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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA BIOQUIMICA BQ 113

BIOQUIMICA DE LA GOTA
GRUPO. N. 8

1 2 11 39 47 49 . 52

20021009701 20032003218 20082500078 20102400020 20111003830 20111004150 20111004355

Jos Alexander Zavala. Maryury Vernica Bardales Nez. Yansy Yolanda Herrera Palma. Andrea Jos Soto Herrera. Daniel Alfredo Sandoval Sierra. Jenifer Xiomara Lozano Valdez. Katheryne Gabriela Aguilar Hernndez.

DOCENTE: Cinthya Bonilla TEGUCIGALPA, MDC. FRANCISCO MORAZAN. FECHA. 2 de julio de 2013

OBJETIVOS

Explicar el concepto bioqumico de la gota Definir cada una de las etapas de la enfermedad de la gota y sus caractersticas. Dar a conocer el desarrollo de la sntesis de purinas y como su producto final en concentraciones elevadas ocasiona gota.

INTRODUCCION BIOQUIMICA DE LA GOTA


Gota, es un vocablo que proviene de la palabra latina gutta, que representa la cada del veneno en forma de gotas dentro de las articulaciones afectadas, es una enfermedad inflamatoria crnica, producida por una anormalidad en el metabolismo de cido rico (acumulacin de cristales de urato). Fue descrita desde la era de los egipcios (2,000 A. de C) y se menciona en textos como el Papiro de Ebers, donde se afirmaba que afecta al dedo gordo del pie. En 1848, el mdico Alfred Baring Garrod ide un test de uso prctico para comprobar los niveles de cido rico en la sangre de los enfermos, lo que signific un gran adelanto para el diagnstico de la enfermedad, ya en los aos de 1988 George H. Hitchings, James W. Black y Gertrude B. Elion ganaron el premio nobel de medicina por sus trabajos farmacolgicos sobre diversas patologas dentro de las cuales se encontraba la gota. Es una enfermedad que es predominante en el hombre de 40-60 aos, esto se debe a que los hombres poseen niveles ms elevados de urato srico en todas las edades (esto se debe a una acumulacin de hierro, el cual contiene xantina oxidasa, la cual al ser catalizada da lugar al cido rico y una disminucin de testosterona), en las mujeres pude llegar a presentarse despus de la menopausia, debido a la perdida de estrgenos que ocurre en esta etapa, ocasionando una reduccin en la excrecin renal de cido rico, en relacin a esto se dice que solo 5% de los casos registrados son mujeres post menopusicas, teniendo una proporcin de 3 hombres a 1 mujer. Existen varios factores que estn relacionados con la aparicin de la gota como edad avanzada, dieta, obesidad, hipertensin, el uso de diurticos (compuestos que eliminan agua y sodio a travs de la orina) y de cido acetilsaliclico (comnmente conocido como aspirina usado como antiinflamatorio, analgsico, antipirtico para reducir la fiebre) en dosis bajas, sexo (gnero), trasplantes de rganos e hiperuricemia; que es donde se inicia la formacin de cristales de urato mono sdico (UMS), de la cual solo un pequeo porcentaje de pacientes que la padecen desarrollaran gota. Una de las mayores importancias del estudio bioqumico de esta enfermedad es que si se desarrolla de manera crnica puede conducir a una importante destruccin articular y por ende a una discapacidad, ya que es la causa ms comn de artritis inflamatoria. Al comienzo de la enfermedad o mientras estn presentes los cristales de uratos en las articulaciones pueden presentarse ataques de gota para los que existen tratamientos muy eficaces como el alopurinol, entre otros. Estos tratamientos pueden disolver estos cristales de urato mono sdico, y de esta manara los ataques de gota desaparecen. Tras la desaparicin de los cristales de uratos, los niveles de cido rico en sangre deben mantenerse en el rango normal, para evitar la formacin de nuevos cristales y con ello la reaparicin de las manifestaciones de gota.

BIOQUIMICA DE LA GOTA
La gota es una enfermedad que provoca inflamacin en las articulaciones; debido a la acumulacin de cido rico, las cuales se asocian a una disminucin en la excrecin renal de uratos o un incremento en la produccin de este compuesto. El factor fundamental que causa la gota es la hiperuricemia (aumento de los niveles de cido rico en sangre). Si la hiperuricemia no se corrige su depsito contina, de manera que; con el paso del tiempo la carga total de cristales de uratos va aumentando y como consecuencia y sin tener un tratamiento adecuado los ataques de gota se hacen ms frecuentes e intensos. Inicialmente las articulaciones afectadas por esta enfermedad son las articulaciones del dedo gordo del pie (podagra) pero tambin puede incidir en el empeine, tobillo, taln, rodilla, mueca, dedos (en general), codo y regiones periartiulares. Factores de riesgo: 1. 2. 3. 4. 5. Hipertensin. Obesidad, diabetes. Edad avanzada. Sexo (gnero). Trasplantes de rganos (renal, cardiaco y heptico), la gota es un problema en los pacientes sometidos a trasplantes de rganos y tratados con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) que elevan la concentracin de urato en sangre, ocasionan hipertensin y reducen la filtracin glomerular, provocando rechazo al transplante. 6. Sndromes metablicos. 7. Enfermedades renales terminales. 8. Niveles de cido rico elevados. Otro factor de riesgo es la estrecha relacin entre la hiperuricemia y el envejecimiento femenino, esto se da ya que en edades avanzadas existe una prdida paulatina en la funcin reproductora debido a que decae considerablemente la secrecin de hormonas sexuales, en ste caso seran los estrgenos los cuales son hormonas esteroides a las que se les atribuye una actividad uricosrica (aumento de la excrecin de cido rico a travs de la orina). La concentracin de uratos en el plasma se mantiene prcticamente constante por su balance en produccin y excrecin. La creatinina es una sustancia estimuladora para el funcionamiento renal, en especial para la filtracin glomerular; si hay un desbalance en la concentracin srica de este compuesto da como resultado un mal funcionamiento en los riones. Cuando se presenta una elevada produccin de cido rico y disminuye su excrecin renal; esto da como resultado una hiperuricemia en casi un 80-90% de los casos, en los casos restantes 10-20% su acumulacin se da por la sobreproduccin en la sntesis de purinas, una pequea cantidad es eliminada va intestinal y degradado por las bacterias. Los riones juegan un papel muy importante en la excrecin ya que gran cantidad del cido rico plasmtico es filtrado por el glomrulo, luego es reabsorbido por el tbulo proximal y otra parte vuelve a ser secretado a la luz tubular para volver en una pequea fraccin a ser reabsorbido en segmentos ms distales.

La elevada cifra de pacientes mayores de 65 aos con todo lo anteriormente dicho, justifica el deterioro renal y con ello el incremento plasmtico de las concentraciones sricas de creatinina y cido rico. Hay cuatro estadios en el desarrollo de la gota: 1. Hiperuricemia asintomtica 2. Gota aguda 3. Gota crnica 4. Gota tofcea.

