cido 3 - benzoilpropi onico (20,0 g, 0,112 mol), yoduro de metilo (47 g) y bicarbonato s odico (33 g) en dimetilformamida (150 ml). El producto, 19,6 g (91%), se obtuvo como un aceite. An alisis calculado para C11 H12 O3 : Calc.: Encon.: C, 68.73; C, 68.57; H, 6.30. H, 6.49.

50

55

Ejemplo de Preparaci on 68

60

36

2 045 052
El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 1 usando 2,3 - dimercapto - 1 propanol (2,3 g, 0,019 mol), 3 - benzoilpropionato de metilo del ejemplo 67 (3,7 g, 0,019 mol) y esterato de triuoruro de boro (0,5 ml) en cloruro de metileno (50 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 1% de acetona/tolueno como eluyente para dar 1 g (31%) de producto.
5

An alisis calculado para: C14 H18 O3 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 69 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - fenil - 1,3 - ocatiolano - 2 propanoato de metilo. C, 56.37; C, 56.71; H, 6.08; H, 6.21; S, 21.45. S, 21.85.

10

15

20

25

30

35

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 68 (0,586 g, 0,002 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (0,70 g, 0,0025 mol) y carbonato pot asico anhidro (0,95 g) en metiletilcetona (10 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 0,896 g (84%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C28 H36 O6 S2 :

40

Calc.: Encon.: Ejemplo 70

C, 63.14; C, 63.01;

H, 6.81; H, 6.75;

S, 12.01. S, 11.89.

45

Acido 4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi]propil] - tio]metil] - 2 - fenil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 69 (0,75 g, 0,0014 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 1,75 ml). El producto, 0,686 g (90%), se obtuvo como un aceite conteniendo 0,5 equivalentes molares de acetato de etilo.

37

2 045 052
An alisis calculado para C27 H34 O6 S2 . 0.5 EtoAc: Calc.: Encon.:
5

C, 61.91; C, 61.96;

H, 6.80; H, 6.88;

S, 11.38. S, 11.18.

Ejemplo 71 Acido 4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - sulnil]metil] - 2 - metil - 1,3 ditiolano - 2 - butanoico.

10

15

20

25

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 48 usando el sulfuro obtenido en el ejemplo 61 (0,15 g, 0,0003 mol) y a cido m - cloroperbenzoico (0,063 g, 0,0003 mol) en cloruro de metileno (3 ml). El producto bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando acetato de etilo conteniendo 1% de a cido ac etico, para dar 0,063 g (45%) del producto deseado como un aceite conteniendo un equivalente molar de a cido ac etico. An alisis calculado para C23 H34 O6 S3 . CH3 CO2 H: Calc.: Encon.: C, 53.37; C, 53.31; H, 6.80; H, 6.81; S, 16.33. S, 16.16.

30

35

Ejemplo 72 Acido 4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi]propil] - sulnil]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico.

40

45

50

55

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 46 usando el sulfuro obtenido en el ejemplo 3 (0,15 g, 0,0003 mol) y acido m - cloroperbenzoico (0,062 g, 0,0003 mol) en cloruro de metileno (3 ml). El producto bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando acetato de etilo conteniendo 0,5% de acido ac etico, para dar 0,070 g (45%) del producto deseado como un aceite. An alisis calculado para C24 H34 O9 S2 :

60

Calc.: Encon.:

C, 54.33; C, 54.58;

H, 6.46; H, 6.41;

S, 12.06. S, 11.70.

38

2 045 052
Ejemplo de preparaci on 73 4 - oxotubnoato de metilo.
5

10

El compuesto del t tulo se prepar o por hidrogenaci on de cloruro de 3 - carbometoxipropionilo (25,0 g, 0,166 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) conteniendo 2,6 - dimetilpiridina (1 equivalente) usando 10% on se ltr o y el disolvente se separ o Pd/C (2,5 g) como catalizador a 0,35 kg/cm2 . La mezcla de reacci usando el evaporador rotativo. El aceite residual se destil o para dar 14,5 g (79%), p.e. 63 - 65 (10 mm Hg). An alisis calculado para C5 H8 O3 : Calc.: Encon.: C, 51.72; C, 51.89; H, 6.89. H, 7.15.

15

20

Ejemplo de preparaci on 74 4 - (mercaptometil) - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de metilo.


25

30

35

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 1 usando 1,2,3 - trimercaptopropano (4,21 g, 0,03 mol), 4 - oxobutanoato de metilo del ejemplo 73 (3,5 g, (0,03 mol) y eterato de triuoruro de boro (1 ml) en cloruro de metileno (75 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2,5 g (35%) de producto. An alisis calculado para C8 H12 O2 S3 :

40

Calc.: Encon.: Ejemplo 75

C, 40.34; C, 40.01;

H, 5.92; H, 6.10;

S, 40.30. S, 40.61.

45

4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi]propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de metilo.

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 74 (1,0 g, 0,004 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 -

39

2 045 052
bromopropano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (1,4 g, 0,004 mol) y carbonato pot asico anhidro (2 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,60 g (81%) del producto como un aceite.
5

An alisis calculado para C22 H32 O5 S3 : Calc.: Encon.: C, 55.92; C, 55.87; H, 6.82; H, 6.78; S, 20.31. S, 20.02.

10

Ejemplo 76 Acido 4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2 propanoico.

15

20

25

30

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 75 (1,30 g, 0,00275 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 3,5 ml). El producto, 1,06 g (85%), se obtuvo como un aceite conteniendo 0,33 equivalentes molares de acetato de etilo. An alisis calculado para C21 H30 O5 S3 . 0.33 EtOAc:

35

Calc.: Encon.: Ejemplo 77

C, 54.98; C, 55.30;

H, 6.72; H, 6.58;

S, 19.67. S, 19.26.

40

4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 ditiolano - 2 - butanoato de metilo.

45

50

55

60

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 59 (1,12 g, 0,00425 mol), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1,2 - epoxipropano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 18) (1,05 g, 0,00425 mol) y carbonato pot asico anhidro (1,5 g). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 25% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2,10 g (96%) del producto como un aceite.

40

2 045 052
An alisis calculado para C24 H36 O6 S3 : Calc.: Encon.:
5

C, 55.80; C, 55.73;

H, 7.02; H, 7.15;

S, 18.73. S, 18.64.

Ejemplo 78 Acido 4 - [[[ - 3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico.

