Terapia con glucocorticoides

Dres. Amparo Ibez Estrella (*), Alfredo Berrocal Kasay (*), y Armando Cal o !"#roz (*)

Introduccin La terapia con glucocorticoides (GS) es uno de los temas ms importantes y controversiales en Reumatologa. Los efectos antiinflamatorios de los GS fueron primero descritos en el desarrollo del tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR); as en 1 ! " #enc$ comparti% el premio &o'el con (endall y Reic$stein por demostrar los espectaculares efectos clnicos en la AR" pero de'ido a los serios efectos adversos )ue pronto se $icieron manifiestos" el entusiasmo inicial se convirti% en una aversi%n al uso de GS (1). #oy" para muc$os pacientes reumticos" y otros con enfermedades endocrinas" dermatol%gicas" oculares" alergias" asma 'ron)uial" edema cere'ral" procesos malignos y otros procesos fisiopatol%gicos )ue permiten su uso" los GS siguen y seguirn siendo uno de los tratamientos ms socorridos y efectivos. Los GS son esenciales para el desarrollo normal y el mantenimiento de la $omeostasis en condiciones 'asales y durante el estr*s" representan uno de los productos ms importantes del e+e #ipotlamo,-ituitario,Adrenal (#-A) y el sistema de respuesta central de estr*s. Los GS no son almacenados en las glndulas adrenales" es necesaria una sntesis y li'eraci%n continua para mantener el nivel 'asal o para incrementarlo durante el estr*s (.). La secreci%n 'asal diaria es de ./mg de cortisol" sigue un ritmo circadiano go'ernado por pulsos irregulares de la $ormona adrenocorticotropa (A01#) cuyo pico ocurre temprano en la ma2ana y despu*s de las comidas" y es influenciado por la lu3. La li'eraci%n incrementada de cortisol resulta de estimular el e+e #-A por estresores como el fro" e+ercicio" infecci%n y ciruga. 4l e+e #-A es sensi'le a un feed'ac5 negativo" incrementando la li'eraci%n de cortisol" in$i'iendo la sntesis y li'eraci%n de $ormona li'eradora de cortisol (0R#) y (A01#) y luego disminuyendo la producci%n de cortisol. 6n feed'ac5 negativo prolongado" como ocurre con la terapia glucocorticoide prolongada" resulta en atrofia de las adrenales y estancamiento del e+e #-A con una consecuente capacidad reducida de producci%n end%gena de GS en respuesta a A01# o estr*s. 4l estr*s inflamatorio est asociado con producci%n de cito)uinas como factor de necrosis tumoral alfa (1&7a) e interleucinas 8L1 y 8L9. 4stas cito)uinas normalmente estimulan el e+e #-A y la producci%n de GS" resultando en supresi%n del feed'ac5 de producci%n de cito)uinas y de la respuesta inflamatoria (.). 4n el plasma" el cortisol est unido a protenas. La protena ligadora de corticosteroides (0:G) una (.,glo'ulina es sinteti3ada en el $gado y liga el ;<= de la $ormona circulante 'a+o circunstancias normales. 4l ./= restante esta li're o po'remente unido a la al'>mina (<=) y est disponi'le a e+ercer su efecto so're las c*lulas 'lanco. 0uando los niveles plasmticos de cortisol e?ceden ./,@/AgBdl" 0:G se satura y la concentraci%n de cortisol li're incrementa rpidamente (@). La 0:G se encuentra incrementada durante la gestaci%n y con la administraci%n de estr%genos" el cual incrementa su sntesis por el $gado y en $ipertiroidismo. 4st disminuido en $ipotiroidismo" defectos gen*ticos y en estados de deficiencia de proteinas. La al'>mina tiene una gran capacidad pero poca afinidad al cortisol. Los corticoides sint*ticos como la Ce?ametasona estn unidas en gran parte a la al'>mina. 4l tiempo de vida media del cortisol en la circulaci%n es de 9/, / minutos" as mismo se encuentra incrementado en estr*s" $ipotiroidismo o enfermedad $eptica (@). Farmacologa La corte3a suprarrenal sinteti3a dos clases de esteroidesD los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) y los andr%genos. 4n el $umano el cortisol ($idrocortisona) es el mayor glucocorticoide end%geno 'iol%gicamente activo" tiene .1 car'onos con un grupo 1;,$ydro?y. Se $an producido numerosos derivados sint*ticos glucocorticoides como la prednisona" prednisolona y metilprednisolona. La de?ametasona es el GS sint*tico ms potente pero su uso es limitado por su tiempo de vida media prolongado y fuerte efecto glucocorticoide (!).

