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Respuesta inmune frente a las infecciones

Viviana Lifschitz

Introduccin Varios factores rigen la facilidad con que una enfermedad infecciosa se establece en un individuo. Algunos de ellos fueron indicados por Theobald Smith en la siguiente relacin: donde P es la probabilidad que aparezca enfermedad en una exposicin dada a un microorganismo patgeno, N es el nmero de microorganismos en la dosis infectante, V representa la virulencia del agente infeccioso y R designa la resistencia del husped. La virulencia, esto es, la capacidad patgena de un microorganismo se atribuye a dos factores principales: toxigenicidad y capacidad de invasin. La toxigenicidad se refiere a la capacidad de producir sustancias que lesionan directamente los tejidos del husped. La invasividad es la capacidad que tiene el microorganismo para establecerse en el interior del husped. Otra caracterstica que influye en el desarrollo o no de una enfermedad infecciosa es la inmunogenicidad del agente agresor. Esta se define como la capacidad para inducir una respuesta inmune humoral, celular o mixta. En este punto recordemos que un microorganismo posee numerosos antgenos, cada uno constituido por una molcula capaz de reaccionar con un anticuerpo; estos pueden ser iguales o diferentes. A su vez, cada antgeno posee determinantes antignicos o eptopes que son las regiones de la molcula que se unen realmente al anticuerpo y establecen un contacto fsico con l. La produccin de una adecuada respuesta inmune requiere una determinada concentracin de antgeno ya que pequeas cantidades inoculadas repetidamente o grandes cantidades de antgeno en una sola dosis pueden inducir tolerancia (inhibicin de la respuesta inmune). Varias caractersticas de los antgenos influyen en la magnitud de la respuesta que inducen en el husped: a) relacin filogentica (una molcula ser tanto ms inmunognica cuanto ms alejada filogenticamente est), b) complejidad (cuantos ms eptopes distintos posea mayor es la respuesta), c) peso molecular (generalmente con PM menores de 5000 no hay respuesta), y d) estructura qumica: cuando posea grupos qumicos cidos o bsicos fuertes, grupos aromticos, su configuracin ptica levgira, la presencia de cargas elctricas, y su naturaleza qumica compleja (protenas, lipopolisacridos, etc.) mayor ser la respuesta. Los individuos sanos para contrarrestar la invasividad de los microorganismos se protegen a s mismos por medio de diferentes mecanismos. Estos incluyen las barreras fsicas, las clulas fagocticas y los eosinfilos de la sangre y los tejidos, un tipo de linfocitos llamados clulas agresoras naturales (NK: natural killer) y varias molculas presentes en la sangre (ej. Complemento, protenas del sistema de coagulacin). Estos son los componentes de la inmunidad natural o innata. Todos estos mecanismos de defensa estn presentes antes de la exposicin a microorganismos infecciosos u otras macromolculas extraas, no aumentan ante cada exposicin y no discriminan entre la mayor parte de las sustancias extraas. P = NV R