10

15

20

25

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 77 (1,75 g, 0,0034 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 6 ml). El producto, 1,55 g (91%), se obtuvo como un aceite conteniendo 0,33 equivalentes molares de ester et lico. An alisis calculado para C23 H34 O6 S3 . 0.33 C4 H10 O: Calc.: Encon.: Ejemplo de Preparaci on 79 C, 55.43; C, 55.55; H, 7.13; H, 7.05; S, 18.21. S, 17.86.

30

35

3 - (2 - n - propil - 3 - metoxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano.

40

45

50

55

Se disolvieron 3,15 g (0,01 moles) de 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano en 50 ml de acetona seca. A esta soluci on se a nadieron 2,75 g (0,02 moles) de carbonto pot asico anhidro y 3 g (0,02 moles) de yoduro de metilo. Despu es de reuir durante 4 d as bajo una atm osfera de argon, la mezcla de reacci on se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice eluyendo con 2% de acetato de etilo/tolueno para dar 3,1 g (94%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C15 H21 O3 Br:

60

Calc.: Encon.:

C, 54.70; C, 54.65;

H, 6.43; H, 6.57;

Br, 24.29. Br, 24.03.

41

2 045 052
Ejemplo 80 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - metoxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 butanoato de metilo.
5

10

15

20

Se disolvieron 1,24 g (0,0037 moles) del bromuro descrito en el ejemplo 79 en 15 moles de metiletilcetona conteniendo 1 g (0,0037 moles) de material descrito en el ejemplo 59. A esta soluci on se a nadi o1g (7,24 mmol) de carbonato pot asico anhidro y la mezcla se reuy o 14 horas bajo una atm osfera de argon. La reacci on se enfri o y se ltr o y el ltrado se evapor o. El residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando 4% de acetato de etilo/tolueno como eluyente para dar 1,8 g (95%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C25 H35 O5 S3 : Calc.: Encon.: Ejemplo 81 C, 58.35; C, 58.28; H, 7.44; H, 7.56; S, 18.65. S, 18.51.

25

30

Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - metoxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano 2 - butanoico.
35

40

45

50

Se disolvieron 1,8 g (0,035 moles) del compuesto descrito en el ejemplo 80 en 30 ml de metanol. A esta mezcla se a nadieron 5 ml de soluci on acuosa de hidr oxido de litio 2 M. La mezcla se agit o a temperatura on se concentr o en el ambiente durante 4 horas y se calent o a 40 C durante 1 hora. La mezcla de reacci evaporador rotativo y el residuo se disolvi o en agua. Se acidic o entonces a pH 3,5 usando 0,5 N KHSO4 y se extract o con acetato de etilo. La capa org anica se lav o con soluci on acuosa saturada de cloruro s odico y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para dar un aceite viscoso. El aceite se sec o adicionalmente a 100C (0,05 mm Hg) durante 3 horas, para dar 1,56 g (89%) del compuesto del t tulo como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O5 S3 : Calc.: Encon.: C, 57.58; C, 57.20; H, 7.25; H, 7.38; S, 19.17. S, 19.14.

55

60

Ejemplo de Preparaci on 82 4 - (mercaptometil) - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoato de metilo. 42

2 045 052

10

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 1 usando 2,3 - dimercaptopropanol (2,8 g, 0,022 mol), 4 - acetilbutirato de metilo (3,2 g, 0,022 mol) y eterato de triuoruro de boro (0,62 ml) en cloruro de metileno (70 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 10% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 0,91 g (16,5%) de producto. An alisis calculado para C10 H18 O3 S2 :

15

Calc.: Encon.: Ejemplo 83

C, 47.99; C, 48.07;

H, 7.25; H, 7.31;

S, 25.57. S, 25.74.

20

4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 butanoato de metilo.

25

30

35

40

El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 82 (0,90 g, 0,0036 moles), 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano (descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14) (1,2 g, 0,0036 mol) y carbonato pot asico anhidro (1,5 g) en metiletilcetona (15 ml). El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 1,3 g (75%) del producto como un aceite. An alisis calculado para C24 H36 O6 S2 :

45

Calc.: Encon.: Ejemplo 84

C, 59.49; C, 59.98;

H, 7.49; H, 7.30;

S, 13.20. S, 12.90.

50

Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi]propil] - tio]metil - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano 2 - butanoico.

55

60

43

2 045 052
El compuesto del t tulo se prepar o seg un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ester obtenido en el ejemplo 83 (1,05 g, 0,002 mol) y soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 2,5 ml). El producto, 0,90 g (96%), se obtuvo como un aceite.
5

An alisis calculado para C23 H34 O6 S2 : Calc.: Encon.:


10

C, 58.70; C, 58.38;

H, 7.28; H, 7.37;

S, 13.60. S, 13.71.

Ejemplos de Preparaci on 85 a 94 Los compuestos 1 (a - d) y 2 (a - d) se preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacci on:
15

20

25

30

35

40

Ejemplo No. 85 86 87 88

Compuesto 1a 1b 1c 1d

n 3 3 1 2

R1 Et ciclohexilo Me Et

R2 Me Me Et Me

45

50

55

60

Ejemplo No. 91 92 93 94

Compuesto 2a 2b 2c 2d 44

n 3 3 1 2

R1 Et ciclohexilo Me Et

R2 Me Me Et Me

2 045 052
Los compuestos oxa y ditiolano de los ejemplos 85 a 94 se prepararon seg un el siguiente procedimiento. Procedimiento General para la S ntesis de Sistemas de Anillos Oxa y Ditiolano 1 y 2.
5

10

Una proporci on equimolar del cetoester adecuado y de 2,3 - dimercapto - 1 - propanol se disolvi o en benceno (0,68 - 1,3 mmol/ml) y se a nadi o una cantidad m nima de a cido clorh drico concentrado (85 300 mg). La mezcla de reacci on se agit o a temperatura ambiente durante 3 - 4 d as. En el caso de 1c, la mezcla de reacci on se reuy o durante 2 d as m as. La mezcla de reacci on se verti o en una soluci on al 5% de carbonato pot asico, se separaron las capas y la capa org anica se lav o una vez con soluci on acuosa saturada de cloruro s odico. Despu es de secar la capa org anica sobre sulfato s odico, el agente secante se ltr o y el ltrado se separ o en el evaporador rotativo. El aceite residual se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano. Los compuestos oxa y ditiolano se aislaron en forma pura. 1a: 37% rendimiento 2a: 25% rendimiento La cromatograf a cuidadosas de 6,4 g de 1d en HPLC preparativa usando dos columnas de gel de s lice en serie y 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente, proporcion o 1,5 g del racemato ligeramente menos polar (1e) y 3,8 g del racemato ligeramente mas polar (1f) como aceites. El racemato 1e posee cualquiera de las estructuras mostradas en los ejemplos 89 o 90. El racemato 1f posee la otra de estas dos estructuras. Ejemplos 95 a 126 on. Los compuestos 3a - f y 4a - f se preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacci

