Dislipidemias

PATOGNESIS Y MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS.

Los lpidos, de naturaleza insoluble, pueden circular en el torrente sanguneo en forma de estructuras complejas, complejas llamadas lipoprotenas, esferas formadas por un ncleo central que contiene triglicridos y steres de colesterol, rodeados por fosfolpidos y ciertas protenas especiales llamadas apoprotenas. Las lipoprotenas se pueden clasificar segn su composicin lipdica, densidad (que depende de la proporcin entre protenas y lpidos) y motilidad electrofortica. As se distinguen 4 tipos fundamentales: 1) Quilomicrones (QM), 2) VLDL (very low density lipoproteins o lipoproteinas de muy baja densidad) que poseen motilidad electrofortica pre beta, 3) LDL (low density lipoprotein o de baja densidad) con motilidad beta, 4) HDL (high density lipoprotein o de alta densidad) con motilidad alfa. A su vez las LDL se dividen en LDL 1 o IDL (densidad intermedia) y LDL 2, que constituyen el mayor componente de las LDL del plasma. Las HDL se pueden subdividir en HDL2, de mayor tamao y rica en lpidos, y HDL3, de mayor densidad por su alto contenido proteico. Las apoproteinas presentes en las lipoproteinas le confieren gran parte de sus caractersticas y funciones, ya que constituyen la porcin de la molcula que es reconocida por ciertos receptores especficos. Se conocen apoproteinas A, B, C, y E. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS. (Ver figura)

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Las grasas de la dieta son absorbidas por la clula intestinal, donde se unen a las apoprotenas B-48, C-II y E, formando los quilomicrones (QM), partculas ricas en triglicridos, que atraviesan la membrana basal del enterocito y pasan a la circulacin linftica. Desde all pasan a la circulacin general y en el endotelio vascular del tejido adiposo y muscular, por accin de la enzima lipoprotenlipasa (LPL), activada por la apo C II, se liberan cidos grasos y triglicridos. Estos pasan a la clula adiposa o muscular, siendo reesterificados a triglicridos, u oxidados respectivamente. Los QM permanecen en circulacin mximo 12 a 14 horas. Al perder un porcentaje de sus triglicridos, pasan a llamarse quilomicrn remanente que son captados por el hgado gracias a receptores especficos que reconocen las apo E y B-48. Esta es la llamada va exgena, mediante la cual los triglicridos de la dieta pasan al tejido adiposo y el colesterol es derivado al hgado, donde un porcentaje ser excretado a la bilis, en forma de cidos biliares o libre. En el hgado se sintetizan las VLDL, molculas ricas en triglicridos y apo E, C-II y B-100. Su sntesis es regulada por algunas hormonas y por la dieta, ya que aumenta con la ingesta de hidratos de carbono y es inhibida por la captacin de quilomicrones remanentes por parte de los receptores hepticos. Desde el hgado pasan a la circulacin, donde liberan cidos grasos y fosfolpidos por accin de la LPL. En este proceso pierde gran parte de sus apoprotenas, siendo transformada primero a una lipoprotena de densidad intermedia, IDL (que contiene apo E y B-100) y finalmente a una partcula rica en colesterol, con escaso contenido en triglicridos llamada LDL, que contiene en su superficie solamente apo B-100. Tanto IDL como LDL tienen motilidad beta en la electroforesis. Las LDL son captadas por receptores especficos que reconocen la apo B-100, siendo liberado colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril coenzimo A reductasa (HMG CoA reductasa), enzima limitante en la sntesis endgena de colesterol; este proceso ocurre en diversos tejidos, pero el hgado es el rgano que contiene la mayor cantidad de receptores para LDL. Algunas clulas captan colesterol en forma inespecfica, es decir sin mediar receptores, proceso que ocurre principalmente en condiciones patolgicas caracterizadas por un aumento en la concentracin plasmtica de colesterol. En la medida en que las clulas se recambian y mueren, se libera colesterol no esterificado al plasma, el cual se une inicialmente a las HDL, partculas sintetizadas por el hgado e intestino, que contienen apo A I y A II. Este colesterol no esterificado se une luego a un cido graso, en una reaccin de esterificacin catalizada por la enzima plasmtica lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) que ocurre en la superficie de las HDL, siendo los steres transferidos a las VLDL y eventualmente a las LDL. Esto establece un crculo en el cual las LDL entregan colesterol a los tejidos extrahepticos y este mismo colesterol es devuelto a las LDL a travs de las HDL. El rin e hgado son los rganos que catabolizan las HDL.

LPIDOS SRICOS Y ATEROESCLEROSIS:

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Las enfermedades cardiovasculares de origen ateroesclertico, destacando entre ellas la cardiopata coronaria, constituyen la primera causa de muerte en occidente. En Chile, aproximadamente un 30% de los adultos muere de enfermedades cardiovasculares. La hiptesis ms aceptada en cuanto al origen de la ateroesclerosis indica que el evento inicial sera la injuria endotelial, producida por diversas noxas, con liberacin de factores de coagulacin y sustancias quimiotcticas de clulas mononucleares las cuales se van cargando de grasa progresivamente. Evidencia reciente seala que la participacin de reacciones oxidativas estn implicadas tanto en el inicio de la ateroesclerosis como en su progresin y complicaciones. Ms an, la oxidacin de LDL, a travs de efectos citotxicos sobre las clulas endoteliales puede provocar la secuencia de hechos postulados en la teora de la injuria endotelial. La relacin entre patologa vascular ateroesclertica y aumento de los niveles de colesterol plasmtico ha sido ampliamente demostrada. Sin embargo, ste constituye un factor ms de los que se han asociado al desarrollo de placas ateroesclerticas. Los otros factores clsicamente involucrados son hipertensin arterial, sexo masculino, diabetes mellitus, niveles disminudos de colesterol HDL, tabaquismo y antecedentes familiares de ateroesclerosis. Existen otros factores, interrelacionados, que se han encontrado asociados a enfermedades ateromatosas en algunas series, como la distribucin centrpeta de grasa corporal, niveles elevados de insulina circulante, elevacin de triglicridos plamticos, niveles elevados de homocistena y aumento de lipoprotena(a), entre otros. Existe gran variabilidad en la expresin clnica de la enfermedad con grados de hipercolesterolemia semejantes. Ms an, al analizar las curvas de mortalidad por enfermedad coronaria versus niveles de colesterol plasmtico, se observa que alrededor de un 40% de las muertes ocurren en sujetos con niveles de colesterol bajo 240 mg/dl, lo cual subraya la importancia de considerar otros antecedentes en esta patologa. Cabe destacar que en general se ha encontrado una relacin estrecha entre aumento del nivel colesterol plasmtico y mortalidad por enfermedad coronaria en hombres de edad mediana, pero esta relacin se pierde en algunos grupos como ancianos y mujeres. La curva de relacin entre niveles de colesterol y mortalidad por hemorragia cerebral, cncer y otras patologas tiene forma de J. OXIDACIN DE LDL Y ATEROESCLEROSIS. No se conocen con exactitud los mecanismos por los cuales las lipoprotenas LDL promueven el desarrollo de la estra grasa, lesin inicial en la ateroesclerosis. La captacin a travs de receptores LDL no se traduce en acumulacin importante de colesterol, debido a que la concentracin intracelular de este lpido regula, por retroalimentacin, el nmero de receptores. En 1979 Goldstein y colaboradores demostraron que partculas de LDL qumicamente modificadas (acetiladas), eran captadas vidamente por los receptores scavenger o basurero, formando clulas espumosas, cargadas de colesterol, debido a que esta captacin no es regulado por el contenido de colesterol intracelular. La modificacin biolgica que ocurre con mayor probabilidad en el organismo vivo es la Dra. Mara Pa de la Maza, Dr. Daniel Bunout

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oxidacin de la lipoprotena inducida por radicales libres. Esto determina numerosos cambios estructurales, que se inician con la peroxidacin de los cidos grasos poliinsaturados presentes en la partcula. La oxidacin de LDL ha sido inducida con metales de transicin (cobre, hierro) en un ambiente acelular. Las principales clulas de la pared arterial (clulas endoteliales, macrfagos, clulas musculares lisas) tambin son capaces de oxidar LDL.

Se ha postulado que los efectos biolgicos de las LDL oxidadas contribuyen al inicio y progresin del proceso de ateroesclerosis. Por una parte la citotoxicidad de las LDL oxidadas puede provocar disfuncin endotelial y adems promover la evolucin de la estra grasa a una lesin ms compleja. Esto se atribuye al poderoso efecto quimiotctico de las LDL-ox sobre monocitos, pero no neutrfilos. Se plantea que el proceso inicial es la formacin de LDL mnimamente modificadas (LDL-mm) las cuales estn levemente oxidadas. Estas lipoprotenas induciran la expresin en la clula endotelial de molculas de adherencia, secrecin de protena quimiotctica de monocitos (MCP-1) y del factor estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF). Estos eventos moleculares resultaran en la unin de monocitos al endotelio y su posterior migracin al espacio subendotelial, donde las LDL-mm promueven su diferenciacin a macrfagos tisulares. Estas clulas transforman las LDL-mm en formas ms oxidadas, las cuales son captadas por los receptores scavenger, llevando a la acumulacin de colesterol. Adems las LDL-ox son potentes inhibidores de la motilidad de los macrfagos, lo cual promueve su retencin en la pared arterial (ver recuadro).

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A raiz de estos hallazgos, se ha intentado el uso de antioxidantes, especficamente vitamina E, para prevenir los efectos de la aterosclerosis. Curiosamente, los estudios realizados hasta el momento, no han mostrado un efecto beneficioso de suplementos de vitamina E en la prevencin primaria o secundaria de enfermedad coronaria. Inflamacin y aterosclerosis: Las clulas endoteliales activadas, expresan diversos tipos de molculas de adhesin de leucocitos, que provocan la adherencia de diversas clulas circulantes a las zonas de dao endotelial. Una de estas, la molcula de adhesin vascular tipo I (VCAM-1) se activa por hipercolesterolemia. El factor estimulador de colonias de macrfagos, una citosina o factor de crecimiento producido en esta ntima inflamada, induce la diferenciacin de los monocitos a macrfagos. Estos macrfagos activados producen citokinas inflamatorias, proteasas y generan mas radicales libres. De esta manera se promueve una reaccin inmunolgica del tipo T helper 1 (Th1), con la liberacin de interferon-, que a su vez estimula la sntesis de factor de necrosis tumoral e interleukina-1, los que promueven la secrecin de molculas citotxicas en las clulas vasculares. Esta actividad inflamatoria, se acenta en el sndrome metablico ya que los adipositos de estos individuos secretan tambin factor de necrosis tumoral. Otro fenmeno asociado a inflamacin son infecciones por Clamidya o citomegalovirus, que pudieran asociarse a un mayor riesgo vascular. En clnica, se ha observado que los niveles elevados de protena C reactiva, un marcador de inflamacin, son un factor de riesgo cardiovascular. Ms an, estos niveles elevados son un factor de mal pronstico en pacientes con eventos coronarios agudos. Se discute actualmente la inclusin de la protena C reactiva en la evaluacin del riesgo en sujetos asintomticos. Reactividad vascular Se ha observado, tanto en animales como en humanos, que los vasos arteriales con placas ateromatosas presentan alteraciones en la vasodilatacin mediada por endotelio, predisponiendo a la vasoconstriccin y vasoespasmo. Esta funcin es mediada por una sustancia que inicialmente se denomin factor relajador derivado de endotelio (EDRF), que correspondera a xido ntrico (NO) o a un compuesto nitrosilado, con potente capacidad vasodilatadora. La clula endotelial posee el sistema enzimtico que origina NO en respuesta a acetilcolina, el cual no se altera con la existencia de hipercolesterolemia o ateroesclerosis. Sin embargo, estas condiciones determinan produccin de radicales superxido, los cuales inactivan el xido nitrico por conversin a xido nitroso (NO2) u otros compuestos nitrosilados. La adicin in vitro de superxido-dismutasa (enzima que capta radicales superxido) u oxpurinol (inhibidor de xantino-oxidasa) disminuye la Dra. Mara Pa de la Maza, Dr. Daniel Bunout