HIPERURICEMIA
Es la concentracin elevada de cido rico en sangre y es asintomtica, cuando ocurre un aumento de cido rico por encima de 7mg/dl, en hombres y en mujeres, sin que se presenten manifestaciones de gota; los niveles de cido rico normales son entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 M) en las mujeres, y entre 3,4 y 7 mg/dL (228 y 470 M) en los hombres. Cuando el nivel de cido rico es superior a 7 mg/dL (470 M), se habla de hiperuricemia, menos de un tercio de los pacientes que presentan hiperuricemia asintomtica llegan a desarrollar artritis gotosa, pero hay mayor riesgo dependiendo de la edad y el grado de hiperuricemia. Esta etapa tiene una duracin de 10 a 15 aos aproximadamente. El aumento de la uricemia en hombres se eleva con la pubertad y luego aumenta gradualmente, mientras que en las mujeres el aumento sucede despus de la menopausia con ello la explicacin de la incidencia de 3 hombres/1 mujer. Cualquier factor que aumente el riesgo de hiperuricemia tambin aumenta el riesgo de padecer gota. Causas de hiperuricemia: 1. Enfermedades hereditarias con defectos en enzimas que metabolizan purinas. 2. Funcin renal disminuida. 3. Drogas que elevan la concentracin de cido rico debido a la disminucin en el aclaramiento renal. Ej: diurticos tiazidicos, solicilatos 4. Algunos alimentos o sustancias que contienen elevados contenidos de purinas. Ej: alcohol que contiene guanina que luego es degradado a cido rico.

Cuando la gota aparece en personas menores de 30 aos, se debe sospechar un defecto enzimtico; deficiencia de la transferasa de hipoxantin-guanin-fosforribosilpirosfosfato, transferasa del fosforribosil-pirofosfato, o aumento de la actividad de la sintetasa del fosforribosil-pirofosfato. La presencia de factores locales, como cambios de pH ocasionados por la cetosis, disminucin en la temperatura corporal nocturna y deshidratacin en las articulaciones, contribuyen al depsito de cristales de uratos. Por lo tanto, es importante el reconocimiento de los factores de riesgo modificables como ser una dieta rica en purinas, la obesidad, el consumo de alcohol y el uso de diurticos.

GOTA AGUDA
Es la primera manifestacin de la gota, en un 85-90% de los casos es mono articular aunque puede aparecer como poli articular. No hay articulacin exenta a padecer esta enfermedad, aunque es ms comn en los miembros inferiores en un 75% de los casos y de este porcentaje ms del 50% involucra la articulacin metatarso falngica en especial ambos dedos gordos y el 25% restante en las diferentes articulaciones del cuerpo; la duracin de esta etapa es de aproximadamente de 10-15 aos.

Es habitual que las primeras manifestaciones de gota tengan un comienzo agudo en ocasiones nocturnos, las cuales pueden manifestarse por edemas (inflamacin por acumulacin de lquidos), calor, eritemas (Inflamacin superficial de la piel, caracterizada por manchas rojas) y limitaciones motoras. Sus manifestaciones y molestias son sutiles, el dolor puede durar das y hasta semanas seguidas, estos sntomas pueden estar inducidos por situaciones estresantes. En esta etapa de la enfermedad los sntomas pueden cesar sin recibir atencin mdica y un segundo brote puede tardar meses o incluso aos en producirse.

GOTA CRNICA
Tras el cese de la primera manifestacin de gota aguda espontnea o tras tratamiento el paciente queda totalmente asintomtico (algunos presentan cierta rigidez articular), periodo conocido como periodo intercrtico, la evolucin de los pacientes es diversa; mientras en algunos el primer ataque ser el nico que sufrirn, otros padecern nuevas crisis meses despus e incluso aos, aunque la mayor parte experimentan episodios recurrentes con progresivos acortamientos de los periodos intercrticos. Una vez que los ataques comienzan a repetirse estos son cada vez ms severos afectando un mayor nmero de articulaciones, se vuelven febriles y las articulaciones afectadas nunca recuperarn del todo su funcionamiento normal, es aqu donde comienza la fase de gota crnica que resulta ser poli articular sin periodos intercrticos; libres de dolor lo cual puede llegar a confundirse con artritis reumatoide u osteoporosis, ya que sufrirn claros cambios seos. Raras veces esta enfermedad puede seguir un curso fulminante o de incapacidad si se trata a tiempo, ya que un 24% de los pacientes pueden llegar hasta esta fase crnica puesto que debern pasar casi 20 aos despus de su primer ataque. La aparicin de los sntomas crnicos coincide con la aparicin de los tofos, es as que la gota crnica pasa a ser gota tofcea, nueva fase de la enfermedad. Sin tratamiento el 50-70% de los pacientes gotosos crnicos desarrollan tofos visibles despus de un periodo de 10 aos.

GOTA TOFACEA
Los tofos son depsitos palpables de cristales de uratos mono sdicos rodeados de una reaccin granulomatosa. Por lo que se define como una complicacin tarda de la hiperuricemia, muy raramente puede aparecer sin un aviso previo, es decir, como gota aguda. Los tofos crecen lentamente por aposicin de nuevos cristales, si se han mantenido elevados los niveles sricos de cido rico, es por eso que pueden ser palpables. Cuando la uricemia se normaliza los cristales depositados en los tofos se disuelven paulatinamente, disminuyendo su tamao hasta llegar a desaparecer por completo. Se presentan dentro o alrededor de las articulaciones o en tejido subcutneo comnmente en lo codos. Entre las complicaciones pueden incluir dolor, deformidad sea y sndrome de tnel carpiano. Los tofos intra y peri articulares pueden llegar a causar erosin en las articulaciones finalizando en una artritis degenerativa. La gota tofcea crnica es la fase ms incapacitante de la gota, ocurre en enfermos con hiperuricemia grave y prolongada. Cuando se presentan los tofos hay dao articular radiolgico provocando destruccin articular. Estos depsitos estn mezclados con matriz proteica (placas) que contiene inmunoglobulinas y pueden estar rodeados por fibrosis (exceso de tejido conectivo) y clulas inflamatorias, sin embargo son habitualmente asintomticos a no ser que produzcan molestias por su tamao. Generalmente los tofos se localizan en los tejidos blandos como tendones, grasa subcutnea y pabellones auriculares aunque se han reportado tofos en localizaciones poco comunes como ser vlvulas cardacas, mdula espinal, esclertica, senos y aun en estras abdominales. Se ha encontrado que raramente se presentan depsitos intradrmicos de uratos mono sdicos (UMS) que producen hper pigmentacin en muslos, piernas y manos. Los tofos pueden ulcerarse (lesin abierta de la piel). Los genes pueden agravar esta condicin ya que juegan un papel importante para determinar el riesgo que tiene una persona en padecer esta enfermedad. Entre el 6% y 18% de los pacientes gotosos tienen un antecedente familiar con esta anomala. Otro aspecto no tan comn en el desarrollo de esta enfermedad es la exposicin medioambiental al plomo.

