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FARMACOLOGA Tema 46.

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ANTIMICOBACTERIANOS

Las dos principales infecciones por micobacterias en seres humanos son la tuberculosis, causada por el Mycobacterium tuberculosis, y la lepra, producida por el Mycobacterium leprae. Las micobacterias son bacilos dbilmente Gram-positivos. Se denominan bacilos acido-alcohol resistentes (BAAR) porque retienen la tincin incluso cuando se lavan con alcohol cido. TUBERCULOSIS

El desarrollo de antibiticos y quimioterpicos permiti controlar una enfermedad altamente debilitante y de fatales consecuencias con medicacin oral. Su prevalencia disminuy hasta los aos 80, pero a partir de entonces sufri un importante incremento, especialmente entre pacientes inmunocomprometidos. Los grmenes estn desarrollando mltiples resistencias a los antimicrobianos. CLASIFICACIN DE LOS ANTITUBERCULOSOS 1. Frmacos de primera lnea: tienen un mejor ndice eficacia/riesgo y se deben emplear de primera eleccin: Isoniacida Rifampicina Etambutol Pirazinamida

2. Frmacos de segunda lnea, secundarios o menores: cuando aparecen resistencias a los de primera lnea o cuando stos se deben suspender por sus reacciones adversas. Presentan un menor ndice de eficacia/riesgo Capreomicina Cicloserina Estreptomicina Claritromicina Ciprofloxacino

OBJETIVO DE LA TERAPIA ANTITUBERCULOSA: Eliminar rpidamente los bacilos previniendo las recadas en los enfermos Prevenir la infeccin en los sujetos en contacto con pacientes enfermos.

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CARACTERSTICAS DEL TRATAMIENTO Los frmacos antituberculosos destruyen al Mycobacterium tuberculosis cuando est en fase de divisin. El bacilo se encuentra en el organismo en fases de divisin rpida en zonas de aerobiosis y pH neutro (ej. cavernas), y en fases de crecimiento lento (ej. interior de los macrfagos), donde el medio es pobre en oxgeno y el pH cido. Algunos frmacos actan preferentemente sobre bacilos en divisin, como la estreptomicina, mientras que otros lo hacen sobre bacilos ubicados en cualquier localizacin, como isoniacida y rifampicina. Algunos frmacos como la pirazinamida actan mejor frente a bacilos con crecimiento lento intracelular o en lesiones caseosas cerradas. Por este motivo, la terapia antituberculosa exige la asociar distintos frmacos con el propsito de actuar sobre las distintas poblaciones de bacilos presentes en el organismo infectado. Una segunda razn para establecer como norma la asociacin de frmacos en la terapia antituberculosa, se debe a la progresiva aparicin de resistencias a los distintos frmacos del grupo. Adems de la politerapia, la otra caracterstica de la teraputica farmacolgica antituberculosa se plantea en la duracin del tratamiento, a fin de garantizar la erradicacin de los bacilos de crecimiento lento: se recomiendan tratamientos prolongados de hasta seis meses tras la negativizacin del esputo. PAUTA TERAPUTICA HABITUAL Fase Inicial (2 meses): Isoniacida + Rifampicina + Pirazinamida (+ etambutol si se sospechan microorganismos resistentes). Segunda fase de continuacin: Isoniacida + Rifampicina (4 meses)

QUIMIOPROFILAXIS Consiste en la administracin controlada de isoniacida (300 mg/da en adultos hasta 6 meses) a personas con alto riesgo de desarrollar tuberculosis, una vez que exista la constancia de que no hay enfermedad tuberculosa activa. Puede ser primaria o secundaria. Puede ser primaria, que tiene por objeto evitar la primoinfeccin tuberculosa en personas con riesgo de contagio, y secundaria, que pretende evitar que el infectado desarrolle la infeccin tuberculosa

ISONIACIDA Mecanismo de accin: inhibe la sntesis de cidos miclicos que son necesarios para estructurar la membrana de las micobacterias. Si el tiempo de contacto es suficiente se produce una inhibicin irreversible. Espectro: es especfica de las micobacterias. La CMI para M. tuberculosis es muy baja: 0.025-0.5 g/ml.

