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CICLO CELULAR Y MITOSIS Todos los tejidos del cuerpo se mantienen gracias a un proceso continuo de multiplicación celular, que es más o menos intensa dependiendo del tejido del que se trate. Por ejemplo, suele ser muy rápido en la piel, los epitelios y el tejido hematopoyético. Suele ser más rápido en los embriones y fetos también. Todas las células vivas tienen un ciclo de vida: el ciclo celular, que consta de cuatro fases: G0, G1, S, G2, M. El avance intra-fase e inter-fase depende de numerosas señales positivas (activadoras) y negativas (inhibidoras). Estas señales se hallan interrelacionadas y su funcionamiento es coordinado de manera muy precisa. Las consecuencias en las fallas de señalización pueden ser:

1) Detención de la célula en su proceso de división, y muerte 2) Descontrol de su proliferación, que origina un crecimiento celular 3) Descontrol de su proliferación y de su limitación territorial, que origina invasión a tejidos vecinos y distantes La célula ha dispuesto sistema de control (check-points) para el cambio de una fase a otra del ciclo. La pRB y la p53 son las principales proteínas de los sistemas de control. pRB es una proteína de 900 AA que se une al ADN por su extremo carboxílico. En condiciones de “infancia” celular (G0 y G1), se encuentra pobremente fosforilada, y por lo mismo, altamente capaz de “secuestrar” un factor de transcripción llamado E2F. Mientras pRB secuestra E2F, no ocurre la transcripción del ADN. Pero durante el último tercio de G1, las enzimas CDK-D (cinasas ciclo- dependientes clase D) se activan y fosforilan pRB, con lo que ésta pierde su capacidad de secuestro de E2F; por lo tanto, este factor queda libre para unirse en la secuencia TTTCGCGC, el “arranque” del proceso de síntesis de ADN. E2F son la llave con la que enciende el proceso. En las células que no deben dividirse, las CDK no fosforilan la pRB, y por tanto el E2F se mantiene secuestrado. No hay llave que arranque el proceso. Una pRB anormal es incapaz de secuestrar E2F, lo que facilita la proliferación celular. Es lo que ocurre en el Retinoblastoma. La p53 es una proteína de una vida media muy breve, que se une también al ADN por su parte media. Se encuentra en muy escasa cantidad en el núcleo de las células, pero aumenta en presencia de ciertos estímulos que dañan el ADN. Es una proteína “guardián” del ADN. Su importancia reside en que interrumpe el ciclo celular en tanto ocurre la reparación del ADN. Es decir, impide que la célula se divida con ADN dañado, lo que podría resultar en células mutadas. La interrupción puede

ocurrir en G1, S o G2, y ocurre mediante la orden de síntesis de la proteína p21, que es una potente inhibidora de las CDK. Una célula “detenida” por p53 es capaz de iniciar el proceso de apoptosis, el suicidio celular, la muerte celular programada. En ratones en quienes se ha suprimido el gen p53, se desarrollan completamente, pero con una altísima incidencia de tumores; o sea que la mitosis ocurre normalmente, pero sin “control de calidad”. MITOSIS Existe un grupo de proteínas nucleares llamas SMC (Structural Maintenance of Chromosomes) , que tiene dos divisiones básicas: las condensinas y las cohesinas. Las condensinas son pentámeros formados por las proteínas SMC2 y SMC4 más tres proteínas más pequeñas de la familia de las CAP. Actúan como ligas para las “trenzas” de cromatina, y de esa manera las condensan, compactan y estabilizan. Las cohesinas son tetrámeros de SMC y STAG que forman también anillos capaces de encerrar a dos cadenas de ADN, que corresponden a las cromátides hermanas, lo que ocurre durante la fase S del ciclo celular. Durante la primera fase de la mitosis, la profase, comienzan a ser degradadas (fosforiladas) y sustituidas por condensinas; durante la anafase son degradadas por una enzima llamada separina, que disocia sus tetrámeros, lo que rompe el anillo y permite que las cromátides queden liberadas y puedan dirigirse cada una a polos diferentes de la célula. La separina tiene un mecanismo de control, la securina, que se le une a su sitio activo central; la disociación se securina y separina ocurre al final de la metafase, por la acción del APC, complejo promotor de la anafase.