METABOLISMO DEL ACIDO URICO


El cido rico es el producto final del metabolismo de las nucleoprotenas o purinas y la sntesis de Novo, los cidos nucleicos, ADN y ARN. La xantina se obtiene como resultado de la sntesis de AMP, IMP, XMP, la xantina por accin de la enzima xantina oxidasa (XO) genera acido urico. Se sintetiza en el hgado y los niveles en sangre dependen bsicamente de la sntesis, del catabolismo endgeno de las purinas (contenidas en los tejidos y que pasan a la sangre cuando estas se

descomponen) y de la ingesta de purinas exgenas (a travs de la dieta). El cido rico se excreta fundamentalmente por los riones a travs de la orina, del cual el 90% del cido rico es filtrado libremente por el glomrulo y reabsorbido posteriormente por un co-transportador, conocido como URAT1 (transportador de urato 1), que se localiza en el lado apical de la clula del tbulo renal proximal. La disminucin en la excrecin renal del cido rico, es el mecanismo principal de accin de la gota, mientras que en el 10% de los casos se debe a una excesiva produccin del mismo. Su causa puede ser exgena; por la ingesta de alimentos particularmente ricos en nucleoprotenas como carnes rojas, vsceras de animales, embutidos, mariscos, frutos secos, carne de caballo, col, esprragos, setas, caf, chocolate, t negro, bebidas con cafena, bebidas alcohlicas (cerveza y vino), etc. o endgena debido a la alteracin del metabolismo de las purinas. El ejercicio fsico excesivo aumenta los niveles de cido rico, ya que aumenta la produccin de radicales libres produciendo daos en el tejido muscular, hgado, sangre y posteriormente en otras estructuras; por lo tanto, estos factores son importantes a tener en cuenta al indicar la cuantificacin del cido rico y para el intervalo de referencia en una poblacin. Independientemente de cul sea el origen de la hiperuricemia y la gota, es imprescindible controlar y mantener los niveles de cido rico normal; no perjudicial para la salud. Recientemente, se ha descrito que el cido rico tiene efecto neuroprotector. Segn un estudio publicado en el 2002 por el Instituto Clnico de Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clnico de Barcelona, se destaca que "el cido rico es un antioxidante natural, es decir, combate el exceso de radicales libres en el cerebro, perjudiciales en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg de cido rico por cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 % el pronstico del ictus que es una enfermedad cerebro vascular que afecta a los vasos sanguneos que suministran sangre al cerebro. Tambin se la conoce como Accidente Cerebro Vascular (ACV). La terapia hipouricmica es una importante evidencia que el tratamiento de la hiperuricemia mejora el pronstico de los pacientes con gota, diversos estudios han demostrado que aquellos pacientes que alcanzan concentraciones por debajo de 6 mg/dl (360 mmol/l) de cido rico obtienen mejores resultados que aquellos pacientes con concentraciones superiores, en trminos de reduccin en el nmero de ataques, reduccin del rea del tofo, disminucin en los depsitos de cristales en el lquido sinovial y mejora de la funcin renal tras la retirada de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En aquellos pacientes con gota de reciente inicio los cristales desaparecieron ms pronto. En el mismo artculo los autores afirman que uno de los principales objetivos de la terapia hipouricemiante debe ser la total resolucin de los cristales.

A un pH de 7.4, ms del 90% del cido rico se encuentra disociado en su forma de anin urato (urato monosdico). Con cifras de 7 mg/dl de cido rico, se alcanza el lmite de solubilidad del urato monosdico. Con niveles sricos de 8 mg/dl o mayores, la solucin de uratos se satura y hay mayor probabilidad de que el urato se precipite en tejidos en forma de cristales de urato monosdico. Hay factores locales que favorecen la precipitacin como ser trauma o dao articular previo, aumento en la concentracin de urato, menor pH extracelular, reduccin del anin proteico, fluctuaciones del nivel de uratos (cambios en los niveles). Las manifestaciones clnicas de la gota estn ntimamente ligadas a la presencia de cristales de urato mono sdico, y son esencialmente de dos tipos: a) Inflamacin, por lo general articular, pero que puede aparecer en otras estructuras sinoviales, como bolsas serosas o vainas de deslizamiento tendinoso. b) Aparicin de agregados clnicamente detectables de estos cristales formando los tofos. La propiedad inflamatoria de los cristales no est aun completamente aclarada, estara vinculada a la habilidad de ligar inmunoglobulinas, complemento y lpidos, estos complejos se ligan a receptores de mltiples clulas a las que activan y liberan citoquinas y otros mediadores. En relacin directa con la gota o con el aumento de la excrecin de cido rico, puede tambin afectarse el rin. Los sntomas finalizaran por digestin de los cristales por la mieloperoxidasa y alteraciones producidas por el aumento de la irrigacin sangunea y el calor.

PURINAS
Las purinas cumplen una funcin fundamenta, por lo cual es necesario hacerles mencin, ya que la degradacin de las mismas, es un componente bsico. Los errores innatos en el metabolismo de las purinas son trastornos hereditarios complejos de gran impacto clnico, que presentan sntomas variables de acuerdo con el tipo de enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa. Las investigaciones de estas enfermedades comienzan generalmente con la cuantificacin del cido rico en suero y en orina, por ser el producto final del metabolismo de las purinas en humanos. Los niveles de excrecin de cido rico, las enzimas alteradas, los sntomas clnicos, el modo de herencia y, en algunos casos, el tratamiento propuesto; las variaciones en los niveles del cido rico en orina, constituyen una herramienta importante en la pesquisa de algunos errores innatos en el metabolismo de las purinas, as como de otras condiciones patolgicas relacionadas. Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgnicos heterocclicos aromticos. Su estructura qumica est formada por 2 anillos fusionados, uno de 6 tomos y el otro de 5. En total, estos anillos presentan 4 nitrgenos, 3 son bsicos

y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiolgico. Todas las bases nitrogenadas son bases dbiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez. Estructura qumica de las purinas: Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgnicos heterocclicos aromticos. Su estructura qumica est formada por 2 anillos fusionados, uno de 6 tomos y el otro de 5. En total, estos anillos presentan 4 nitrgenos, 3 son bsicos y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiolgico. Todas las bases nitrogenadas son bases dbiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez. Se han descrito, hasta la fecha, 27 defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, con una gran variedad de sintomatologas, que van, desde inmunodeficiencias, hasta trastornos neurolgicos, anemia, retraso del crecimiento, artritis, e incluso cncer. En el metabolismo purnico de los mamferos, el cido rico es el producto final de la biosntesis de novo recuperacin y degradacin de las purinas. Las concentraciones de cido rico en el plasma y la orina, fuera de los intervalos de referencia, pueden orientar hacia defectos en el metabolismo purnico. En la mayora de los defectos del metabolismo de las purinas el patrn de herencia es autosmico recesivo (se puede transmitir de padres a hijos, deben de estar presentes dos copias de un gen anormal), El diagnstico de los EIM (errores innatos del metabolismo) de las purinas es muy difcil porque generalmente las manifestaciones clnicas comprometen muchos sistemas (neurolgico, inmunolgico, hematolgico, renal y otros) en cada individuo que presente los sntomas como ser: problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a frmacos anlogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar y consanguinidad. Los perfiles anormales para las purinas debe realizarse en cada individuo que presente los sntomas como ser problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a frmacos anlogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar. Degradacin de las Purinas El catabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima instancia a la produccin de cido rico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de urato de sodio. La sntesis de los nucletidos desde las bases de purina y de los nuclesidos de purina ocurre en una serie de pasos conocidos como vas de salvamento. Las bases libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus correspondientes nucletidos mediante fosforibosilacin. Dos enzimas

