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Inflamacin Lunes 19 de agosto de 2013 1 Alexis Fco.

Cerda Bizama Med 3


INFLAMACIN: Bsicamente es lo que se produce ante una lesin, y est presente en muchas enfermedades. Es una respuesta generalizada en todo el organismo. La inflamacin busca subscribir la lesin, protegiendo de dao mecnico y biolgico, y puede generarse un proceso infeccioso en lo que se busca es defenderse, ya que una lesin frecuentemente esta asociado con microrganismos. La inflamacin est presente en patologas como IAM, cncer o Enf. de Alzheimer. Es una respuesta adaptativa, gatillada por una noxa, como una infeccin o dao tisular.

La inflamacin es un fenmeno (evento o situacin que se presenta con ciertas condiciones) adaptativo defensivo, no es especfico. Es adaptativo en el sentido en que es evolutivo, ya que dada la respuesta a daos mecnicos, infecciosos, tisular, etc, la inflamacin trata de responder ante estas, y permiti evolucionar como especies; adems es defensivo ya que protege de la agresin. Siempre responde, independiente del origen del dao. Es estereotipada, por lo que responde igual ante distintos estmulos y responde de la misma forma, y por ello es adaptativa desde el punto de vista evolutivo, pero no se adapta a la noxa, respondiendo independiente de la magnitud, siempre responde. Esto es una ventaja ya que es ms rpido porque no evala el tipo de estmulo siendo respuesta de todo o nada, adems siempre acta de ms, que de menos, lo que evita la muerte. La inflamacin no es en s, negativa o nociva, simplemente es evolutivo y nos permiti sobrevivir. Por otra parte la inflamacin puede ser local o general. Se define como una reaccin vascular-tejido conectivo-inmune, por lo que ante el dao hay respuesta, y con ello alteraciones del vaso, del tejido conectivo, matriz extracelular y respuesta inmune. Los objetivos son eliminar, disminuir o aislar al agente agresor, y con ello propiciar la regeneracin (hgado) y reparacin (SNC y cardio, cicatriz) de tejidos daados.

Las clulas buscan la homeostasis, interactan entre las clulas y responden a estmulos. Pero si la respuesta es exacerbada, habr una mayor expresin de ciertas citoquinas como TNF, IL-1, IL-6, MCP-1 (factor de atraccin de monocitos), lo que genera la migracin de clulas al sitio en donde se expresan las citoquinas. Tiene que haber una integracin entre el tejido, el sistema inmune y el endotelio vascular, adems del sistema nervioso.

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Si la inflamacin se desarrollo como un mecanismo de proteccin, es porque tiene un propsito o sentido fisiolgico. La inflamacin defiende ante infecciones, estimula la reparacin de tejido, adapta al estrs y restaura el estado homeosttico. La obesidad es una enfermedad inflamatoria, y altera la homeostasis, fundamentalmente de la glicemia, con resistencia a la insulina y la posterior Diabetes. Lo que busca la inflamacin es tratar de volver al sistema a una situacin homeosttica normal, pero si la noxa no se corrige, en este caso la obesidad, entonces el proceso tampoco. Esto puede llevar a procesos fibrticos, y posteriormente respuestas autoinmunes. Es por esto, que en pacientes con enfermedades autoinmunes recaigan cuando cursen algn cuadro inflamatorio.

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Si existen inductores, ya sea alguna infeccin o dao tisular, es porque debe haber un sensor, principalmente los Toll Like Receptor, TLR. Posteriormente, se produce la liberacin de distintas citoquinas, mensajeros que son los mediadores para tejidos distantes. Un importante marcador de inflamacin en clnica, es la protena C reactiva, PCR. IL-6 es una citoquina que estimula las protenas de fase aguda, entre ellas PCR, por lo que las concentraciones de IL-6 se asocian a los niveles de PCR. Dentro de los inductores, estn los exgenos y endgenos. Exgenos microbianos y no microbianos. Los endgenos son derivados de clulas, tejidos, plasma, matriz extracelular. Muchos inductores endgenos son pptidos que no estuvieron en contacto directo con el sistema inmune, y que son mostrados a este y hay respuesta. La presentacin ocurre en el contexto de una infeccin, como las enfermedades post-infecciosas (glomerulopatias). Adems cuando la clula se muere, se liberan sustancias, lo que provoca dao directo inflamatorio ya que la muerte celular genera inductores de inflamacin. El premio nobel 2011, Beutler and Hoffmann, descubrieron unas protenas que son receptores de molculas que estn presentes en patgenos que son bastante repetitivas, y produce una respuesta intracelular que genera el proceso inflamatorio. Un experimento, altero la TLR en moscas, y se vi que le crecan hongos en el cuerpo, esto ya que el TLR se encarga de responder ante distintos estmulos estables para distintos microrganismos, como LPS (TLR-4) de los Gram (-), ARN de doble hebra en virus. Lo que finalmente estimula citoquinas inflamatorias, mediadores que atraen otras clulas inflamatorias.