Figura 1

Mecanismo de accin

4l glucocorticoide (GS) en la sangre se encuentra unido a una protena transportadora" la glo'ulina ligadora de glucocorticoide (0:G)" ingresa a la c*lula como mol*cula li're. 4l receptor intracelular citoplasmtico de GS es comple+o" consta de dos mol*culas de proteinas E$eat s$oc5E / (#sp /) y varias otras" denominadas como EFE en el es)uema. 4l comple+o receptor es incapa3 de transcripci%n activa. 0uando el comple+o se une a la mol*cula de cortisol" se crea un comple+o inesta'le y la #sp / y mol*culas asociadas se li'eran. 4l comple+o receptor, esteroide ingresa al n>cleo uni*ndose al elemento de respuesta al glucocorticoide (GR4) y regula la transcripci%n por la AR& polimerasa 88 y factores de transcripci%n asociados. 6na variedad de factores reguladores (no se muestran) participan facilitando (o in$i'iendo) la respuesta esteroide. 4l AR&m resultante es editado y e?portado al citoplasma para la producci%n de la protena )ue 'rinde la respuesta $ormonal final (<). Efectos fisiolgicos Los GS tienen amplios efectos por influir en la funci%n de la mayora de c*lulas del cuerpo. Algunos efectos importantes de los GS son mediados por la alteraci%n de los niveles de insulina y glucagon. Guc$os de los efectos son dosis,relacionados y se magnifican cuando se administran dosis suprafisiol%gicas" como generalmente sucede durante su uso terap*utico; e?isten efectos no relacionados a dosis" ellos se conocen como efectos EpermisivosE" muc$as reacciones normales tienen lugar con un nivel s*rico de GS y no se logra una mayor reacci%n incrementando los niveles. -or e+emplo" la respuesta del m>sculo liso vascular y 'ron)uial a las catecolaminas es disminuida en la ausencia de cortisol y es reesta'lecida por cantidades fisiol%gicas de este corticoide; la respuesta lipoltica de las c*lulas grasas a las catecolaminas" A01#" y la $ormona de crecimiento son tam'i*n atenuadas en la ausencia del GS. Los mecanismos de estos efectos no $an sido determinados (9). Otros efectos Los GS tienen importantes efectos dosis,relacionados en los car'o$idratos" protenas y meta'olismo graso" efectos )ue son responsa'les de algunos de las serias reacciones adversos asociadas a su uso en dosis terap*uticas" especialmente durante su uso cr%nico. Aun)ue los GS estimulan la sntesis de las protenas y R&A en el $gado" ellos tienen efectos cata'%licos en el te+ido conectivo" muscular" graso y piel. 0antidades suprafisiol%gicas de GS conllevan a un masa muscular disminuida y de'ilidad. Los efectos cata'%licos en el $ueso son causa de osteoporosis y constituyen una de las mayores limitaciones en la terap*utica a largo pla3o. 4n los ni2os" estos efectos reducen el crecimiento" efecto )ue no es prevenido por la administraci%n de $ormona del crecimiento (;).