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

45

2 045 052
Ejemplo No. 95 96 97 98 99 100 101

10

Compuesto 3a 3b 3c 3d 3e 3f 4a

n 3 3 1 2 2 2 3

R1 Et ciclohexilo Me Et Et Et Et

R2 Me Me Et Me Me Me

102
15

4b

ciclohexilo

103
20

4c

Me

104

4d

Et

25

105

4e

Et

30

106

4f

Et

Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoico. acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] 2 - ciclohexil - 1,3 - oxatiolano - 2 butanoico acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi 2 - propilfenoxi)propil]tio] - metil] - 2 metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - ac etico a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi 2 - propilfenoxi) - propil]tio] - metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico a cido ()trans(o cis) - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico a cido ()cis(o trans) - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.

35

omeros 3e y 3f son esterois omeros 4e y 4f son esterois Los compuestos 5 (a - d), 6 (a - d), 7 (a - d), 8 (a - d) y 9 (a - d) se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reacci on.

40

45

50

55

60

46

2 045 052

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo No 107 108 109 110 111 112 113 114

55

60

115 116 117 118 119 120 121 122

Compuesto n R1 R2 5a 3 Et Me 1 Me Et 5b 2 Et Me 5c 2 Et Me 5d 3 Et Me 6a 1 Me Et 6b 2 Et Me 6c 2 Et Me 6d omeros 5c y 5d son esterois omeros 6c y 6d son esterois 3 Et Me 7a 1 Me Et 7b 2 Et Me 7c 2 Et Me 7d 3 Et Me 8a 1 Me Et 8b 2 Et Me 8c 2 Et Me 8d

47

2 045 052
123 9a 3 Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoico Me Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 metil - 1,3 - ditiolano - 2 - acetico Et Acido ()trans(o cis) - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio] - metil] - 2 - etil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico Et Acido ()cis(o trans) - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico son esterois omeros son esterois omeros Et

124

9b

125
10

9c

126
15

9d

7c y 7d 8c y 8d
20

Los compuestos de los ejemplos 95 a 100 (3a - 3f) y 119 a 122 (8a - 8d) se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento. Procedimiento General para el Acoplamiento de la Cadena Lateral a 1 y 7 para obtener Compuestos 3a f y 8a - d. A una soluci on equimolar del mercaptan (1a - f y 7a - d) y del mismo bromuro usado en el ejemplo 2 en metiletilcetona (0,16 - 0,40 mmol/ml) se a nadi o carbonato pot asico (2,5 equivalentes molares) y la mezcla de reacci on se reuy o con agitaci on bajo una atm osfera de nitr ogeno durante 6 - 15 horas. La mezcla de reacci on se ltr o y el ltrado se separ o en el evaporador rotativo. El aceite residual se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. 3a: 89% rendi.; Anal. Calc. para C25 H38 O6 S2 : C, 60.02; H, 7.68; S, 12.83. Encon.: C, 59.84; H, 7.75; S, 12.39.

25

30

35

3b: 92% rendi.; Anal. Calc. para C29 H44 O6 S2 : C, 63.02; H, 8.02; S, 11.58. Encon.: C, 62.61; H, 8.06; S, 11.12. 3c: 92% rendimiento

40

3d: 60% rendi.; Anal. Calc. para C24 H36 O6 S2 : C, 59.49; H, 7.48; S, 13.20. Encon.: C, 59.21; H, 7.63; S, 13.21. 3e: 80% rendimiento

45

3f: 65% rendimiento 8a: 95% rendi.; Anal. Calc. para C25 H38 O5 S3 : C, 59.35; H, 7.44; S, 18.65. Encon.: C, 57.80; H, 7.64; S, 18.21.

50

8b: 60% rendi.; Anal. Calc. para C23 H34 O5 S3 : C, 56.78; H, 7.04; S, 19.73. Encon.: C, 56.60; H, 7.21; S, 19.67. 8c: 92% rendimiento

55

8d: 95% rendimiento Los compuestos de los ejemplos 101 a 106 (4a - 4f) y 123 a 126 (9a - 9d) se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento.

60

Procedimiento General para la Saponicaci on a los Acidos Objetivo 4a - f y 9a - d. eter (etanol o metanol) (0,07 - 0,19 A una soluci on del ester puro 3 o 8 en el alcohol del radical 48