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Se dan ciertos feedback positivo, en que la secrecin de una sustancia es capaz de estimular el mismo receptor y secretar an ms de esta sustancia. Adems, fisiolgicamente, se produce una resistencia a la insulina lo que est dado para disminuir la carga de nutrientes para la noxa. Inflamacin no clsica, es decir la que no es por infeccin, puede ser la producida por los adipocitos en que estos actan como hgados produciendo sustancias entre las cuales algunas con caractersticas inflamatorias, por lo que cuando el tejido adiposo est aumentando induce un proceso inflamatorio, con efectos en el endotelio vascular (adhesin leucocitaria). La defensa exagerada involucra trastornos autoinmunes. Cuando la respuesta inflamatoria se hace mayor, aumentan los mediadores, y pueden darse mediadores generales como PCR. Los inductores pueden ser exgenos o endgenos. Dentro de los ms comunes son los microbios, dentro de los exgenos. Los inductores endgenos son derivados de clula, tejido, plasma o mdula. La PRC, indica que entre mayor grado de obesidad, mayor ser el valor de la PCR, lo que indica el estado inflamatorio de la obesidad. Inflamacin Al examen fsico. Rubor Calor Tumor Dolor Impotencia funcional

Esto ya que la inflamacin aguda involucra fenmenos vasculares y celulares, es una respuesta inmediata y temprana al dao tisular, sea fsico, qumico o biolgico. Los vasculares, como la vasodilatacin (con aumento del flujo y disminucin de la resistencia) y permeabilidad vasculo-endotelial son los que llevan a exudacin de plasma y clulas, y al edema. Recordar que los vasos sanguneos, per se, tienen poca permeabilidad, y en la inflamacin aumenta. En primera instancia hay una corta vasoconstriccin arteriolar, seguida de una vasodilatacin, esta ltima confiere el calor y rubor, adems abre los lechos microvasculares y aumenta la presin intravascular que causa la salida de transudado al intersticio. Luego se altera la permeabilidad vascular, por lo que ocurre la salida de un exudado, rico en protenas. Aumenta la presin coloidosmtica intersticial, que contribuye al edema. La liberacin de histamina, bradicinina y leucotrienos favorece la contraccin de clulas endoteliales de vnulas, aumentando la presin hidrosttica capilar que favorece el edema al intersticio. Ciertas citoquinas, como TNF e IL-1, provocan retraccin de las uniones endoteliales por reorganizacin del citoesqueleto a las 4 a 6 horas, en cambio, las noxas severas provocan alteracin de la permeabilidad inmediatamente. La activacin de leucocitos puede daar el endotelio, por las ROS y proteasas. VEGF provoca transcitosis Los fenmenos celulares, por el infiltrado celular que ocurre a nivel vnular, sea principalmente por PMNneutrfilos, y tambin mononucleares (macrfagos y linfocitos).

