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Transcrito por: Elizabeth Y. Andrade A., Odette S. Aramendiz C., Giovanni F. Bacci V., Luis J. Blanco D.

, Samyd S. Bustos H., Carlos E. Crismatt R., William N. Daccarett B., Susana C. Domnguez P., M Camila Garcs W., Andrs J. Gonzlez C., Isabella F. Jaramillo C., Cristina M. Saieh D.

Clase 19

Profesor: Ismael Lizarazu

Catabolismo y Alteraciones de: A.A, aromticos y ramificados.-A.A Azufrados-Grupo Hemo: Metabolismo de los Pigmentos Biliares

Triptfano y podra involucrarse aqu tambin la histidina. Entonces, hablando del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina, resultan que estos amino acidos sufren una catabolia degradativa sumamente importante, en la que inicialmente como se ve en el esquema, la fenilalanina es hidroxilada por un sistema llamado la fenilalanina hidroxilasa. Ese sistema de la fenilalanina transferasa utiliza oxigeno molecular, requiere de NADP reducido, y tambin necesta de un cofactor importante que es la tetrahidrobiopterina. De tal manera entonces que en esta reaccin la fenilalalina resulta hidroxilada en posicin par, producindose as la tirosina, que es otro amino acido. Resulta que la fenilalanina es un amino acido esencial, en el sentido de que nosotros no sintetizamos fenilalanina. Tiene que ser aportada por las protenas de la dieta. la tirosina no es esencial, siempre y cuando en la dieta exista fenilalanina. Si no hay fenilalanina, la tirosina se vuelve un amino acido esencial. Esta tirosina juega un papel importante, porque adems de constituir protenas, es el sustrato para las catecolaminas que funcionan como neurotransmisores. Dopamina. NA, adrenalina. 1

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Adems se contina una ruta de catabolismo heptico. Es interesante que el dador de hidrgenos para hidroxilar a la tirosina es la tetrahidrobiopterina, que sale de la reaccin como dehidrobiopterina. Resulta que para que la reaccin se perpete hay que regenerar la tetrahidriobiopterina. Por lo tanto, para poderlo regenerar, necesitamos de un sistema enzimtico que es la dihidropteridina reductasa, que esta acoplada al NAD o al NADP. De tal manera que todo el sistema completo de fenilalanina hidroxilasa, de oxigeno molecular, de NAD o NADP reducido de la dehidrobiopterina reductasa, es lo que permite que la fenilalanina se hidroxile y se convierta en tirosina. Posteriormente entonces, la tirosina es transaminada, en una reaccin de transaminacion dependiente de fosfato de piridoxal que permite transformar tirosina en parahidroxifenilpiruvato, el cetoacido respectivo. El parahidroxifenilpiruvato es oxidado ahora por la parahidroxifenilpiruvato oxidasa, enzima que requiere de acido ascrbico., un agente reductor, generndose acido homogentisico. Este acido homogentisico sigue siendo oxidado por la homogentisico oxidasa, convirtindose en acido maleilacetoacetico. El maleilacetoacetato isomeriza a fumarilacetoacetato. Luego la fumarilacetoacetato hidrolaza desdobla el fumarilacetoacetato dando, acetoacetato y fumarato. Asi de que los carbonos de la fenilalanina estn infresando al ciclo de Krebs a travs del fumarato, y otra parte de los carbonos entrara por acetil coa, cuando el acetoacetato se desdoble en dos molculas de acetil coA. Fenilalanina y tirosina son amino acidos mixtos porque la parte que entra por fumarato, es susceptible a convertirse en glucosa por el proceso de la gluconeognesis heptica. En tanto que la parte que entra por acetoacetato, va a producir cuerpos cetonicos. Nota: recordar que el acetoacetato es uno de los cuerpos cetonicos, cuyos carbonos se integraran al ciclo de Krebs por la puerta del acetil coenzima A. En sntesis entonces, estamos diciendo que tirosina y fenilalanina son amino acidos mixtos, tanto glucognicos como cetogenicos. Con respecto a la ruta metabolica de catabolia heptica de fenilalanina y tirosina, se han descrito desordenes congnitos del metabolismo, siendo quizs, el mas importante, la llamada fenilcetonuria, tambin llamada oligofenia fenilpiruvica.

