INTRODUCCIN Los neutrfilos desempean un papel importante en las respuestas inflamatorias que son crticos para la defensa del

husped contra la infeccin. Son las primeras clulas que circulan a migrar al sitio de la infeccin . A travs de la fagocitosis , la produccin de intermediarios reactivos del oxgeno ( ROI ) , y la liberacin del contenido de los grnulos citotxicos , estas clulas funcionan para contener y eliminar los microorganismos invasores . En representacin de un mecanismo importante de la inmunidad innata , los neutrfilos tambin liberan citocinas y quimiocinas que inician y amplifican la inflamacin , as como contribuyen al desarrollo de la response.Given inmunodeficiencia adquirida la naturaleza txica de una neutrfilos activados , estas clulas estn asociadas con la patognesis de la enfermedades de las vas respiratorias inflamatorias , incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crnica ( EPOC ) y asma , as como las condiciones del parnquima pulmonar aguda como la neumona y la lesin pulmonar aguda . En este captulo se examina la biologa de los neutrfilos , con especial atencin a su contribucin a la inflamacin en el asma La migracin de neutrfilos Los neutrfilos migran desde la sangre a las vas respiratorias , donde juegan un papel importante durante la infeccin y la inflamacin . Este proceso complejo que requiere la maduracin de los neutrfilos en la mdula sea y su liberacin en el torrente sanguneo , desde donde migran a las vas respiratorias bajo la influencia de factores quimiotcticos y molculas de adhesin . Los neutrfilos maduros no se someten a la divisin celular. Se generan de forma continua desde la mdula sea ( ~ 1.011 clulas / da ) , y su nmero , aunque estrechamente regulada , puede amplificarse enormemente en tiempos de estrs , por ejemplo , las infecciones . La maduracin de los neutrfilos en la mdula sea implica el proceso altamente controlado de mielopoyesis , donde las clulas madre pluripotentes se dividen y se diferencian en precursores mieloides que siguen un programa de diferenciacin especfica . Durante la maduracin , se forman grnulos de los neutrfilos , que contribuyen a la respuesta inflamatoria en la lucha contra los microorganismos . Existe una variedad de compuestos preformados en grnulos de los neutrfilos , incluyendo serina y metaloproteinasas , especies reactivas de oxgeno , mediadores lipdicos , y defensinas (Fig. 17.1 ) . Estas molculas txicas se liberan de los neutrfilos activados , y tienen la capacidad de causar dao tisular significativa para el pulmn y las vas respiratorias en el asma . Este dao se produce cuando los neutrfilos se acumulan en grandes nmeros , y su activacin es inapropiada o incontrolada. DESARROLLO MIELOIDE Los neutrfilos se generan de forma continua a partir de clulas madre hematopoyticas de la mdula sea , y este proceso se conoce como mielopoyesis . Mielopoyesis comienza con la diferenciacin de clulas madre pluripotentes en clulas progenitoras mieloides , que luego se convierten en precursores mieloides que bajo ciertas condiciones resultado en el desarrollo de los neutrfilos . Neutrfilos en desarrollo se pueden dividir en seis subtipos , incluyendo el mieloblastos , la promielocito donde aparecen grnulos primarios ( azurfilos ) , la mielocito donde

la divisin celular se detiene y aparece grnulos secundarios (especficos ) , la metamyelocyte donde aparecen grnulos terciarios ( gelatinasa ) , seguido de la banda clulas y neutrfilos maduros , finalmente , que se caracteriza por su ncleo y el citoplasma que contiene multilobulada granules.1 Muchos factores influyen en el desarrollo de los neutrfilos en la mdula sea . Estos incluyen las clulas del estroma , tales como las clulas fibroblastoides , clulas endoteliales , adipocitos , clulas reticulares y macrfagos , componentes de la matriz extracelular tales como colgenos , glicoprotenas y proteoglicanos ; as como molculas de adhesin tales como CD11b/CD18 , y factores de crecimiento tales como G -CSF y GM -CSF. Importante tambin en este proceso son cambios especficos en los patrones de expresin de genes controlados por los factores de transcripcin tales como C / EBP y PU.1.2 Durante la maduracin , los neutrfilos aumentan su movilidad , deformabilidad y capacidad de respuesta a quimiocinas . La maduracin de los neutrfilos en la mdula sea tarda aproximadamente 10-15 das , y depende de la separacin de las clulas del microambiente de la mdula , y la mecnica "bombeo" de las clulas en los senos de mdula sea . Los neutrfilos inmaduros pueden ser liberados antes de tiempo en la circulacin en los tiempos de infeccin o inflamacin , y estas clulas preferentemente secuestran en el pulmn microvessels.3 La exposicin a inhalantes , tales como el humo del cigarrillo , puede disminuir el tiempo de trnsito de los neutrfilos a travs de la mdula sea , y causar la liberacin de neutrfilos inmaduros en el bloodstream.4 Contacto con citoquinas (por ejemplo , G-CSF , GM-CSF , IL - 1 ) y quimiocinas ( por ejemplo, IL - 8 ) puede influir en este proceso a travs de la liberacin de proteasas ( por ejemplo , MMP -9 ) y el derramamiento de L - selectin.5 una vez liberado en el torrente sanguneo , los neutrfilos tienen una vida media de 4-10 h , y pueden migrar a los tejidos . TRATA neutrfilos y marginacin Neutrfilos de sangre perifrica se dividen entre una piscina circular , presente en los vasos sanguneos grandes y pequeos , y una piscina marginando que se detuvo en los capilares . Marginacin en la circulacin sistmica es regulada por la captura mediada por selectina de la circulacin sangunea . Rodando adhesin de los neutrfilos al endotelio est mediada por L selectina en los neutrfilos y P - y E - selectina en el endotelio . El lecho capilar pulmonar es el sitio principal que contiene neutrfilos marginating y la medicin de 20-60 veces la de la concentracin de grandes vasos sanguneos sistmicos . La mayora de los neutrfilos tienen que deformar y alargar a viajar a travs de los capilares pulmonares debido a la vasta red de la cama capilar , y los vasos de ser de un dimetro ms pequeo en comparacin con los neutrfilos esfricas . El requisito de los neutrfilos para deformar a viajar a travs de los capilares pulmonares aumenta su tiempo de trnsito , lo que resulta en una mayor concentracin de neutrfilos en este espacio . Marginacin normal no debe confundirse con el secuestro de neutrfilos , que se define como el nmero de neutrfilos intravasculares amplificados inducidos por los mediadores inflamatorios y factores de complemento . Se cree que las etapas iniciales de captura de involucrar a reordenamientos del citoesqueleto , tales como aumento de la actina F en la periferia de la clula para reducir la deformabilidad de neutrfilos . Secuestro prolongado de neutrfilos requiere CD11b/CD18.6 La migracin de los neutrfilos en los tejidos implica rodadura de neutrfilos , la

activacin y la adhesin firme a las clulas endoteliales , seguido de la migracin a travs de la capa de clulas endoteliales , la membrana basal epitelial y de la interfaz y la acumulacin en el lumen de las vas respiratorias ( fig. 17.2 ) . Estos eventos implican interacciones complejas entre los neutrfilos y el endotelio de la matriz extracelular , y en el epitelio , y estn mediadas en gran parte por molculas de adhesin celular (CAMs ) , tales como los 2 integrinas . Este proceso cambia gradualmente el estado funcional de los neutrfilos a partir de una clula de circulacin pasiva en una clula efectora altamente activado de la inmunidad innata .