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Otros mecanismos de defensa son inducidos o estimulados por la exposicin a sustancias desconocidas, son altamente especficos y aumentan en magnitud y capacidad defensiva con cada exposicin sucesiva a una macromolcula en particular. Estos mecanismos constituyen la inmunidad adquirida o especfica. BARRERAS NATURALES DE DEFENSA La importancia vital del sistema innato de defensa inmunitaria es que consiste en un formidable obstculo contra la entrada de microorganismos con una primera lnea de defensa en las barreras naturales y una segunda lnea de fagocitos y factores solubles circulantes. Cuando fallan se produce la colonizacin del organismo por microorganismos normalmente no patgenos u oportunistas, estas alteraciones pueden deberse a deficiencias hereditarias o adquiridas en cualquiera de esas funciones. Hay cuatro vas principales por los cuales se transmiten agentes infecciosos: contacto directo, por agua y alimentos, por inoculacin directa y por va area. En cada una de estas vas el husped posee mecanismos de defensa como ser: La piel normal representa una barrera mecnica de gran eficacia contra los agentes patgenos. Muy pocos grmenes tienen la capacidad innata de penetrar la piel y se requieren una herida, un trauma, una intervencin quirrgica, vas intravenosas o un vector tipo artrpodo para que los agentes patgenos del medio ambiente puedan ingresar al organismo a travs de la piel. La importancia de la piel como barrera natural contra las infecciones se demuestra por las serias infecciones que sufren las personas que sobreviven a un accidente por quemadura. Son varios los factores responsables de esta capacidad de proteccin que tiene la piel. El pH es generalmente de 5 a 6, es decir, cido, y muchos microorganismos son destruidos por este solo factor. Esta acidez resulta de la degradacin de cidos grasos. El proceso normal de descamacin del epitelio de la piel constituye otro factor mecnico de defensa. Las estructuras llamadas desmosomas que intervienen en la unin de las clulas epiteliales impiden que estas se separen por procesos mecnicos de traccin o presin, haciendo de esta una excelente barrera. Los queratinocitos producen interleuquina 3 que acta en la maduracin de algunas subpoblaciones de linfocitos T; y las clulas de Langhans capturan los antgenos con sus prolongaciones dendrticas y al migrar a la dermis o a los ganglios linfticos entregan estas partculas a los linfocitos, estimulndolos. El tracto gnitourinario est defendido por epitelio plano y mucosa ricos en anticuerpos y enzimas. El pH cido de la orina es bactericida as como la hipertonicidad de la parte medular del rin. La expulsin de la orina constituye un factor mecnico de barrido que logra expulsar muchos grmenes. Las lgrimas por su accin de barrido y por la lisozima que contienen eliminan los grmenes que entran en contacto con los ojos. A nivel gastrointestinal el pH del estmago es de una acidez tal que destruye la mayora de los grmenes que entran con los alimentos. Muchas de las enzimas del jugo pancretico e intestinal as como la bilis tienen importante accin bactericida. El peristaltismo intestinal es un mecanismo de expulsin de grmenes. Los anticuerpos que se vierten a la luz del tracto digestivo cumplen una importante funcin de defensa. Finalmente, la flora normal protege contra agentes patgenos porque compite con ellos por alimentos, y receptores de membrana impidindoles colonizar la mucosa. La mucosa del rbol respiratorio representa una barrera similar a la piel, pero en este caso en vez de la capa crnea aparecen el mucus y los cilios. Tambin estn presentes la lisozi-

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ma que es una enzima con capacidad de destruir la membrana celular de muchos grmenes Gram positivos, al atacar la unin entre el cido murmico y la acetilglucosamina. Se encuentran adems macrfagos especializados que traspasan la pared de los alvolos y patrullan la luz de los mismos para fagocitar los grmenes o partculas extraas que entran por va area. Igualmente, los anticuerpos producidos por clulas plasmticas de la submucosa son secretados a la luz bronquial en donde actan sobre los agentes agresores para opsonizarlos y facilitar el que sean fagocitados. INFLAMACIN Si un microorganismo logra atravesar estas barreras, entra en juego una segunda lnea de defensa constituida por la inflamacin. Entendemos por inflamacin el conjunto de mecanismos de los tejidos vivos frente a la agresin, que determinan en los sistemas homeostticos de la sangre y el tejido conectivo una serie de cambios vasculares encaminados a confinarlo en el sitio de ingreso, eliminar el agente agresor y a reparar el dao tisular producido por l. La reaccin inflamatoria se caracteriza por rubor, calor, tumor y dolor. La inflamacin puede iniciarse por una serie de estmulos, que pueden ser infecciosos, fsicos, qumicos o traumticos. El proceso tiene tres fases: iniciacin, consolidacin y resolucin. Se inicia en los tejidos irritados que liberan polipptidos y globulinas que aumentan la permeabilidad capilar en la vecindad inmediata y ello permite el paso del plasma sanguneo a los tejidos vecinos, la formacin de un cogulo de fibrina que inhibe la diseminacin del agente infeccioso, y atrae a clulas como los PMN, los macrfagos y los basfilos, y de los factores producidos por ellas. La segunda fase ocurre gracias a la participacin de los macrfagos y los linfocitos y la tercera o de resolucin se debe a la interaccin entre macrfagos, eosinfilos y fibroblastos. Cuando el proceso inflamatorio es importante, en el hemograma esta evolucin se ve de la siguiente manera: leucocitosis neutrfila progresiva, aumento de formas jvenes y descenso de los eosinfilos. Cuando la infeccin empieza a desaparecer y la fiebre desciende, tiene lugar una transformacin gradual del cuadro hemtico: la cifra total de leucocitos desciende, y aumenta la de monocitos. Esta fase monoctica es reemplazada gradualmente por una linfocitosis relativa o absoluta y eosinofilia, a medida que se produce la recuperacin. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE Neutrfilos polimorfonucleares: Los neutrfilos polimorfonucleares y los macrfagos son las principales clulas fagocticas. Los organismos se adhieren a su superficie, activan el proceso de englobamiento y son captados hacia el interior de las clulas, donde se funden con grnulos citoplsmicos. Despus entra en funcionamiento una gama formidable de mecanismos microbicidas dependientes e independientes del oxgeno. Los PMN son un componente esencial e integral en los mecanismos de defensa del husped. Una disminucin del nmero de granulocitos circulantes o una alteracin de su funcin pueden ocasionar infecciones recidivantes graves, como abscesos profundos, osteomielitis o neumonas cavitarias. Los defectos en la funcin de los granulocitos pueden ser congnitos o relacionados con enfermedades. Una funcin principal de los PMN es la fagocitosis de las bacterias invasoras, una funcin compartida con clulas mononucleares relacionadas, monocitos y macrfagos tisulares. Estos tipos celulares derivan de la mdula sea.