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La fenilcetonuria clsica obedece a la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. Los nios que nacen con esta deficiencia, presentan fenilcetonuria. Qu ocurre? La fenilalalina no se convierte en tirosina, y se transamina directamente y se convierte en fenilpiruvato. El fenilpiruvato es una fenilcetona, que se excreta por orina, y de ah el nombre de la alteriacion. El paciente fenilcetonurico no solamente excreta fenilcetonas, sino que el fenilpiruvato se reduce a fenillactato, y luego descarboxila oxidativamente y se convierte en fenilacetato. Por lo tento, las fenilcetonas son: Fenilpiruvato Fenilacetato Fenilactato Que se excretan conjugados a glutamina por orina, Estas fenilcetonas le confieren a la orina y a los fluidos biolgicos de estos nios un color caracterstico, que es olor a raton. Resulta que las ratas producen fenilcetonas que excretan por la orina. La ratonera tiene ese olor caracterstico. En el caso del nio, como esta la alteracin, los fluidos biolgicos, el sudor y la orina, tienen ese olor a raton caracteristico. El problema central es que la deficiencia produce en el nio un retraso mental severo. El problema del retardo mental esta dado porque estos nios, deficientes en fenilalanina transferasa, tienen problemas con la sntesis de ciertos neurotransmisores, que son los responsables a la larga del retraso metnal. 3

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El exceso de fenilcetonas produce un bloqueo a nivel central de la glutamato descarboxilasa. La glutamato descarboxilasa es la enzima que permite la sntesis del GABA a partir del glutamato, neurotransmisor inhibitorio. Es frecuente encontrar en los fenilcetonuricos crisis convulsivas., crisis epileptiformes, que son explicables debido a los bajos niveles de Gamaaminobutirato a nivel central. De otro lado, a partir de este amino acido, la tirosina, se sintetizan dopamina, NA y adrenalina. Y a partir del triptfano, utilizando la misma enzima, se sintetiza la serotonina. Triptfano es otro amino acido esencial. El estar bloqueada la fenilalanina hidroxilasa, la sntesis de 5 hidroxitriptofano tambin cae, y por lo tanto, la sntesis de la serotinina (5 hidroxitriptamina) tambin esta disminuida. Partiendo de tirosina, la tirosina hidroxilasa produce dopa. Resulta que la tirosina hidroxilasa tambin necesita tetrahidrobiopterina. Existen variantes de fenilcetonuria calsica en donde el defecto no esta en la fenilalanina hidroxilasa, sino que el defecto esta en la sntesis del cofactor, ue es la tetrahidriobipterina. En consecuencia, tambin van a haber compromisos en la sntesis de catecolaminas. La pobre produccin de catecolaminas e indolaminas es quizs la responsable del retraso mental observado en el paciente fenilcetonrico. Adems del retraso mental y las crisis epileptiformes, los fenilcetonuricos tienen tendencia tambin a albinismo., piel clara y cabello rubio, porque la melanina es sintetizada a partir de la tirosina. La melanina es un polmero de ncleos indlicos insoluble responsable del color de la piel y del cabello. Resulta que el exceso de fenilalanina que se produce como consecuencia de la deficiencia, acta como anti-metabolito frente a la tirocinasa, que es la principal enzima responsable de la sntesis de melanina, producindose un bloqueo en la sntesis de melanina, razn por la cual esos nios tienen tendencia al albinismo. Tambin hay un retraso en el crecimiento porque hay una falla en la captacin de amino acidos a nivel muscular, lo cual retrasa la sntesis proteica. Esto se transmite de manera recesiva autosmica. 1 caso en cada 10000 recien nacidos. El gen se encuentra en el cromosoma 12q.22.24.1. Tratamiento No se disponen de tratamientos curativos., porque se trata de un desorden congnito del metabolismo. En el tratamiento se restringen en la dieta el aporte de fenilalanina durante los primeros anos de vida, que es cuando se da el desarrollo del SNC. Tratar que el nio maneje bajos niveles plasmticos de fenilalanina.

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Sin embargo, el tratemiento puede resultar efectivo o no. Dependiendo de la causa de fenilcetonuria. Si la causa de la fenilcetonuria es por deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa, el tratamiento de restriccin podra resultar efectivo. Si la causa es variante por alteraciones del metabolismo de las pteridinas, no bastara con la restriccin en la dieta de fenilalanina, sino que habra que adicionar los precursores de las catecolaminas y las indolaminas, seria levodopa, dopa y 5hidroxitriptofano. Resulta que si la deficiencia esta en el metabolismo de las tetrahidrobiopterinas, el nio produce tirosina, pero es incapaz de transformarla en dopamina, NA, y adrenalina., y el triptfano en serotonina. A la larga, a pesar de tener la restriccin en la dieta, terminara cursando con retraso mental, porque no sintetiza adecuadamente catecolaminas ni serotonina. No siempre hay resultados positivos en la restriccin en la dieta. Nota: la fenilalanina es esencial y no se puede quitar. Hay es que manejar niveles plasmticos por debajo de 10. Los alimentos ricos en fenilalanina son aquellos ricos en protenas, por ejemplo, las carnes. Lo que hay es que bajar los niveles de fenilalanina Como puedo tener diferentes causas de fenilcetonuria, hay que hacer un anlisis de la causa. Para eso existen diagramas de flujo y protocolos que nos permiten establecerlos.