Inflamacin crnica, existen noxas que no son constante, sino persistente que da una respuesta prolongada, siendo un proceso continuo. Esta respuesta es desregulada y mal adaptativa que envuelve la inflamacin activa, destruccin tisular e intentos de reparacin tisular. Alergias, como al asma, ya que es una respuesta persistente de los bronquios Cncer, artritis, enf. autoinmunes y ateromatosis

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Dentro de los fenmenos vasculares, tambin se encuentra el aumento de concentraciones de histamina, cinina, serotonina y bradicinina que se correlacionan con el dolor, y el aumento de la actividad metablica. La diferencia del exudado y trasudado, es que el primero posee altas concentraciones de protenas y es inflamatorio, en cambio el trasudado no tiene altos niveles de protenas y es ms bien por mecanismos hidrostticos. En un paciente inflamado, dado que hay exudacin del plasma y sus protenas como la albumina (3,4 a 5,4 g/dL), es por esto que la albuminemia ser baja. Si se le administra albumina, esta se ir al intersticio y este har arrastre onctico. Adems, los niveles bajos de albumina son mal pronstico en las cirugas, y no mejora si es que se administra albumina exgena como subrrogado. En la circulacin, el flujo de elementos figurados no es parejo, sino que a ms cercana con el punto medio del radio, mayor ser la velocidad, por lo que los elementos que circulan ms pegados a la pared del endotelio, tendrn una velocidad de flujo menor. Esto hace que los leucocitos puedan ir ms hacia la periferia y permitir la interaccin entre la clula blanca y el endotelio del vaso. A su vez, la interaccin es clave para el rolling del leucocito, y el posterior abandono del lecho vascular. Este abandono comienza con la marginacin y

rolling, luego ocurre con ms fuerza la adhesin y transmigracin, para finalmente, el leucocito ser llamado por quimiotaxis, y activarse. La quimiotaxis est dada por diversas citoquinas que son expresadas por las clulas blancas que encontraron un patgeno en el intersticio, como el macrfago. El neutrfilo que abandona el lecho vascular, va a participa en la fagocitosis, degranulacin y en dao tisular inducido por leucocitos. El rolling y la posterior adhesin del neutrfilo en el endotelio, est dado por la unin de ciertas protenas, como integrinas. Cuando hay mediadores de inflamacin, o citoquinas, se expresan ms y ms protenas de adhesin, que conlleva a una adhesin con mayor fuerza, y ya no se puede despegar, cambiando la estructura a travs del citoesqueleto, para finalmente atravesar el endotelio. Un polimorfo no har extravasacin, a menos que haya sido activado. En la marginacin, que permite que el leucocito se margine a la periferia por disminucin de lquido intravascular, y a su vez que haya mayor contacto del leucocito y endotelio. Las clulas endoteliales y los leucocitos tienen superficies complementarias de adhesin lo que permite el rolling. Al inicio por E-selectina (endotelio), P-selectina (plaqueta y endotelio), L-selectina (leucocito), se unen a molculas de superficie que son reguladas por citoquinas en el endotelio de zonas daadas.

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Un paciente con leucocitosis y PCR alta, indica que hay un proceso inflamatorio, pero si luego presenta leucopenia, est an ms inflamado, ya que los leucocitos estn extravasados. Luego del rolling, este se detiene y resulta la adhesin. El endotelio posee ICAM-1 y VCAM-1, y el leucocito LFA-1, Mac-1 y VLA-4 como molculas de adhesin. Estas molculas se encuentran mnimamente o no expresadas en tejidos normales. Luego viene la diapdesis (o transmigracin), posterior de la adhesin en las vnulas (y capilares) va PECAM1 (CD31). Inicialmente solo polimorfonucleares (neutrfilos), pero luego por las citoquinas en las clulas endoteliales aparecen molculas de adhesin para monocitos, linfocitos, entre otros. La quimiotaxis, bsicamente es el ser atrado por un gradiente qumica, en este caso por citoquinas. Los leucocitos, entonces, siguen este gradiente, a travs de pseudpodos interactuando con integrinas-matriz extracelular (MEC): Productos bacterianos solubles Componentes del complemento (C5a) Citoquinas, quimoquinas LTB4 leucotrienos (AA)