transferasas importantes estn implicadas en el salvamento de las purinas: adenosin fosforibosil transferasa (APRT), que cataliza la siguiente reaccin: adenina + PRPP <> AMP + PPi Las vas de sntesis de novo de purina y de pirimidina conducen a la produccin de nuclesido-5-fosfato a travs de la utilizacin de un azcar intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas fosforibosiltransferasas (PRPP). El azcar activado que se utiliza es el 5-fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la accin de la PRPP sintetasa y requiere de energa en forma de ATP. Las partes de formil son llevadas en el tetrahidrofolato (THF) en forma de N5,N10- metenil-THF y N10- formil-THF. La sntesis de los nucletidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer nucletido completamente formado, inosina-5-monofosfato (IMP). La base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina. La base de purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y transformilacin. La sntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de glutamina, un mol de glicina, una mol de CO2, un mol de aspartato y dos moles de formato. El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purina, porque puede ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas vas de reaccin. La va que conduce a AMP requiere energa en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere energa en forma de ATP. La utilizacin de GTP en la va a la sntesis de AMP permite que la clula controle las proporciones de AMP y de GMP para que sean aproximadamente equivalentes. La acumulacin del exceso de GTP llevar a una sntesis acelerada de AMP a partir del IMP, a expensas de la sntesis de GMP. Inversamente, puesto que la conversin de IMP a GMP requiere de ATP, la acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP sobre la sntesis de AMP. Regulacin de la Sntesis del Nucletido de Purina La sntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es inhibida por los nucletidos de purina 5 (predominantemente AMP y GMP). Los efectos combinados de esos dos nucletidos son mucho mayores. La inhibicin es mxima cuando se logra la concentracin correcta de los nucletidos de adenina y guanina. La reaccin de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotransferasa, tambin se inhibe alostricamente por la unin con el ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unin de GTP, GDT y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada por PRPP. Adicionalmente, la biosntesis de purina es regulada en las vas de ramificacin de IMP a AMP y a GMP. La acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP conduce a la sntesis acelerada de AMP

FARMACOS INDICADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA


1. Alopurinol

Inhibidor de xantina-oxidasa. El alopurinol disminuye la cantidad de cido rico formada ya que este frmaco es un sustrato de la enzima xantina-oxidasa, que lo transforma en oxipurinol, parte de la xantina-oxidasa es desviada de su funcin natural (el paso de hipoxantina a xantina y el de esta a cido rico) con lo que la cantidad de hipoxantina y xantina finalmente oxidadas a cido rico disminuye (aumenta la excrecin urinaria de xantina e hipoxantina). El alopurinol es un frmaco casi siempre eficaz y habitualmente es bien tolerado por los pacientes, se presentan efectos secundarios espordicamente. El objetivo con el uso del alopurinol es reducir la concentracin srica de uratos a niveles inferiores a 6 mg/dl (0.36mmol /L). El alopurinol reduce las concentraciones de cido rico mediante la inhibicin de xantinas oxidasa es un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa y junto con el oxipurinol inactiva de forma pseudo-irreversible a dicha enzima. La principal causa de fallo teraputico del alopurinol para alcanzar los niveles de cido rico deseables es que habitualmente se utiliza como dosis teraputica fija la de 300 mg (dosis del comprimido de mayor dosificacin en el mercado) o incluso menos, aunque la dosis mxima est fijada en 800 mg diarios en pacientes sin disfuncin renal. La dosis de alopurinol debe ajustarse si existe disminucin de la funcin renal dado que los niveles de oxipurinol se relacionan con el aclaramiento de creatinina.

2.

Febuxostat

Es un potente inhibidor por va oral de la xantina oxidasa reduciendo con esto las concentraciones de cristales de urato el febuxostat no es un anlogo de purinas por lo cual solo inhibe la xantina oxidasa y no otras vas de las purinas. El 85% de la absorcin ocurre tras 1 hora de que se ha ingerido el febuxostat que posee una vida media entre 4 y 18 horas lo que permite una dosificacin de 1 sola toma diaria. Su metabolismo es fundamentalmente heptico, su excrecin es de aproximadamente el 50% en las heces y el otro 50% es excretado por medio de la orina. No se requiere de ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia heptica (leve o moderada). El febuxostat se usa en pacientes con intolerancia al alopurinol. Los principales efectos adversos reportados del febuxostat son: Alteraciones hepticas, diarrea, cefalea (dolor de cabeza), nuseas; este frmaco no se debe usar en el tratamiento de la gota en personas con antecedentes de insuficiencia renal y heptica avanzadas. Sntesis.

Es importante en el tratamiento de la gota reducir la ingesta de los alimentos con un contenido alto de purinas ya que como se ha mencionado, estos conllevan a un aumento en la concentracin de acido rico, dentro de los alimentos con un gran porcentaje de purinas se encuentran: carnes, aves de corral, pescados, mariscos, lentejas, espinacas, anchoa, sardinas, hgado, riones, sesos, etc. Es de suma importancia mantener una dieta equilibrada y mantener un control en los niveles del acido urico,

PUNTOS IMPORTANTES

Gota: Es una enfermedad causada por la acumulacin de cristales de urato monosdico en las articulaciones frecuentemente periarticulares. Este depsito es consecuencia directa de la hiperuricemia y es reversible, ya que cuando la uricemia se normaliza los cristales lentamente se disuelven y acaban por desaparecer; por ello se considera la gota como una enfermedad curable.

La enfermedad de la gota puede desarrollarse en cuatro fases; inicia cuando hay una concentracin elevada de cido rico en sangre; pero no presenta molestias en el paciente, en esta fase se le conoce como hiperuricemia asintomtica, al ser difcil de diagnosticar puede evolucionar a gota aguda; en esta fase ya hay presencia de cristales de urato monosdico en los espacios articulares, dando lugar a dolores sutiles en las zonas afectadas, luego hay un declive en los sntomas; conocido como perodo intercrtico, con el tiempo hay nuevas molestias articulares con dolores agudos y ms frecuentes, es aqu donde la enfermedad pasa a ser gota crnica, si no hay un tratamiento adecuado; sta avanza a gota tofcea, que involucra la formacin de tofos articulares que pueden ser palpables, con dolores intensos y en ocasiones conlleva a una discapacidad sea.

La importancia de las purinas en la enfermedad de la gota se debe a que el cido rico es el producto terminal del catabolismo de las purinas y sus vas metablicas.

BIBLIOGRAFIA
1. Gonzlez, Alfredo Andrs, Manejo de la gota, Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina, 2003, n 131 2. Restrepo, Juan Pablo, Berro, Joaqun, Gota y sus manifestaciones dermatolgicas, Revista Asociacion Colombiana Dermatol, 2011;19: 231-236 3. Goicoechea, Marian, Vinuesa, Soledad Garca-de, Arroyo, David, Luo, Jos, Hiperuricemia, gota y enfermedad renal crnica, Revista de NefrologiaSup Ext 2012;3(2):8-15. 4. Gmez, Eliseo Pascual, Mascar, Francisca Sivera, Hiperuricemia y gota, Revista del Sistema Nacional de Salud, 2009, Volumen 33, N 4.

5. Contreras Roura, Jiovanna, Errores innatos del metabolismo de las purinas y otras enfermedades relacionadas

Artculos de revistas Estructura general: Autor/es. Ttulo del artculo. Abreviatura internacional de la revista. ao; volumen (nmero): pgina inicial-final del artculo. Si los autores fueran ms de seis, se mencionan los seis primeros seguidos de la abreviatura et al.

Errores innatos del metabolismo de las purinas y otras enfermedades relacionadas

Inborn purine metabolism errors and other related diseases

MSc. Lic. Jiovanna Contreras Roura Centro Nacional de Gentica Mdica (CNGM). La Habana, Cuba.