Molculas de adhesin celular Adherencia de los neutrfilos al endotelio implica molculas de adhesin celular en la clula de neutrfilos y clulas endoteliales , cuya expresin est estrechamente regulado . Rodando adhesin de los neutrfilos al endotelio est mediada por la L- selectina en los neutrfilos y P - y E - selectina en el endotelio . Balanceo permite la interaccin entre las quimiocinas CXC tales como IL - 8 presenta en la superficie de las clulas endoteliales , la cual activa la expresin de la integrina 2 . La interaccin entre el integrinas CD11a / CD18 y CD11b/CD18 y la inmunoglobulina endotelial (Ig ) miembros de la superfamilia , molcula de adhesin intercelular ( ICAM ) -1 e ICAM - 2 , son necesarios para la transmigracin de neutrfilos eficaz y firme adhesin al endotelio .

Las integrinas Las integrinas son una familia de glicoprotenas heterodimricas de transmembrana que median directo clula-clula , clula-matriz extracelular , y las interacciones clula -patgeno . Contienen dos unidades funcionales : las cadenas y . Los 2 integrinas se expresan en los neutrfilos y consisten en cuatro heterodmeros diferentes : CD11a/CD18 o funcin de los leucocitos antgeno asociado - 1 ( LFA - 1 ) ; CD11b/CD18 o Mac - 1 ; CD11c/CD18 o p150 , 95 , y CD11d / CD18 . Deficiencia de Adhesin ( LAD ) Leucocitos resultados de una mutacin en el gen para CD18 y se asocia con las infecciones bacterianas recurrentes debido a una incapacidad para reclutar a estas clulas a un sitio de la infeccin . El estado funcional y la presencia de integrinas en los neutrfilos est regulada por lpidos , citoquinas , quimioquinas y molculas de sealizacin , as como " diafona " de otras molculas de adhesin . Existen integrinas en los estados predominantemente inactivos en clulas inmunes circulantes. Mltiples mecanismos , incluyendo el cambio conformacional (regla de afinidad) y la agrupacin asociada con el citoesqueleto ( regulacin avidez) , son responsables de la activacin de la integrina , que surja de o causado por la unin del ligando. Curiosamente , la capacidad de los dominios extracelulares de las integrinas para unirse a ligandos puede ser activado en < 1 s a travs de seales desde el interior de la clula ( sealizacin de dentro hacia fuera ) .

Interacciones de las clulas epiteliales Los mecanismos que subyacen a la migracin de neutrfilos a travs del epitelio recin estn comenzando a emerger. Este proceso implica tres etapas , que son la adherencia epitelial , la migracin y post - migracin . Inicialmente firme adhesin de neutrfilos a la membrana basolateral del epitelio est mediada exclusivamente por Mac - 1 . Transepitelial la migracin de los neutrfilos implica tanto las interacciones clula-clula , que incluyen molculas de adhesin y eventos de sealizacin para abrir las uniones estrechas epiteliales , permitiendo el paso de las clulas sin perturbacin de la barrera epitelial . La interaccin entre CD47 y la seal de una protena reguladora - ( Sirpa ) aumenta la tasa de migracin de los neutrfilos a travs del epitelio . Adems de esto , los atascos son propensos a ser importante en el proceso de migracin , as como la formacin de un sello alrededor de la migracin de las clulas para preservar la funcin de barrera . Despus de la migracin a travs del epitelio , los neutrfilos se pueden adherir a la ICAM - 1 presente en la superficie apical de las clulas epiteliales .

MEDIADORES quimiotcticos Una vez a travs de la membrana basal endotelial , los neutrfilos migran a lo largo de un gradiente quimiotctico . Protenas quimiotcticas de neutrfilos incluyen quimiocinas ( por ejemplo, IL - 8 ) , productos bacterianos ( por ejemplo , N - formil pptidos metionil ) , mediadores lipdicos (por ejemplo , LTB4 ) y se complementan productos de degradacin (por ejemplo , C5a ) . Las quimiocinas La familia de las quimiocinas constituye alrededor de 50 protenas de bajo peso molecular que ejercen sus efectos a travs de la activacin de uno de los 19 receptores de quimioquinas acoplados a protena G . Existen dos subfamilias principales de quimiocinas , CXC y CC , que se clasifican de acuerdo con la posicin de las dos primeras cistenas en su secuencia de aminocidos (separados por un aminocido - CXC , CC o adyacente ) . Muchas quimiocinas se pueden unir a ms de un receptor y la mayora de los receptores de quimiocinas se pueden unir ms de una quimiocina . Las quimiocinas son producidas por los tejidos inflamados y activan cascadas de seales en el recuento de neutrfilos que conducen al aumento de la motilidad celular, la adhesin y la supervivencia . IL - 8 es un potente factor quimiotctico para los neutrfilos . Es el quimioatrayente principal en el pulmn , ya que el bloqueo de IL - 8 con un anticuerpo neutralizante dio como resultado una inhibicin de 75-98 % de su actividad quimiotctica . IL - 8 es un miembro de la subfamilia CXC , es producida por varios tipos de clulas , en particular clulas epiteliales , macrfagos y los propios neutrfilos , y se libera tras la estimulacin proinflamatoria . Otros miembros de esta familia incluyen derivada de clulas epiteliales activador de neutrfilos 78 ( ENA - 78 ) , gen regulador del crecimiento ( Gro ) - , - Gro ; neutrophilactivating pptido - 2 ( NAP - 2 ) , y la protena quimiotctica de granulocitos - 2 ( GCP- 2 ) . Los leucotrienos B4 de leucotrienos ( LTs ) son potentes mediadores lipdicos que han sido implicados en la patognesis de las enfermedades de las vas respiratorias incluyendo asthma.14 LT son sintetizados a partir del