Los GS tienen capacidad de reducir espectacular,mente la inflamaci%n y sus manifestaciones" efecto )ue se logra por reducci%n de la concentraci%n" distri'uci%n y funci%n de los leucocitos perif*ricos" y de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos ()ue resultan de la activaci%n de fosfolipasa A.). Los GS causan vasoconstricci%n cuando son aplicados directamente a los vasos" disminuyen la permea'ilidad capilar in$i'iendo la actividad de 5ininas y endoto?inas 'acterianas y reducen la cantidad de $istamina li'erada por los 'asofilos. Los GS tienen efectos importantes en el Sistema &ervioso 0entral. La insuficiencia adrenal causa marcada disminuci%n del ritmo alfa en el 4lectroencefalograma. 4n el caso del edema cere'ral se logra una reducci%n de la presi%n intracraneana con grandes dosis de GS y resulta entonces interesante mencionar )ue e?isten ocasiones en )ue ellos incrementan la presi%n intracraneana denominndose a este sndrome pseudotumor cere'ri. Los GS estimulan una producci%n e?cesiva de cidos y pepsina en el est%mago y facilitan el desarrollo de >lcera p*ptica. -romueven la a'sorci%n grasa y parecen antagoni3ar los efectos de la vitamina C y la a'sorci%n de 0alcio (H).
TABLA COMPARATIVA DE POTENCIAS, TIEMPO DE VIDA MEDIA Y DOSIS EQUIVALENTES DE CORTICOIDES Drogas A!!i* !orta '+ , 1- .rs/) Corticol (Hidrocortisona) Cortisona A!!i* i ter(e$ia '1- , 01 .rs/) Prednisona Prednisolona Prednisona Metylprednisolona De la!acort 4 4 5 5 4 A!!i* 2ro#o ga$a '1- , 01 .rs/) $eta%etasona De&a%etasona 30 - 40 25 <0.01 <0.01 0.#5 0." 130 - 330 150 - 2#0 0.25 0.25 <0.01 <0.01 <0.01 5 5 4 4 " - #.5 120 - 200 130 - 300 130 - 180 130 - 180 120 - 180 Pote !ia Pote !ia Dosis E%ui&a#e te "#u!o!orti!oi$e Mi era#o!orti!oi$e '(g) Vi$a (e$ia'Mi )

0.8 1

0.8 1

25 20

80 - 120 80 - 120

Indicaciones de los glucocorticoides Cesde su introducci%n en la clnica" el uso de GS $a estado caracteri3ado por constantes y considera'les controversias. Cespu*s del entusiasmo inicial" en los cincuenta se reali3aron estudios controlados )ue sugeran s%lo efectos clnicos marginales y especialmente el uso de GS de acci%n prolongada se relacion% a to?icidades sustanciales. 4n los oc$enta y noventa se dieron nuevos alcances so're el uso de altas y 'a+as dosis de GS y se norm% me+or su aplicaci%n en AR" siendo el resultado final el tratamiento efectivo de muc$os pacientes ( ). Su uso est indicado enD ,8nsuficiencia suprarrenal aguda" cr%nica. ,4C10D Artritis reumatoide" L4S" -G" CG" 4S" Iasculitis. ,4nfermedades al*rgicasD urticaria" RAG" edema angioneur%tico" etc. , Asma 'ron)uial.

,4nfermedades ocularesD escleritis" epiescleritis" etc. ,4nfermedades de la pielD dermatitis de contacto" penfigo" etc. ,4nfermedades del tracto G8D espr>e celiaco" colitis ulcerativa" etc. ,-rocesos malignosD leucemia linfoctica aguda" linfomas" etc. ,4nfermedades del $gadoD $epatitis cr%nica activa" $epatitis autoinmune" etc. Efectos adversos de terapia con glucocorticoides 7recuentemente se presentan efectos adversos durante el uso de los GS" algunos se pueden prevenir como la osteoporosis y otros no como la necrosis as*ptica. -ara evitar la aparici%n de estas reacciones no desea'les" lo importante es utili3ar los GS s%lo cuando se encuentran estrictamente indicados y a las dosis ms 'a+as posi'les durante el menor tiempo posi'le" y para evitar mayores complicaciones en los pacientes es preciso tener presentes los diversos efectos adversos a fin de diagnosticarlos preco3mente. Se ad+unta una lista de las reacciones adversas ms frecuentes (1/"11). COMUNES , #ipertensi%n ,:alance negativo de calcio e $iperparatiroidismo secundario ,:alance negativo de nitr%geno ,J'esidad truncal" facies lunar" ganancia de peso ,4ritema facial" fragilidad d*rmica" estras violceas" pete)uias" e)uimosis ,Acn* ,Supresi%n del crecimiento en ni2os ,8nsuficiencia adrenal secundaria por supresi%n del e+e #-A ,#iperglicemia" CG. ,Ateroesclerosis" Cislipidemia ,Retenci%n de sodio" agua" $ipo5alemia ,Riesgo incrementado de infecci%n" neutrofilia" linfopenia , Giopata , Jsteoporosis" fracturas por compresi%n, Jsteonecrosis , Alteraciones en el estado de nimo" insomnio" depresi%n" apetito incrementado , 0ataratas su'capsulares posteriores NO COMUNES ,Alcalosis meta'%lica ,0etoacidosis dia'*tica" coma dia'*tico ,4nfermedad >lcero,p*ptica" $emorragia gstrica ,-erforaci%n intestinal silente ,Glaucoma" presi%n intraocular incrementada ,-seudotumor cere'ri ,7racturas espontneas, -sicosis RAROS ,Guerte s>'ita por administraci%n rpida de pulsos. ,Lesiones valvulares cardacas en pacientes con L4S ,800 en pacientes con predisposici%n ,-anniculitis ,#irsutismo o virilismo ,#epatomegalia de'ido a $gado graso ,-ancreatitis ,0onvulsiones ,Lipomatosis epidural ,4?oftalmos ,Alergia a GS sint*ticos resultando en urticaria" angioedema