RESUMEN Los errores innatos en el metabolismo de las purinas son trastornos hereditarios complejos de gran impacto clnico, que presentan sntomas variables de acuerdo con el tipo de enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa, historia familiar, consanguinidad y reacciones adversas a frmacos que son anlogos de las purinas. Las investigaciones de estas enfermedades comienzan generalmente con la cuantificacin del cido rico en suero y en orina, por ser el producto final del metabolismo de las purinas en humanos. La dieta y el consumo de medicamentos, entre otras condiciones patolgicas, fisiolgicas y clnicas, tambin pueden modificar los niveles de este compuesto. Esta revisin pretende divulgar informacin de los errores innatos en el metabolismo de las purinas, y facilitar la interpretacin de los niveles del cido rico y otros marcadores bioqumicos tiles en el diagnstico de estas enfermedades. Se incluyen tablas que relacionan estas enfermedades con los niveles de excrecin de cido rico y otros marcadores bioqumicos, las enzimas alteradas, los sntomas clnicos, el modo de herencia y, en algunos casos, el tratamiento propuesto. Este trabajo nos permite afirmar que las variaciones en los niveles del cido rico y la presencia de

otros marcadores bioqumicos en orina, constituyen una herramienta importante en la pesquisa de algunos errores innatos en el metabolismo de las purinas, as como de otras condiciones patolgicas relacionadas. Palabras clave: errores innatos en el metabolismo, cido rico, purinas.

ABSTRACT Inborn purine metabolism errors are complex inherited disorders of great clinical impact that present with variable symptoms according to the type of disease. It might occur renal problems of unknown origin, metal retardation with neurological manifestations, retarded growth, recurrent infections, self-mutilation, immunodeficiencies, unexplainable haemolytic anemia, gout-related arthritis, family history, consanguinity and adverse reactions to those drugs that are analogous of purines. The study of these diseases generally begins by quantifying serum uric acid and uric acid present in the urine which is the final product of purine metabolism in human beings. Diet and drug consumption are among the pathological, physiological and clinical conditions capable of changing the level of this compound. This review was intended to disseminate information on the inborn purine metabolism errors as well as to facilitate the interpretation of the uric acid levels and other biochemical markers making the diagnosis of these diseases possible. The tables relating these diseases to the excretory levels of uric acid and other biochemical markers, the altered enzymes, the clinical symptoms, the model of inheritance, and in some cases, the suggested treatment. This paper allowed us to affirm that variations in the uric acid levels and the presence of other biochemical markers in urine are important tools in screening some inborn purine metabolism errors, and also other related pathological conditions. Key words: inborn errors in metabolism, uric acid, purine.

INTRODUCCIN
Los errores innatos en el metabolismo (EIM) de las purinas son un grupo de enfermedades que se caracterizan por concentraciones anormales de estos compuestos y/o sus metabolitos en clulas o fluidos biolgicos, debido a una baja o alta actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo (sntesis, recuperacin y degradacin) de las bases pricas (Fig.). No son bien conocidos y frecuentemente no son reportados ni mencionados en la literatura general, as como en las revisiones bibliogrficas dedicadas a otros EIM. Debido a esto, constituyen un problema diagnstico en la medicina, unido a que la verdadera incidencia y prevalencia de estas enfermedades no est clara, porque solamente un nmero limitado de centros pesquisan estos defectos. Debido a que los signos y sntomas clnicos son extremadamente variables y a que algunos pacientes afectados bioqumicamente son asintomticos, la mayora de los pacientes aquejados de estas enfermedades no son diagnosticados. Adems, clnicamente estos defectos no son fcilmente reconocibles porque los sntomas son inespecficos, lo que trae como consecuencia un subregistro y que los pacientes no reciban el tratamiento disponible de acuerdo con el desarrollo actual de la ciencia.1-6

Estructura qumica de las purinas Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgnicos heterocclicos aromticos. Su estructura qumica est formada por 2 anillos fusionados, uno de 6 tomos y el otro de 5. En total, estos anillos presentan 4 nitrgenos, 3 son bsicos y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiolgico. Todas las bases nitrogenadas son bases dbiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez. La adenina es la ms bsica de todas, y el cido rico tiene carcter cido debido a los 3 grupos ceto. A 260 nm todas las bases absorben luz ultravioleta (UV), las longitudes de onda mxima varan desde 259 nm (guanina) hasta 276 nm (citosina).7-9 Dos de las bases de los cidos nucleicos, adenina (6-aminopurina) y guanina (2amino-6-oxo-purina), son derivados de una purina. En el ADN, estas bases se unen con sus pirimidinas complementarias, la timina (2,4-dioxi-5-metilpirimidina) y la citosina (2-oxi-4-aminopirimidina), a travs de enlaces de hidrgeno: A=T y Ga idntico a C. En el cido ribonucleico (ARN), la complementaria de la adenina es el uracilo (2,4-dioxipirimidina), en vez de la timina: A=U y Ga idntico a C.

EIM de las purinas Se han descrito, hasta la fecha, 27 defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, con una gran variedad de sintomatologas, que van, desde inmunodeficiencias, hasta trastornos neurolgicos, anemia, retraso del crecimiento, artritis, e incluso, cncer. En el metabolismo purnico de los mamferos, el cido rico es el producto final de la biosntesis de novo, recuperacin y degradacin de las purinas (Fig.). Las concentraciones de cido rico en el plasma y la orina, fuera de los intervalos de referencia, pueden orientar hacia defectos en el metabolismo purnico.1-6,10-14 En la mayora de los defectos del metabolismo de las purinas el patrn de herencia es autosmico recesivo, por lo que afecta clnicamente a los individuos homocigticos, aunque hay algunos defectos en los que la herencia es ligada al cromosoma x y autosmica dominante.1-6,10-12 El diagnstico de los EIM de las purinas es muy difcil porque generalmente las manifestaciones clnicas comprometen muchas especialidades mdicas y sistemas (neurolgico, inmunolgico, hematolgico, renal y otros), existen numerosas variantes de la enfermedad, as como falta de pensamiento clnico en algunos de los casos debido a la no disponibilidad de experiencia necesaria y de tcnicas de laboratorio rpidas.6,10,11,13,14 Estos EIM comprenden un grupo de desrdenes con un considerable impacto clnico. La amplia variabilidad de las manifestaciones clnicas permite afirmar que la bsqueda de estos desrdenes no puede restringirse a un grupo pequeo de pacientes bien definidos. Adems, la pesquisa de perfiles anormales para las purinas debe realizarse en cada individuo que presente los sntomas siguientes: problema renal de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a frmacos anlogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar y consanguinidad.1-6,10-14 El carcter inespecfico de los signos clnicos y la edad variable en que estas enfermedades comienzan a manifestarse, hacen que el anlisis de las purinas constituya una parte esencial para la comprensin de un sistema que permita realizar la pesquisa selectiva de estos EIM. El uso cuidadoso de estos programas, inevitablemente, revelar los perfiles diagnsticos.