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cantidad de aniones superxido en el medio, restableciendo la relajacin mediada por endotelio en anillos de aorta aislados. Adicionalmente, en arterias coronarias de chanchos, las LDL oxidadas inhiben la relajacin mediada por endotelio. Estos hallazgos, de gran significacin clnica, han sido corroborados en humanos. Estudios en arterias coronarias de pacientes transplantados demostraron alteraciones en la respuesta vasodilatadora a acetilcolina (dependiente de endotelio) slo en las arterias ateroesclerticas, preservndose la respuesta a otras sustancias como histamina, y nitroglicerina, los cuales actan por mecanismos endotelio-independientes. En el contexto clnico, se puede evaluar esta propiedad mediante la infusin de acetilcolina intracoronaria. En vasos ateroesclerticos se pierde la vasodilatacin, observndose incluso una respuesta vasoconstrictora, que podra estar implicada en los eventos isqumicos agudos. Un mtodo mas sencillo para medir reactividad vascular es observar la respuesta vasodilatadora de la arteria humeral, despus de comprimir el brazo con un mango de presin. Este mtodo es no invasivo y se asocia con el desarrollo posterior de lesiones aterosclerticas. Lamentablemente tiene un gran error de medicin y puede ser modificado por factores externos tales como una comida reciente. El manejo de factores de riesgo coronario, en general, se asocia a mejora de la reactividad vascular. . ENFRENTAMIENTO CLNICO DE LOS TRASTORNOS DE LOS LPIDOS. Las hiperlipidemias tienen diversas causas, dentro de las cuales destacan errores metablicos diversos, algunos determinados genticamente y otros causados por diversas patologas. La dieta rica en grasas es un factor que contribuye a su manifestacin, pero no puede ser considerado como directamente causal, debido a que slo los individuos predispuestos a esta patologa desarrollan dislipidemias frente a una dieta inadecuada. A toda persona adulta que consulte a un mdico debiera medirse los niveles plasmticos de colesterol y triglicridos (TG) en forma preventiva. Los programas preventivos tanto de ISAPRES como de FONASA, incluyen actualmente la medicin de lpidos sricos Los niveles de lpidos considerados anormales derivan de estudios sobre riego cardiovascular, que han sido efectuados en grandes poblaciones. Los niveles de riesgo de los lpidos sricos, se modifican de acuerdo a la evidencia de estudios clnicos y se publican en la pgina web del Nacional Institutes of Health (www.nih.gov). En el apndice de este apunte, estn las ltimas guas clnicas. Si en una evaluacin inicial, el nivel de colesterol plasmtico fuera anormal, debe repetirse el examen para confirmar el valor elevado, con especial precaucin de tomar la muestra de sangre luego de 12-14 horas de ayuno. Con la medicin del colesterol HDL, se pueden extrapolar los niveles de colesterol LDL, molcula altamente aterognica, mediante la siguiente frmula:

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Dislipidemias Col LDL = Col Total -( [Triglicridos/5] -Col HDL) (Este clculo es vlido cuando los niveles de TG son menores a 400 mg/dl). Los niveles de LDL sern tomados en cuenta para definir las conductas teraputicas.

Al evaluar a un paciente, es fundamental una adecuada historia y examen fsico completo, lo cual ayuda a determinar si la dislipidemia en estudio es primaria o secundaria. Enfermedades hepticas, renales, diabetes mellitus, obesidad, hipotiroidismo, alcoholismo, pueden causar dislipidemias, que se corrigen al tratar la enfermedad de base (ver recuadro). Si no se encuentra ninguna de estas patologas se clasifica la dislipidemia como primaria. Causas de dislipidemia secundaria Diabetes Alcoholismo Hipotiroidismo Sndrome nefrtico Colestasia Insuficiencia renal crnica Medicamentos: o Progestgenos o Esteroides anablicos o Corticoides o Inhibidores de proteasa usados en SIDA

DISLIPIDEMIAS. Se han utilizado diversas clasificaciones de dislipidemias. De manera simple se pueden distinguir los siguientes trastornos de lpidos: Hipercolesterolemia aislada, (generalmente aumenta LDL) Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas (generalmente LDL y VLDL, ocasionalmente IDL) Hipertrigliceridemia leve (VLDL) Hipertrigliceridemia severa (TG > 1000 mg/dl, generalmente por aumento de VLDL y QM) Hipolipidemia Dficit de HDL