Lineamientos de uso de glucocorticoides (9) Se presentan algunas medidas )ue permiten su uso con la mayor seguridad posi'le. Las dosis planteadas se refieren a prednisona (1.). 1. Se de'en prescri'ir los GS s%lo si son imprescindi'les. .. Antes de iniciarlos se de'e reali3ar el E-rotocolo de este, roidesE @. 1ener en cuenta la dosis apropiada. -or e+emploD Cosis antiinflamatoria menor de 1/mg. Cosis inmunosupresora mayor de !/mg. !. 6so de la menor dosis posi'le por el menor tiempo posi'le. <. 0onsiderar el inicio de profila?is para Jsteoporosis y 1:0. 9. 0onsiderar el uso de defla3acort para disminuir algunos de los efectos adversos" especialmente en ni2os y dia'*, ticos. ;. La dosis de reempla3oD < , ;.< mg. y la dosis de estr*sD @ veces la dosis de reempla3o. Protocolo previo a administrar glucocorticoides 4s un plan de tra'a+o mnimo )ue ayuda a evitar los efectos adversos de los GS" esta conducta proactiva incrementa la seguridad del paciente. 1. AnamnesisD antecedente de enfermedad >lcero,p*ptica y evaluaci%n 'asal de personalidad .. Glicemia 'asal y controles peri%dicos @. 0oproparasitol%gico !. Radiografa de t%ra? y --C <. 1onometra ocular 9. Censitometra %sea Formas de administracin La indicaci%n de GS en diferentes enfermedades $a permitido 'uscar su me+or forma de administraci%n y contar en el mercado con diferentes formas de presentaci%n" las )ue en forma prctica se podran dividir en GS de acci%n sist*mica y local (1@)D 1. Sist*micaD JralD ta'letas -arenteralD endovenosa" intramuscular" pulsos. .. 1%pica o LocalD -omadas" cremas" lociones" soluciones oftl,micas" in$alaciones" enemas" intraarticular. Terapia va oral" la administraci%n de GS de acci%n intermedia en altas dosis (1,. mgB5gBda) $a permitido controlar diversas enfermedades en las )ue se re)uiere de un potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor inmediato" a dosis 'a+as no mayores de 1/ mgBda es >til para el control de los sntomas de la artritis reumatoide mientras se alcan3a el efecto de los agentes de segunda lneaD Eterapia puenteE" dosificaciones intermedias se utili3an en un sinn>mero de enfermedades para controlar manifestaciones inflamatorias o autoinmunes (.). Terapia Pulso con Metilprednisolona. La G- es la droga )ue con mayor frecuencia se utili3a en forma de pulsos endovenosos" teniendo en cuenta su potencia y tiempo de vida media. 4l es)uema $a'itual es aplicar @/mgB5g con un m?imo de 1 gr. por tres das continuos" pero ya se $an planteado variaciones como pulsos de <// mg. o minipulsos de 1// mg (.).

GS intraarticulares proveen alivio efectivo de la inflamaci%n local )ue podra ocurrir en

diferentes patologas reumatologicas (incluso siendo sist*micas)D AR" L4S" osteoartrosis" artropata por cristales" $idrartrosis intermitente" sndrome de $om'ro doloroso" sndrome de 1iet3e" etc (1).