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Las funciones de defensa del husped respecto a la accin antimicrobiana de los PMN pueden dividirse en tres fases interrelacionadas: 1) quimiotaxis, 2) fagocitosis de adherencia y 3) muerte microbiana. La quimiotaxis implica la atraccin de los granulocitos circulantes a los lugares de infeccin o inflamacin por gradientes de sustancias quimiotcticas entre el tejido lesionado por el germen y los vasos sanguneos. Los factores quimiotcticos estn constituidos por protenas derivadas del sistema del complemento (C3a, C5a y complejo C567, siendo C5a la ms potente), derivados del cido araquidnico incluyendo el leucotrieno B4 (el factor quimiotctico ms potente en el hombre), productos de la coagulacin, de la fibrinolisis y bacterianos. Para que se efecte un movimiento de los neutrfilos dirigido hacia el estmulo quimiotctico, es preciso que existan un funcionamiento ntegro del sistema de microtbulos y microfilamentos, y protenas contrctiles. La salida de los neutrfilos de los lechos capilares se acrecienta por mediadores, como la histamina, que aumentan la permeabilidad vascular. Se han hallado defectos de la quimiotaxis de los neutrfilos en algunos pacientes con Bacteria hiperinmunoglobulinemia E, Bacteria deficiencias del complemento y defectos genticos como el sndrome de Chdiak Higashi. Las bacterias invasoras por lo comn se hallan parcialmente protegidas de la fagocitosis hasta que no acontece la opsonizacin de las mismas, es decir, su recubrimiento por anticuerpo, complemento, o ambos. Entre otros efectos, la opsonizacin de las bacterias sirve para crear un lugar de fijacin para

Macrfago

Bacteria

Fig. 1: Reconocimiento del antgeno por parte de un macrfago

Fagosoma

Bacteria

Ingestin por fagocitosis Ncleo Ncleo Lisosomas

Formacin del fagosoma

Fagolisosoma

Macrfago Desechos

Adhesin del fagosoma y los lisosomas

Eliminacin de desechos y presentacin del antgeno

Muerte y digestin

Fig 2: Etapas de la fagocitosis y muerte bacteriana hasta la expresin de los antgenos en superficie