2 045 052
mmol/ml) se a nadi o soluci on acuosa de hidr oxido de litio 2 M (2,5 equivalentes). Despu es de agitar a temperatura ambiente bajo nitr ogeno durante 15 - 24 horas, la mezcla de reacci on se concentr o en el evaporador rotativo, se diluy o con agua y se acidic o a pH 2,5 con 0,5 N KHSO4 . La mezcla acuosa se extract o con acetato de etilo y la capa org anica se sec o sobre sulfato de magnesio. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para obtener un aceite. El aceite se sec o en la cido perseguido. bomba de aceite a 65 - 75 durante 4 - 6 horas para obtener el a a sobre gel de s lice usando 30% de acetato Los compuestos 4e y 4f fueron puricados por cromatograf de etilo/hexano conteniendo 0,5% de HOAc como eluyente. El material cromatograado se evapor o dos veces con metanol y se sec o durante 4 horas a 70 bajo vacio (0,1 mm Hg). on en CDCl3): 1,0, multiplete, 6H (2 C - CH3 ); 2,56, s, 3H 4a: 88% rendimiento; NMR (ppm en soluci (acetilo); 3,56 - 3,68, multiplete, IH (hidr ogeno anillo); 7,60, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico). Anal. Calcd. Para C24 H36 O6 S2 ; C, 59,50; H, 7,49; S, 13,12. Encon: C, 59,28; H, 7,58; S, 12,76. on en CDCl3 ); 0,94, t, J=7 Hz, 3H (CH3 ); 2,56, s, 3H 4b: 89% rendimiento; NMR (ppm en soluci (acetilo); 3,50 - 3,60, mult., 1H (hidr ogeno anillo); 3,92 - 4,0, mult., 1H (hidr ogeno anillo); 4,18 - 422, mult., IH (hidr ogeno anillo); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 7,60, IH, d, J=10 Hz (H arom atico); 12,74, IH, s (H fenol). Anal. Calcd. para C28 H42 O6 S2 ; C, 62,43; H, 7,86; S, 11,88. Encon: C, 62,81; H, 7,93; S, 12,06. on en CDCl3 ); 0,94, t, J=7 Hz, 3H (CH3 ); 1,62, 3H, s 4c: 89% rendimiento; NMR (ppm en soluci (metilo anillo de uno de los racematos diaestereom ericos); 1,72, 3H, s (metilo anillo del otro racemato diaestereom erico); 2,56, 3H, s (acetilo); 3,62 - 3,72, 1H, mult. (H en C - 2); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 7,60, IH, d, J=10 Hz (H arom atico); 12,74, 1H, s (H fenol). Anal. Calcd. para C21 H30 O6 S2 : C, 57,00; H, 6,83; S, 14,46. Encon: C, 56,90; H, 6,88; S, 14,76. on en CDCl3); 0,90 - 1,00, 6H, mult, (dos C - CH3 s); 2,56, 4d: 91% rendimiento; NMR (ppm en soluci 3H, s (acetilo); 3,56 - 3,70, 1H, mult. (H anillo); 4,03, IH, d de d, J=4 y 5 Hz (H anillo); 4,20, 2H, d de d, J=4 y 5 Hz (H anillo); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 7,60 (1H, d, J=10Hz (H arom atico); 12,74, IH, s (H fenol). Anal. Calcd. para C23 H34 O6 S2 : C, 58,71; H, 7,28; S, 13,60. Encon: C, 58,72; H, 7,40; S, 13,79. on en CDCl3 ): 0,90 - 1,00, 6H, mult., (se nales superpuestas 4e: 93% rendimiento; NMR (ppm en soluci nales son id enticas para dos C - CH3 s); 4,06 - 4,18, 4H, mult. (dos H anillo y - OCH2 - ); las restantes se a 4d. Anal. Calcd. para C23 H34 O6 S2 : C, 58,71; H, 7,28; S, 13,60. Encon: C, 58,46; H, 7,27; S, 13,51. on en CDCl3): 0,95, 3H, t, J=7 Hz (C - CH3 ); 0,99, 3H, t, 4f: 94% rendimiento; NMR (ppm en soluci nales son id enticas a 4d. Anal. Calcd. para C23 H34 O6 S2 : C, 58,71; J=7 Hz (C - CH3 ); las restantes se H, 7,28; S, 13,60. Encon: 58,48; H, 7,36; S, 13,71. on en CDCl3 ): 0,94, 3H, t, J=7 Hz (C - CH3 ); 1,04, 3H, 9a: 97% rendimiento; NMR (ppm en soluci t, J=7 Hz (CH3 en grupo etilo); 2,56, 3H, t, 7 Hz (acetilo); 3,20 - 3,38, 2H, mult. (H anillo); 3,82 - 3,91, IH, mult. (H anillo); 6,44, IH, d, J=10 Hz (H arom atico); 7,60, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 12,74, IH, singlete (fenol). Anal. Calcd. para C24 H36 O5 S3 : C, 57,58; H, 7,25; S, 19,17. Encon: C, 57,24; H, 7,25; S, 19,17. on en CDCl3 ): 0,94, 3H, t, J=7 Hz (C - CH3 ); 1,90, 3H, 9b: 89% rendimiento; NMR (ppm en soluci omero); 1,95, 3H, s (CH3 anillo del otro diaestereois omero); 2,56, 3H, s s (CH3 anillo de un diaestereois (acetilo); 3,88 - 4,20, IH, mult. (H anillo); 6,44, IH, d, J=10 Hz (H arom atico); 7,60, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 12,74, IH, s (H fenol). Anal. Calcd. para C21 H30 O5 S3 ; C, 55,01; H, 6,60; S, 20,94. Encon.: C, 54,96; H, 6,65; S, 20,96. on en CDCl3 ): 0,94, 3H, t, J=7 Hz (C - CH3 ); 1,06, 3H, 9c: 91% rendimiento; NMR (ppm en soluci t, J=7 Hz (CH3 de grupo etilo); 2,54, 3H, s (acetilo); 3,84 - 3,92, 1H, mult. (H anillo); 6,44, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 7,58, 1H, d, J=10 Hz (H arom atico); 12,74, 1H, s (H fenol). Anal. Calcd. para C23 H34 O5 S3 ; C, 56,77; H, 7,04; S, 19,73. Encon.: C, 56,58; H, 7,14; S, 19,48. on en CDCl3 ): 0,94, 3H, t, J=7 Hz (C - CH3 ); 1,06, 3H, 9d: 92% rendimiento; NMR (ppm en soluci t, J=7 Hz (CH3 de grupo etilo); 2,54, 3H, s (acetilo); 3,84 - 3,92, 1H, mult. (H anillo); 6,44, 1H, d, J=10Hz (H arom atico); 7,58, IH, d, J=10 Hz (H arom atico); 12,74, 1H, s (H fenol). Anal. Calcd. para 49

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2 045 052
C23 H34 O5 S3 ; C, 56,77; H, 7,04; S, 19,73. Encon.: C, 56,67; H, 7,04; S, 19,85. Procedimiento General para la conversi on de Alcoholes 2a - d a cloruros 5a - d.
5

A una soluci on del alcohol en benceno (0,6 - 0,7 mmol/ml) se a nadi o un equivalente molar de cloruro de tionilo. La mezcla de reacci on se reuy o con agitaci on durante 1 hora. La mezcla de reacci on se elabor o mediante las t ecnicas de elaboraci on A o B. Elaboraci on A: La mezcla de reacci on se verti o sobre soluci on diluida de NaHCO3 y se separaron las capas. La capa org anica se lav o con soluci on saturada de cloruro s odico y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo. El aceite residual se cromatogra o sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. El producto puro se obtuvo como un aceite.