Yo hago un cribado neonatal y determino fenilalanina en sangre seca. Es un screening. Con respecto a esto, me remito a la parte histrica. En 1934 ese seor noruego describe el primer caso de fenilcetonuria. Para esa poca, la prueba para confirmar el diagnostico, se conoca como ensayo del paal. Esta consista en adicionar cloruro ferrico a la orina o al paal mojado en orina del nio. Las fenil cetonas en orina, reaccionan con el cloruro ferrico y le 5

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da un color verde. Eso se conoci con el nombre del ensayo del paal, y fue la primera prueba que se hizo para confirmar fenilcetonuria. Posteriormente se diseo una prueba microbiolgica con ese fin, que se denomino el ensayo de Gthre. Ese ensayo consista en hacer crecer en medios de cultivos ricos en fenilalanina bacilos subtilis. Entonces, el crecimiento de este bacilo se poda frenar adicionando tiofenilalanina al medio de cultivo. Si a ese cultivo de bacilo subtilis que estaba previamente frenado con tiofenilalanina, se le adicionaba orina del fenilcetonurico, se reactivaba el crecimiento del bacilo subtilis. Hoy no se hacen esas cosas, hoy se mide directamente en sangre niveles plasmticos de fenilalanina. Este es el gold-estndar con el fin de confirmar fenilcetonuria.

Si la fenilalanina no est aumentada, se da resultado de normalidad a los padres. Si esta aumentada se determina fenilalanina y tirosina en sangre. Si fenilalanina esta aumentada y la tirosina se encuentra disminuida, determinar pteridinas en orina. Las pteridinas son biopterina, neopterina y primapterina. Hay que medir la actividad de dihidropteridina reductasa en sangre seca porque podra ser una fenilcetonuria por trastrono en el metabolismo de las pteridinas. 6

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No Resultados anmalos: deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. Se hacen estudios de ADN para establecer el gen. Si Pasar al diagrama de flujo para deficiencia de tetrahidrobiopterina, porque yo puedo tener fenilcetonuria por alteraciones del metabolismo de las pteridinas.

Nota: leer diagrama de la misma manera que el anterior. HVA es cido homovalinico, que es el principal metabolito de la catabolia de dopamina, porque aqu hay una alteracin en el metabolismo de las catecolaminas. Por eso se determina el principal metabolito de excrecin urinaria o en liquido cfalo raqudeo del acido homovalinico, que es el principal producto de la catabolia de la dopamina. El acido 5hidroxiindolacetico es el metabolismo de la serotonina, que tambin esta baja. PAH: fenilalanina hidroxilasa Esos diagramas de flujo sirven para establecer cual es la causa de la fenilcetonuria, si es por deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa o si es por una alteracin en el metabolismo de las pteridinas. Entonces resulta que es bien importante, sobre todo, si tu logras con un buen tratamiento llevar a un fenilcetonurico a la normalidad, que crezca con un IQ normal, que no sea un retrasado mental, va a ser un individuo normal, pero no dejar de ser fenilcetonurico. Si ese individuo normal es una mujer y se 7