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el neutrfilo atrado. Las membranas de los granulocitos poseen receptores para la porcin Fc de la Ig G y componente C3b del complemento. La bacteria opsonizada se fija a estos receptores de membrana, lo cual marca el inicio de la fagocitosis y de la posterior muerte microbiana (Ver figura 2). Ciertas bacterias poseen importantes cpsulas que dificultan la opsonizacin y la fagocitosis, evadiendo as la respuesta inmune (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa).Luego de la fagocitosis se fusionan la vacuola fagoctica y los lisosomas (degranulacin). En el fagolisosoma formado se produce una explosin del metabolismo oxidativo. Los productos de esta explosin respiratoria poseen actividad bactericida, generndose una serie de molculas altamente reactivas, como perxido de hidrgeno, radicales hidroxilo, superxido y oxgeno singlete. Estas sustancias son txicas para la bacteria ingerida. Muchas bacterias poseen la capacidad de liberar sustancias que inhiben la formacin del fagolisosoma, por lo que pueden sobrevivir y reproducirse intracelularmente (Legionella pneumophila, Neisseria gonorroheae, etc) Aproximadamente, de 3000 a 5800/mm3 leucocitos circulantes corresponden a PMN segmentados, con un nmero similar en colecciones marginadas. Dichas clulas marginadas se reclutan hacia la circulacin en casos de estrs o infeccin. El nmero aumentado de PMN que se observa durante los procesos infecciosos procede de la estimulacin de la produccin de la mdula sea y de la liberacin de las reservas granulocitarias de la mdula sea. Los granulocitos estn en circulacin de 10 a 15 horas antes de entrar en los tejidos, donde su vida media es de siete horas. Monocitos y macrfagos: Los monocitos se originan en la mdula sea a partir de la clula pluripotencial. Al salir, permanecen en la circulacin por unas 24 hs (140-800/mm3, 2-12 %), para luego pasar a los tejidos en donde se transforman en macrfagos y permanecen ah 60 das o ms. Al penetrar en los tejidos, algunos de los monocitos salidos de los vasos se convierten en clulas fagocitarias fijas como parte del sistema reticuloendotelial, de acuerdo con su morfologa y el sitio donde se localizan reciben nombres diferentes, cumplen funciones distintas y tienen procesos metablicos especializados. Los macrfagos peritoneales son de gran tamao y tienen metabolismo anaerobio; las clulas de Kupffer se adhieren en el hgado o en las clulas endoteliales del sistema porta desde donde eliminan partculas o grmenes procedentes del tracto gastrointestinal; los macrfagos alveolares pueden salir al espacio alveolar y detectar y fagocitar partculas y grmenes llegados con el aire al rbol respiratorio; la microglia protege el sistema nervioso central al formar una barrera alrededor de los vasos intracerebrales; los osteoclastos destruyen el hueso dentro del proceso normal de destruccin produccin de este tejido. El hgado es el rgano con ms macrfagos, pero en relacin con su peso, el bazo lo supera. Los macrfagos pueden identificarse con anticuerpos monoclonales dirigidos contra antgenos de membrana como por ejemplo CD12, CD13 y CD14. Los lisosomas de los macrfagos contienen lisozima, proteasas neutras, hidrolasas cidas y arginasa que destruyen componentes celulares y tisulares y coadyuvan en la generacin de los metabolitos activos del oxgeno. Los macrfagos tienen numerosas funciones: reconocen materiales extraos o alterados, fagocitosis, inflamacin, activador de la respuesta inmune especfica como clulas presentadoras de antgenos, funciones secretoras, citotoxicidad, remodelacin de los tejidos, cicatrizacin de heridas, destruccin y remocin de tejidos envejecidos, etc. En contraste con los PMN, los monocitos no mueren al cumplir su funcin fagocitaria. Pueden reconstruir su arsenal enzimtico y pueden fusionarse para formar clulas gigantes caractersticas de algunos procesos inflamatorios crnicos.