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La clasificacin de Frederickson (recuadro) es un poco mas complicada y no tiene una clara base patognica. Sin embargo es importante conocerla porque an se usa, claro que cada vez con menos frecuencia, para nuestra alegra. Clasificacin De Fredreckson De Dislipidemias Lpido Alteracin metablica aumentado Triglicridos Dficit de LPL o apo CII Colesterol Colesterol y TG TG y Colesterol Triglicridos Trig y Colesterol Dficit de receptores de LDL Multifactorial Dficit de Apo E o lipasa heptica Multicausal(> sint < catabolismo) Desconocido

Lipoproteina Quilomicrn LDL LDL y VLDL IDL VLDL VLDL y Quilomic.

En el tipo I se observa aumento de TG, los cuales al elevarse sobre 500 mg/dl se asocian a pancreatitis recurrente, hepatoesplenomegalia, lipemia retinalis y xantomas eruptivos. La alteracin en el patrn de lipoprotenas plasmticas se debe a una deficiencia familiar de la lipasa lipoproteica o en la apo C-II (cofactor de la lipasa lipoproteica), y se presenta en nios y adultos no diabticos. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de grasas dietarias a menos de 20 g/da. Sujetos obesos y diabticos e hiperuricmicos tambin pueden presentar hipertrigliceridemias severas con elevacin de QM y VLDL (tipo V), debido a anormalidades en las apo E y C III, aunque no se conoce bien la patogenia de esta alteracin. Los pacientes tambin pueden desarrollar pancreatitis y presentan xantomas eruptivos, sequedad ocular y de mucosas adems de parestesias en las extremidades inferiores, artritis y labilidad emocional. El tratamiento consiste en restriccin de grasa dietaria y control de la diabetes, pero si no se logra reducir los TG a menos de 500 mg/dl, deben utilizarse medicamentos (discutidos ms abajo).

En el tipo III disminuye el clearence de las IDL circulantes, que contienen TG y colesterol, debido a una alteracin en la apo E y/o la lipasa heptica encargada de su remocin; esto se

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observa en la electroforesis como una banda beta ms ancha. Se asocia con frecuencia a intolerancia a glucosa, hiperuricemia y obesidad. Los pacientes sufren enfermedad vascular oclusiva (coronaria o perifrica) prematura y presentan xantomas eruptivos y palmares. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/da y las grasas a menos del 30% de las caloras totales. El tipo IV se observa con alta frecuencia, y ocurre como consecuencia de un aumento de la sntesis o disminucin del catabolismo de las VLDL. Se asocia a diabetes, obesidad, alcoholismo, hipotiroidismo e hiperuricemia; los enfermos generalmente no desarrollan xantomas. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de caloras totales para controlar el sobrepeso, disminuir el consumo de hidratos de carbono y grasa dietarias a menos del 30% de las caloras totales, evitar el consumo de alcohol y controlar la diabetes u otra patologa asociada. En todas las circunstancias en que aumentan los triglicridos, al centrifugar la sangre en el laboratorio, el suero se ver lechoso y turbio, como muestra la figura. El tipo II ha sido ampliamente estudiado debido a que se asocia a enfermedad ateroesclertica prematura con alta frecuencia. El aumento del colesterol LDL puede ser secundario a alguna patologa como hipotiroidismo, pero con frecuencia es de orgen gentico, destacando entre ellos la hipercolesterolemia familiar y la hiperlipemia familiar combinada. La hipercolesterolemia familiar de debe a una alteracin en el receptor especfico para las LDL, siendo stos cruciales para la mantencin de la homeostasis del colesterol en el organismo; si fallan estos receptores, la molcula no puede unirse a ellos, se une en forma defectuosa, o no puede ser internalizada a la clula. La enfermedad se transmite en forma autosmica recesiva y determina un aumento importante de los niveles de col LDL (tipo II a), por disminucin de su catabolismo o por aumento de la sntesis (recordar la enzima HMG coA reductasa). Si los sujetos son homocigotos, los valores de colesterol superan los 600 mg/dl, presentan xantomas tuberosos en las superficies extensoras de manos, codos, glteos y rodillas; fallecen de enfermedad coronaria durante la primera dcada de la vida. El tratamiento actual consiste en efectuar hemofiltracin de LDLs o efectuar transplantes hepticos para proveer de receptores de LDL. En los heterozigotos, el tratamiento es ms efectivo y consiste en una combinacin de una dieta baja en colesterol y cidos grasos saturados y drogas. En la hiperlipemia familiar combinada, enfermedad autosmica dominante, aproximadamente un tercio de los pacientes cursa con aumento de LDL (tipo II a), un tercio con aumento de LDL y VLDL (tipo II b) y el tercio restante con aumento de VLDL (tipo IV). No se conoce con exactitud el mecanismo que la produce, pero los pacientes parecen tener aumentada la sntesis de VLDL por parte del hgado y, dependiendo de la eficiencia en la conversin de VLDL a LDL y del catabolismo de las LDL, esto puede manifestarse como elevacin de VLDL plasmtico (hipertrigliceridemia), LDL (hipercolesterolemia), o ambos. Estos Dra. Mara Pa de la Maza, Dr. Daniel Bunout