MEIOSIS La reproducción sexual es una prioridad biológica porque permite una evolución más eficiente de los organismos. Mientras que la reproducción asexual o clonal mantiene en las células hijas los mismos caracteres de las progenitoras, en la sexual los organismos hijos adquieren combinaciones ventajosas de genes. ¿Por qué? Porque durante la formación de los gametos ocurre la meiosis, en una de cuyas fases ocurre una recombinación de genes que reordena todo el genoma; así, los gametos llevan nuevas combinaciones génicas diferentes de las propias del organismo progenitor. La meiosis permite, además, reducir a la mitad el número de cromosomas de la célula normal (de diploide a haploide), de manera que durante la

fecundación (singamia), el número resultante de cromosomas del huevo sea diploide. ¿Cuándo ocurre la meiosis? La meiosis ocurre en momentos totalmente diferentes en seres masculinos y femeninos. En los femeninos, la meiosis comienza en la vida fetal y continúa durante toda la vida reproductiva, y termina al momento de la fecundación; dura entre 10 y 45 años, por lo que los ovocitos están sujetos durante mucho tiempo a un riesgo de perturbación del proceso. En el varón la meiosis inicia hasta la pubertad y continúa por el resto de la vida. Su duración es de alrededor de 2 semanas. ¿Cómo ocurre? La meiosis consta de dos divisiones sucesivas sin que entre ellas exista un período S de síntesis de ADN. De esta manera, el contenido de ADN se reduce a la mitad en las células resultantes, los gametos.

El

proceso esencial de la meiosis consta de tres pasos esenciales: la sinapsis,

la

recombinación y la segregación; todos ellos ocurren en la primera de las

dos divisiones; la segunda división es muy similar a una mitosis, con la diferencia que no se ve precedida de una fase S. La sinapsis consiste en el apareamiento específico de los dos miembros de cada pareja de cromosomas homólogos (exceptuando los sexuales en el varón). Esta sinapsis ocurre gracias a un aparato de proteínas llamado el complejo sinaptonémico (CS), que actúa en la fase de cigoteno. La profase de la división I es la más importante, y consta de 5 estadios:

leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis, que corresponden a cambios estructurales celulares. En la fase inicial, el leptoteno, aparecen los 46 cromosomas duplicados en forma de filamentos largos. En el cigoteno, los cromosomas se ordenan por parejas homólogas y se unen en sinapsis; la unión se conoce como tétrada. En los sitios de sinapsis se aprecian los complejos sinaptonémicos. Los complejos sinaptonémicos son complejos de proteínas cuya estructura se ha mantenido constante en la cadena evolutiva. Se asemejan a los rieles de un ferrocarril, a los que lateralmente se adosa la cromatina de las cromátides sinápticas; el ancho de la vía sería de 210 nm. Los rieles se

denominan Elemento Lateral, constituidos por proteína SYCP3 (Cor1) y trazas de ADN. Los elementos transversales a la vía se denominan Filamentos Transversales, formados por proteína SYCP1 (Syn1); entre las filamentos transversales de un riel y del otro se encuentra el Elemento Central, que son proteínas globulares y filamentos longitudinales formados por proteína SYCE1

y SESC1, capaces de interactuar con la proteína SYCP1 (Syn1) de los

filamentos transversales. Los CS se pueden observar con microscopía

electrónica, y tanto Cor1 como Syn1 pueden estudiarse mediante hibridación in situ (microfotografía), con lo que pueden hacerse cariotipos de complejos sinaptonémicos (figura). En el paquiteno aparecen los nódulos de recombinación, que son los que contienen el mecanismo del entrecruzamiento cromosómico; con éste ocurre la recombinación genética, mediante el que secciones completas de ADN son intercambiadas entre las cromátides homólogas. En el diploteno se aprecian los sitios de entrecruzamiento, que se denominan quiasmas. En la diacinesis los cromosomas se ven totalmente condensados y se siguen apreciando los quiasmas. La membrana nuclear se desintegra. En la metafase I se forma el huso acromático y los 46 cromosomas duplicados se disponen en el plano ecuatorial de la célula, uniendo sus centrómeros a los filamentos del huso. En la anafase I los cromosomas homólogos recombinados se separan, dirigiéndose los paternos aleatoriamente a un polo y los maternos hacia el otro. Es importante anotar que las cromátidas paternas o maternas permanecen juntas, a diferencia de la mitosis, en que se separan. En cada polo se ubican 46 cromosomas. La segunda división no es más que una mitosis, pero ocurre sin que haya tenido lugar una replicación del ADN, de manera que los 46 cromosomas existentes se reparten entre las dos células hijas, correspondiendo a cada una 23, el número haploide. Todo lo anterior es válido para todos los cromosomas llamados somáticos, a excepción de los cromosomas X y Y (en caso de varones), que forman un cuerpo condensado llamado Cuerpo XY, que sólo sinapsa en una pequeña sección del cuerpo de los cromosomas, y que es de interés médico en casos de esterilidad. A diferencia de las células corporales, en la gónadas las cohesinas están estructuradas con SMC y Rec8; esta última es degradada muy temprano en la metafase I en los extremos de las cromátides, no así en el centrómero, que cuenta con proteínas protectoras llamadas shugoshina (protectoras o guardianes) SGO1. La libertad de los brazos de la cromátide permite su entrecruzamiento y la formación de un quiasma. En la anafase I la cohesina Rec8 mantiene su estabilidad, lo que permite la segregación reduccional, pero en la metafase II finalmente se degrada, lo que permite la segregación ecuacional.