cido rico El cido rico es el producto final del metabolismo de las nucleoprotenas o purinas (Fig.), que son constituyentes de los cidos nucleicos ADN y ARN. Se forma a partir de la accin sobre ellas de otro producto llamado xantina, generado, a su vez, por la actividad de la enzima xantina oxidasa (XO). Se sintetiza en el hgado, y los niveles en sangre dependen bsicamente de la sntesis, del catabolismo endgeno de las purinas (contenidas en los tejidos y que pasan a la sangre cuando estas se descomponen), y de la ingesta de purinas exgenas (a travs de la dieta). El cido rico se excreta, fundamentalmente, por los riones a travs de la orina. 1-6,10-14 Si los niveles del cido rico son elevados, el mdico debe descartar si hay un problema renal o verificar si se est produciendo la destruccin masiva de tejidos en el cuerpo, lo cual ocurre, por ejemplo, en pacientes con cncer. Los niveles de cido rico normales son entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 M) en las mujeres, y entre 3,4 y 7 mg/dL (228 y 470 M) en los hombres. Estos valores pueden variar segn el laboratorio.15 Cuando el nivel de cido rico es superior a 7 mg/dL (470 M), se habla de hiperuricemia. Su causa puede ser exgena, por la ingesta de alimentos particularmente ricos en nucleoprotenas, como carnes rojas, vsceras de animales, embutidos, mariscos, frutos secos, etc.; o endgena, debido a la alteracin del metabolismo de las purinas, del cual el cido rico constituye el producto final. Independientemente de cul sea el origen de la hiperuricemia, es imprescindible controlarla y mantener los niveles de cido rico en niveles no perjudiciales para la salud, aunque, recientemente, se ha descrito efecto neuroprotector del cido rico. Segn un estudio publicado en 2002 por el Instituto Clnico de Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clnico de Barcelona, se destaca que "el cido rico es un antioxidante natural, es decir, combate el exceso de radicales libres en el cerebro que tan perjudiciales son en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg de cido rico por cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 % el pronstico del ictus.16,17

Diagnstico Mtodos cromatogrficos El desarrollo de las tcnicas de separacin cromatogrficas ha jugado un papel importante en el estudio, la investigacin y en el progreso del diagnstico de la mayora de los EIM. Entre las tcnicas ms empleadas se encuentran: cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC por sus siglas en ingles) con deteccin UV y/o espectrometra de masa (MS); la cromatografa en capa delgada (TLC por sus siglas en ingls); y la cromatografa gaseosa acoplada a espectrometra de masa (GC-MS por sus siglas en ingls). La mayora de los EIM de las purinas se diagnostican por HPLC con deteccin UV, debido a que estos compuestos y derivados presentan comportamiento hidroflico y fuerte absorbancia. Adems, este mtodo analtico es de menor costo en relacin con los mtodos enzimticos. La TLC y GC-MS tienen un uso limitado en el diagnstico de estos defectos.3-6,10-14

Tipo de muestra El diagnstico de laboratorio de la mayora de los EIM de la purinas estn basados en la presencia de concentraciones anormales de metabolitos en orina, plasma o eritrocitos. Se realiza, preferentemente, mediante el anlisis de perfiles de excrecin urinario. La orina es la muestra de eleccin para la pesquisa de estos defectos, porque todos los productos de desecho se acumulan en este fluido. La determinacin

de la relacin cido rico/creatinina en orina, es el criterio principal para el diagnstico.5,6,10-14 Generalmente, las investigaciones de los EIM de las purinas comienzan con la cuantificacin del cido rico en orina y suero, por ser este el producto final del metabolismo de las purinas en humanos, y porque puede alterarse no solo en los EIM de la purinas, sino tambin en otras enfermedades relacionadas y condiciones clnicas. Sin embargo, los datos e informaciones sobre los niveles anormales de cido rico son escasos en los reportes de la literatura, son controversiales, y tienden a confundir.4-6,10-14

Ventajas del diagnstico El diagnstico de los EIM de las purinas y otras condiciones patolgicas relacionadas es vital, porque permite realizar el asesoramiento gentico a las familias afectadas, 46,10 y en algunos de los casos, se puede ofrecer un tratamiento especfico que puede disminuir, o incluso revertir, los sntomas clnicos. El diagnstico pre-sintomtico de los EIM de las purinas es de particular importancia en el caso del consumo de algunos medicamentos que son anlogos de las purinas, y que se emplean fundamentalmente en el tratamiento contra el cncer hematolgico, los tumores slidos, las infecciones virales, las hematolgicas, la artritis reumatoide y las enfermedades cardiovasculares. En algunos pacientes se ha descrito la agudizacin de las manifestaciones clnicas, o han ocurrido efectos adversos, despus de la administracin de estos medicamentos.4-6,10 Se beneficiarn y se mejorarn los indicadores de de salud, disminuir la mortalidad y morbilidad causada por estas enfermedades, se incrementar la calidad de vida de los pacientes, y se podrn realizar las acciones de salud, incluyendo las preventivas. De no diagnosticarse, estos desrdenes pueden devastar a los pacientes y a sus familiares, resultando en la muerte temprana o en la hospitalizacin del paciente por el resto de su vida.

Tratamiento Algunos EIM de las purinas no tienen una terapia establecida, y algunas estn en fase de ensayo clnico. Dentro de las medidas empleadas, en algunos casos, se encuentra el uso del alopurinol o febuxostat (inhibidores XO), para disminuir la produccin de productos poco solubles (xantina, 2,8-DHA, o cido rico), el empleo de frmacos uricosricos (bloqueadores de absorcin de uratos), como el probenecid y sulfinpirazona, la ingestin de abundantes lquidos, la dieta con bajo contenido de purinas, y alcalinizacin de la orina, para prevenir la cristalizacin de esos compuestos.3-6,10,11,13-15

Alteracin del cido rico A continuacin se presentan algunas categoras en las que el cido rico y otros marcadores estn alterados, enzima afectada, principales signos clnicos, herencia, y en algunos casos, el tratamiento. Hiperuricemia e hiperuricosuria: esta categora comprende dos grupos: 1. EIM de las purinas, donde la sobreproduccin del cido rico se debe a alteracin en la actividad de una enzima (tabla 1): Actividad enzimtica elevada o deficiencia en las reacciones de sntesis de novo (Fig.).

Deficiencia en la ruta de formacin de inosina monofosfato (IMP) a partir de adenosina monofosfato (AMP) en el ciclo nucletido purina. Tabla 1. Hiperuricemia e hiperuricosuria, EIM de las purinas

Desorden

Enzima alterad a Deficie ncia total HGPRT (EC 2.4.2.8 )

Signos clnicos Coreoateto sis, cuadriplej a espstica, retraso mental, motor y del crecimient o, urolitiasis, fallo renal agudo, automutila cin Artritis gotosa, cristaluria, urolitiasis, sntomas neurolgic os moderados o no Gota, artritis gotosa, neuropata o urolitiasis (adultos jvenes), sntomas neurolgic os en algunos pacientes. Hay 2 fenotipos: Inicio temprano o infantil: fallo severo en el neurodesar

Herenci a

Marcador es orina cido rico hipoxa ntina xantina

Marcad ores suero

Tratamiento

Sndrome de LeschNyhan

LigadaX

o N* cido rico

Alopurinol, inhibidores del GABA, abundantes lquidos, dieta baja en purina

Sndrome de KelleySeegmille r

Deficie ncia parcial HGPRT (EC 2.4.2.8 )

LigadaX

cido rico hipoxa ntina xantina

o N* cid o rico

Alopurinol, inhibidores del GABA, abundantes lquidos, dieta baja en purina, alcalinizacin de la orina

PPRPS (EC 2.7.6.1 ) Superacti vidad de PPRPS

LigadaX

cido rico hipoxa ntina

o N cido rico

Alopurinol, abundantes lquidos, dieta baja purina,alcalini zacin de la orina

rollo, rasgos dismrficos y sordera sensorineu ral Inicio juvenil tardo o adulto: gota/uroliti asis sin sntomas neurolgic os Deficienci a AMPDA AMPDA (EC 3.5.4.6 ) Dolores o calambres musculares despus del ejercicio, miopata metablica Autos mico recesiv o o adquiri da o cido rico N cido rico Evitar ejercicios fuertes, administraci n oral de ribosa