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embaraza, hay que tener mucho cuidado. Por eso durante el embarazo, en los pases serios, esta es una prueba mandatoria. A toda mujer embarazada hay que hacerle prueba de fenilcetonuria. Si esa mujer durante el embarazo somete al feto a altos niveles de fenilalanina, corre el riesgo de tener un producto anormal. La prueba es mandatoria para que durante el embarazo se restrinja el aporte de fenilalanina para que el producto sea normal. Tirosinemias Resulta que con respecto al catabolismo de los aromaticos, la fenilcetonuria no es la nica alteracin, pero si es la mas importante. Hay otras menores, que son las tirosinemias. Tirosinemia tipo 1, tipo 2 y tirosinemia neonatal. Tirosinemia tipo I En la tirosinemia tipo 1, el problema est en la fumarilacetoacetato hidrolasa. El trastorno esta en deficiencia de funarilacetoacetado hidrolasa. Esta enzima sirve para convertir el funarilacetoacetato en fumarato por un lado y acetoacetato por el otro. Manifestaciones clnicas: Insuficiencia heptica Raquitismo Cirrosis Olor a col hervida (fluidos biolgicos) Neuropata Hepato-esplenomegalia El problema esta en el cromosoma 15. Tirosinemia tipo II El problema esta en la transaminacion. La tirosina tiene que transaminarse a parahidroxifenilpiruvato. La deficiencia esta en la transaminasa. Manifestaciones clnicas Queratosis palmo-plantar Erosiones corneales Fotofobia Retraso mental? Es autosomica recesiva, en el cromosoma 6. Tirosinemia tipo III o neonatal Tambin es una enfermedad autosomica recesiva, por deficiencia de la parahidroxifenilpiruvato oxidasa. Cromosoma 12q.24. Alcaptonuria Es un desorden congnito del metabolismo que enmarca una connotacin histrica, en el sentido de que fue el primer desorden congnito del metabolismo descrito. Lo describi un medico ingles, Sir Archibald Garrod, en 1902. Obedece a la deficiencia de la homogentisico oxidasa, que es la enzima que desdobla el acido homogentisitco para producir el acido malelilacetoacetico. Estos pacientes van a acumular a nivel tisular cido homogentisic, el cual es 8

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sutrato de la Polifenol oxidasa, La cual lo oxida a acetato de benzoquinona. El cual polimeriza y es muy afin por el tejido conjuntivo, sobretodo por el cartlago y el hueso, al cual le da una pigmentacin parda que se conoce con el nombre de ocronosis. La ocronosis es la pigmentacin parda del tejido conectivo, sobretodo cartlago y hueso, como consecuencia de la acumulacin patolgica de acido homogentisico. La orina de estos pacientes tiene una caracterstica especial. Cuando el paciente orina, el color de esta, es normal (amarillo o mbar), pero en la medida en que el tiempo transcurre, la orina se va oscureciendo porque el acido homogentisico presente en la orina, sufre auto-oxidacin con el aire, y forma las quinonas que lo tien de color pardo, y la orina se vuelve marrn. En los primeros aos de vida, estos pacientes no muestran mayores manifestaciones clnicas, pero resulta que despus de la cuarta dcada de vida, se presenta en ellos un episodio de artritis severa, que seguramente est relacionado con esa acumulacin patolgica de acido homogentisico.

Imagen: observar ocronosis caracterstica.

Tambin es una enfermedad autosomica. El cromosoma afectado es el 3q.21.23.

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Imagen: Se observa una cromatografa de capa delgada con amino cidos de pacientes fenilcetonuricos. Obsrvese el marcador y como estos 3 pacientes dan positivos. (los de la flecha roja) los primeros 4 no son fenilcetonuricos. Catabolismo de amino cidos ramificados Valina Isoleucina Leucina

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En la catabolia de estos 3 amino acidos, al principio es comn para los tres. Lo primero que ocurre es una reaccin de transaminacion, en la que los amino cidos dan origen a sus respectivos alfa-cetocidos. De tal manera que el alfa-cetoisovalerato, el alfa-cetobetametilvalerato y el alfacetoisocaproato, son los respectivos alfacetocidos de la trasnominacin de valina, isoleucina y leucina. Luego viene una reaccin de descarboxilacion oxidativa, que es catalizada por la alfacetoacido de cadena ramificada deshidrogenasa, que es un sistema enzimtico similar al complejo multienzimatico del piruvato DH o del alfacetoglutarato DH. De tal manera que aqu se necesita tiamina, pirofosfato, NAD, FAD, CoA, etc.

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La descarboxilacion oxidativa de los alfa-cetocidos, da origen a los tioesteres de acil CoA. El isobutiril CoA deriva del alfa-cetoisovalerato. El 2Me-Butiril-CoA deriva del alfa-cetobetametilvalerato. Finalmente, el isovaleril CoA deriva del cetoisocaproato. Son los respectivos tioesteres de acil COA. Ahora hay una deshidrogenacion ligada a FAD. Al deshidrogenarse estos tioesteres de acil CoA, dan origen a los tioesteres de acil CoA alfa-betainsaturados. De tal manera que la valina da origen al metilacrililCoA. La isoleucina da origen al TiglilCoA, y la leucina, beta-metilcrotonilCoA. A partir de este punto, la catabolia es independiente. Las tres primeras reacciones, deshidrogenacin, transaminacion, descarboxilacin oxidativa y son comunes. A partir de estos tioesteres alfa beta insaturados, el metabolismo es particular.