GS tpicos" son >tiles para el alivio local de procesos al*rgicos (ec3emas" asma 'ron)uial) o inflamatorios (epiescleritis" placas psoriticas" etc)" de'e considerarse la posi'ilidad de a'sorci%n del glucocorticoide t%pico y por tanto de alguna acci%n sist*mica (.)" para evitar lo anterior pueden utili3arse GS )ue tengan muy po're a'sorci%n como el aceponato de metilpred, nisolona o la mometasona. Ce la e?periencia acumulada desde la introducci%n de los GS para uso clnico" pueden e?traerse por lo menos seis conclusiones )ue guan su usoD 1. -ara cual)uier enfermedad y cual)uier paciente" la dosis apropiada para lograr un efecto terap*utico determinado de'e fi+arse empricamente y reevaluarse constantemente especialmente al cam'iar la etapa y la actividad de la enfermedad. .. 6na dosis aislada de GS" incluso elevada" no tiene prcticamente efectos nocivos. @. -ocos das de tratamiento con GS" en ausencia de contraindicaciones especficas" no producen generalmente resultados desfavora'les e?cepto en las dosis ms e?tremas. !. 0uando el tratamiento con GS se prolonga durante semanas o meses" y en la medida en )ue la dosis e?ceda el e)uivalente al tratamiento de sustituci%n" aumenta la frecuencia de efectos invalidantes y potencialmente letales. <. 4?cepto en la insuficiencia suprarrenal" la administraci%n de GS no constituye un tratamiento etiol%gico ni curativo" sino simplemente un paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios. 9. La suspensi%n a'rupta del tratamiento prolongado con altas dosis de GS entra2a un riesgo significativo de insuficiencia adrenal" de tal severidad )ue puede poner en peligro la vida (1).

!i"liografa #$ %a&nes' () Murad' F$ Adrenocorticotrop$ic $ormone" arenocortical steroids and its sintetic analogs. 8n Goodman A" Goodman" L" 1$eodore K" Gurad 7. Las :ases 7armacol%gicas de 1erap*utica. -anamerican medical editorial. :uenos Aires. 1 H. *$ +tein' M) Pincus' T,$ -lucocorticoids$ 8n (elley K" #arris 4" Ruddy S$" Sledge 0l. (4ds). 1e?t'oo5 of R$eumatology. K.:. Saunders 0ompany" 1 ;;. .$ Luc/ert' !p) (ai"a$ Glucocorticoides,induced osteoporosis. -atogenesis and Ganagement. Ann 8nter. Ged. 1 /;11.D@<.. 0$ 1ir2an' 3. Systemic 0orticosteroids 8n R$eumatology. (lippel L. Cieppe -. (4ds). Gos'y" St. Louis. 1 !;H,11. 4$ %ill' M) +5efler' +) !all' !$ et al$ Gonitoring glucocorticoid t$erapy. A p$armaco5inetic aprroac$. 0linic -$armacology 1 /;!HD@ /. 6$ !uttgerit' F) 7e,ling' !) !urmester' -$ A neM $ypotesis of modular glucocorticoid actions. Art$ritis R$eum 1 H;!1D;91. 8$ Pensa"eni' 3T) Panus,' ($ RevieM corticosteroid usage. J'servations at a comunity $ospital. Am L Ged Sci 1 9;@11D.@!. 9$ +aruta' T$ +usu/i' %) %auda' M$ Gultiple factors contri'ute to t$e pat$ogenesis of $ypertension in 0us$ingEs syndrome. L. 0lin 4ndocrin Get'. 1 H9;9.D.;<. 9$ -oldfien' :$ Adrenocorticosteroids and Adrenocortical antagonists. 8n (at3ung :. :asic and 0linical -$armacology. Appleton and Lange. 0onnecticut. 1 H. #;$ 1lippel 3$ 0orticosteroids. 8n -rimer on t$e R$eumatic Ciseases. (lippel L" 0rofford L" Stone L" Keyand 0. Art$ritis 7oundation. .//1.

##$ Livanou' T$ Ferriman) <$ 3ames' =$ Recovery of $ipot$alamo,pituitary,adrenal function after corticosteroid t$erapy. Lancet 1 9;;.DH<. #*$ (ealistic guidelines in corticosteroid t,erap& of r,eumatic disease$ Semin. Art$ritis R$eum 1 H1;11D.@1. #.$ Fauci' :$ Alternate,day corticosteroid t$erapy. Am L Ged. 1 ;H;9!D;. .

(*) Servicio de Inmunologa y Reumatologa, $niversidad Peruana "ayetano eredia#

ospital !acional "ayetano

eredia#