10

15

Elaboraci on B: La mezcla de reacci on se separ o en el evaporador rotativo y el residuo se cromatogra o sobre gel de s lice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. El producto puro se obtuvo como un aceite.
20

on B; 97% rendimiento 5a: Elaboraci on A; 76% rendimiento 5b: Elaboraci El producto de la reacci on de ditiolano (2d) (8,9 g, 35,5 mmol) con cloruro de tionilo (4,7 g) obtenido seg un la elaboraci on A fu e cromatograado cuidadosamente sobre gel de s lice usando 5% de acetato de etilo/hexano para dar 1,7 g (17,9%) de un racemato ligeramente menos polar (5c) y 1,4 g (14,7%) en 4,5 g de una fracci on superpuesta de un racemato ligeramente m as polar (5d). Se obtuvieron tambi (rendimiento total 80%). Los compuestos de los ejemplos 111 a 114 (6a - 6d) se prepararon seg un el siguiente procedimiento. Procedimiento General para la S ntesis de Tioacetato 6a - d a partir de Cloruros 5a - d. nadieron 3 - 3,5 A una soluci on agitada de cloruro 5 en dimetilformamida (0,3 - 0,5 mmol/ml) se a equivalentes molares de tioacetato pot asico. La mezcla de reacci on se agit o 2 - 3 d as a temperatura ambiente bajo una atm osfera de nitr ogeno. La mezcla de reacci on se verti o en agua y se extract o con acetato de etilo. La capa org anica se lav o con soluci on saturada de cloruro s odico y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se separ o en el evaporador rotativo para obtener el producto oleoso en bruto. El producto en bruto se cromatogra o sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes, para dar el producto puro como un aceite. 6a: 75% rendimiento 6b: 63% rendimiento

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6c: 87% rendimiento 6d: 75% rendimiento


50

un el siguiente procedimiento. Los compuestos de los ejemplos 115 a 118 (7a - 7d) se prepararon seg Procedimiento General para la S ntesis de Mercaptanes 7a - d a partir de Tioacetatos 6a - d. La soluci on de alc oxido s odico se prepar o a partir de 1,2 equivalentes molares de metal sodio (basado en la cantidad de tioacetato) y del alcohol correspondiente al radical ester de 6 (etanol o metanol). Se on nal de 6 fu e de 0,20 - 0,37 mmol/ml) y la mezcla de reacci on se a nadi o tioacetato 6 (la concentraci agit o a temperatura ambiente bajo nitr ogeno durante 1 - 2 horas. La mezcla de reacci on se verti o en o con acetato de etilo y se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o, 0,5 N KHSO4 , se extract el ltrado se concentr o en vac o y el residuo se cromatogra o sobre gel de s lice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente, para dar el mercaptan puro 7 como un aceite. 7a: 92% rendimiento 50

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7b: 63% rendimiento 7c: 89% rendimiento


5

7d: 84% rendimiento Ejemplo 127


10

Sal s odica de a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico.

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A una soluci on agitada del producto del ejemplo 61 (458 mg, 0,94 mmol) en metanol (10 ml) se a nadi o 1 ml de soluci on de hidr oxido s odico 0,996 N. Despu es de agitar la mezcla de reacci on a temperatura ambiente durante 1 hora, se separ o el disolvente empleando el evaporador rotativo y el residuo se evapor o tres veces con metanol y una vez con benceno. El producto resultante era un cristal. Anal. Calc. para C23 H33 O5 S3 Na: C, 54.32; H, 6.54; S, 18.88.

35

Encon.: C, 53.87; H, 6.46; S, 19.32. Ejemplo 128 (a) 4 - (mercaptometil) - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoato de metilo.

40

45

50

A una soluci on de 4 - oxohexanoato de metilo (10 g, 0,069 mol) y 2,3 - dimercapto - 1 - propanol (9 g, 0,072 mol) en benceno (120 ml) se a nadi o acido clorh drico concentrado (1 ml). La mezcla de reacci on se agit o a temperatura ambiente bajo nitr ogeno durante 3 d as. La mezcla de reacci on se diluy o con acetato de etilo (2 ml) y se lav o con carbonato pot asico acuoso al 5% (dos veces con porciones de 100 ml). Despu es de lavar con cloruro s odico acuoso saturado, la capa org anica se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en vacio. El aceite residual se cromatogra o sobre gel de s lice (Waters PrepPak - 500/Silica) empleando 15% de acetato de etilo/hexano para dar 6,4 g (37%) del compuesto del t tulo y 4 g (23%) de 4 - (hidroximetil) - 2 - etil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de metilo. Oxatiolano NMR (ppm): 0,9 - 1,05, t, J=6 Hz (CH2 CH3 ); 1,60, t, J=9,8 Hz y 1,62, t, J = 9,8 Hz, 1H (SH); 1,80 - 1,90, 2H, mult. (CH2 CH3 ); 3,68, 3H, s (OCH3 ).

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(b) 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - pro - pilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano 2 - propanoato de metilo. (Compuesto 3d)
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Una mezcla de carbonato pot asico (10 g) y una soluci on del mercaptan preparado en la parte (a) (6,4 g, 0,0255 mol) y el mismo bromuro usado en el ejemplo 2 (8,0 g, 0,0255 mol) en metiletilcetona (100 ml), se reuy o con agitaci on bajo nitr ogeno durante 12 horas. La mezcla de reacci on se enfri o y se ltr o. El ltrado se concentro en vacio y el residuo oleoso se cromatogra o sobre gel de s lice (Waters PrepPak 500) usando 20% de acetato de etilo/hexano para dar 12 g (97% rendimiento) del compuesto del t tulo. NMR (ppm): 1,52, 2H, sextete, J = 6 Hz (CH2 CH2 CH3 ); 1,80 - 1,92, 2H, mult. (metileno de grupo etilo); 3,68, 3H, singlete (OCH3 ); 6,46, 1H, d y 7,60, 1H, d (H arom atico); 12,75, 1H, singlete (fenol). Anal. Calc. para C24 H36 O6 S2 : C, 59.49; H, 7.48; S, 13.20. Encon.: C, 59.41; H, 7.63; S, 13.21.