Una vez los leucocitos en el sitio, reconocen, engullen (vacuola fagoctica) y lisan. El reconocimiento esta dado por opsonizacin Fc de IgG, Crb con receptores (CR1, 2 ,3 y FcR); se forma la vacuola oxidativa, aumento del consumo de oxgeno, glicogenlisis, aumento oxidacin de glucosa. Mieloperoxidasa convierte el perxido a HOCl- (hipoclorito), ms potente. Estos mecanismos de destruccin son tan agresivos que generan dao tanto en el patgeno, como a nivel tisular, por enzimas destructivas que pueden entrar al espacio extracelular, se genera degranulacin prematura, fagocitosis frustrada, sustancias membranolticas (cristales de urato) y activacin persistente de leucocitos por noxas como tabaco que genera un enfisema pulmonar. Adems del dao oxidativo que se genera al propio leucocito que puede llegar a destruirlo (el pus est dado por la destruccin de los leucocitos). Adems de los mecanismos de destruccin, se conocen los NETs que son redes de atrapamiento ligado a los neutrfilos. El neutrfilo puede explotar como una bolsa de toxinas, que contiene cromatina, histonas y protenas que permite que las bacterias no puedan seguir avanzando, deteniendo su movimiento y puedan ser destruidas por otros GB. Este modelo est estudiado en el espacio alveolar donde es difcil la fagocitosis y lisis de bacterias, por lo que esta red permite la inmovilizacin de estas bacterias. Los NETs son asesinos suicidas, y que tienen una importancia fundamental en las neumonas. No es tan beneficioso la lisis de estos NETs, ya que provoca la liberacin de cromatina, lo que podra estar relacionado con fenmenos autoinmunes. MEDIADORES QUMICOS, ocupan receptores, son amplificadores de respuesta y altamente regulados ya que algunos desaparecen rpido (ac. Araq), o son inactivados enzimticamente (cininas) o scavenged (antiox). Puede dar seales para liberar otras molculas y as amplificar la respuesta. Derivados del plasma como complemento, cininas y factores de la coagulacin Derivados de clulas, los que son preformados, secuestrados y liberados como histamina, o sintetizados segn necesidad como los derivados del cido araquidnico y prostaglandinas. o Histamina, provoca vasodilatacin y contraccin vnular; liberada por mastocitos, basfilos, plaquetas, rx inmunes, anafilotoxinas (C3a, C5a), citoquinas (IL-1, IL-8), Neuropptidos y otros. Se libera en las picaduras de insectos, relacionndose con el prurito. o Serotonina es un vasodilatador, liberado por la plaqueta en la agregacin.

OXIDO NTRICO, influye en el concepto se sepsis sistmica. Se genera por tres enzimas, NOS I (neuronal), II (inducible) o III (endotelial). Bsicamente es un segundo mensajero, en el caso de la NOS II, su objetivo es generar radicales libres que puede llegar a daar protenas y las membranas lipdicas. La NOS III depende de calcio-calmodulina. El NO destruye bacterias (macrfagos), contrarresta la adhesin plaquetaria, agregacin y degranulacin. Es un vasodilatador, que en fenmenos inflamatorios severos, la vasodilatacin puede ser sistmica. Es un gas lipoflico, derivado de la arginina, difunde rpidamente y tiene una vida media corta. El NO activa la guanilato ciclasa y genera GMPc que relaja el msculo liso. El shear stress (Tensin cortante) aumenta la actividad de la NOS III (retroalimentacin positiva).

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Otros mediadores son: Cascada de la coagulacin Sistema cinina-bradicinina, que provoca vasodilatacin, alteracin de la permeabilidad, contraccin de musculatura lisa no vascular, dolor. Se inactiva muy rpido. Complemento se activa va clsica o alterna; genera vasodilatacin, permeabilidad, degranulacin mastocitos (C3a, C5a). Quimiotaxina (C5a), Opsoninas (C3b, C3bi) Derivados del AA (eicosanoides): prostaglandinas y leucotrienos PAF (plaquet activing factor): derivado de membranas celulares, vasodilatacin, permeabilidad, aumenta adhesin leucocitaria. Citquinas, TNFalfa, IL-1, quimoquinas Componentes lisosomales: liberados por el PMN, destruye la MEC

