ANGIOGNESE TUMORAL

The Dark Side of Angiogenesis

Angiognese Tumoral
Carlos

Roberto Figueiredo Coelho

Angiognese x Vasculognese
Vasculognese: Angiognese:

Formao de novos vasos a partir de clulas totipotentes. Brotamento de novos capilares a partir de vasos sangu neos pr!e"istentes.

At um passado recente, acreditava-se que a vasculognese s acontecia no perodo pr-natal e que, a partir do nascimento, a nica maneira de neovascularizao seria por brotamento (angiognese).

Angiognese: Bom ou Mau?

#rocesso controlado$ atravs de um e%uil brio entre &atores pr'!angiognicos e anti! angiognicos

Bruce R. (etter$ )*he scienti&ic contributions o& +. ,udah Fol-man to cancer research.$ Nature Reviews ancer, vol. /$ pp. 012!0314 566/.

Angiognese Tumoral
7!5mm8:

)9...: dist;ncia m<"ima atravs da %ual o"ignio e nutrientes podem prontamente se di&undir.. de 5mm8 =ip'"ia> !rincipal "atil#o da an"io"$nese.

Alm

Angiognese e Progresso Tumoral

*rans&ormao

e multiplicao celular 9mutagnese e mitognese: #roli&erao descontrolada 9neoplasia: tumoral atravs dos 'rgos
% nvel de vascularizao dos tumores

?isseminao

slidos um e&celente indicador de seu potencial metast'tico.

@ARBAB$ Robert C.4 RevieD Article: *umor Angiogenesis$ 566/.

Terapias an i!angiognicas
A

maioria dos atuais agentes %uimioteraputicos anti!cancer genos utiliEados na pr<tica cl nica$ alveFam todas as clulas %ue se dividem indiscriminadamente A&eitos Adversos em terapias anti!angiognicas$ principalmente voltadas na inibio do VAGF A&ic<cia Comprovada

#es%uisas

Terapias an i!angiognicas: Desafios

Resistncia

relativa H terapia anti!VAGF

=ip'"ia induEida pelo tratamento. AIA+#BJ: Regulao #ositiva bFGF.

CJBKLMJ:

*erapias Combinadas

Astratgia de alta e&ic<cia

"eferncias:
Robert C. @erbel$ )RevieD article: *umor angiogenesis.$ (#e New )n"land *ournal %+ ,edicine$ vol. N3/$ pp. 56NO!561O4 566/. Poshia-i @ubota$ )*umor angiogenesis and anti!angiogenic *herapQ.$ enter +or -nte"rated ,edical Researc#, .c#ool o+ ,edicine, /eio 0niversit1, (o21o, *apan3 5675. ,. Fol-man$ )*umor angiogenesis:

Sinali$a%o &o ch na Angiognese Tumoral

Fabiana

+. +ansur

'omponen es da (ia

+olculas ligadas H membrana Receptores: &o ch )$ Rotch 5$ Rotch N$ &o ch * Bigantes: +agged )$ ,agged 5$ ?ll5$ ?ll5$ Dll* AnEimas proteol ticas *ACA 9s tio C5: Gamma!secretase 9s tio CN: ?om nio intracelular Rotch 9RSC?: Fator transcricional CCB e +A+B

Fig. 7. *he Rotch signaling cascade. *he Rotch receptors 9Rotch7!1: are single!pass transmembrene proteins that are activated bQ the ?elta!li-e and ,agged &amilies o& membrane!bound ligands e"pressed on adFacent cells. Snteraction Dith ligands leads to tDo additional proteolQtic cleavages 9TA'# and g!secre ase comple": that liberate the &o ch in racellular domain ,&-'D. &rom the plasma membrane. *he RSC? translocates to the nucleus$ Dhere it &orms a comple" Dith the ?RA binding pro ein 'S/. Co!activators$ such as MAM/$ are recruited to the RSC?TCCB comple"$ leading to the transcriptional activation o& Rotch target genes. Rotch receptors can be post! translationallQ modulated bQ glQcosQlation$ Dhich are mediated bQ the enEQmes o& the glQcosQltrans&erase Fringe and J!&ucosQl trans&erase 7 9J!Fut:$ and phosphorQlation. Sn addition$ Rotch can be regulated bQ di&&erent AN ligases to undergo ubi%uitination and subse%uent proteolQsis or endocQtosis. From )Rotch signaling: Amerging molecular targets &or cancer therapQ. Bing Pin a$ Jmaida C. VelaE%ueE a$b$
(hao!,un Biu a$b.