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La valina termina convertida en propionil CoA. Este carboxila a DmetilmalonilCoA, luego isomeriza a NmetilmalonilCoA, y este finalmente se convierte en succinil CoA, accin que es dependiente de B12. De tal manera entonces, que la valina integra sus carbonos al ciclo de Krebs por la puerta del succinil CoA. En consecuencia, la vcalina es un amino cido glucognico. La isoleucina, una parte de carbonos se convierte en propionil CoA, que seria glucognico porque estara entrando por succinil CoA. La otra parte en acetil CoA, por lo tanto es mixta. La leucina es convertida en betametilclotonilCoA, luego esto da origen al betahidroxibetametilglutarilCoA, y finalmente termina convertido en acetoacetato, que se convierte luego en acetil CoA, por lo tanto la leucina es netamente cetognica. Enfermedad del Jarabe de Arce Con respecto a esta catabolia, tambin se han descrito desordenes congnitos del metabolismo. El ms importante es la Enfermedad del Jarabe de Arce, que se caracteriza por la deficiencia de la alfacetoacido 13

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de cadena ramificada DH. Orina que huele a miel de arce o cetunuria de cadena ramificada. Esta alteracin se caracteriza porque esos nios van a presentar un letargo o aletargamiento porque presentan hiperamonemia, vomitos, convulsiones, coma y rechazo al alimento. Es de muy mal pronstico, viven ms o menos hasta los 6 o 7 meses. El tratamiento consiste en restringir en la dieta los aminoacidos ramificados, valina, isoleucina y leucina. Es un tratamiento paleativo. No se puede eliminar de la dieta porque son amino-cidos esenciales. Lo que hay es que manejar bajos niveles de esos amino cidos. Es caracterstico encontrar los cetoacidos en la orina, porque esos cetoacidos son los que le dan el olor de jarabe a la orina. Nota: el carbono 2 es el carbono alfa. 2-oxocidos es lo mismo que alfa-cetocidos. Hay variantes porque yo puedo tener desde situaciones graves, donde el paciente tiene afectado el gen de tal manera que no produce alfacetoacidos de cadena ramificada deshidrogenasa, dando una afectaccion grave, hasta una variante intermedia donde el gen esta afectado, pero tiene una capacidad residual de expresin, por lo tanto lo q va a haber es un bajo nivel, presentndose una cetonurio de cadena ramificada intermintente, en el sentido que cuando el paciente consume grandes cantidades de protenas ramificadas, presentara la cetonuria ramificada de cadena intermitente. Para esos casos donde hay actividad residual de la alfacetoacido de cadena ramificada, se puede mejorar el cuadro, incrementando el aporte de tiamina, por aquello de que el pirofosfato de tiamina es una de las formas coenzimaticas de las alfacetoacidos de cadena 14

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ramificada. Se ha visto que estos pacientes mejoran sustancialmente dndoles mega dosis de tiamina.

El pronstico depende de cmo este afectado el gen. Para los casos graves, el pronstico no es bueno, sin embargo, con un buen tratamiento, es posible salir de la crisis y que el nio se desarrolle. Los problemas estn dados en los primeros 7 aos de vida que es cuando se da el desarrollo del sitema nervioso central. La prevencin es que hay que hacer asesoras genticas a los padres. Estas enfermedades se llaman hoy enfermedades Huerfanas. En nuestro medio hay poco estudio de esto, porque no se hace screening y no se hace diagnostico. Los casos si existen, y nos preguntamos por qu ese nio tiene retraso mental. Con respecto a las alteraciones, hemos hablado que quizs la mas importante es la enfermedad de arce. Tambin se han reportado hipervalinemias, que es aumento en los nvieles circulantes de valina, debido a trastornos en la transaminacion de la valina. Con respecto a ello, se ha dicho que posiblemente la transaminacion de la valina en el hgado sea responsabilidad de dos enzimas distintas. Uan responsable de la 15

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transaminacion de valina, y otra responsable de la transaminacion de valina e isoleucina. O por lo contrario una sola enzoma que tiene 3 centros activos diferentes, y que en este caso la mutacion afectara al centro responsable de la transaminacion de valina. Deficiencia de Isovaleril coA deshidrogenasa. Otra deficiencia aqu es la deficiencia de Isovaleril coA deshidrogenasa, que da origen a la academia isovalerica. Es un trastorno en la catabolia de la laucina. Esos nios tambin presentan un olor caracterstico en sus liquidos corporales. Es un olor caseoso, olor a queso rancio (pecueca) eso es acidemia isovalrica y las otras son las acidemias propinicas por dficit de propionil CoA carboxilasa o las acidemias o acidurias metil malnicas por dficit de la metil malonil CoA mutasa (no se revierte por administracin de B12) y la otra por deficiencia de vitamina B12 (trastorno en la sntesis de 5 desoxiadenosilcobalamina que es la forma coenzimatica de la metil malonil CoA muatasa).