cido araquidnico a travs de las acciones de la 5 - lipooxigenasa ( 5 -LO ) , junto con 5 - LOactivador protenas y terminal de LTA4 hidrolasa . Se clasifican en dos clases ; leucotrienos LTs B4 ( LTB4 ) y la cisteinil . LTB4 es un potente quimioatrayente y activador , as como mejora la adhesin de neutrfilos y la migracin . LTB4 ejerce su accin a travs de dos receptores de protena G de siete transmembrana : la alta afinidad BLT - 1 y el de baja afinidad BLT - 2 . El pretratamiento con el antagonista del receptor de LTB4 SC - 53228 en perros no tuvo ningn efecto significativo en el nmero de neutrfilos en el lavado broncoalveolar ( BAL ) , pero redujo significativamente la liberacin de radicales de oxgeno de los neutrfilos BAL , as como la hiperreactividad de las vas respiratorias inducida por ozono ( AHR ) . Activacin inmune innata La activacin del sistema inmune innato consiste en la deteccin de patrones moleculares asociados a patgenos ( PAMP ) por los receptores de reconocimiento de patrones ( PRR ) , incluyendo el receptor de tipo Toll ( TLR ) de la familia . La activacin de TLRs resultados en una activacin de una cascada de sealizacin que implica MyD88 y NF - B que resulta en la liberacin de quimiocinas y citoquinas a ms reclutan neutrfilos (Fig. 17.3 ) . Receptores tipo Toll ( TLR ) TLR juegan un papel crucial en la deteccin de microorganismos y el inicio de las defensas del husped invasor. Actualmente la familia TLR contiene 10 miembros , y en el nivel de mRNA , los neutrfilos parece expresar todos estos receptores a excepcin de TLR3.15 TLR4 es el receptor de endotoxina importante , y TLR2 reconoce PAMP de organismos Gram positivos . TLR2 agonistas incluyen cidos lipoteicoicos ( LTA ) y peptidoglicanos . TLR2 combina TLR1 o TLR6 para iniciar una sealizacin en cascada . La activacin de ambos TLR2 y TLR4 regula varias funciones de los neutrfilos proinflamatorias importantes a travs de la activacin de la va NF - K B , y stos incluyen la activacin de neutrfilos , la migracin , y la supervivencia . La exposicin a LPS aumenta la expresin de los neutrfilos de TLR2 y CD14 , pero no cambia la expresin de TLR4 . Tras la estimulacin con PAMP incluyendo peptidoglicano , zymosan y araLAM ( un componente de Mycobacterium tuberculosis), los neutrfilos producen IL - 8 y superxido y tambin han aumentado la fagocitosis . La tasa de apoptosis de neutrfilos se retrasa por la presencia de la lipoprotena bacteriana y LPS a llevar a un aumento de la inflamacin neutroflica . La presencia de un anticuerpo monoclonal anti - TLR2 previene el retraso en la apoptosis en neutrfilos de sangre perifrica y sugiere un papel de TLR2 en este proceso

Mediadores liberados por los neutrfilos ACTIVADOS PROTEASAS Las enzimas proteolticas juegan un papel importante en la remodelacin y reparacin de tejidos en las vas respiratorias . Los niveles de enzimas proteolticas , incluyendo activa elastasa de los neutrfilos ( NE ) y la matriz metaloproteinasa - 9 ( MMP - 9 ) , se incrementan en el asma y pensaron para indicar un desequilibrio en el sistema de la proteasa / antiproteasa . Elastasa de

neutrfilos ( NE ) es una serina proteasa de 30 kDa , que puede atacar a un nmero de protenas incluyendo la elastina pulmonar . Est presente en altas concentraciones dentro de los grnulos azurfilos de los neutrfilos y es importante en la defensa del husped , especficamente para la destruccin intracelular de las infecciones Gram-negativas . La presencia de extracelulares resultados NE activos en la destruccin del tejido y es tambin un potente secretagogo , lo que contribuye a un aumento de la produccin de moco . La presencia de NE extracelular activa puede indicar un desequilibrio proteasa / antiproteasa donde la proteasa est presente en exceso en comparacin con la antiproteasa . Sin embargo , la presencia de la enzima activa libre tambin puede representar la incapacidad de las defensas antiproteasa para inactivar la proteasa . Este ltimo puede ocurrir cuando se altera la antiproteasa , por ejemplo , por oxidacin o inhibida por otras proteasas tales como MMP . Cuando la inhibicin es deficiente o la carga enzima supera la capacidad de un inhibidor para inactivar , se produce la degradacin proteoltica de pulmn . Elastasa de neutrfilos puede regular al alza IL - 8 la expresin gnica y la produccin de protenas en las clulas epiteliales bronquiales a travs de un dependiente de MyD88 NF - B sealizacin pathway.20 Esta regulacin por incremento se inhibe cuando las clulas se tratan previamente con un anticuerpo neutralizante TLR4 , 21 lo que indica que la regulacin positiva de IL - 8 de produccin es a travs de una va inmune innato ( fig. 17.3 ) . Elastasa de neutrfilos se incrementa en asma y tambin prominente en otras enfermedades respiratorias incluyendo la EPOC , la fibrosis qustica y bronquiectasia . Inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora ( SLPI ) es un inhibidor de amplio espectro de los mastocitos y la serina proteasas de leucocitos y producida por las clulas epiteliales y las glndulas submucosas . Niveles de SLPI se incrementan en la neumona y en las vas respiratorias perifricas de los sujetos con enfisema , pero disminuyeron en enfermedades crnicas tales como la bronquiolitis difusa sartn y en sujetos con EPOC con exacerbaciones frecuentes . SLPI inhibe NF B activationand LPS inducido por TNF -e IL -6 en los monocitos y macrfagos . En experimentos in vitro han demostrado que una vez que SLPI es inactivado , ya sea por oxidacin o complejado por NE , tanto la actividad antiproteasa y la capacidad antiinflamatoria son lost.221 - antitripsina (1AT ) es el principal inhibidor endgeno de serina proteasa producida por los hepatocitos y es tambin expresada por los neutrfilos , clulas epiteliales y macrfagos . Tanto1AT y SLPI actividad NE contrapeso. Los niveles de las vas respiratorias de 1ATse incrementan en el esputo de sujetos con asthma18 y estn relacionadas con la duracin del asma y de pulmn function.19 Mientras que los niveles de NE activo se incrementan en el asma , por lo que es el inhibidor de1AT , lo que sugiere que la presencia de antiproteasas o bien no son suficientes o no funcionalmente capaz de inactivar la enzima libre . MMP - 9 es un miembro de una familia de enzimas que contienen zinc que degradan la matriz extracelular , modular la actividad de citoquina , y alteran la actividad de otras proteasas . MMP - 9 se ha identificado en clulas tales como las clulas epiteliales bronquiales , neutrfilos , mastocitos , eosinfilos y macrfagos , y se libera como un pro- enzima que luego puede ser activada por un nmero de mecanismos incluyendo otras MMP , proteasas bacterianas , reactivos especies de oxgeno , protenas de 24 y de neutrfilos , tales como lipocalin.25