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(c) Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico. (Compuesto 4d)

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El ester preparado en la parte (b) (7,0 g, 0,0144 mol) se agit o durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr ogeno con soluci on de hidr oxido de litio (2 M, 20 ml) en metanol (100 ml). La mezcla de reacci on se concentr o en el evaporador rotativo y el residuo se diluy o con agua. La soluci on resultante se lav o una vez con eter et lico y luego se acidic o a pH 2,5 con soluci on de bisulfato pot asico 0,5 N. La mezcla acuosa se extract o con acetato de etilo y la capa org anica se sec o sobre sulfato de magnesio. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para obtener un residuo oleoso el cual se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice (Waters PrepPak 500) usando 30% de acetato de etilo/hexano conteniendo 0,5% de acido ac etico. El producto aislado se azeotrop o tres veces con metanol y una vez con benceno para separar a cido ac etico. Despu es de secar bajo vacio en la 52

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bomba de aceite a 60 durante 3 horas, se obtuvieron 6,27 g (rendimiento 92%) del producto del t tulo como un aceite. NMR (ppm) 1,51, 2H, doblete, J=7 Hz (metileno intermedio de grupo propilo); 2,58, 3H, singlete (metilo acetilo); 2,63, 2H, triplete, J=7 Hz (ArCH2 CH2 - ); 6,44, 1H, d y 7,60, 1H, d (H arom atico); 12,72, 1H, singlete (fenol).
5

Anal. Calc. para C23 H34 O6 S2 : C, 58.71; H, 7.28, S, 13.60. Encon.: C, 58.62; H, 7.40; S, 13.61.
10

Ejemplo 129 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoato de metilo.

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(a) S ntesis de 3e.


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A una soluci on del compuesto mercaptan rac emico menos polar 1e (0,80 g, 0,0032 M) y del mismo bromuro usado en el ejemplo 2 (1,0 g, 0,0032 M) en metiletilcetona (20 ml), se a nadi o carbonato pot asico (1,1 g) y la mezcla de reacci on se reuy o con agitaci on durante la noche. La mezcla de reacci on se ltr o y el ltrado se separ o en el evaporador rotativo. El aceite residual se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1,2 g (80%) de compuesto 3e. (b) S ntesis de 3f. A una soluci on del compuesto mercaptan rac emico mas polar 1f (1,0 g, 0,004 M) y del mismo bromuro usado en el ejemplo 2 (1,25 g, 0,004 M) en metiletilcetona (20 ml) se a nadi o carbonato pot asico (1,4 g) y la mezcla de reacci on se reuy o con agitaci on durante la noche. La mezcla de reacci on se ltr o y el ltrado se separ o en el evaporador rotativo. El aceite residual se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente, para dar 1,2 g (65%) de compuesto 3f. Ejemplo 130

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Acido ()trans/cis - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.

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(a) S ntesis de 4e nadi o A una soluci on del compuesto 3e (Ejemplo 129a) (0,71 g, 0,00146 M) en metanol (10 ml) se a soluci on acuosa de hidr oxido de litio 2 M (2 ml). Despu es de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr ogeno, la mezcla de reacci on se concentr o en el evaporador rotativo, se diluy o con agua y se acidic o a pH 2,5 con bisulfato pot asico 0,5 N. La mezcla acuosa se extract o con acetato de etilo y la capa org anica se sec o sobre sulfato de magnesio. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para obtener un aceite. El aceite se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice usando 30% de acetato de etilo/hexano concido ac etico se separ o teniendo 0,5% HOAc como eluyente para dar 0,64 g (93%) de compuesto 4e. El a por evaporaci on dos veces con metanol y secado durante 4 horas a 70 bajo vacio (0,1 mm Hg). nales superpuestas para dos C - CH3 s); NMR (ppm en soluci on en CDCl3): 0,90 - 1,00, 6H, mult., (se nales son id enticas a 4d. 4,06 - 4,18, 4H, mult. (dos H anillo y - OCH2 - ); las restantes se

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Anal. Calc. para C23 H34 O6 S2 : C, 58.71; H, 7.28; S, 13.60. Encon.: C, 58.46; H, 7.27; S, 13.51.
45

(b) S ntesis de 4f nadi o A una soluci on del compuesto 3f (Ejemplo 129b) (0,68 g, 0,0014 M) en metanol (10 ml) se a soluci on acuosa de hidr oxido de litio 2 M (2 ml). Despu es de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr ogeno, la mezcla de reacci on se concentr o en el evaporador rotativo, se diluy o con agua y se acidic o a pH 2,5 con bisulfato pot asico 0,5 N. La mezcla acuosa se extract o con acetato de etilo y la capa org anica se sec o sobre sulfato de magnesio. El agente secante se ltr o y el ltrado se concentr o en el evaporador rotativo para obtener un aceite. El aceite se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice usando 30% de acetato de etilo/hexano conteniendo 0,5% HOAc como eluyente. Se separ o a cido ac etico del producto oleoso por evaporaci on dos veces con metanol y secado durante 4 horas a 70 bajo vacio (0,1 mmHg) para dar 0,62 g (93%) de compuesto 4f. NMR (ppm en soluci on en CDCl3 ): 0,95, 3H, t, J=7 Hz (C CH3 ); 0,99, 3H, t, J= 7 Hz (C - CH3 ); las restantes se nales son id enticas al compuesto 4d.

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Anal. Calc. para C23 H34 O6 S2 : C, 58.71; H, 7.28; S, 13.60. Encon.: C, 58.48; H, 7.36; S, 13.71. Ejemplo 131
5

(a) S ntesis de la sal s odica de 4d. Sal s odica de a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 oxatiolano - 2 - propanoico.
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A una soluci on agitada del compuesto 4d (511 mg, 1,1 mmol) en metanol (10 ml) se a nadieron 1,12 ml de soluci on de hidr oxido s odico 0,996 N. Despu es de agitar la mezcla de reacci on durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se separ o en vacio y el residuo se evapor o con metanol (tres veces) y tolueno (dos veces). El cristal resultante se sec o a 90 durante 4 horas bajo vacio (0,1 mm Hg). Anal. Calc. para C23 H33 O6 S2 : C, 56.08; H, 6.75; S, 12.99. Encon.: C, 56.00; H, 6.65; S, 12.93. (b) S ntesis de la sal dis odica de 4d.

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Sal dis odica de a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico.

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A una soluci on agitada del compuesto 4d (470 mg, 1,0 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se a nadieron 2 ml de soluci on de hidr oxido s odico 0,996 N. Despu es de agitar la mezcla de reacci on durante 1 hora a temperatura ambiente, se separ o el disolvente en vacio y el residuo se sec o azeotrop andolo tres veces con benceno. El residuo, que solidic o tr as la trituraci on con eter, se ltr o y ten a un p.f. de 125 - 128. Anal. Calc. para C23 H32 O6 S2 Na2 : C, 53.69; H, 6.27; Na, 8.93; S, 12.43 Encon.: C, 53.22; H, 6.34; Na, 8.71; S, 12.79.