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enfermos tambin estn expuestos a mayor riesgo de enfermedad ateroesclertica y rara vez presentan xantomas. La deficiencia de HDL se asocia a sexo masculino, sedentarismo, obesidad, hipertrigliceridemia y tabaquismo. Tambin existen deficiencias genticas de HDL, de las cuales la ms comn es la hipoalfalipoproteinemia familiar que se hereda en forma autosmica dominante, determinando un mayor riego cardiovascular. Existen otras alteraciones genticas de las lipoprotenas como la betasitosterolemia, la enfermedad de Tangier, la deficiencia familiar de apoprotenas A-I y C-III y otras que no sern discutidas en esta revisin. Debemos destacar sin embargo el descubrimiento de la lipoproteina(a) (Lp(a)), similar a la LDL en su estructura (es decir contiene un core de steres de colesterol y una capa externa de fosfolpidos y colesterol libre junto con una molcula de apoproteina B-100); la diferencia consiste en la adicin de una glicoproteina, la apo(a), unida a la apo B-100 por puentes disulfuro. Su importancia reside en que posee una estructura similar al plasmingeno por lo que puede ser trombognica, adems de ser altamente aterognica, aunque el mecanismo por el cual contribuye a la formacin de placas de ateroma no se conoce. Por ltimo, debemos agregar que en los ltimos aos se ha venido insistiendo en el rol aterognico de los triglicridos, hecho antes negado. Se han demostrado que aquellos sujetos que presentan hipertrigliceridemia aislada o mixta tienen mayor morbimortalidad por enfermedad coronaria y que la correccin de esta dislipidemia logra reducir el tamao de las placas de ateroma y por ende disminuir la mortalidad coronaria. Los mecanismos que se han postulado para el efecto aterognico de los TG son: a) b) Directo: Depsito de steres de colesterol en las arterias provenientes de lipoproteinas ricas en TG Indirecto o No causal. Esta teora postula que los TG al ser removidos rpidamente de la circulacin generan HDL2, que participa en el transporte reverso de colesterol, es decir lo transporta desde los tejidos perifricos al hgado y otros parnquimas, siendo removido de circulacin. Aquellos individuos que no aclaran eficientemente los QM y/o Las VLDL del plasma disminuyen la formacin de HDL2, promoviendo la formacin de HDL3, partcula menos eficiente en este transporte. As los niveles de HDL2 son un reflejo de la eficiencia del clearance de partculas ricas en TG.

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS. Luego de diagnosticado el problema, se fijan metas u objetivos del tratamiento, segn los niveles de lpidos iniciales y segn los factores de riesgo cardiovascular asociados (ver anexo ATP III). La dieta es la base del tratamiento de las dislipidemias y la American Heart Association ha recomendado una dieta bsica, que es conveniente recordar. Esta consiste en reducir la Dra. Mara Pa de la Maza, Dr. Daniel Bunout

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ingesta de grasa a menos del 30% de las caloras totales, con menos del 10% de grasas saturadas y reduccin de la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/da. Los obesos deben adems disminuir el consumo de caloras. En los pacientes dislipidmicos se recomienda una dieta en 2 etapas y supervisada. Luego de 3 meses de seguir adecuadamente la dieta fase I (que esencialmente es igual a la recomendacin general pero indicada por un miembro entrenado del equipo de salud y supervisada) se toman nuevas muestras para determinar lpidos sricos. Si stos no han descendido a las metas propuestas, se pasa a la etapa II, en la cual se disminuye el consumo de grasa saturada a 7% de las caloras totales y el colesterol a menos de 200 mg/da. El ejercicio fsico aerbico ha surgido como una medida teraputica no farmacolgica fundamental en el manejo de las dislipidemias. Se ha observado que luego de un plan de ejercicio constante disminuyen los niveles de TG y colesterol y aumentan los de HDL. Adems disminuye la resistencia a insulina, la hipertensin arterial y ejerce positivos efectos sicolgicos. Slo si las medidas anteriores no han logrado el objetivo propuesto y luego de analizar cuidadosamente los dems factores de riesgo cardiovascular debe recurrirse a drogas hipolipemiantes. Los medicamentos ms utilizados son: 1. Estatinas (Lovastatina, Pravastatina, Simvastatina. Atorvastatina, Rozuvastatina): Drogas de eleccin para el tratamiento de la hipercolesterolemia por su extraordinaria eficacia en reducir el colesterol LDL. Su mecanismo de accin es inhibir la actividad de la hidroximetilglutaril coenzimo A reductasa, enzima limitante en la sntesis de colesterol. Adems, estas drogas tienen un efecto antiinflamatorio, ya que inhiben la activacin de clulas T, al depletar de colesterol la membrana plasmtica de estas clulas y alterar las balsas de lpidos donde se localizan sus receptores y molculas co estimuladoras. Es posible que este efecto antiinflamatorio tambin reduzca el riesgo cardiovascular de quienes toman estos medicamentos, por un mecanismo independiente a la baja en el colesterol srico. Las dosis recomendadas estn en el anexo. Se debe tener presente, sin embargo que la reduccin en el nivel de colesterol no es lineal al aumentar las dosis, por lo que se recomienda en ocasiones combinar estos medicamentos con ezetimiba (ver ms abajo) . En algunas personas se alteran las enzimas hepticas al usar estos medicamentos, por lo que es recomendable medirlas al mes de iniciar su uso. Otro efecto secundario son las miositis y mialgias, que pueden llegar a rabdiomiolisis. La frecuencia de este efecto secundario aumenta mucho cuando estas drogas se combinan con fibratos, por lo que debe evitarse este combinacin. 2. Ezetimiba: Bloquea especficamente la absorcin de colesterol en el intestino delgado al bloquear un receptor de colesterol intestinal llamado NPC1L1, que se expresa en la superficie apical de las vellocidades del intestino delgado proximal. Como monoterapia, logra reducciones de colesterol de 18% aproximadamente, pero se usa asociado a simvastatina o atorvastatina, con lo que se logra potenciar el efecto de Dra. Mara Pa de la Maza, Dr. Daniel Bunout