A ua%o &o ch na "amifica%o Vascular

Clula da ponta 9UtipV: direciona migrao do broto angiognico com e"presso de ?ll1 por ativao do VAGF$ bFGF e =SF7!a4 Clula!ei"o 9Ustal-V: recebe sinal do ?ll1 pelo receptor Rotch4 Reduo da sensibilidade a VAGF4 +odulao da rami&icao vascular4

0igure 12?ll1 and ,agged7 shoD antagonistic &unction during sprouting angiogenesis. *ipWstal- cell selection is mediated via ?ll1WRotch lateral inhibition betDeen the ACs that constitute the vasculature$ resulting in the tQpical salt!and!pepper distribution o& tip cells along the vascular endothelium. 9 A: For a detailed e"planation about ?ll1WRotch lateral inhibition see Figure 1. 98: Genetic or pharmacological inhibition o& ?ll1 deregulates the tipWstal- selection process4 dramaticallQ increases the number o& tip cells$ the number o& sprouts and branching$ resulting in a hQperdense and interconnected ple"us. 9 : *he opposite observation has been made a&ter ,agged7 inhibition in phQsiological and pathological angiogenesis$ as ,agged7 antagoniEes reciprocal ?ll1!mediated Rotch activation &rom the stalto the tip cell. From http:WWperspectivesinmedicine.orgWcontentWNW7Wa66030OWF3.e"pansion.html

Via Dll*3&o ch
?iminuio Regulao Bimitao Controle

da e"presso de VAGF!5 da &ormao das )tip cells.

do brotamento de novos vasos vascular

da rami&icao

JrganiEao

#atologia RobbinsXCotran$ p.767 T /Y edio.

#s udos

Snduo de resistncia p's terapia anti!VAGF:

Ativao de outros mecanismos pr'!angiognicos

#romoo da neoangiognese tumoral diretamente via Rotch: Am clulas de carcinoma epiderm'ide de cabea e pescoo 9=RCCC:
alta e"presso de ,agged 74 aumento dos capilares tumorais4

Rova estratgia de terapia anti!angiognica:

blo%ueio da via Rotch

Poss4(eis al(os da (ia &o ch na erapia an i umoral

Fig. N. #otential cancer therapeutics bQ targeting Rotch signaling. *hese include decoQ Rotch ligand 9soluble ?ll1:$ disruption o& tDo proteolQtic cleavages bQ *ACA inhibitor and GCSs$ gene silencing bQ siRRAs$ miRRAs$ histone chaperon and polQhomeotic 9#=: techni%ues$ and transcriptional regulation 9?R!+A+B7:. From )Rotch signaling: Amerging molecular targets &or cancer therapQ. Bing Pin a$ Jmaida C. VelaE%ueE
a$b$ (hao!,un Biu a$b.

Am clulas de Carcoma de @aposi

5S- 9inibidor gamma!secretase: blo%ueio de Rotch 7$ 5 e 1 reduo da proli&erao de ACs reduo do crescimento do tumor

Am clulas tumorais mam<rias

&o ch ) deco6 9receptor antagonista solZvel de Rotch 7: blo%ueio da sinaliEao Rotch via ligantes ?ll7$ ?ll1 e ,agged 7

An icorpos monoclonais ,mA7s. An i!Dll*

Fig. 5. *Do anti!tumor angiogenesis models. 9A: ReutraliEing VAGF!VAGFR signaling bQ anti!VAGF monoclonal antibodies 9bevaciEumabWavastin: inhibits tumor vessel &ormation and reduces tumor siEe. ,B. An agoni$ing Dll*!&o ch signaling 76 ei her an i! Dll* an i7odies or solu7le Dll* paradoxicall6 promo es 7lood (essel forma ion 7u inhi7i s umor gro8 h2 "educed umor gro8 h is resul ed from poor perfusion of ne8l6 formed capillaries2 From )Rotch signaling: Amerging molecular targets &or cancer therapQ. Bing Pin a$

Aplica%o cl4nica de erapias! al(o &o ch

[ preciso considerar: S. Aspeci&icidade 9di&erentes e&eitos de receptores e ligantes em cada clula:4 SS. *erapias combinadas 9interao com outras vias como #SN@WA-t:4 SSS. A&ic<cia I to"icidade 9e".: to"icidade aguda associada a GCS:

"eferncias:
, ?u&raine$ P Funahashi$ , @itaFeDs-i Jncogene 9566/: Rotch signaling regulates tumor angiogenesis bQ diverse mechanisms. Rature 52: 37N5T37N2.