MACRFAGOS, es el productor de una gran cantidad de citoquinas asociadas al proceso inflamatorio. Da el proceso inicial a la fase reparativa-regenerativa. Por lo tanto, un predominio de PMN involucra un proceso inflamatorio activo agudo, pero un predominio de MMN involucra que el proceso ha pasado a una segunda etapa, sea de resolucin o de cronicidad. Adems los MMN se encargan de fagocitar los restos celulares de los PMN. TNF-alfa, formado por el macrfago. Estimula la produccin de monocitos e induce su activacin. Estimula la sntesis de IL-1, IL-6, IL-8 de leucotrienos, Tromboxano A2 y prostaglandinas. Activa la cascada de la coagulacin y sistema del complemento. Induce la activacin del endotelio, promoviendo la aparicin de molculas de adhesin. Produce alteracin del tono vascular y altera su permeabilidad. Incrementa la produccin de PMN por la mdula sea, estima su marginacin y pasaje transedotelial y estimula su degranulacin. Estimula la formacin de monocitos e induce su activacin. Estimula la sntesis a nivel heptico de protenas de fase aguda y estimula el catabolismo proteico y gluconeognesis.

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IL-1 beta, estimula la sntesis de TNFalfa, IL-6, IL-8, PGE2, leucotrieno B4, adems de su propia sntesis. Induce la produccin de GMCSF, incrementando el nmero de clulas precursoras de la mdula sea. Estimula la marginacin de neutrfilos activados. Estimula la expresin de genes para colagenasas y fosfolipasas que participan en los mecanismos de dao celular. Adems, aumenta las concentraciones plasmticas de Factor Activador Plaquetaria (PAF), favoreciendo la actividad procoagulante endotelial, estimula la sntesis de protenas de fase aguda, y la liberacin de hormonas hipofisiarias. Produce fiebre, anorexia y alteraciones hemodinmicas por induccin de sntesis de oxido ntrico. Y disminuye la actividad de la protena C. Las citoquinas son dependientes del NF-kB, que es un factor de transcripcin inflamatorio. Cuando el NK-fB se activa, produce expresin de citoquinas si es un macrfago, molculas de adhesin si es una clula endotelial. Adems produce COX-2. Los corticoides bloquean la actividad del NF-kB, por lo que son excelentes antiinflamatorios, pero usado prolongadamente genera inmunosupresin, ya que se inhibe la respuesta inflamatoria. La va de la COX-2, por el cido araquidnico genera las prostaglandinas, y leucotrienos por la lipooxigenasa. Su efecto final es la vasodilatacin, dolor, aumento de volumen y temperatura, adems del aumento de la permeabilidad. Los AINES, como ketoprofeno, diclofenaco, naproxeno, paracetamol, dipirona, actan inhibiendo la COX 1 y 2; y celecoxib que solo inhibe COX-2 pero se asocia a riesgo de enfermedades cardiovasculares como IAM, y riesgo renal. La COX-2 es ms relevante en la inflamacin. Endgenamente, ante un proceso inflamatorio, se producen niveles de corticoides ms elevados, adems de la generacin de ciertas prostaglandinas antiprostaglandinas, porque contrarrestan los efectos, que se llaman lipoxinas. Las lipoxinas bloquean el proceso inflamatorio por diversas vas, afectando neutrfilos, monocitos, entre otros. La idea de la inflamacin es que finalmente exista un proceso de resolucin y regeneracin, pero solo el hgado puede. La resolucin completa es ideal con el mnimo de dao tisular. La segunda opcin es la cicatrizacin en que tejidos incapaces de regenerar, forman tejido fibroso por colgeno, es muy frecuente en los tejidos. En el caso de que la actividad de los neutrfilos fue muy importante, por lo que se gener mucho pus, se formar un absceso, en que los macrfagos tratan de contener los neutrfilos dentro, por lo que se debe drenar el pus formado por los neutrfilos necrosados.

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INFLAMACIN CRNICA, es que se considera desregulada ya que no es limitada, prolongada y mal adaptativa. Es prolongada ya que el mismo proceso permite que perpetue en el tiempo, que ocurre cuando el dao es severo o persistente, como tabaco, alcohol. Es mal adaptativa, ya que el fin de la inflamacin es para reparar, y en este caso la inflamacin no para porque el dao sigue. La inflamacin crnica incluye inflamacin activa, destruccin tisular e intentos de reparacin, que se conoce como remodelacin, cambiando su estructura.

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