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Por accin de mediadores producidos por los linfocitos los macrfagos se activan, cambiando su metabolismo, con lo cual consiguen una mayor eficiencia en la destruccin de algunos microorganismos, como el bacilo de la tuberculosis. El macrfago activado aumenta de tamao, su membrana incrementa su capacidad de adherencia y de extenderse sobre otras membranas, forma pseudpodos con mayor facilidad, aumenta su actividad metablica, incrementa su actividad microbicida y tumoricida. Al degradar los antgenos los macrfagos extraen los radicales de mayor capacidad inmunolgica y los presentan en sus membranas junto con molculas del CMH a los linfocitos T, y producen Interleuquina 1 que acta sobre los linfocitos T reforzando el estmulo. Mastocitos y basfilos: Los basfilos se encuentran circulando en la sangre y los mastocitos en los tejidos(glndula mamaria, lengua, pulmones, peritoneo, debajo del epitelio gastrointestinal, genito-urinario, etc.). Poseen histamina, histidina descarboxilasa, proteasas, fosfatasas cida y alcalina, heparina y otras enzimas. Poseen en su membrana receptores para la IgE, los cuales desencadenan la liberacin de mediadores de la inflamacin en las reacciones alrgicas. Adems se cree que los mastocitos tienen un papel importante en la reparacin de tejidos por su incremento en el callo de formacin sea, heridas en cicatrizacin, queloides y lugares donde se inyect una vacuna. Eosinfilos: Son clulas esencialmente secretoras aun cuando tienen alguna actividad fagoctica. Son principalmente perivasculares. Se encuentran especialmente en los tejidos y se acumulan en gran nmero, pero en forma tarda, durante los procesos de inflamacin regulndolos y cuando hay invasin tisular por parsitos. Linfocitos: Son las clulas responsables de la respuesta inmune especfica que es desencadenada en gran parte por el proceso inflamatorio. A travs de la produccin de anticuerpos pueden, entre otras cosas, activar el sistema del complemento y a travs de las linfoquinas activan la produccin y funcin de las dems clulas que participan en la inflamacin. EL SISTEMA DE COMPLEMENTO El sistema de complemento, una cascada enzimtica de mltiples componentes, posee la funcin general de atraer a la clula fagoctica hasta los microbios y englobarlos. La activacin del Complemento por la va clsica consta de los pasos que se enumeran a continuacin: 1. C1, formado por las subunidades C1q, C1r y C1s, se une a la Fc de IgM o Fc de dos IgGs adyacentes. C1 de esta manera es activado. 2. C1 activado cliva a C2 3. C2a se une a C4b C2a + C2b y a C4 C4a + C4b.

C2a4b los cuales se unen a la membrana celular. C3a +C3b.

4. C2a4b (o C3 convertasa) cliva enzimticamente a C3 5. C2a4b + C3b C2a4b3b

6. C2a4b3b (C5 convertasa) cliva enzimticamente a C5 7. C5b se une a C6 y C7

C5a + C5b.

C5b67 los cuales se unen a la membrana celular.

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8. C5b67 se unen a C8 y C9 C5b6789. Este complejo destruye la membrana celular conduciendo a la lisis, o forma canales en la membrana externa de las bacterias gramnegativas permitiendo a la lisozima acceder al pptidoglicano y producir la lisis. El componente ms abundante, el C3, es escindido por una enzima convertasa formada a partir de su propio producto de escisin, el C3b, y el factor B, y estabilizada frente a la descomposicin causada por los factores H e I mediante asociacin con la superficie microbiana. Una vez formado, el C3b se une covalentemente al microorganismo. El componente siguiente, el C5, es activado para producir un pptido pequeo, el C5a, mientras que el C5b residual se une a la superficie y ensambla los componentes terminales C6-9, para formar un complejo de ataque a las membranas. Ese complejo se muestra libremente permeable a los solutos, y puede producir lisis osmtica. Adems, el C5a es un agente quimiotctico potente para los polimorfonucleares y aumenta mucho la permeabilidad capilar. El C3a y el C5a actan sobre los mastocitos, causando liberacin de nuevos mediadores como histamina, leucotrieno B4 y factor de necrosis tumoral, que afectan a la permeabilidad capilar, la adherencia y la quimiotaxis de los neutrfilos. Tambin activan a los neutrfilos, que se unen a los microbios recubiertos de C3b por sus receptores superficiales para el C3b, y despus los ingieren. La llegada de polimorfonucleares y el aumento de la permeabilidad vascular, constituyen las principales caractersticas de la respuesta inflamatoria aguda antimicrobiana. La inflamacin puede ser iniciada tambin por macrfagos tisulares que desarrollan un papel similar al del mastocito, puesto que las seales constituidas por toxinas bacterianas, C5a o bacterias tapizadas de IC3b que se adhieren a los receptores superficiales para el complemento, causa liberacin de TNF, LTB4, PGE2, factor quimiotctico para los neutrfilos y un pptido activador de los neutrfilos. En resumen, el Complemento posee cuatro funciones antimicrobianas principales resultantes de la activacin de sus componentes (Ver figura 3):
Figura 3: Resumen de las funciones de los componentes del Complemento

1. 2. 3. 4.