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Resistencias: las resistencias primarias son bajas, 2-5%, pero si el tratamiento es en rgimen de monoterapia o insuficiente puede incrementarse hasta 15-20% por seleccin de cepas resistentes. Las bacterias se hacen resistentes al desarrollar una incapacidad para incorporar isoniacida al interior celular. Farmacocintica: Buena absorcin, biodisponibilidad del 90%, Tmax 1-2 h. Presenta escasa unin a protenas plasmticas y posee una buena penetracin tisular. Penetra bien en las lesiones tuberculosas necrticas (caseosas). Atraviesa barrera hematoenceflica, donde alcanza un 20% de los valores de la concentracin plasmtica. Se metaboliza en hgado por acetilacin (sujeta a heterogeneidad gentica). La t1/2 en metabolizadores rpidos es de unos 80 minutos, mientras en acetiladores lentos asciende a 3 h. Esta diferencia no parece tener relevancia clnica en cuanto a la eficacia del tratamiento. Reacciones adversas: Hepatotoxicidad: elevacin de las transaminasas hasta en un 10% de los pacientes, aunque suele descender espontneamente. Slo ocasionalmente hay que suspender el tratamiento. La aparicin de hepatitis aumenta con la edad del paciente, en los alcohlicos, metabolizadores lentos y si se asocia con rifampicina o pirazinamida. Neurotoxicidad por depleccin de piridoxina (vitamina B6): es frecuente, por lo que suele asociarse fosfato de piridoxal en el tratamiento con isoniazida. Se manifiesta por neuritis perifrica, neuritis ptica, ataxia, mareo, convulsiones o manifestaciones psicticas. Anemia hemoltica en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Otras: pueden aparecer erupciones cutneas, fiebre, vasculitis, sndromes artrticos y sndromes lupus-like. Interacciones: reduce el metabolismo de fenitona, carbamacepina y etosuximida. Indicaciones: es un frmaco de eleccin en el tratamiento y en la profilaxis de la tuberculosis.

RIFAMPICINA Mecanismo de accin: se une e inhibe la accin de la ARN-polimerasa dependiente del ADN de las clulas procariotas, y no de las eucariotas. Espectro: es un antibitico de amplio espectro que acta sobre todas las micobacterias, algunos gram positivos (Staph.aureus, N. meningitidis, etc.) gram negativos (pseudomonas, H. influenzae, E. Coli, etc.) y legionella. Resistencias: Se desarrollan con rapidez si se administra sola. Se debe a una modificacin de la ARN polimerasa. Farmacocintica:

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Se absorbe bien por va oral, con una biodisponibilidad del 80%. En presencia de comida disminuye la absorcin (importancia de administrarla en ayunas, a primera hora de maana). Se distribuye por todo el organismo y pasa barrera hematoenceflica en presencia de inflamacin (50% de la concentracin srica). Penetra bien en las clulas fagocitarias, por lo que puede destruir microorganismos intracelulares, incluyendo el M. tuberculosis

Se elimina por desacetilacin heptica y excrecin biliar. Su metabolismo es autoinducible en pocas semanas. Vida media de 2-5 horas, para una vez inducida pasar a 2 h.

Reacciones adversas: En las primeras semanas a veces aparecen una ictericia colosttica reversible que a veces se acompaa de elevacin de transaminasas. A veces ocasiona sntomas neurolgicos: fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, etc. Rara vez origina un "sndrome pseudogripal" de tipo inmunolgico que se manifiesta por disnea, sibilancias y manifestaciones hematolgicas. Tie orina, bilis, saliva, sudor, semen y lgrimas de color anarajando Inicialmente produce molestias digestivas, calambres musculares, etc. Interacciones: es un inductor metablico que disminuye el efecto de estrgenos (anticonceptivos hormonales), anticoagulantes (warfarina), antidiabticos orales, glucocorticoides, dapsona, etc. Indicaciones: tuberculosis, lepra y en asociacin con vancomicina en infecciones por Staphylococcu. aureus. PIRAZINAMIDA Mecanismo de accin desconocido. Es inactiva a pH neutro, pero tuberculicida a pH cido. Acta frente a micobacterias intracelulares. En los macrfagos, los microorganismos estn dentro de fagolisosomas donde el pH es cido. Utilizada como frmaco nico desarrolla resistencias rpidamente, pero no hay resistencia cruzada con la isoniacida. Se absorbe y distribuye bien. Penetra bien en meninges. Se metaboliza en el hgado y se excreta por rin. Su t1/2 es de 10-16 horas. Reacciones adversas: puede producir hepatotoxidad en tratamientos prolongados, a dosis elevadas. Suele producir hiperuricemia (54%). ETAMBUTOL Mecanismo de accin: se desconoce, parece inhibir la sntesis de ARN. Es bacteriosttico a partir de las 24 h.