Metionina Con respecto a la catabolia de la metionina, aqu est el caso de la homocistinuria clsica, que es por deficiencia de la cistationina beta sintasa, esto es dependiente de fosfato de piridoxal (B6) y se caracteriza: Por retraso mental. Por cristalino ectpico (dislocacin del cristalino). Alteraciones seas (osteoporosis). Susceptibilidad aumentada a tromboembolismo arterial y venoso y enfermedad ateromatosa (enfermedad cardiovascular y cerebrovascular), de tal manera que en este tipo de homocistinuria clsica est indicada la terapia antitrombtica que se realiza con acetil salicilato (es un anti agregante plaquetario porque inhibe la ciclooxigenasa y bloquea la sntesis del tromboxano A2 que es el 16

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principal agregante plaquetario) o dipiridamol o los congneres del dipiridamol. El exceso de homocistena favorece la oxidacin de LDL y favorece la placa aterognica.

Puede haber variantes, como es el caso de trastornos del metabolismo de folato o de cianocobalamina o B6: 1. porque la actividad del ciclo de remetilacin es dependiente de fosfato de piridoxal. 2. Resulta que el ciclo de remetilacin de la homocistena para convertirse en metionina depende de N5 metil tetrahidrofolato y de la B12, entonces el trastorno de la sntesis del N5 metil tetrahidrofolato por deficiencia de la N5, N10 metiln tetrahidrofolato reductasa tambin puede ser causa de una homocistinuria. 3. En la deficiencia de B6 estara complicada la actividad de la cistationina beta sintasa (va de la transulfuracin requiere B6).

Diagnstico diferencial de la homocistinuria 17

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En la homocistena aumentada en plasma, se busca inicialmente anemia macroctica por la posible deficiencia de B9 y B12, si se encuentra anemia macroctica se investiga B12 en plasma, y si hay aumento de metilmalonato es porque hay un trastorno en el metabolismo de la B12 que puede ser un defecto en la absorcin intestinal de la B12 consecuencia de la deficiencia de factor intrnseco, es decir que est frente a una anemia perniciosa. Si la B12 no est aumentada, y el malonato est o no aumentado, ser un trastorno de las cobalaminas o de transcobalamina II que es el transportador plasmtico de cianocobalamina. Si no hay anemia macroctica, se investiga el folato y la metionina, porque esa es la otra alternativa, puede haber anemia macroctica por deficiencia de folato, entonces folato normal o disminuido con metionina aumentada es consecuencia de la deficiencia de cistationina beta sintasa e igualmente cuando hay deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa. La deficiencia de cistationina beta sintasa es un problema autosmico que se encuentra en el cromosoma 21q22.3

La deficiencia de N5, N10 metiltetrahidrofolato reductasa se encuentra en el cromosoma 1p36.3 La hiperhomocisteinemia conlleva a: Disminucin en la actividad de la enzima y aumento de su termolabilidad. Aumento de los niveles de homocistena en sangre. Disminucin de los niveles de folato en sangre. Aparicin de enfermedades vasculares. Defectos del tubo neural: La deficiencia de folato durante el embarazo produce el defecto de cierre del tubo neural. Otras enfermedades. 18

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La menor actividad de la N5, N10 MTHFR conduce a una menor produccin de S adenosilmetionina que lleva a una hipometilacin del ADN y cambios en la expresin gnica.