Inhibidor tisular de la metaloproteinasa ( TIMP - 1 ) es el inhibidor tisular importante de la MMP 9 , secretada en asociacin con MMP - 9 , y se une tanto con los pro - activa y formas de MMP - 9 a causar la inactivacin . Los niveles de MMP - 9 se incrementan en el asma en comparacin con los controles sanos y tambin en el asma grave en comparacin con leve asthma.26 MMP - 9 se expresa en la membrana sub - stano ( SBM ) en el asma y aument con el aumento de la gravedad . La presencia de MMP - 9 en el SBM se ha asociado con la presencia de neutrfilos en la submucosa y tambinTGF- clulas positivas . BAL niveles de MMP -9 tambin estn inversamente relacionadas con FEV1 lo que sugiere una relacin entre el mediador y obstruccin del flujo areo . MMP -9 puede inactivar1AT a una mayor destruccin del tejido mediada NE . Una vez degradados ,1AT es un potente activador de los neutrfilos . Radicales oxidantes , incluyendo el radical hidroxilo , perxido , hipoclorito , y puede modificar1AT a una forma que no tiene ninguna capacidad inhibidora contra proteasas . Del mismo modo , TIMP - 1 se puede inactivar por exposicin a cido hipocloroso , que es liberada por los neutrfilos activados . Especies reactivas del oxgeno ( ROS) El estallido respiratorio implica la activacin de la NADPH oxidasa , que es un complejo enzimtico compuesto de citoslica ( p40phox , p47phox , y p67phox ) y flavocitocromo b558 que se compone de protenas de membrana ( p22phox y gp91phox ) . Flavocitocromo b558 se encuentra entre la membrana plasmtica y la membrana de los grnulos especficos , y se incorpora en la vacuola fagoctica , donde las bombas de electrones desde NADPH en el citosol a oxgeno en el vacuole.29 Cuando se activan los neutrfilos , p47phox se fosforila para causar componentes citoslicos a migrar a la membrana plasmtica , donde son capaces de asociarse con flavocitocromo b558 , el montaje de la oxidasa activa . Especies reactivas de oxgeno (ROS ) se generan como resultado de la actividad de la NADPH oxidasa para producir superxido ( O2 - ) . El superxido se puede convertir rpidamente en perxido de hidrgeno ( H2O2 ) por la enzima superxido dismutasa . El superxido y perxido de hidrgeno tambin se pueden formar para crear el altamente reactivo radical hidroxilo ( HO - ) . Adems , la mieloperoxidasa ( MPO ) , un componente de los grnulos azurfilos , genera cido hyperchlorous ( HOCl ) a partir de perxido de hidrgeno . La exposicin a ROS puede provocar lesiones pulmonares . Recientes hallazgos demuestran un papel ms amplio para los ROS , en el que pueden activar las protenas de grnulos , interactan con diferentes cascadas de sealizacin , y modulan funciones de los neutrfilos . Superxido puede activar las protenas granulares mediante la contratacin de K + al fagosoma , lo que permite proteasas catinicos de los grnulos azurfilos como la elastasa de los neutrfilos ( NE) y la catepsina G ( CG ) para pasar de una estructura intragranule altamente organizadas en la solucin donde puedan matar ingerido microbes.30 ROS puede inhibir una variedad de tirosina fosfatasas de protenas a travs de la oxidacin de los residuos de clave , lo que permite la fosforilacin de otras molculas de proceder . ROS puede interrumpir uniones estrechas intercelulares , aumentar la permeabilidad de la barrera endotelial a travs de la fosforilacin de la quinasa de adhesin focal en las clulas endoteliales , y modular la funcin de los neutrfilos mediante la induccin de la apoptosis a travs de una caspasa - 8 forma dependiente .

 Juego de neutrfilos Y MUERTE Despus de matar y digerir los microbios invasores , los neutrfilos en el sitio inflamatorio se someten a muerte celular programada (apoptosis ) y se borran por los macrfagos ( efferocytosis ) . La regulacin de la apoptosis de neutrfilos es crucial para mantener el nmero de neutrfilos en la sangre , as como para la eliminacin eficaz de los patgenos invasores , la resolucin de la inflamacin , y la prevencin de una muerte celular necrtica que resulta en la liberacin de los contenidos celulares txicos del neutrfilos .

In vivo , este proceso puede limitar los neutrfilos , la capacidad destructiva . Dentro de unos pocos minutos , los resultados apoptosis de los neutrfilos en la condensacin irreversible cromatina , colapso nuclear , vacuolizacin citoslica , y contraccin de la clula . Durante este tiempo la clula es incapaz de responder a los agonistas , se inmoviliza e inerte . Neutrfilos apoptticos se convierten inmediatamente reconocible a los macrfagos alveolares , que dan como resultado la eliminacin de clulas a travs de efferocytosis.34 Este proceso tambin puede inducir cambios en el fenotipo de la activacin de los macrfagos pulmonares , la supresin de la liberacin de mediadores proinflamatorios . Neutrfilos la apoptosis es un proceso activo que puede ser modulada por diversos mediadores . Estmulos inflamatorios definidos , tales como factores de crecimiento ( por ejemplo, GM-CSF y G-CSF ) , citoquinas ( por ejemplo, IL - 1 e IL - 6 ) , quimiocinas ( por ejemplo, IL - 8 ) , e incluso productos bacterianos ( por ejemplo LPS ) , pueden retrasar la apoptosis de neutrfilos . Por el contrario , el TNF - y el ligando Fas ( Fas - L ) pueden aumentar la tasa de apoptosis de los neutrfilos . Curiosamente , ciertas bacterias patgenas y virus tienen fuertes efectos sobre la induccin de apoptosis de los neutrfilos , lo que aumenta la probabilidad de estos organismos para evadir la destruccin intracelular y funciones de los neutrfilos inhibidoras . Los corticosteroides retrasar la apoptosis de neutrfilos , aumentando as su tiempo de supervivencia , y que influyen en la persistencia de neutroflica inflammation.35 la apoptosis de neutrfilos es inducida por la activacin de caspasas celulares y puede ocurrir a travs de dos vas principales . El primero es el receptor de muerte ( DR ) y la va , donde el agrupamiento de receptores de TNF y Fas activa la cascada de caspasas que comienza con la escisin de pro-caspasa 8 . La segunda es una va intrnseca que consiste en citocromo c mitocondrial y los miembros de la familia Bcl - 2 que forma un activador del apoptosoma la caspasa 9 . Estrs celular debido a la exposicin a ROS , dao en el ADN , o la falta de factores de crecimiento puede resultar en la apoptosis , inducida por la liberacin de citocromo C.36 Activado caspasa 8 y 9 a continuacin, se puede activar la caspasa 3 corta las protenas esenciales para la supervivencia celular . Existe diafona entre las dos vas de la apoptosis , por ejemplo , la activacin de la caspasa 8 por la ligadura de los proyectos de resolucin no es suficiente para desencadenar la activacin de la caspasa 3 , y la activacin de la caspasa 8 , a travs de este mecanismo se unir la subasta , una protena de la familia Bcl - 2 para amplificar la liberacin de citocromo c de la mitocondria .