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Espectro: micobacterias en fase de crecimiento. Resistencias: se producen muy lentamente. Farmacocintica: Buena absorcin oral. Biodisponibilidad del 80%. Puede alcanzar concentraciones teraputicas en LCR en la meningitis tuberculosa. Lo captan eritrocitos y lo liberan lentamente. Se metaboliza en parte. Se elimina por filtracin y secrecin renal. Su t1/2 es de 3-4 horas. A dosis altas produce neuritis ptica que se manifiesta inicialmente con ceguera para el roo/verde seguida de disminucin de la agudeza visual de carcter reversible. Hiperuricemia. Por hipersensibilidad puede producir fiebre, artralgias, prurito, y manifestaciones neurolgicas como mareo, desorientacin y alucinaciones. Indicaciones: tuberculosis, sobre todo en recadas y en situaciones de resistencia a isoniazida o rifampicina. FRMACOS DE SEGUNDA LNEA Capreomicina: Se usa slo en cepas resistentes y produce lesiones renales y del VIII par craneal. Se administra por va intramuscular. Cicloserina: Es un antibitbactico de amplio espectro bacteriosttico, acta inhibiendo la sntesis de peptidoglicano en la pared bacteriana. Pentetra en el lquido cefalorraqudeo cuando. Puede producir manifestaciones adversas neurolgicas. Estreptomicina: antibitico aminoglucsido, bacteriosttico in vivo para el M. tuberculosis, actuando sobre bacilos intracelulares. Se utiliza siempre en asociacin con otros frmacos. Tiene resistencia cruzada con isoniacida. QUIMIOTERAPIA ANTILEPROSA OBJETIVOS: Suprimir e impedir la transmisin de la infeccin (en este momento suele ser curable, y su prevalencia ha bajado un 90% desde 1985) y evitar y/o tratar las reacciones lepromatosas PAUTAS: Lepra paucibacilar (se caracteriza por presentar menos de 5 lesiones cutneas, y es casi siempre de tipo tuberculoide): dapsona y rifampicina durante 6 meses.. Lepra multibacilar (con numerosas lesiones cutneas y principalmente de tipo lepromatoso): dapsona y clofazimina. Se estn introduciendo las fluoroquinolonas y la minociclina. Reacciones Adversas:

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DAPSONA: Es una sulfona, derivados de la sulfamidas. Parece inhibir la sntesis de folatos. Es bacteriosttica y es efectiva slo sobre M. leprae. El 99,4% de los bacilos desaparecen en 4 meses de tratamiento. La resistencia est aumentando, por lo que no se usa en monoterapia. Se administra por va oral y permanece durante ms tiempo en algunos tejidos. Puede producir nuseas, anorexia, mareo, etc. A veces un sndrome llamado "S. Dapsona" que se caracteriza por hepatitis, anemia, fiebre, malestar, etc. y que guarda relacin con una reaccin inmunolgica del tipo de las llamadas "reacciones leprosas" que requieren tratamiento con corticoides y a veces talidomida.

CLOFAZIMINA: Es un colorante. Su efecto se manifiesta en 6-7 semanas. Tiene ciertos efectos antiinflamatorios. Administracin oral. Tiene tendencia a acumularse, especialmente en fagocitos mononucleares. Su vida media es de 8 semanas. Tie de color rojo la piel y orina. A veces causa trastornos digestivos. INFECCIN POR MYCOBACTERIUM AVIUM INTRACELULARE COMPLEX (MAI)

El tratamiento siempre es combinado, con tres a cinco frmacos activos segn la gravedad del caso, pudiendo incluir al etambutol, una rifamicina (rifampicina o rifabutina), un macrlido preferentemente la claritromicina), un aminoglucsido (amicacina) los dos primeros meses y, en los adultos, una fluoroquinolona.

RIFABUTINA: La rifabutina es un derivado de la rifamicina S, con un mecanismo de accin similar a la rifampicina. Es activo frente a Mycobacterium avium y Mycobacterium tuberculosis y presenta resistencia cruzada con rifampicina. Las reacciones adversas ms frecuentes son las erupciones cutneas, alteraciones gastrointestinales, neutropenia, trombocitopenia, uvetis y artralgias. Las interacciones que presenta rifabutina son tambin similares a la rifampicina. Rifabutina es el frmaco de eleccin para la profilaxis de la enfermedad por MAI.