EIM: errores innatos en el metabolismo, HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, PPRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa, AMPDA: mioadenilato desaminasa, N: normal, GABA: cido gamma aminobutrico, * nios

El cido rico se sintetiza fundamentalmente en el hgado y circula relativamente libre de unin a protenas, por lo tanto, todo el urato producido est disponible para la filtracin en los glomrulos. El aumento de la excrecin del cido rico en orina se produce por un incremento de los niveles en suero. 18,19 2. El segundo grupo comprenden desrdenes hereditarios no EIM de las purinas, donde el cido rico est elevado en suero y en orina (tabla 2). Tabla 2. Hiperuricemia e hiperuricosuria, desrdenes hereditarios no EIM de las purinas Desorden Hiperurice mia asintomti ca Enzima alterada Signos clnicos Asintomtica en la mayora de las personas Mnimos, Herencia Mltiples determinan tes genticos Marcadore s orina o cido rico N Marcador es suero cido rico

Hiperurice

cido rico (10-

mia primaria gota idioptica

ocurren 2030 aos despus de hiperuricemi a sostenida

Mltiples determinan tes genticos

15 % pacientes) hipoxant ina xantina

cido rico

Intoleranci a a la fructosa hereditaria

Fructosa aldosa B, o fructosa 1,6 bifosfato aldosa

Vmitos e hipoglicemia severa, fallo heptico/ren al, acidosis lctica, ctero, retraso del crecimiento Neonatos: apnea, hiperventilaci n, somnolencia, coma, hipoglicemia, cetosis, acidosis lctica; Despus, convulsiones , vmito, letargia

Autosmico recesivo

cido rico

cido rico

Deficiencia hereditaria fructosa-1, 6bifosfatasa

FBP

Autosmico recesivo

cido rico

cido rico

Glucogeno sis III (GSD III, enfermeda d de Cori)

Amilo a-1, 6-glucosidasa

Hepatomegal ia, miopatas, hipoglicemia, retardo en el crecimiento, hiperlipidemi a, debilidad muscular. Ejercicio: hiperamone mia

Autosmico recesivo

cido rico

cido rico

Glucogeno sis V (GSD V, enfermeda d de McArdle)

Miofosforilasa

Ejercicio: fatiga, intolerancia, dolor, calambres, debilidad muscular, mioglobinuri a, hiperamone mia

Autosmico recesivo

cido rico

cido rico

Glucogeno sis VII (GSD VII, enfermeda d de Tauri)

Fosfofructoqui nasa

Ejercicio: fatiga, intolerancia, dolor, calambres, debilidad muscular, anemia hemoltica, hiperuricemi a severa Hipoglicemia hipocetsica. El ayuno prolongado es el disparador de los sntomas: vmito, coma, letargia, enfermedad heptica, convulsiones , hipotonia, apnea/paro respiratorio, retardo mental

Autosmico recesivo

cido rico

cido rico

Deficiencia MCAD

MCAD

Autosmico recesivo

cido rico

cido rico

EIM: errores innatos en el metabolismo, GSD: enfermedad almacenamiento glucgeno, FBP: fructosa-1, 6-bifosfatasa, MCAD: acetil CoA cadena media deshidrogenasa, N: normal

Adems de los desrdenes reportados en las tablas 1 y 2, existen otras enfermedades, condiciones clnicas y situaciones en las que el cido rico est aumentado como resultado de alteracin en la excrecin renal, la dieta y el consumo de medicamentos que no se reportan en este trabajo.4-6,10,13,14 Hipouricosuria e hipouricemia: esta categora comprende EIM de las purinas con produccin disminuida del cido rico, debido a deficiencias enzimticas en la ruta catablica de las purinas (tabla 3).4-6,10,11,13,14 Tabla 3. Hipouricemia e hipouricosuria, EIM de las purinas Desorde n Enzi ma altera da Signos clnicos Herenci a Marcadores orina Marcadores suero Tratamie nto

Deficienc ia PNP

PNP (EC 2.4.2

Disminuci n clulas T (inmunida d celular).

Autos mico recesivo

o N* cido rico, excrecin de sustratos de la

o N* cido rico,aume nto de sustratos

BMT o PEG-ADA

.1)

Primeros aos de vida: problemas inmunolg icos, neurolgic os (retraso mental y espasticid ad muscular), alteracion es en el desarrollo, y riesgo de enfermeda des autoinmun es Litiasis xantnica, insuficienc ia renal aguda, infeccin tracto urinario, miopata, artritis, artralgia, a veces retardo mental Autos mico recesivo o adquirid a

enzima: in osina, guanosina y sus dexosideriva dos

de la enzima: inosina, guanosina y desoxideriv ados

xantina hipoxantina cido rico cido rico

Xantinuri a clsica (tipo I)

XOD (EC 1.2.3 .2)

Alopurino l, dieta baja en purina, abundant es lquidos, alcaliniza cin de la orina (bicarbon ato o citrato)

XDH Xantinuri a clsica (tipo II) XOD AOX Infeccin del tracto urinario, nefrolitiasi s, litiasis xantnica, fallo renal agudo Infeccin del tracto urinario, nefrolitiasi s, litiasis xantnica, fallo renal agudo, Autos mico recesivo

xantina hipoxantina cido rico

cido rico

Abundan tes lquidos y dieta con baja purina

Xantinuri a (tipo III)/neon atal grave: deficienci a cofactor

XDH AOX SOD (EC 1.8.3 .1) Autos mico recesivo

o N* cido rico hipoxantina

o N* cido rico

No estableci do

molibden o

alteracion es neurolgic as debido a la falta de actividad de sulfito oxidasa. Fatal

EIM: errores innatos en el metabolismo, PNP: purina nuclesido fosforilasa, XDH: xantina deshidrogenasa, XOD: xantina oxidasa, AOX: aldehido oxidasa, SOD: sulfito oxidasa, N: normal, * presentacin tarda, BMT: trasplante mdula sea, PEG: polietilenglicol, ADA: adenosina desaminasa Hiperuricosuria e hipouricemia: esta categora comprende desrdenes hereditarios en el manejo renal del urato, que provocan incremento en el aclaramiento de urato (tabla 4). Existen diferentes tipos de hipouricemia renal de acuerdo con la naturaleza y lugar del defecto en el transporte. Hay 4 componentes en el manejo renal de uratos en humanos: filtracin glomerular, reabsorcin tubular proximal, secrecin tubular y reabsorcin tubular. Niveles de cido rico alterados se pueden encontrar, adems, en otros desrdenes y condiciones que no se tratan en este trabajo.46,10,11,13,14

Tabla 4. Hiperuricosuria e hipouricemia, desrdenes hereditarios en el tratamiento renal de uratos Desorden Hipouricemia renal hereditaria Signos clnicos Algunos pacientes: urolitiasis, neuropata cido rico, fallo renal agudo, hematuria al ejercicio Variables Herencia Autosmico recesivo Marcadores orina cido rico Marcadores suero cido rico