Neutrfilos en ASMA Los neutrfilos se encuentran comnmente en el lumen de las vas respiratorias en las personas sanas y estn en un mayor nmero de subgrupos con asma estable ( asma neutroflica ) , durante las exacerbaciones y tambin en los casos de asma fatal . El papel preciso de los neutrfilos en la patognesis del asma sigue siendo poco clara . El reclutamiento de neutrfilos en las vas respiratorias es orquestada , en parte, por la quimiocina potente IL- 8 ( CXCL8 ) . Las clulas epiteliales liberacin de IL - 8 en la exposicin , a una variedad de estmulos , para promover su movimiento a las vas respiratorias . Propios neutrfilos son una fuente de IL - 8 y , de esta manera , pueden influir en su propia activacin y secuestro de la circulacin . Una vez activados , los neutrfilos liberan una variedad de protenas proinflamatorias , que inducen procesos inflamatorios ms y tienen el potencial para inducir la remodelacin de las vas respiratorias . Las enzimas proteolticas tambin influyen en la quimiotaxis y activacin de los neutrfilos . NE puede inducir la produccin de IL - 8 y MMP - 9 puede mejorar la IL - 8 mediante el aumento de la potencia de procesamiento de amino terminal de la IL 8 . El papel de los neutrfilos en el asma no est claro , pero el aumento de los neutrfilos se ha informado en el asma grave que requiere intubacin , asma fatal de inicio sbito , y el asma que amenaza la vida , lo que sugiere un papel de estas clulas en las formas ms graves de la enfermedad . Los neutrfilos se incrementan en un nmero de compartimentos vas respiratorias , incluyendo el lumen y la submucosa . Nmero de neutrfilos aumentan al aumentar la gravedad del asma. Nmeros y los productos de neutrfilos aumentan durante las exacerbaciones en nios y adultos con asma y se han asociado con el epitelio daado. Inflamacin neutroflica es una caracterstica de las infecciones virales respiratorias en tanto en sujetos sanos y aquellos con asma . Aunque, en general pasa por alto en formas menos graves de asma , el aumento de los neutrfilos tambin estn presentes en formas ms leves de asma . Ms recientemente ha habido informes de los subgrupos de pacientes con asma estable que tienen bronquitis neutroflica persistente. Los sujetos con asma neutroflica tienen una serie de alteraciones inflamatorias nicas para distinguirlos de los tpico asma eosinoflica ( donde eosinfilos en el esputo estn fuera del rango normal ) y el asma paucigranulocytic ( donde granulocitos esputo estn dentro de intervalos normales ) .

ASMA neutrfilos Asma neutroflica se define como el asma y la hiperreactividad de las vas respiratorias sintomtica en presencia de una bronquitis neutroflica (fig. 17.4, neutrfilos esputo> 60%). Asma neutroflica representa entre el 10 y el 30% de asma estable en adultos. Los sujetos con asma neutroflica son mayores que los sujetos con niveles normales de los neutrfilos y tienden a tener la hiperreactividad de las vas respiratorias menos graves. Sin embargo, son similares en trminos de gnero, la atopia, el tabaquismo y la funcin pulmonar. Inflamacin neutroflica las vas respiratorias del asma no est restringida a adultos. En un estudio de asma difcil en nios, ambos eosinfilos y neutrfilos fueron significativamente elevados en el epitelio. Otro estudio mostr un incremento de los neutrfilos y proteasas de neutrfilos en los nios con asma mildto-moderada

en comparacin con asma intermitente, lo que indica un aumento similar en los neutrfilos con mayor severidad como se observa en los adultos. Se ha postulado recientemente que una proporcin significativa del asma

INTRODUCCIN FUNCIONES GENERALES DE MONOCITOS y los macrfagos Los monocitos y macrfagos sirven un papel crtico en la defensa del husped . Ellos son un componente importante de la inmunidad innata , pueden funcionar de manera independiente de (adquirida ) la inmunidad adaptativa , sirven para alertar al sistema inmunolgico de nuevos patgenos , puede dictar el carcter de una nueva respuesta inmune mediante la variacin de la expresin de molculas co -estimuladoras en la presentacin de antgenos , estn funcionalmente activa por las respuestas alrgicas y mediadores liberados en el contexto de las respuestas alrgicas y el asma , y son una fuente rica de mediadores inflamatorios , citocinas y inflammogens directos . Por otra parte , otros mediadores liberados por los macrfagos pueden jugar un papel clave en las respuestas inflamatorias y la supresin de resolver despus de la fase inicial de amplificacin ha terminado . Por lo tanto , la comprensin de la biologa de estas importantes clulas es esencial para una imagen completa de la patognesis del asma a emerger . Los monocitos son de origen mieloide , derivada a partir de precursores de mdula sea , y despus de la maduracin en la mdula sea , se liberan en la circulacin . Bajo la direccin de citocinas , quimiocinas y molculas de adhesin , monocitos emigran de la circulacin para llegar al sitio residente en el tejido o en los espacios anatmicos despus de lo cual se diferencian an ms para convertirse en morfolgicamente reconocible como macrfagos . Estas clulas son reclutados a los sitios de inflamacin 24 horas o ms despus de su inicio. Sin embargo , la inflamacin clnicamente importante necesita claramente no estar presente para que se produzca este proceso , como residente peritoneal , pleural , articular, y los macrfagos alveolares (AM ) estn presentes en la salud tambin. Los monocitos y macrfagos difieren tanto fenotpicamente y funcionalmente , pero comparten muchas caractersticas comunes. Por esta razn , que sern discutidos juntos ; se resaltarn las diferencias pertinentes e importantes en el asma . Los macrfagos y los monocitos son clulas pluripotentes , equipadas con una amplia variedad de receptores de la superficie ( Tabla 22.1 ) , que median las interacciones con el microambiente , y numerosos mecanismos efectores que subserve las funciones de muerte bacteriana y regulacin inmune ( Tabla 22.2 ) . El lector interesado puede consultar una revisin actual del sistema inmunolgico.

LOCALIZACIN DE MACRFAGOS Y monocitos en el pulmn Los monocitos y macrfagos en el pulmn se pueden dividir en tres categoras : las vas respiratorias y los macrfagos alveolares , macrfagos y monocitos anatmicamente intersticiales dentro de los vasos sanguneos pulmonares . Si las clulas dendrticas se incluyen como derivados de los monocitos , a continuacin, que representaran una cuarta categora . La funcin de los monocitos en los vasos sanguneos pulmonares es probablemente comparable con la de los monocitos de sangre perifrica , y por lo tanto no se discutir de forma independiente. Macrfagos pulmonares intersticiales (PIM ) son un pequeo componente numrico de tejido pulmonar , y por lo tanto su aislamiento requiere tejido considerable , por lo que gran parte de la investigacin sobre PIM se ha realizado en animales , en lugar de en los seres humanos . Los detalles de las clulas dendrticas se presentan en otras partes de este libro de texto . Por lo tanto , este captulo se centrar principalmente en las vas respiratorias y los macrfagos alveolares y su papel en la inflamacin alrgica.