LAS CÉLULAS GERMINALES

Esta línea celular es la precursora de los gametos: óvulos y espermatozoides en los organismos que se reproducen sexualmente. Estas células contienen el material genético que se va a pasar a la siguiente generación. No se originan en la gónada sino que tienen unos precursores conocidos como células germinales primordiales (CGP) que migran hacia las gónadas, dando inicio a la gametogénesis. Las CGP se originan en el epiblasto a partir de la segunda semana del desarrollo embrionario; de allí, estas células, que tienen movimiento, se desplazan hacia el saco vitelino, y después a lo largo del alantoides hacia el mesenterio dorsal, hasta alcanzar las crestas gonadales durante la quinta semana. A la semana siguiente inicia en el embrión el proceso de diferenciación gonadal. GÓNADA INDIFERENCIADA Se calcula que aproximadamente 5 millones de CGP llegan a existir en la cresta urogenital; ellas inducen una proliferación de cordones de células del epitelio celómico, que se denominan cordones sexuales primarios. Esto ocurre durante la quinta y sexta semana. OVARIO En el proceso de diferenciación hacia ovario, el 99% de las CGP desaparece, quedando sólo 50,000. Los cordones sexuales involucionan y desaparecen, y las CGP se ubican cerca de la superficie de la cresta gonadal, donde una segunda generación de cordones, llamados cordones corticales, las rodea para finalmente desligarse de la corteza y forman “ínsulas” de ovogonia, rodeadas por células epiteliales (granulosa) y mesenquimatosas (tecales). Estas estructuras se llaman folículos. Al mismo tiempo ocurre la maduración del conducto paramesonéfrico, o de Müller. Hacia la semana 11 de la gestación, la CGP realiza la primera parte de su profase meiótica, formando un ovocito de primer orden; la segunda parte la realizará al madurar el folículo, formando un ovocito de segundo órden; la segunda división meiótica tendrá lugar al ocurrir la fecundación. TESTÍCULO En la séptima semana los cordones sexuales y las CGP proliferan y se expanden hasta formar una red de de cordones, ahora llamados testiculares. LOS ÁCIDOS NUCLEICOS Los cromosomas son la configuración del ADN durante la mitosis. Cada cromosoma tiene sólo una larguísima cadena de ADN. La morfología del ADN es como sigue:

Cadena doble de ADN (2 nm) Nucleosomas (11 nm) Cromatina (30 nm) Cromatina enrollada (300 nm) Cromatina enrollada enrollada (700 nm) Cromátides (1,400 nm) Imaginemos que el genoma es un libro de instrucciones

El libro contiene tres mil millones de letras llamadas bases Las letras del genoma forman mil millones de palabras de tres letras llamadas codones (800 biblias). Tardaríamos un siglo en leerlo a un ritmo de una palabra por segundo por 8 hs diarias. Los codones se construyen a base de 4 letras: A, C, G y T escritas en largas cadenas de azúcar y fosfato llamado ADN. Los codones forman “párrafos” que contienen textos útiles llamados exones, con textos “inútiles” intercalados llamados intrones. Los exones forman historias llamadas genes. El genoma es como un libro “inteligente”, porque puede fotocopiarse y enviar sus instrucciones para fabricar proteínas. La fotocopia se llama replicación, y se debe a una ingeniosa propiedad del ADN: A se empareja con T y G con C; así, un único filamento de ADN puede copiarse a sí mismo ensamblando las T frente a las A y las C frente a las G. De hecho, el estado natural del ADN es la famosa doble hélice. Una gran parte del ADN constituye un revoltijo de secuencias repetitivas que no se transcriben y que se llama ADN egoísta o intergénico. Del total del ADN, 75% correspone a ADN “egoísta” o intergénico, 24% a intrones y 1% a exones Dos cadenas antiparalelas de fosfato-desoxiribosa, con bases pareadas de A-T (dos puentes de H) y C-G (tres puentes de H) La información genética contenida en el ADN se transcribe en ARNm (una cadena sencilla de ribosa y fosfato, con A, C, G y U); la contenida en este se traduce en proteínas.

en ARNm (una cadena sencilla de ribosa y fosfato, con A, C, G y U); la