Resumen enfermedades del metabolismo de aminocidos

Sntesis del Hemo Resulta que el hemo es sintetizado a partir de glicina que es un aminocido y succinil CoA que es un metabolito intermediario del ciclo de Krebs, la biosntesis del hemo puede suceder a dos niveles: a nivel de los precursores eritrocitarios o a nivel heptico. 19

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1. La primera reaccin hacia la sntesis del hemo es una reaccin intramitocondrial catalizada por la delta aminolevulinato sintasa (enzima dependiente de B6 y Mg) el delta aminolevulinato producido en la reaccin de condensacin abandona la mitocondria y va al citosol. 2. A nivel citoslico dos moles de delta aminolevulinato deshidratan por accin de la delta aminolevulinato deshidrasa (sulhidril enzima) muy sensible a plomo y da origen al porfobilingeno. 3. Cuatro unidades de porfobilingeno condensan y dan origen a los uroporfiringenos de tipo I o tipo III dependiendo si en la reaccin acta la uroporfiringeno sintasa I o la uroporfiringeno cosintetasa III si actan las dos, el uroporfiringeno es de tipo III y no tipo I (tipo III es el ms importante). 4. El uroporfiringeno descarboxila y se convierte en coproporfiringeno de tipo III, este vuelve a la mitocondria y descarboxila oxidativamente y se convierte en protoporfiringeno de tipo III o IX que oxida a protoporfirina de tipo III o IX y luego la ferroqueratasa incorpora un tomo de Hierro y forma el hemo. Resulta que en la sntesis del hemo, participan unos grupos enzimticos de tipo sulfhidril que son muy sensibles al plomo que son: la delta aminolevulinato deshidrasa, la coproporfiringeno oxidasa y la ferroqueratasa; son enzimas que necesitan de agentes reductores de cistena, acido ascrbico, con respecto a eso, las porfirias sern: eritropoyeticas o hepticas. Dentro de las porfirias eritropyeticas, la ms importante es la enfermedad de Gunther o porfiria eritropoyetica congnita. Catabolia del hemo A partir del catabolismo del hemo, se producen los pigmentos biliares, y estos son biliverdina y bilirrubina, pero aproximadamente el 80% de la bilirrubina que se produce en un ser humano, deriva de la catabolia del grupo hemo de la hemoglobina, el otro 20% deriva del catabolismo del grupo hemo de las otras hemoprotenas como son: mioglobina, catalasas, citocromos, peroxidasa, etc. Entonces, un glbulo rojo de un adulto tiene una vida media de 90 a 120 das, al cabo de los cuales el sistema retculo endotelial, los capturan y los lisan, la parte proteca de la hemoglobina se degrada a aminocidos , que va al pool de aminocidos de la clula, y el hemo es sustrato de un sistema enzimtico llamado hemo oxigenasa u oxigenasa microsmica del hemo, ese es un sistema enzimtico acoplado al citocromo P450 que requiere NADPH que lo que hace en sntesis es oxidar el puente metino alfa del hemo.

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Haciendo que ese carbono se libere como monxido de carbono, esa es quiz la nica reaccin del metabolismo humano que produce monxido carbono (el CO es un fuerte ligando del grupo hemo, 1% de la hemoglobina tiene como ligando al CO), por lo tanto medir produccin de monxido de carbono, es medir velocidad de catabolia del hemo, al romperse el puente metino alfa del hemo, por el sistema de la hemo oxigenasa, se produce un tetrapirrol lineal llamado biliverdina, obsrvese que como el hemo es la condensacin de cuatro anillos de pirrol a travs de puentes metino, acurdense que cada anillo pirrlico tiene un sustituyente que es metil vinil, metil vinil, metil propil, metil propil. De tal manera que al romperse, se estira y se llega a metil vinil, metil propil, propil metil y metil vinil que es la biliverdina, la biliverdina es sustrato de la biliverdina reductasa (requiere NADPH) y produce la bilirrubina.

Esta bilirrubina, los anillos pirrlicos de los extremos, se encuentran en formas lactmicas (forma cetnica), no en forma enolica, eso hace que esa bilirrubina forme seis puentes de hidrogeno intramoleculares, que contraen la molcula e impiden el acceso al agua, por tal razn, esa bilirrubina no es soluble en agua, es la bilirrubina no conjugada o de reaccin indirecta. Para poderse transportar desde el lugar que se est produciendo hacia el hgado que es lugar de la conjugacin, requiere de un transportando plasmtico: Albmina, que tambin es sintetizada por el hgado (constituye del 50 al 60% de las protenas plasmticas); sucede que la albmina tiene distintos sitios de afinidad para la bilirrubina, sitios de alta, media y baja afinidad para la bilirrubina, y la capacidad transportadora de bilirrubina 21