Anafilotoxina Quimiotaxis Opsonizacin Lisis de clula bacteriana

Otras defensas humorales involucran a las protenas de fase aguda, tales como la protena C reactiva. La replicacin viral puede ser bloqueada por interferones, y las clulas infec-

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tadas por virus pueden ser destruidas por grandes linfocitos granulares con actividad asesina natural (clulas NK). La muerte extracelular puede ser efectuada asimismo por eosinfilos unidos a C3b, que quiz sean los responsables del fracaso de muchos parsitos grandes para establecerse en huspedes potenciales. Como se mencion anteriormente, los patgenos intracelulares crnicos han desarrollado mecanismos para impedir la fagocitosis, formacin del fagolisosoma y accin de las enzimas lisosmicas. Por ejemplo, algunos virus atraviesan la membrana lisosmica y se alojan en el citoplasma; M. tuberculosis impide la fusin de lisosomas y fagosomas, M. lepraemurium es resistente a la hidrlisis por la estructura de su pared. Una infeccin local puede superar las barreras naturales y el proceso inflamatorio y diseminarse a otras partes del cuerpo. Ello suele suceder si los microorganismos son excesivamente virulentos, las defensas locales bastante dbiles o si se intenta hacer ciruga antes que la fagocitosis haya eliminado a todos los microorganismos y sin tomar todas las precauciones necesarias. Cuando la diseminacin se produce a travs de los linfticos muchas infecciones pueden ser detenidas a nivel de los ganglios linfticos que poseen clulas fagocticas. Los grmenes pueden producir una inflamacin secundaria de un ganglio linftico; por ejemplo la inflamacin de las placas de Peyer del intestino por la accin de Salmonella Typhi. Un microorganismo muy virulento pasa por el ganglio linftico y llega a la corriente sangunea. Ello produce una bacteriemia temporal. La sangre al pasar por los rganos del sistema reticuloendotelial (hgado, bazo, mdula sea, y tejidos con gran cantidad de clulas fagocticas) puede ser depurada de estos microorganismos o sustancias extraas. A veces el microorganismo no es destruido y se multiplica en el sistema reticuloendotelial. La reinvasin de la sangre, en estas circunstancias, producir una bacteriemia secundaria o incluso septicemia, en la cual los microorganismos continan multiplicndose y lesionan los componentes sanguneos. Puede haber infeccin de un rgano o de todos. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA O ESPECFICA Para el caso de microorganismos que escapan a la defensa innata se ha desarrollado la respuesta inmune adaptativa o especfica. A los fines de facilitar su estudio la dividimos en inmunidad humoral e inmunidad celular, pero no debemos olvidar que en realidad se encuentran siempre superpuestas e ntimamente relacionadas. Respuesta inmune humoral La inmunidad humoral est a cargo de los linfocitos B, estos se producen primeramente en el hgado embrionario, despus del nacimiento, en la mdula sea. Los linfocitos inmaduros o preB no secretan inmunoglobulina pero poseen abundante Ig en su citoplasma; al madurar aparece primeramente IgM monomrica en la membrana que acta como receptor de antgeno(s en este punto se enfrenta al antgeno se induce tolerancia y no una respuesta de anticuerpos); luego se detecta adems IgD de superficie, en este punto el linfocito B maduro puede ser estimulado con el antgeno en presencia de IL2 e IL4 para que salga de la fase de reposo, aumente de tamao, y con el influjo de IL5 inicie su reproduccin formando un clon de clulas productoras de un anticuerpo en particular y secrete las inmunoglobulinas al medio. La interaccin puede ser slo con el antgeno o adems participar los linfocitos T ayudadores. Luego por efecto de la IL6 se transforma en clula plasmtica, hipertrofiando su retculo endoplsmico para la produccin de inmunoglobulinas o anticuerpos; pierde sus inmunoglo-