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ambos medicamentos. Al parecer tiene pocos efectos secundarios y se ha infomado la aparicin de angioedema o elevacin de la creatina kinasa en forma muy ocasional. Ambos efectos secundarios cedieron al suspender el medicamento. 3. Colestiramina y colestipol: Son resinas de intercambio catinico que secuestran sales biliares y colesterol en el lumen intestinal. La dosis promedio es de 8 g tres veces al da, con lo cual se reduce el colesterol en un 20 a 25%. Aumenta los niveles de triglicridos. Los efectos colaterales son constipacin, nuseas, vmitos, flatulencia y diarrea a dosis mayores. Su costo es bastante elevado. 4. Acido Nicotnico: Esta droga inhibe la sntesis heptica de VLDL, con lo cual disminuyen los niveles de triglicridos y colesterol unidos a VLDL en un 40% y los niveles de colesterol LDL en un 20%. Las dosis tiles son de alrededor de 3 g/da, pero debe partirse con 100 mg tres veces al da debido a que producen flushing, prurito e irritacin ocular. El flushing puede evitarse con el uso de una aspirina diaria. Est contraindicada en los pacientes con enfermedades hepticas y con lcera pptica, adems tienden a deteriorar la resistencia insulnica. Recientemente se han comercializado anlogos de accin prolongada del cido nicotnico 5. Acipimox: esta droga, aunque anlogo del cido nicotnico, no ejerce el efecto hiperglicemiante de ste por tener una vida media ms larga. Su efecto, adems de hipolipemiante, consiste en inhibir la lipolisis en el tejido graso y as disminuir los niveles de cidos grasos libres, los cuales se piensa son determinantes en la resistencia a insulina existente en los pacientes obesos y diabticos. Tanto el acipimox como el cido nicotnico tienden a aumentar los niveles de HDL. Se recomiendan dosis de 250 mg dos o tres veces al da. 6. Fibratos (Clofibrato, Gemfibrozilo, Etofibrato, etc): Esencialmente reducen los niveles de triglicridos en VLDL en un 30%, disminuye levemente el colesterol LDL, aumentan el tamao de las LDL lo cual se ha observado las hace menos aterognicas, y aumentan el colesterol HDL. El ms activo es el Gemfibrozilo y el menos efectivo es el clofibrato. Sus efectos secundarios son la miositis, induccin de litiasis biliar y alteraciones de la funcin heptica. Estos medicamentos actan uniendose a PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) y activndolo. 7. Aceites marinos: Ciertos aceites provenientes de pescados que habitan en aguas fras han sido ampliamente estudiados. Se sabe que contienen cidos grasos altamente poliinsaturados, con el primer doble enlace el tercer carbono a partir del extremo metilo, por lo que reciben el nombre de omega-3. Son el cido eicosapentaenoico (EPA, con 20 carbonos y 5 dobles enlaces) y docosahexaenoico (DHA, con 22 carbonos y 6 dobles enlaces, ver recuadro). El EPA en dosis de 3 a 4 g/da disminuye considerablemente los niveles de triglicridos aumentando los de HDL. Adems de su accin hipolipemiante reducen la adhesividad plaquetaria, aumentando el tiempo de sangra, disminuyen la presin arterial inhibiendo la respuesta vascular a sustancias presoras y tienen efecto antiinflamatorio. Todas estas propiedades los convierten en agentes potencialmente muy tiles para reducir la formacin de placas de ateroma. Dra. Mara Pa de la Maza, Dr. Daniel Bunout

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Existen estudios epidemiolgicos que apoyan esta hiptesis; los esquimales, que consumen gran cantidad de estos cidos grasos rara vez desarrollan ateroesclerosis y el consumo de pescado disminuye el riesgo de infarto. Los efectos indeseables son aumento de la glicemia en pacientes diabticos por mayor produccin endgena de glucosa y el aumento del riesgo de hemorragias. R e c i e n t e m e n t e se ha observado que el efecto protector cardiovascular de los aceites marinos se consigue con el consumo regular de pescado. En consecuencia, debe recomendarse la ingesta de pescado al menos dos veces a la semana y no es necesario indicar suplementos farmacolgicos de aceites marinos, los cuales son de alto costo y mal tolerados. Los resultados de diversos protocolos teraputicos destinados a disminuir los niveles de colesterol para disminuir la mortalidad cardiovascular, han generado gran polmica. Existe consenso actualmente de que la prevencin primaria tiene escaso impacto en mortalidad general, en trminos absolutos, a pesar de que indudablemente logra frenar el avance o prevenir el desarrollo de placas ateromatosas, lo cual tiene evidente impacto clnico. El ATP III da directrices acerca del tratamiento de la hipercolesterolemia en sujetos asintomticos, pero es indispensable enfatizar que se deben promover hbitos vida saludable en toda la poblacin y esta ser la medida ms eficaz para reducir las enfermedades cardiovasculares. Es sabido que la intervencin que tiene el mejor perfil de costo-efectividad, es la reduccin del tabaquismo. Por el contrario, existe slida y convincente evidencia de que la prevencin secundaria (tratamiento hipolipemiante en pacientes con patologa vascular demostrada) es muy eficaz en disminuir la mortalidad cardiovascular y global, debido a que en este grupo la probabilidad de morir de un evento cardiovascular es cercano al 90%.