VNCULOS ENTRE macrfagos y ASMA Adems de muchas citoquinas proinflamatorias proximales , los macrfagos alveolares humanos son conocidos por producir la citoquina alrgica IL - 4 , por lo tanto, proporcionar vinculacin directa de la funcin de esta clula a la enfermedad atpica y el asma . Adems , la ausencia de IL 10 , como puede ocurrir en el asma , permite que un bucle de realimentacin positiva entre el xido ntrico (NO ) y la IL - 4 , que puede conducir a prodigioso de IL- 4 de liberacin por estas clulas . Desde un punto de vista epidemiolgico , la cantidad de carbono en las vas respiratorias macrfagos lleva una relacin positiva significativa con el grado de obstruccin de las vas respiratorias en los nios . Este notable observacin reciente destaca el importante papel desempeado por los macrfagos las vas respiratorias en los basureros partculas extraas , y tambin implica fuertemente el papel central de las funciones efectoras en la regulacin de las vas respiratorias calibre.

Macrfagos y aferentes ARM funcin inmune Los macrfagos alveolares se colocan precisamente en el interfaz entre el anfitrin y el medio ambiente , y sirven funciones importantes para promover la defensa del husped independiente de la inmunidad adaptativa , para alertar a la gran cantidad de agentes patgenos potenciales , para regular la respuesta inmune en desarrollo , y para participar en las funciones efectoras de los bacteriana matar y eliminacin coordinadamente con el sistema inmune adaptativo . En consecuencia , contribuyen a la inmunidad tanto innata y adquirida ( o adaptativa ) la inmunidad . Las funciones de los macrfagos son numerosas y complejas , y potente ; interacciones entre estos procesos son necesarios para la salud ( fig. 22.1 ) En consecuencia , estas clulas pueden participar en la patognesis de las enfermedades inflamatorias de las vas respiratorias cuando se invoca inapropiada .

Los macrfagos y la inmunidad innata Los macrfagos participan directamente en la innata immunity.7 Expresan receptores de endotoxina ( CD14, un componente del receptor de tipo Toll-like 4 , TLR4 ) , " seales de peligro " otro entorno ( otros TLRs ) , manosa , protenas surfactantes , asiente, receptores scavenger , y complemento . Colectivamente , estos receptores median en la interaccin de los macrfagos ingenua no imprimados con lipopolisacrido ( LPS ) , Mycobacterium tuberculosis , 8 hidratos de carbono , cidos nucleicos , otras macromolculas extranjeras que expresan patrones moleculares asociados a patgenos ( PAMP ) , y protenas del complemento de acogida activados por la va alternativa , respectivamente 0.6 PAMP se componen tpicamente de repetir hidratos de carbono , lpidos , u otros restos , y se identifican por los receptores de reconocimiento de patrones ( PRR ) en la superficie de los macrfagos que incluyen los TLR , lectinas de tipo C , y los receptores scavenger . Por lo tanto , los macrfagos estn diseadas y equipadas para responder rpidamente a los patgenos potenciales, y para hacerlo sin la necesidad de la inmunidad adaptativa (Fig. 22.2 ) Una familia prototpica del PRR es representado por los receptores tipo Toll ( TLR ) . Un catlogo parcial de TLR expresados en los macrfagos , sus ligandos putativos , y polimorfismos conocidos seleccionados se resumen en la Tabla 22.3.10-16 TLRs derivan sus nombres de Drosophila Toll ( grande, o maestro) las protenas que se encuentran estas protenas para mediar dorsal -ventral patrn en Drosophila vuela. Las mutaciones en estas protenas Toll tambin regulan la inmunidad de moscas a hongos infections.17 ms estudios en ratones demostr mutaciones en TLR4 se asociaron con malas respuestas inflamatorias inmunes y debilitados a endotoxin.18 TLRs reconocer los oligo - y repitiendo patrones polimricos expresan en o por un amplia gama de organismos, desde las bacterias a los hongos a los virus y los protozoos. Doce TLRs de mamferos se han identificado a date.19 Cabe destacar que es TLR4 ( el receptor de la endotoxina ) y TLR9 (el receptor oligonucletido CpG ) .

Despus de reconocer las "seales de peligro " en el medio ambiente, los TLR luego iniciar funciones importantes de sealizacin intracelular . El reconocimiento de ligandos microbianos por TLRs y otros PRRS desencadena vas de sealizacin intracelulares , lo que lleva a la produccin de citoquinas pro-y anti-inflamatorio . La sealizacin de TLR es un camino complejo que incluye mltiples molculas adaptadoras ( por ejemplo , MyD88 , TRAF3 ) que en ltima instancia activar NF - B , la protena activada por mitgenos (MAP ) quinasa , y otros factores de transcripcin que luego promueven la transcripcin de genes de citoquinas proinflamatorias y la produccin (Fig. 22.3 ) . De nota , los TLR pueden reconocer patgenos tanto en la superficie celular ( toma de muestras del medio ambiente extracelular ) y en los endosomas ( toma de muestras del compartimento intracelular ) .

La activacin del receptor Toll-like ha sido implicado en muchos procesos pulmonares inflamatorias . TLR4 y TLR2 son molculas clave en el reconocimiento de componentes bacterianos . TLR4 reconoce LPS Gram -negativas , mientras que TLR2 respuestas a Gram -negativas , Gram positivas y productos de ligandos Mycobacterium . Los macrfagos alveolares median muchas de las respuestas iniciales a LPS inhalados . En el pulmn , los TLR pueden ser upregulated y downregulated en la enfermedad . Tales cambios se han observado en los ajustes de infeccin o inflamacin . Droemann et al25 mostr TLR2 expresin en los macrfagos alveolares se redujo en fumadores y pacientes con EPOC , lo que sugiere la defensa del husped alterada. Los sujetos sanos que fueron expuestos a la inhalacin de endotoxina , haban aumento de la expresin de ARNm que codifica para los TLR 1,2,7,8 y reduccin de la expresin de ARNm que codifica para TLR4 . Shapiro27 encontrado activacin de monocitos y macrfagos por LPS que luego liberan metaloproteinasas , los autores sugirieron que estos factores proteolticos pueden haber jugado un papel en el desarrollo en la EPOC . Un polimorfismo en el receptor TLR4 se ha demostrado que influyen en la gravedad atpica , 10 , pero tal vez sorprendentemente , las asociaciones genticas entre los polimorfismos de TLR4 y el asma , la elevacin de IgE , y la enfermedad alrgica clnica no han sido fuertes . Sin embargo , un componente de la va de sealizacin de la endotoxina , CD14 , no parecen regular la propensin para el desarrollo atpica . Un polimorfismo en el promotor ( 159 C / T ) se han identificado que aparece a asociar con la inmunidad adaptativa alterada . El genotipo TT en este locus est asociado con niveles ms altos de CD14 soluble , reduce la reactividad a la prueba cutnea de moldes , disminucin de la IgE en suero , y la reduccin de la probabilidad de sibilancias en la infancia . En contraste , los individuos con el genotipo CC pueden tener IgE srica casi el doble que la de la cohorte de TT . Este efecto de aumento de CD14 soluble puede ser mediada a travs de una mayor produccin de interfern - , y la consiguiente supresin de la inmunidad Th2