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bulinas de superficie y otros marcadores as como la capacidad de dividirse. Las clulas plasmticas se localizan en los rganos linfoides perifricos, slo alcanzan la circulacin en enfermedades malignas de las clulas plasmticas, mieloma mltiple y en algunas infecciones muy severas. Anticuerpos Los anticuerpos son glicoprotenas que constituyen del 10 al 20 % de las protenas totales del plasma. Como vieron en bioqumica estn constituidos por cadenas pesadas (H) y cadenas livianas (L). El extremo amino terminal de ambas cadenas posee una regin con extensa sustitucin de aminocidos denominada regin variable (V) y dentro de esta, a su vez, tenemos unas secuencias cortas hipervariables que corresponden al idiotipo de la inmunoglobulina, que por sus caractersticas fisicoqumicas determinan la fuerza con que el anticuerpo se unir al antgeno. La regin carboxilo terminal es muy estable en su estructura y se denomina regin constante (C); ciertas secuencias de esta regin son caractersticas de cada clase de inmunoglobulina (, , , , ), pequeas sustituciones en estas secuencias caracterizan a las subclases o isotipos de las IgG e IgA (ej.: 1, 2). Las sustituciones que se producen en las cadenas o en la 1H de un individuo se denominan alotipos Km y Gm. Cada anticuerpo tiene una zona de reconocimiento cuya forma es complementaria a la de la superficie del antgeno, una zona que activa el complemento, induce la fagocitosis por los macrfagos y polimorfonucleares. Se reconocen las clases IgM, G, A, E y D sobre la base de la estructura de sus cadenas pesadas. La Ig G pasa fcilmente hacia los tejidos y se encuentra en buenas cantidades en el lquido cefalorraqudeo, lquido sinovial, amnitico, peritoneal e intersticiales y sangre. La IgM por el contrario no sale del torrente circulatorio y su mayor concentracin es intravascular. Sobre la superficie de los linfocitos B es monomrica, en solucin es polimrica con una forma con 10 H y 10 L y otra con 12 H y 12 L. En las secreciones como la saliva, lgrimas, moco nasal, lquido intestinal, bilis, orina, calostro y leche, la Ig ms abundante es la IgA polimrica y hay pequeas cantidades de Ig G. La IgD acta como receptor de membrana y en la prevencin de la tolerancia inmunolgica. La IgE se encuentra principalmente en los tejidos unida por su Fc a los mastocitos tisulares y basfilos sanguneos. Actan en las reacciones alrgicas y anafilcticas. Las molculas de anticuerpo localizan y se unen al antgeno, y luego desencadenan una serie de reacciones biolgicas destinadas a eliminarlos. Segn la clase de anticuerpo involucrado se producir principalmente activacin del complemento (IgG1,2 y 3 e IgM por la va clsica), degranulacin de los mastocitos, activacin de clulas fagocticas, bloqueo de reacciones microbianas (inhibicin de la adherencia de virus, de toxinas, etc.), citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpos (macrfagos, eosinfilos, clulas asesinas naturales), formacin de complejos inmunes que son precipitados o fagocitados por el sistema reticuloendotelial, quimiotaxis. La IgG tiene una concentracin plasmtica en el adulto de 700 a 1800 mg %, IgM 60 a 250 mg %, IgA 150 a 200 mg %, IgD 3 mg % e IgE 0.01 mg %. Anticuerpos monoclonales: estn formados por un nico clon de clulas productoras de anticuerpos. En el laboratorio se pueden producir fusionando un nico linfocito B (con capacidad para producir anticuerpos) con una clula de mieloma (con capacidad para dividir-

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se indefinidamente) para formar un hbrido que prolifera hasta formar una lnea celular o hibridoma. La clula de mieloma utilizada es un mutante incapaz de sintetizar protenas y carente de timidina quinasa (tk-). La capacidad de sintetizar Ig especfica y de proliferar en ausencia de timidina es proporcionada por el linfocito B. En el organismo aparecen en casos de enfermedad como el mieloma mltiple. Tienen importantsima aplicacin en las pruebas inmunolgicas para el diagnstico de enfermedades infecciosas, para el estudio de poblaciones linfocitarias, etc.

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