Otra hipouricemia renal hereditaria

cido rico

cido rico

Hiporuricosuria e hiperuricemia: esta categora comprende desrdenes hereditarios con hiperuricemia asociada secundariamente, con disminucin en la excrecin del cido rico (tabla 5). Existen otras enfermedades, condiciones clnicas y situaciones como el resultado de la dieta y/o consumo de medicamentos que pueden presentar hiporuricosuria e hiperuricemia, que no se reportan en este trabajo.4-6,10,11,13,14 Tabla 5. Hiporuricosuria e hiperuricemia, desrdenes hereditarios con hiperuricemia asociada secundariamente por disminucin del aclaramiento del cido rico Desorden Enzi ma Signos clnicos Herencia Marcad ores Marcad ores Tratamiento

altera da Hiperuric emia primariagota idioptica Despus de 20-30 aos de hiperuricem ia sostenida: frecuentes ataques de artritis inflamatoria aguda, formacin de tofo, nefropatas por urato y cido ric o, depsitos cristales, litiasiscido rico Neonatal: academia lctica, hipoglicemi a; despus: hiperuricem ia, hepatomeg alia, hipoglicemi a, convulsione s, hiperlipide mia, plasma lechoso (triglicrido s), estatura baja, algunas veces cara mueca Hiperurice mia y gota en etapa temprana en varios miembros familia. En mujeres y hombres jvenes, y nios: HTA, Mltiples determina ntes genticos

orina

suero

cido rico (80 % pacient es)

o N cido rico

Glucogen osis I (enferme dad de von Gierke, GSD I)

G6P

Autosmi co recesivo

cido rico

cido rico

FJHN

Autosmi co dominant e

cido rico

cido rico

Alopurinol, abundantes lquidos, dieta baja en purina,alcalini zacin de la orina

gota, rpida insuficienci a renal progresiva, a veces litiasis renal y fallo renal Defectos hereditari os en la funcin glomerul ar o tubular Variables cido rico cido rico -

N:normal, GSD:enfermedad de almacenamiento del glucgeno, G6P: glucosa-6-fosfatasa, FJHN: nefropata hiperuricemica juvenil familiar

Normourisuria y normouricemia: esta categora comprende EIM de las purinas en los que los niveles de cido rico en suero y en orina son normales (tabla 6), pero s estn elevados otros marcadores.4-6,10,11,13,14

Tabla 6. Excrecin normal de cido rico, EIM de las purinas Desorde n Enzim a altera da APRT (EC 2.4.2. 7) Signos clnicos Herencia Marcadores orina Marcadores suero Tratamie nto

Deficien cia APRT

Cristaluri a y litiasis, 2,8DHA, clicos renales, hematuri a, infeccion es urinarias y disuria Linfopeni a marcada, afecta desarroll o de clulas T, B y NK. Al nacimient o:

Autosmi co recesivo

N rico

cido

N cido rico

2,8-DHA adenina

Alopurin ol, abundan tes lquidos y dieta con baja purina

Deficien cia ADA*

ADA (EC 3.5.4. 4)

Autosmi co recesivo

adenosina 2desoxiadeno sina

adenosina 2desoxiadeno sina

BMT, ERT con ADA conjugad a con PEG

vmitos, diarreas, candidias is, infeccion es recurrent es crnicas, y muerte temprana si no es tratada; despus, alteracion es neurolgi cas Deficien cia ADSL ADSL (EC 4.3.2. 2) Sntomas neurolgi cos y fisiolgic os: distintos grados de retraso psicomot or, hipotona , epilepsia, alteracion es metabolis mo cerebral glucosa Autosmi co recesivo N rico cido N cido rico S-Ado SAICAR Supleme nto oral adenina

S-Ado SAICAR

EIM: errores innatos en el metabolismo, APRT: adenina fosforribosiltransferasa, ADA: adenosina desaminasa, 2,8-DHA: dihidroxiadenina, ADSL: adenilsuccinato liasa, SAICAR: N-succinil-5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido, S-Ado: desoxiadenosina, N: normal, * cido rico en suero ms bajo que rango control normal y en orina a veces elevado, BMT: trasplante mdula sea, ERT: terapia de reemplazo enzimtica, PEG: polietilenglicol

Miscelneas A continuacin se reportan algunos hallazgos de la literatura de algunas enfermedades/condiciones fisiolgicas en las que el cido rico puede estar elevado o disminuido (tabla 7).4-6,10,11,13-15,20 Tabla 7. Algunas enfermedades o condiciones fisiolgicas en las que el cido rico puede estar alterado

Ejemplos Preeclampsia, eclampsia Asfixia perinatal Hipoxia cardiaca o isquemia

Comentarios suero* Hipoxia induce produccin de lactato, degradacin del ATP a cido rico cido rico e hipoxantina suero y orina Niveles ms elevados en suero que los triglicridos cido rico suero 20-25 % pacientes presentan cido rico/creatinina elevado. El 51 % de los nios con autismo idioptico tambin suero y orina celular por suero suero suero Puede coexistir hipouricemia e hiponatremia en algunos pacientes * Clave para el diagnstico, ATP: adenosina trifosfato

Cirrosis alcohlica/abuso etanol Hipertriglicidemia Frascos contaminados con orina Sndrome de Down Autismo

Alzheimer Muerte cncer

Diabetes o acidosis Enfermedad renal SIDA

El consumo de algunos medicamentos puede modificar los niveles del cido rico en suero y orina (tabla 8). La ingestin de una dieta con alto contenido de alimentos ricos en purinas (carne, pescado, carne de caballo, mariscos, vsceras, col, judas, esprragos, setas, caf, chocolate, t negro, bebidas con cafena, bebidas alcohlicas [cerveza y vino]) aumentan los niveles de cido rico en orina y suero. El exceso de ejercicio fsico y la intoxicacin con plomo aumentan los niveles del cido rico; por lo tanto, estos factores son importantes a tener en cuenta al indicar la cuantificacin del cido rico, y para el establecimiento del intervalo de referencia en una poblacin. Tambin es importante sealar que los nios menores de 2 aos tienen un aclaramiento elevado, y por lo tanto, niveles normales en suero del cido rico, independientemente de que exista una sobreproduccin de purinas.4-6,10,11,13-15,20

CONSIDERACIONES FINALES
La cuantificacin del cido rico y otros marcadores en fluidos biolgicos son fundamentales para el diagnstico de EIM de las purinas. Variaciones de los niveles en orina y suero pueden constituir una herramienta efectiva para la pesquisa selectiva de algunos EIM de las purinas, de enfermedades relacionadas y condiciones patolgicas. El CNGM dispone del equipamiento de HPLC con deteccin UV, mtodo cromatogrfico muy empleado en la cuantificacin de algunos de los marcadores descritos en este trabajo. Por lo tanto, el montaje y validacin de tcnicas analticas que permitan la cuantificacin del cido rico y otros marcadores en fluidos biolgicos, as como el establecimiento de intervalos de referencia de estos en la poblacin cubana, constituyen una prioridad, pues permitir realizar la interpretacin correcta de niveles alterados de estos, y facilitar el diagnstico bioqumico-gentico de algunas de las enfermedades referidas en este trabajo. Adems, la deteccin temprana de estos desrdenes o condiciones patolgicas, sera beneficiosa para el paciente y sus familiares, porque permitira realizar el tratamiento adecuado, de acuerdo con los avances en la ciencia y el asesoramiento gentico oportuno.

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Recibido: 11 de noviembre de 2011. Aprobado: 11 de noviembre de 2011.

Jiovanna Contreras Roura. Centro Nacional de Gentica Mdica (CNGM). Ave. 31 # 3 102, esquina 146, Cubanacn, municipio Pla