La endotoxina puede producir obstruccin de las vas respiratorias y la hiperreactividad sin asma preexistente , aparentemente independiente de la inmunidad adaptativa . Esta respuesta se produce presumiblemente a travs de la interaccin con TLR4 en monocitos , macrfagos, y otras clulas, y la consiguiente activacin de las vas inflamatorias . La inhalacin de endotoxinas por voluntarios sanos produce sntomas en el pecho y la limitacin del flujo de aire . La endotoxina se implicatedin la patognesis de la enfermedad de polvo orgnico debido al polvo de granos , por ejemplo. El efecto de la endotoxina sobre la funcin de las vas respiratorias y la inflamacin puede ser reproducida en modelos animales ; an ms , competitiva inhibitorsof LPS unin hiperreactividad de las vas respiratorias bloque y la produccin de citoquinas inflamatorias . La instilacin directa de endotoxina en voluntarios humanos a travs de los resultados de broncoscopia en incrementos de IL - 1 , TNF - , y sorprendentes aumentos en los neutrfilos . Es evidente que la exposicin ambiental a la endotoxina puede tener efectos importantes en la funcin pulmonar y la inflamacin de las vas respiratorias a travs de la activacin de los mecanismos de inmunidad innata , como la participacin de los monocitos y macrfagos.

La presentacin de antgenos y de adaptacin INMUNIDAD Los macrfagos y monocitos son tambin importantes en la inmunidad adaptativa . Se expresan receptores para inmunoglobulinas G y E , y se pueden activar con ello , para la funcin fagoctica y microbicida . Ellos responden a IFN - con un considerable aumento de la funcin pro-inflamatoria y la destruccin bacteriana , en particular de las micobacterias , y aumentado de manera espectacular la expresin de superficie de MHC de clase II . De hecho , el papel clave de IFN - en la defensa del husped contra M. tb se demuestra adems por incrementado dramticamente la susceptibilidad a la infeccin por M. tb en nios con mutaciones en el receptor de IFN - , codificados en el cromosoma 6q . Sin embargo , la magnitud del aumento de la expresin de MHC de clase II inducida por el IFN - es menor para AM que para los monocitos de la sangre . A travs de molculas de MHC de clase II , de AM puede presentar el antgeno , aunque en la salud lo hacen relativamente mal . En estados de enfermedad asociados con la afluencia activa de nuevos monocitos-macrfagos como se asociaron con un aumento presentacin de antgenos por AM . La presentacin del antgeno por AM en el asma , por ejemplo , es significativamente mejor que en individuos por lo dems sanos , un efecto que puede ser debido en parte a la liberacin local de las vas respiratorias de GM-CSF , o IFN - ; cualquiera o ambos de estos factores podra contribuir a mejoradas respuestas immuneinflammatory las vas respiratorias en el asma . Adems, los resultados de la exposicin de endotoxina en fuerte regulacin positiva de IL - 12 e IL - 18 , dos citocinas de tipo Th1 que influyen en el desarrollo de clulas T . La evidencia reciente muestra que la expresin de MHC de clase II molcula es upregulated por la activacin de los TLR , y que el mecanismo incluye la activacin del factor de transcripcin NF - inflamatoria central de B. La endotoxina tambin produce la maduracin de clulas dendrticas

Reglamento de la diferenciacin Th1 - Th2 Las clulas dendrticas , y por inferencia una subpoblacin de macrfagos , parecen ser reguladores clave de la diferenciacin de los linfocitos Th1 - Th2 . Sin embargo, es necesario revisar brevemente algunos de los mecanismos implicados con el fin de comprender el papel clave desempeado por los macrfagos y monocitos en las enfermedades alrgicas , como el asma . Presentacin de fragmentos de pptidos antignicos procesados en asociacin con molculas de MHC de clase II a un receptor de clulas T cognado ( TCR ) es una funcin de los macrfagos activados . Sin embargo , ahora se sabe que esta interaccin primaria es slo una de las dos seales necesarias para la regulacin de la activacin de clulas T y la maduracin ( fig. 22.4 ) . La segunda seal puede ser ( a) co-estimuladora , que conduce a la activacin y la maduracin ( mediada por CD80/86 con CD28 ; el grado de activacin puede depender de la interaccin competitiva de CD80/86 con theinhibitor de CD28 , CTLA4 ) , (b ) inductor de la apoptosis , lo que lleva a la eliminacin (mediada por la interaccin ligando Fas / Fas ) , o ( c ) en ausencia , que conduce a la anergia a ese antgeno especfico . Por lo tanto , el conjunto de molculas expresadas por los macrfagos durante la presentacin de antgeno desempea un papel central en la determinacin de la respuesta de clulas T . Por otra parte , las seales afines membranebound son slo una parte de la funcin reguladora de por los macrfagos . Tambin tienen la capacidad de liberar IL - 12 , y maduracin de las clulas T con ello directa en una direccin Th1 o Th2 . Fuerte induccin de IL - 12 , a travs de la activacin de TLR4/CD14 por la endotoxina , o por oligonucletidos CpG , puede favorecer el desarrollo de las respuestas de tipo Th1 , y concomitantemente , disminuir la probabilidad de diferenciacin de los linfocitos Th2 . Esta va tambin puede ser anormal en el asma . Plummeridge y sus colegas observaron que las concentraciones de fluido BAL de IL- 12 fueron significativamente inferior en el asma que en los controles , y que la IL - 12 de produccin por AM estimuladas con IFN - tambin fue mitigado significativamente . La reduccin de IL - 12 concentracin , actividad, o sern por consiguiente espera que la sealizacin del receptor para facilitar la diferenciacin de los linfocitos en una direccin de tipo Th2 . AM en el asma parece mediar la desviacin inmune en una direccin de tipo Th2 , lo que facilita la liberacin de IL - 5 y otras citocinas , y la produccin de IL - 4.3 La propensin de AM de pacientes asmticos para inducir la diferenciacin de Th2 y la activacin de clulas T tiene han demostrado en varias ocasiones . Aunque la recogida precisa de molculas coestimuladoras necesarias no se han definido completamente , est claro que los efectos de la AM de asma para promover la diferenciacin de Th2 y la activacin lymphocyt depender de expresin de uno o ms B7 ( y B7.1/CD80 o B7 . 2/CD86 ) molculas en proximidad fsica con el pptido antignico presentado por las molculas MHC de clase II . Por lo tanto , es necesario evaluar la expresin de estas molculas co - estimulantes en el asma , y para determinar la relevancia funcional que tienen para la diferenciacin de los linfocitos .