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Ejemplo 132 (a) 4 - (hidroximetil) - 2 - etil - 1,3 - dioxolano - 2 - propanoato de metilo. 55

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Se combinaron 4 - oxohexanoato de metilo (14,42 g, 0,1 mol), glicerol (9,21 g, 0,1 mol) y a cido p tolueno sulf onico (100 mg) en benceno (150 ml) y se reuy o con agitaci on durante 10 horas usando un separador de agua para separar el agua formada durante la cetalizaci on. La mezcla de reacci on se enfri o, se lav o sucesivamente con soluci on al 5% de hidr oxido s odico y agua y luego se sec o sobre sulfato s odico. El agente secante se ltr o y el ltrado se separ o en el evaporador rotativo para obtener el producto en bruto. El producto se puric o por cromatograf a sobre gel de s lice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. (b) 4 - (clorometil) - 2 - etil - 1,3 - dioxolano - 2 - propanoato de metilo.

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Una soluci on del alcohol preparado en la parte (a) (2,18 g, 10 mmol) y cloruro de tionilo (1,19 g, 10 mmol) en benceno (17 ml) se reuy o con agitaci on durante 1 hora. La mezcla de reacci on se separ o en el evaporador rotativo y el residuo se cromatogra o sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes, para dar el cloruro producto. (c) 4 - [(acetiltio)metil] - 2 - etil - 1,3 - dioxolano - 2 - propanoato de metilo.

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A una soluci on agitada del cloruro preparado en la parte (b) (2,37 g, 10 mmol) en dimetilformamida (DMF) (20 ml) se a npade tioacetato pot asico (3,42 g, 30 mmol). La mezcla de reacci on se agita 2 - 3 d as a temperatura ambiente bajo una atm osfera de nitr ogeno. La mezcla de reacci on se vierte en agua y se extracta con acetato de etilo. La capa org anica se lava con soluci on saturada de cloruro s odico y se seca sobre sulfato s odico. El agente secante se ltra y el ltrado se separa en el evaporador rotativo para dar el producto oleoso en bruto. El producto en bruto se cromatograf a sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes, para obtener el producto tioacetato. (d) 4 - (mercaptometil) - 2 - etil - 1,3 - dioxolano - 2 - propanoato de metilo.

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Se prepara met oxido s odico en metanol (27 ml) usando sodio met alico (230 mg). Se a nade el tioacetato preparado en la parte (c) (2,52 g, 10 mmol) y la mezcla de reacci on se agita a temperatura ambiente bajo una atm osfera de nitr ogeno durante 2 horas. La mezcla de reacci on se vierte en bisulfato pot asico 0,5 N, se extracta con acetato de etilo y se seca sobre sulfato s odico. El agente secante se ltra, el ltrado 56

2 045 052
se concentra en vacio y el residuo se cromatograf a sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener el producto mercaptan. (e) 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - propil] - tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - dioxolano - 2 - propanoato de metilo.

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Una mezcla de carbonato pot asico (3,45 g) en una soluci on del mercaptan preparado en la parte (d) (2,34 g, 10 mmol) y bromuro del ejemplo 79 (3,15 g, 10 mmol) en metiletilcetona (50 ml), se reuye con agitaci on bajo nitr ogeno durante 12 horas. La mezcla de reacci on se enfr a y se ltra. El ltrado se concentra en vacio y el residuo oleoso se cromatograf a sobre gel de s lice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes para obtener as el producto. (f) Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 2 - etil - 1,3 dioxolano - 2 - propanoico.

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El ester preparado en la parte (e) (4,69 g, 10 mmol) se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr ogeno con soluci on acuosa de hidr oxido de litio (2 M, 13 ml) en metanol (60 ml). La mezcla de reacci on se concentra en el evaporador rotativo y el residuo se diluye con agua. La soluci on resultante se lava una vez con eter et lico y luego se acidica a pH 2,5 con soluci on de bisulfato pot asico 0,5 N. La mezcla acuosa se extracta con acetato de etilo y la capa org anica se seca sobre sulfato de magnesio. El agente secante se ltra y el ltrado se concentra en el evaporador rotativo para dar un residuo oleoso el cual se purica por cromatograf a sobre gel de s lice usando mezclas de acetato de etilo y hexano conteniendo 0,5% de a cido ac etico como eluyentes. El producto puricado se evapora con metanol y benceno para separar a cido ac etico. El producto resultante se seca en la bomba de aceite (0,1 mm Hg) a cido. 60 para obtener el producto a

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REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para crear compuestos de f ormula I
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I
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y sus sales farmac euticamente aceptables e is omeros geom etricos y opticos de los mismos, en donde X, Y y Z son cada uno, independientemente, O o S con S opcionalmente oxidado a S = O; AlK es alquileno ogeno o hidroxialquileno de cadena lineal o ramicada conteniendo 1 - 6 atomos de carbono; R1 es hidr ogeno, alquilo conteniendo 1 - 6 o alquilo conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono; n es 0 - 5; R2 es hidr atomos de carbono, cicloalquilo, - (CH2 )n - CO2 R1 , fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo conteniendo 1-6 atomos de carbono o alcoxi conteniendo 1 - 6 atomos de carbono; y Ar es 5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenilo, fenilo o fenilo sustituido con alquilo conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono, hidroxi, alcoxi conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono o alcanoilo conteniendo 2,6 atomos de carbono; caracterizado porque comprende reaccionar compuesto de f ormula

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con un compuesto de f ormula

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en presencia de BF3 ; y reaccionar el compuesto obtenido


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con ArO - Alk - Br, en donde Ar, X, Y, Z, n, Alk, R1 y R2 se denen como anteriormente.
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2. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado de f ormula

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y sus sales farmac euticamente aceptables. 3. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 - [[(3 - fenoxipropil)tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros.
5

4. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 - [[[5 - (2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 5. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[5 - (2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 6. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 - [[[4 - (5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros.
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7. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[4 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros.
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8. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 - [[[3 - (2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 9. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2 - dipropanoico y sus is omeros.

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10. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[(3 - fenoxipropil)tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 11. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[5 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 12. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[5 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 13. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 - (2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros.
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14. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[4 - (3 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 15. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 16. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - 1 - naftalenil)oxi]propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros.