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@umar$ Abbas$ Fausto$ Aster 95676: Robins X Cotran #atologia Bases #atol'gicas das ?oenas$ Alsevier /Y edio.

V#50
+ariana Astuto

#s ru ura da apresen a%o

J

%ue o VAGF] o seu &uncionamento normal] tumoral

^ual

Angiognese Como

podemos blo%uear sua ao indeseFada]

9 :ue ; o V#50?
J

VAGF uma glicoprote na sinaliEadora. stica da &am lia dom nio VAGF

Caracter

9 :ue ; o V#50?
?om

nio VAGF composto do n< de cis ina com oi o res4duos in(arian es de cis e4na envolvidos em pon es de dissulfe o inter e intramoleculares em uma ponta de um plano central conservado de 1 pontas com cada mon_mero %ue se dimeriEa de maneira paralela$ com orientao lateral.

9 :ue ; o V#50?

VAGF A
Pulmo "im 'ora%o 5l=ndula Adrenal

Para :ue o V#50 ser(e normalmen e?

VAGF B VAGF C
'ora%o Placen a 9(?rio -n es ino delg2 Tireoide Tumores expressam mui o essa forma

VAGF ?

VAGF A

#SGF

'ora%o M>sculo #s:uel; ico P=ncreas

'ora%o Pulmo M>sculo #s:uel; ico -n es ino delg2 '<lon +un o ao V#50 ' impor an e para desen(ol(er pulmo em7rion?rio /igado ao

Angiognes 0a or e de les@es sol>(el (irais

Tem diferen es solu7ilidade s Al amen e ligado a degrada%o da ma ri$

Semelhan e a%o mas com diferen%a de empo de a%o e cons i ui% o 7io:u4mica

Al o poder es imulador de crescimen o de c;lulas endo eliais e

permea7ilida de (ascular

0ormador do fa or de ancoragem 5-P

Para :ue o V#50 ser(e normalmen e?

 Vascular

Para :ue o V#50 ser(e normalmen e?

endothelial groDth &actor 9VAGF: um importante indu or de angiognese e linfoangiognese por causa da sua espeficidade mi ognica para c;lulas endo eliais2

Para :ue o V#50 ser(e normalmen e?

Angios a ina #ndos a ina

V#50 050 A50 -50 Angiopoie inas

Para :ue o V#50 ser(e normalmen e?

+itognese endotelial

Cobrevivncia endotelial 9via dependente de

A-t:
+igrao a partir da medula 'ssea

#ermeabilidade vascular 9via dependente de

"ecep ores de V#50

VAGFR!7WFlt!7

VAGFR!5W@?RWFl-!7

VAGFR!N

Reuropilina!7

"ecep ores de V#50

Receptores tirosina %uinase de alta a&inidade

?om nios similares a imunoglobulinas na

regio e"tracelular
?om nio transmembrana ?om nio tirosina %uinase intracelular

"ecep ores de V#50

VAGFR!7 e VAGFR!5 so e"pressos predominantemente por clulas do endotlio vascular. VAGFR!7 and VAGFR!5 em outras clulas %ue no seFam endoteliais: Clulas tumorais$ onde h< tambm alta liberao de VAGF Clulas musculares lisas Clulas beta pancre<ticas

"egula%o da expresso do gene V#50

=ip'"ia

"egula%o da expresso do gene V#50

Fatores

de Crescimento e Citocinas:

*umor necrosis &actor!alpha 9*RF!`:

#romove a mitose das clulas endoteliais e seu crescimento. A liberao de molculas angiognicas9e.g.$ bFGF$ #AF$ VAGF!A$ and VAGFC: Regulao positiva dos sistemas proteol ticos Aumento da transcrio do gene VAGFR!5 *RF!` aumenta a transcrio de neuro&ilina!7.