Los macrfagos son, con mucho, los ms numerosos en las clulas de las vas respiratorias , tanto en la salud , y en la mayora de las enfermedades respiratorias . Incluso en el asma , AM generalmente superan a las vas respiratorias eosinfilos y linfocitos en 7:01 o ms . Por otra parte , en modelos de inflamacin alrgica intensa siguiente exposicin al alrgeno , el incremento numrico en AM supera a la de eosinfilos . En el asma , AM , pero no monocitos de sangre , muestran alteracin considerable y significativa en marcadores de superficie de la activacin . Estas observaciones argumentar que las diferencias funcionales y fenotpicas entre los macrfagos y monocitos probablemente tienen importancia patognica en el asma , en el que los marcadores de activacin tienen relacin funcional demostrable a mecanismos inflamatorios en el asma . Debido AM tienen un papel destacado en la inmunidad innata , y tanto los brazos aferentes y eferentes de la inmunidad adaptativa , no es sorprendente que hayan estado estrechamente ligada a muchos aspectos de la patognesis del asma . Su interaccin con las clulas T , con especial atencin a los problemas de alergias, es el foco de una revisin mayor, pero sigue siendo relevante . El estado funcional de AM , tal como se mide por la capacidad fagoctica , est relacionada con la hiperreactividad de las vas respiratorias a la metacolina . En un estudio de 20 sujetos asmticos , deterioro de la capacidad fagoctica se correlacion con la disminucin de la expresin tanto de CD64 ( FcR1 ) y con mayor capacidad de respuesta las vas respiratorias , lo que sugiere una relacin entre la AM y la funcin de las vas respiratorias fisiologa . Como se seal anteriormente , una relacin similar se ha observado entre las vas respiratorias carga de carbono de macrfagos y flujo de aire limitation.5 En el asma humana , la exposicin al alrgeno estacional se asocia con un aumento significativo de la infiltracin con macrfagos biopsias bronquiales . Incluso los nios pueden mostrar alteraciones profundas en los productos de los macrfagos . Estos nios muestran reduce MMP -9 y MMP-9/TIMP-1 ratios. Independientemente de si se producen ms cambios durante la exacerbacin del asma , o alrgenos no se inform reto . Por ltimo , el asma nocturna , asociada con la enfermedad clnica ms grave , est asociada con respuestas de glucocorticoides deteriorados en AM , que se manifiesta como la liberacin persistente de citoquinas inflamatorias por AM in vitro en la cara de tratamiento con esteroides . Hew y sus colegas han demostrado que los monocitos de los pacientes con asma grave tambin comparten esta profunda insensibilidad a los efectos antiinflamatorios de los esteroides . Esta resistencia a la actividad de los esteroides puede estar relacionada con la activacin de la histona acetil transferasas , desactivacin de deacylases histonas , o ambos . Por otra parte , asma grave se ha relacionado con anomalas funcionales de los macrfagos . Por lo tanto , de enlace de datos considerable AM con la patognesis y las manifestaciones clnicas del asma. Los monocitos y los macrfagos expresan CD23 , un receptor de baja afinidad para la IgE , y por lo tanto adquieren especificidad alergeno en sujetos atpicos en los cuales la IgE especfica de alergeno ha sido sintetizados . La reticulacin de estos receptores conducen a alrgeno dependiente de la liberacin de enzimas lisosomales y superxido . La interaccin de la endotoxina con CD14/TLR4 resultados en la produccin de IL - a paso ligero 1 , TNF - , 100 e IL - 12 , 40 y de liberacin retardada de la IL - 10.Activation de AM tambin como resultado la sntesis y la liberacin de los cisteinil leucotrienos , mediadores clave del asma . Como se seal anteriormente , AM puede ser activado para la funcin inflamatoria por alrgeno reconocido por IgE especfica unida al receptor

de IgE de baja afinidad expresado en AM en aumento de la densidad en las enfermedades alrgicas . AM probable suprimir las respuestas inmunes inflamatorias en salud. Teleolgicamente , esta funcin supresora es fundamental dado el asalto en curso sobre las vas respiratorias por bacterias, virus , endotoxinas , gases nocivos y otros irritantes . En materia de salud , AM no lo hacen antgeno presente particularmente bien , pero soy de los asmticos son funcionalmente diferentes , y el antgeno presente significativamente mejor que no soy de los normales. Adems , AM en la salud secretan abundantes cantidades de la potente citoquina antiinflamatoria IL - 10 , por el contrario , soy de sujetos asmticos generalmente producen significativamente menos IL 10 , lo que puede contribuir a la intensidad y la persistencia de la inflamacin de las vas respiratorias en el asma alrgica . Monocitos de sangre de los mismos individuos no muestran un defecto en la IL - 10 de liberacin , lo que sugiere que los componentes de plomo en el espacio areo a la inhibicin funcional de IL 10 de liberacin , y la alteracin de la capacidad para controlar la inflamacin en el asma . Evidencia experimental directa tambin se muestra este efecto supresor funcional de AM en salud. Hunt y sus colegas mostraron que los segmentos de las vas respiratorias de la que haba sido lavaged la mayora de las clulas desarrolladas aumento de la inflamacin en respuesta a la exposicin al alrgeno segmentaria , en comparacin con los segmentos contralateral de la cual las clulas residentes no haban sido retirados . Adems , las protenas de surfactante , se recogi por AM , tambin pueden desempear un papel clave en la supresin de la inflamacin , ya sea mediante la promocin de resolucin de la inflamacin existente , o mediante la induccin de un estado de la capacidad de respuesta relativamente romo a inflammogens . AM puede servir para suprimir la inflamacin inducida por factores desencadenantes no alrgicos tambin. La respuesta inflamatoria a anhdrido trimeltico , un disparador de trabajo , pero no alrgica de la inflamacin de las vas , se suprimi significativamente por AM . De hecho , la AM parecen tener una doble funcin , tanto de amplificacin y supresin de la respuesta a anhdrido trimeltico . Ya sea que estos efectos se deben a las subpoblaciones de AM , o a una variacin temporal en la funcin , no se conocen . Por lo tanto , en la salud y en el asma estable , AM subserve una funcin antiinflamatoria . En contraste, los resultados alrgicas inflamacin de las vas