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High Blood Cholesterol

National Cholesterol Education Program

ATP III Guidelines At-A-Glance Quick Desk Reference

Step 1

Determine lipoprotein levelsobtain complete lipoprotein profile after 9- to 12-hour fast.

ATP III Classification of LDL, Total, and HDL Cholesterol (mg/dL)
LDL Cholesterol Primary Target of Therapy <100 Optimal 100-129 Near optimal/above optimal 130-159 Borderline high 160-189 High >190 Very high Total Cholesterol <200 200-239 >240 HDL Cholesterol <40 >60

Desirable Borderline high High

Step 2

2 3

Low High

Identify presence of clinical atherosclerotic disease that confers high risk for coronary heart disease (CHD) events (CHD risk equivalent):
I I I I

Clinical CHD Symptomatic carotid artery disease Peripheral arterial disease Abdominal aortic aneurysm.

Step 3

Determine presence of major risk factors (other than LDL):

Major Risk Factors (Exclusive of LDL Cholesterol) That Modify LDL Goals
Cigarette smoking Hypertension (BP >140/90 mmHg or on antihypertensive medication) Low HDL cholesterol (<40 mg/dL)* Family history of premature CHD (CHD in male first degree relative <55 years; CHD in female first degree relative <65 years) Age (men >45 years; women >55 years)
* HDL cholesterol >60 mg/dL counts as a negative risk factor; its presence removes one risk factor from the total count.

Note: in ATP III, diabetes is regarded as a CHD risk equivalent.

N A T I O N A L
N A T I O N A L

I N S T I T U T E S
L U N G , A N D

O F
B L O O D

H E A L T H
I N S T I T U T E

H E A R T ,

Step 4

4 5

If 2+ risk factors (other than LDL) are present without CHD or CHD risk equivalent, assess 10-year (short-term) CHD risk (see Framingham tables). Three levels of 10-year risk:
I I I

>20% CHD risk equivalent 10-20% <10%

Step 5

Determine risk category:

I I I

Establish LDL goal of therapy Determine need for therapeutic lifestyle changes (TLC) Determine level for drug consideration

LDL Cholesterol Goals and Cutpoints for Therapeutic Lifestyle Changes (TLC) and Drug Therapy in Different Risk Categories.
LDL Level at Which to Initiate Therapeutic Lifestyle Changes (TLC) >100 mg/dL

Risk Category CHD or CHD Risk Equivalents (10-year risk >20%)

LDL Goal <100 mg/dL

LDL Level at Which to Consider Drug Therapy >130 mg/dL (100-129 mg/dL: drug optional)* 10-year risk 10-20%: >130 mg/dL 10-year risk <10%: >160 mg/dL

2+ Risk Factors (10-year risk <20%)

<130 mg/dL

>130 mg/dL

0-1 Risk Factor

<160 mg/dL

>160 mg/dL

>190 mg/dL (160-189 mg/dL: LDL-lowering drug optional)

* Some authorities recommend use of LDL-lowering drugs in this category if an LDL cholesterol <100 mg/dL cannot be achieved by therapeutic lifestyle changes. Others prefer use of drugs that primarily modify triglycerides and HDL, e.g., nicotinic acid or fibrate. Clinical judgment also may call for deferring drug therapy in this subcategory. Almost all people with 0-1 risk factor have a 10-year risk <10%, thus 10-year risk assessment in people with 0-1 risk factor is not necessary.

Step 6

Initiate therapeutic lifestyle changes (TLC) if LDL is above goal.

TLC Features
I

I I

TLC Diet: Saturated fat <7% of calories, cholesterol <200 mg/day Consider increased viscous (soluble) fiber (10-25 g/day) and plant stanols/sterols (2g/day) as therapeutic options to enhance LDL lowering Weight management Increased physical activity.

Step 7

Consider adding drug therapy if LDL exceeds levels shown in Step 5 table:
I I

Consider drug simultaneously with TLC for CHD and CHD equivalents Consider adding drug to TLC after 3 months for other risk categories.

Drugs Affecting Lipoprotein Metabolism

Drug Class HMG CoA reductase inhibitors (statins) Agents and Daily Doses Lovastatin (20-80 mg) Pravastatin (20-40 mg) Simvastatin (20-80 mg) Fluvastatin (20-80 mg) Atorvastatin (10-80 mg) Cerivastatin (0.4-0.8 mg) Lipid/Lipoprotein Effects LDL HDL TG 18-55% 5-15% 7-30% Side Effects Myopathy Increased liver enzymes Contraindications Absolute: Active or chronic liver disease Relative: Concomitant use of certain drugs*

Bile acid sequestrants

Cholestyramine (4-16 g) Colestipol (5-20 g) Colesevelam (2.6-3.8 g)

LDL HDL TG

15-30% 3-5% No change or increase

Gastrointestinal distress Constipation Decreased absorption of other drugs

Absolute: dysbetalipoproteinemia TG >400 mg/dL Relative: TG >200 mg/dL Absolute: Chronic liver disease Severe gout Relative: Diabetes Hyperuricemia Peptic ulcer disease Absolute: Severe renal disease Severe hepatic disease

Nicotinic acid

Immediate release (crystalline) nicotinic acid (1.5-3 gm), extended release nicotinic acid (Niaspan) (1-2 g), sustained release nicotinic acid (1-2 g) Gemfibrozil (600 mg BID) Fenofibrate (200 mg) Clofibrate (1000 mg BID)

LDL HDL TG

5-25% 15-35% 20-50%

Flushing Hyperglycemia Hyperuricemia (or gout) Upper GI distress Hepatotoxicity

Fibric acids

LDL 5-20% (may be increased in patients with high TG) HDL 10-20% TG 20-50%

Dyspepsia Gallstones Myopathy

* Cyclosporine, macrolide antibiotics, various anti-fungal agents, and cytochrome P-450 inhibitors (fibrates and niacin should be used with appropriate caution).