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17. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque R1 en el compuesto preparado es hidr ogeno y R2 es alquilo 1 - 6C.
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18. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 19. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 20. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 59

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[[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 21. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 22. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 23. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[2 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)etil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros.
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24. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[2 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)etil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros.
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25. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 26. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 27. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 28. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoato de etilo y sus is omeros.

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35

29. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoato de dietilo y sus is omeros.
40

30. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico y sus is omeros. 31. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoato de etilo y sus is omeros. 32. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoico y sus is omeros. 33. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros.

45

50

55

34. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[4 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)butil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros.
60

35. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 60

2 045 052

36. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de etilo y sus is omeros.
5

37. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de etilo y sus is omeros.
10

38. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoico y sus is omeros. 39. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico y sus is omeros. 40. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]sulnil] - metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 41. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico y sus is omeros.

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42. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]sulnil] - metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoico y sus is omeros.
30

43. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 44. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es () cis - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - pro - pilfenoxi)propil] tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - dipropanoico y sus is omeros. 45. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2,2 dipropanoico y sus is omeros. 46. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es () trans - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico y sus is omeros.

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47. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoato de metilo y sus is omeros.
50

48. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico y sus is omeros. 49. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 5 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo y sus is omeros. 50. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 5 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoico y sus is omeros. 51. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 61

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[[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - fenil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoato de metilo y sus is omeros. 52. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - fenil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoico y sus is omeros. 53. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]sulnil] - metil] - 2 - mtil - 1,3 - ditiolano - 2 butanoico y sus is omeros. 54. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]sulnil] - metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - propanoico y sus is omeros.
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55. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoato de metilo y sus is omeros.
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56. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico y sus is omeros. 57. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoato de metilo y sus is omeros. 58. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoato de metilo y sus is omeros. 59. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 butanoico y sus is omeros.

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60. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi) - 2 - hidroxipropil] - tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico y sus is omeros.
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61. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el compuesto preparado es de f ormula

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y sus sales farmac euticamente aceptables e is omeros geom etricos y opticos de los mismos, en donde X, Y y Z son cada uno, independientemente, O o S con S opcionalmente oxidado a S = O; AlK es alquileno o ogeno o hidroxialquileno de cadena lineal o ramicada conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono; R1 es hidr ogeno, alquilo conteniendo 1 - 6 a tomos alquilo conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono; n es 0 - 5; R2 es hidr tomos de carbono, - (CH2 )n - CO2 R1 , fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo inferior conteniendo 1 - 6 a de carbono o alcoxi inferior conteniendo 1 - 6 a tomos de carbono; y R3 es alquilo inferior conteniendo 1 -6 atomos de carbono.

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62. Procedimiento seg un la reivindicaci on 61, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - metoxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico y sus is omeros.
5

63. Procedimiento seg un la reivindicaci on 61, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - metoxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoato de metilo y sus is omeros. 64. Procedimiento seg un la reivindicaci on 61, caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - metoxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoato de metilo y sus is omeros. 65. Procedimiento seg un la reivindicaci on 61, caracterizado porque el compuesto preparado es a cido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - metoxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoico y sus is omeros. 66. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoico y sus is omeros.

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67. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - ciclohexil - 1,3 - oxatiolano - 2 - butanoico y sus is omeros.
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68. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - oxatiolano - 2 - ac etico y sus is omeros. 69. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es 4 - [[[3 - (4 acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico y sus is omeros. 70. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido ()trans - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 propanoico y sus is omeros. 71. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido ()cis - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico y sus is omeros.

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72. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico y sus is omeros.
45

73. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - ac etico y sus is omeros. 74. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido - trans 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico y sus is omeros. 75. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido - cis - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - ditiolano - 2 - propanoico y sus is omeros. 76. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - metil - 1,3 - ditiolano - 2 - butanoico, sal s odica, y sus is omeros.

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77. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico, sal 63

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s odica, y sus is omeros. 78. Procedimiento seg un la reivindicaci on 2, caracterizado porque el compuesto es a cido 4 - [[[3 (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico, sal dis odica, y sus is omeros. 79. Uso de un compuesto seg un la reivindicaci on 1 y un veh culo farmac euticamente aceptable para la preparaci on de un medicamento para el tratamiento de alergias. (Reserva del art. 167.2 CPE).
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80. Uso seg un la reivindicaci on 79, caracterizado porque dicho compuesto es el compuesto de la reivindicaci on 2. (Reserva del art. 167.2 CPE). 81. Uso seg un la reivindicaci on 79, caracterizado porque dicho compuesto es el compuesto de la reivindicaci on 61. (Reserva del art. 167.2 CPE).

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82. Uso seg un la reivindicaci on 80, caracterizado porque dicho compuesto es a cido 4 - [[[3 - (4 acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico. (Reserva del art. 167.2 CPE).
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83. Uso seg un la reivindicaci on 80, caracterizado porque dicho compuesto es a cido 4 - [[[3 - (4 acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico, sal s odica. (Reserva del art. 167.2 CPE). 84. Uso seg un la reivindicaci on 80, caracterizado porque dicho compuesto es a cido 4 - [[[3 - (4 acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico, sal dis odica. (Reserva del art. 167.2 CPE). 85. Uso seg un la reivindicaci on 80, caracterizado porque dicho compuesto es a cido - trans - 4 [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico. (Reserva del art. 167.2 CPE). 86. Uso seg un la reivindicaci on 80, caracterizado porque dicho compuesto es acido cis - 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 2 - etil - 1,3 - oxatiolano - 2 - propanoico. (Reserva del art. 167.2 CPE).

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87. Uso de un compuesto seg un la reivindicaci on 61 para la preparaci on de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inamatorias en un animal. (Reserva del art. 167.2 CPE). 88. Uso de un compuesto seg un cualquiera de las reivindicaciones 1 - 78 para la preparaci on de un medicamento para el tratamiento de alergias. (Reserva del art. 167.2 CPE). Las reivindicaciones con la menci on del art. 167.2 del Convenio Europeo de Patentes no producir an efectos en Espa na en la medida en que coneran protecci on a productos qu micos o farmac euticos, conforme a la disposici on transitoria del RD 2424/1986, de 10 de Octubre relativo a la aplicaci on del Convenio de Patente Europea (CPE).

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