"egula%o da expresso do gene V#50

*issue groDth &actor 9*GF!a: Apidermal groDth &actor 9AGF: #lateletderived groDth &actor BB 9#?GF!BB:

induEem RRAm VAGF!A.

"egula%o da expresso do gene V#50

Regulao

hormonal

Astr'genos

*estosterona

Angiognese Tumoral

Angiognese Tumoral

9 :ue podemos fa$er para :ue ele no seBa mais um (ilo?

Snibio seletiva de VAGF
Anticorpos anti!VAGF 9bevaciEumab: Snibidores de VAGFRs VAGFRs solZveis

9 :ue podemos fa$er para :ue ele no seBa mais um (ilo?

Snibio de molculas %ue estimulam a e"presso de VAGF

AGF

e seu receptor e seu receptor de CJI!5

#?GF =SFs

Snibidores SB!7

beta

Pon os para relem7rar

J VAGF uma glicoprote na sinaliEadora. VAGF A$ C e A so os mais importantes na angiognese tumoral J receptor VAGF 7 tem mais a&inidade com VAFG mas o tipo 5 %ue o mais potente *umores %ue secretam VAGF tem maior tendncia a se maligniEarem e disseminarem met<stases Snibio seletiva de VAGF e inibio de molculas %ue estimulam a e"presso de VAGF so promissoras contra o c;ncer

"eferncias:
Vascular

Andothelial GroDth Factor and Angiogenesis ARR =JABAR$ BAR* BAR?KP*$ +AR*SR C. =SG=BAP$ =ARC \SB?SARC$ ABBAR *. VAR JJC*ARJ+$ AR? ARRC* A. ?A BRKS,R BaboratorQ o& A"perimental JncologQ$ KniversitQ =ospital Gasthuisberg$ Catholic KniversitQ o& Beuven$ Beuven$ Belgium 9A.=.$ B.B.$A.*.V.J.$ A.A.?.B.:4 and ?epartment o& Cancer +edicine$

Angiopoie inas na Angiognese Tumoral

,os

Ricardo Buna #into

A fam4lia das angiopoie inas

?e&inio +embros: ARG!7$ ARG!5 e ARG !1 Receptor: *SA!5

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim , Ivy A.W. o and !hili"

Angiopoie ina ! )

Cecretada principalmente por clulas tumorais e pericitos Formam mult meros %ue se ligam ao receptor *SA!5 induEindo a sua &os&orilao e sinaliEao intra! celular. A&eitos:

T +igrao de clulas perivasculares T Ao anti!apopt'tica T Ao anti!in&lamat'ria T ?iminui a permeabilidade dos vasos

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

Angiopoie ina!C

#roduEida principalmente pelas clulas endoteliais4 Ativao dos receptores *SA!5 por ARG!5 no completamente entendida e parece ser controversa.#odendo atuar como um agonista ou antagonista do receptor. A&eitos:
Ao anti!apopt'tica d Brotamento ?estacamento das clulas perivasculares

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

"ecep or T-#!C

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hi

"eferncias:

A *SA9d: Balance in *umor Angiogenesis ! \inston C.R. Chim$ SvQ A.\. =o and #hilip A.=. \ong *he Comple" Role o& Angiopoietin!5 in the Angiopoietin T *ie Cignaling #athDaQ Gavin *hurston and Christopher ?alQ Ss Angiopoietin!5 RecessarQ &or the Snitiation o& *umor Angiogenesis] ,uha Baureen$ PuFi GunFi and @ari Alitalo Ctructural basis &or angiopoietin!7!mediated signaling initiation. Pu I$ Ceegar *C$ ?alton AC$ *Evet-ova!Robev ?$ Goldgur P$ RaFashan-ar @R$

';lulas #ndo eliais na Angiognese Tumoral

+atheus

CchDengber Gasparini

';lulas #ndo eliais

Camada interna dos vasos sangu neos Barreira com permeabilidade seletiva Funfes metab'licas e sintticas AstabiliEao

TIP CELLS vs STALK CELLS

(ip ells .tal2 ells CinaliEafes 9Notc#4 VAGF: *umor

9u ros Mecanismos
Angiopoietinas

9receptores (ie:

Snterleucina!/

*GF!beta

FGF

Ar:ui e ura Vascular do Tumor

?is&uno endotelial Vasos

?ilatados Caculares *ortuosos

#adrfes de interconeco ca'ticos

Ar:ui e ura Vascular do Tumor

Mol;culas de Adeso
,!. Adeso

a clulas do sistema imune ,D. Fuga imunol'gica ,D. #rogresso tumoral a clulas pr'!in&lamat'rias ,D. Angiognese tumoral

,D. Adeso

Terapias An i!angiognicas
+todos

anti!endoteliais

Resistncia =eterogeneidade

Rovos &ocos
b

Clulas do estroma 9&ibroblastos4 pericitos: Clulas pr'!in&lamat'rias

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PD50 E 050
*haiane

Varela B. Cabral

PD50 ! #s ru ura molecular

Composto

por cadeias polipept dicas A$ B$ C e ? %ue &ormam homod meros #?GF!AA$ BB$ CC$ ?? e o heterod mero #?GF!AB. biol'gica ligada a dois receptores de tirosina!%uinase #?GF!` e a 9#?GF! R` e #?GF!Ra:

Ao

http:WW
gallus.reactome.orgWcgi!binWeventbroDser]?Bltestmgallusmreactomemreleasem5m mQisamXS?l7/02O2X

Sinal PD50 e angiognese

Cinal Aut'crino +aturao Cinal

#ar<crino

do de

Recrutamento #roli&erao Aumento

vaso
#roli&erao

de clulas do estroma de clulas endoteliais da presso do &luido intersticial

clulas espec &icas

Aumenta

e"presso de &atores

Sinali$a%o Au <crina
Gliomas C;ncer

+alignos

de +ama

*GF!a

Carcomas

de *ecidos +oles: oncogene v!

sis
?ermato&ibrossarcoma

#rotuberante 9 ?FC#: sinal ativado por mutafes nos ligantes ou receptores +iel'ide

Beucemia

Sinali$a%o Par?crina
Recrutamento

de clulas estromais$ incluindo clulas endoteliais$ pericitos e &ibroblastos. de met<stase 'ssea

Reo!angiognese Cuporte

Aumento

da SF# e preFu Eo da absoro de &<rmacos

0am4lia 050
5N

prote nas distintas 9<cido: e FGF!5 9b<sico: e interao com =C#Gs

FGF!7 FGF

#roteo Aumento da a&inidade ?isponibilidade de FGF

Ao

biol'gica ligada tirosina!%uinase FGF!R

receptores

http:WWDDD.nature.comWnrcWFournalWv76Wn5W&igmtabWnrc52/6mF7.html

0un%@es de 050
Crescimento

*umoral Celular

?i&erenciao

Ambriognese CicatriEao Ativao Snvaso

de &erimentos

na s ntese de plasminognio

tecidual T estimula ++#

Angiognese!7050

050 e Angiognese

=SF!7` em normo"ia Kbi%uitinado =SF!7` em hip'"ia niveis aumentados associao com =SF!7a no nZcleo induEem e"presso dos &atores como VAGF e FGF FGF estimula angiognese na presena de anti! VAGF Snibidor de FGF 9BRSVARSB: em tumores %ue e"pressam resistncia a anti!VAGF

"eferncias:

@un!\ei Biu$ Bo =u$ and Chi!Puan Cheng. #latelet!derived groDth &actor signaling in human malignancies. Chinese ,ournal o& Cancer$ KniversitQ o& #ittsburgh Cancer Snstitute$ #ittsburgh$ KCA. N69O::3/7!1. Cep. 5677. Guo #$ =u B$ Gu \$ Iu B$ \ang ?$ =uang =,$ Cavenee \@$ Cheng CP. #latelet!derived groDth &actor!B enhances glioma angiogenesis bQ stimulating vascular endothelial groDth &actor e"pression in tumor endothelia and bQ promoting pericQte recruitment. *he American ,ournal o& #athologQ. ?epartment o& #athologQ$ KniversitQ o& #ittsburgh Cancer Snstitute$ #ittsburgh$ #ennsQlvania$ KCA. Vol 705$ nn 1. Apr. 566N. \JBFRA+ C.+. ?A+#@A and RJBAR? (S##AB.A Rovel ?ual VAGF!R5WbFGF!R Snhibitor. Snternational ,ournal o& Cancer Research and *reatment. Riesa$ GermanQ. Vol N6 Rn 77. Rov. 5676. CK(SGAR$ Cueli. Angiognese em Reoplasias Apiteliais Corticais Renais: estudo de 17 casos. Co #aulo. F+KC#. 5665. emjhttp:WWbdtd.&amerp.brWtdembuscaWar%uivo.php]codAr%uivol21k acesso em 50 set. 567N. Bruno Graa$ Carla Bunet$ Ana Co&ia Coelho$ Gisela +onteiro$ #aulo Freire$ Andreia Cpeidel$ Bina Carvalho. Acta +dica #ortuguesa. Angiognese e Cancro$ da biopatologia H teraputica. Faculdade de +edicina de Coimbra. Coimbra. 72. 20!ON. 5661 Fabiana =enri%ues +achado de +elo$ +ara de CouEa ,un%ueira e Roger Chamas$ em j http:WWDDD.dire"lim.&m.usp.brWdoDnloadWmimc.pd&k acesso em 50 set. 567N.

T50! na Angiognese Tumoral

+ariana Almeida

Cilva

T50!
A"iste

trs iso&ormas T *GF beta S$ *GF beta SS e *GF beta SSS com seus receptores *bRS ! membrana$ *bRSS! intra celular e *bRSSS.

Atua

como &ator anti!proli&erativo em clulas epiteliais normais e em est<gios

T50! relacionado F supresso do umor

SnduE a parada do ciclo celular na transio de G7! C. #ode levar a clula H apoptose por inibio de Bcl5 por VAGF e VAGFR5. Clulas F< carcinognicas tm mudanas na transduo do sinal da *GF beta.

T50! na Angiognese

Ras clulas tumorais h< altas concentrafes de VAGF 9&ator de crescimento vascular endotelial:$ VAGFR5 e *GF beta$ pois no h< aumento de apoptose de clulas endoteliais. Ro se sabe o mecanismo e"ato %ue o VAGFR5 e VAGF ativam o *GF beta para desencadear a angiognese. V<rios e"perimentos indicam %ue esse um evento C+A? dependente.

T50! na Me ?s ase
Regula

o aumento da e"presso de laminina$ integrina e &ibronectina e bai"a e"presso de A!caderina. a aumento de metaloproteinases 9++#:. a e"presso colagenase!N. de plasmina e

Regula

SnduE

genes

da

"eferncias:

C=ARGGARG BS$ BAJ^SARG GKJ$ CAR+ABJ BARRABAK$ AR? C=AR* @K+AR. )Angiogenesis in Breast Cancer: *he Role o& *rans&orming GroDth Factor b and C?763. dispon vel em http:WWDDD.periodicos.capes.gov.brW #eter Carmeliet $ Ra-esh @. ,ain. )Angiogenesis in cancer and other diseases. dispon vel em http:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW Rapoleone Ferrara $ Robert C. @erbel. )Angiogenesis as a therapeutic target. dispon vel em http:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW Abhi- BandQopadhQaQ$ Pong (hu7$ ChaEli R +ali-$ ,eoreQ @reisberg5$ +ichael G Brattain5$ Augene A Cprague$ ,ian Buo$ Fernando BoppeE! Casillas$ B!( Cun )A"tracellular domain o& *GFb tQpe SSS receptor inhibits angiogenesis and tumor groDth in human cancer cells. dispon vel em http:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW

"eferncias:
Cimona

Cerratq$ Francesca +argheri$ +arco #ucci$ Anna Rita Cantelmo$ Rosaria Cammarota$ ,avier ?otor$ Francisco Borrars!Cuesta$ Gabriella Fibbi$ Adriana Albini$ +ario ?el Rosso. )*GFb7 antagonistic peptides inhibit *GFb7! dependent angiogenesis. dispon vel em http:WWDDD.Fournals.elsevier.comWbiochemi cal!pharmacologQ Abul @. 4 FAKC*J$ Relson4

ABBAC$

QUE A FORA ESTEJ A COM VOCS!