Step 8

Identify metabolic syndrome and treat, if present, after 3 months of TLC.

Clinical Identification of the Metabolic Syndrome Any 3 of the Following:
Risk Factor Abdominal obesity* Men Women Triglycerides HDL cholesterol Men Women Blood pressure Fasting glucose Defining Level Waist circumference >102 cm (>40 in) >88 cm (>35 in) >150 mg/dL

<40 mg/dL <50 mg/dL >130/>85 mmHg >110 mg/dL

* Overweight and obesity are associated with insulin resistance and the metabolic syndrome. However, the presence of abdominal obesity is more highly correlated with the metabolic risk factors than is an elevated body mass index (BMI). Therefore, the simple measure of waist circumference is recommended to identify the body weight component of the metabolic syndrome. Some male patients can develop multiple metabolic risk factors when the waist circumference is only marginally increased, e.g., 94-102 cm (37-39 in). Such patients may have a strong genetic contribution to insulin resistance. They should benefit from changes in life habits, similarly to men with categorical increases in waist circumference.

Treatment of the metabolic syndrome

I

Treat underlying causes (overweight/obesity and physical inactivity): Intensify weight management Increase physical activity. Treat lipid and non-lipid risk factors if they persist despite these lifestyle therapies: Treat hypertension Use aspirin for CHD patients to reduce prothrombotic state Treat elevated triglycerides and/or low HDL (as shown in Step 9).

Step 9

Treat elevated triglycerides.

ATP III Classification of Serum Triglycerides (mg/dL)
<150 150-199 200-499 500 Normal Borderline high High Very high

Treatment of elevated triglycerides (150 mg/dL)

I I I I

Primary aim of therapy is to reach LDL goal Intensify weight management Increase physical activity If triglycerides are >200 mg/dL after LDL goal is reached, set secondary goal for non-HDL cholesterol (total HDL) 30 mg/dL higher than LDL goal.

Comparison of LDL Cholesterol and Non-HDL Cholesterol Goals for Three Risk Categories
Risk Category CHD and CHD Risk Equivalent (10-year risk for CHD >20%) Multiple (2+) Risk Factors and 10-year risk <20% 0-1 Risk Factor LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160 Non-HDL Goal (mg/dL) <130 <160 <190

If triglycerides 200-499 mg/dL after LDL goal is reached, consider adding drug if needed to reach non-HDL goal:

intensify therapy with LDL-lowering drug, or add nicotinic acid or fibrate to further lower VLDL.

If triglycerides >500 mg/dL, first lower triglycerides to prevent pancreatitis:

very low-fat diet (<15% of calories from fat) weight management and physical activity fibrate or nicotinic acid when triglycerides <500 mg/dL, turn to LDL-lowering therapy.

Treatment of low HDL cholesterol (<40 mg/dL)

I I I I

First reach LDL goal, then: Intensify weight management and increase physical activity If triglycerides 200-499 mg/dL, achieve non-HDL goal If triglycerides <200 mg/dL (isolated low HDL) in CHD or CHD equivalent consider nicotinic acid or fibrate.

Estimate of 10-Year Risk for Men

(Framingham Point Scores)
Age Points

Men

Estimate of 10-Year Risk for Women

(Framingham Point Scores)
Age Points

Women
-7 -3 0 3 6 8 10 12 14 16

20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79

-9 -4 0 3 6 8 10 11 12 13

20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79

Total Cholesterol
Age 20-39 Age 40-49

Points
Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79

Total Cholesterol
Age 20-39 Age 40-49

Points
Age 50-59 Age 60-69 Age 70-79

<160 160-199 200-239 240-279 280

0 4 7 9 11

0 3 5 6 8

0 2 3 4 5
Points

0 1 1 2 3

0 0 0 1 1

<160 160-199 200-239 240-279 280

0 4 8 11 13

0 3 6 8 10

0 2 4 5 7
Points

0 1 2 3 4

0 1 1 2 2

Age 20-39

Age 40-49

Age 50-59

Age 60-69

Age 70-79

Age 20-39

Age 40-49

Age 50-59

Age 60-69

Age 70-79

Nonsmoker Smoker

0 8

0 5

0 3

0 1

0 1

Nonsmoker Smoker

0 9

0 7

0 4

0 2

0 1

HDL (mg/dL)

Points

HDL (mg/dL)

Points

60 50-59 40-49 <40

Systolic BP (mmHg)

-1 0 1 2
If Untreated If Treated

60 50-59 40-49 <40

Systolic BP (mmHg)

-1 0 1 2
If Untreated If Treated

<120 120-129 130-139 140-159 160

Point Total

0 0 1 1 2
10-Year Risk %

0 1 2 2 3

<120 120-129 130-139 140-159 160

Point Total

0 1 2 3 4
10-Year Risk %

0 3 4 5 6

<0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

<1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 30

10-Year risk ______%

<9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

<1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 30

10-Year risk ______%

U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Public Health Service National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute

NIH Publication No. 01-3305 May 2001