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que la albumina tiene es saturable, en consecuencia la bilirrubina que es producida extrahepticamente tendr que transportarse hacia el hgado. Transporte de la bilirrubina y sntesis de bilirrubina conjugada Funcin de la albmina: cuando el complejo bilirrubina albumina alcanza el sinusoide heptico, a ese nivel el complejo se libera y la bilirrubina se une a unas protenas que se encuentran en el plasma sinusoidal, que son la: bilitranslocasa y la protena fijadora de aniones orgnicos y bromosulftalena; luego la bilirrubina difunde hacia el espacio de Disse y alcanza al hepatocito, este tambin tiene un sistema de captacin de bilirrubina, que son: el sistema ligandinas (antiguas protenas Y Z), este sistema permite ahora transportar la bilirrubina no conjugada hacia el retculo endoplasmtico liso del hepatocito, en donde se encuentra el sistema heptico encargado de la conjugacin de la bilirrubina: el sistema de la UDP glucoronil transferasa, ese sistema permite esterificar a estos grupos propilos, el acido glucurnico que es sintetizado en el hepatocito a partir de la glucosa ( a travs de va del cido glucurnico) que las UDP glucoronil transferasa, esterifican a los grupos propilo formando primero: el monoglucurnido de bilirrubina y posteriormente el diglucurnido de bilirrubina o bilirrubina conjugada o bilirrubina de reaccin directa.

Cuando el acido glucurnico es esterificado a estos grupos propilo, esos puentes de hidrogeno que tenan contrada a la molcula se rompen y entonces ahora hay acceso al agua, por eso esta bilirrubina se vuelve conjugada, esta bilirrubina es transportada a nivel del sistema de transporte canalicular heptico en contra de gradiente de concentracin hacia la vescula biliar, de tal manera es transportada de forma micelar, porque el transporte se hace en contra del gradiente de concentracin; hay mayor concentracin de bilis en la vescula biliar que en el hgado, y es el transporte canalicular del hgado el que limita la excrecin de la bilirrubina, no es ni la captacin ni la conjugacin, sino el transporte canalicular heptico el que limita la excrecin de bilirrubina. Una vez que la bilirrubina alcanza la vescula biliar har parte de la bilis , el pasaje de alimento del estomago al intestino, que se llama vaciamiento gstrico, estimula la produccin de hormonas gastrointestinales, entre ellas secretina, colecistocinina - pancreocinina, etc. Esta ltima junto a la secretina, estimula la contraccin y el vaciamiento de la vescula biliar, por lo tanto la bilis completa teniendo los pigmentos biliares esencialmente bilirrubina conjugada, alcanzan el intestino, esa bilirrubina conjugada una vez alcanza el intestino es sustrato de enzimas procedentes de la flora bacteriana intestinal, las cuales desconjugan la bilirrubina y la reducen 22

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formando los famosos urobilingenos, estos una vez alcanzan el leon, en gran medida son reabsorbidos alcanzando el hgado, el hgado recapta, pero hay una cantidad de urobilingeno que escapa la recaptacin heptica, alcanzando el sinusoide heptico, la circulacin y filtrndose por la orina, ese urobilingeno que escap a la captacin heptica y que aparece en la orina es la sustancia responsable del color normal de la orina (amarillo mbar). Los urobilingenos que no se reabsorbieron, se oxidan a urobilinas y estercobilinas, que son las sustancias responsables del color normal de las heces. Hiperbilirrubinemias Pueden ser de dos tipos: 1. A expensas de bilirrubinas no conjugadas o 2. A expensas de bilirrubinas conjugadas Esto da origen a algo que se conoce: Sndrome ictrico (Ictericia), dependiendo del sitio donde se origine el problema: 1. Ictericia preheptica: la causa est antes del hgado 2. Ictericia heptica: la causa est en el hgado. 3. Ictericia postheptica: la causa est en la vas biliares Pero se trata de lo mismo, del tinte amarillo verdoso dela conjuntiva debido al depsito patolgico de la bilirrubina, eso se llama sndrome ictrico. Ictericia preheptica Entonces hablando de ictericia preheptica a expensas de bilirrubina no conjugadas, una primera causa es la sobreproduccin de bilirrubina y las causas de estas pueden ser: anemias hemolticas de distintas causas(hereditarias: deficiencia de piruvato quinasa, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, sndromes talasmicos, anemia drepanoctica, etc), se debe al aumento del catabolismo del hemo; resorcin de un hematoma (paciente politraumatizado, sangre acumulada que entra en catabolia), se agota la capacidad transportadora y se produce la ictericia; la competencia por el transportador: la albmina tambin transporta salicilato, cumarinas, acidos grasos libres, calcio, etc. Es posible que un paciente al proporcionarle un determinado frmaco que haga competencia por el transportador y desplace a la bilirrubina de su sitio de unin y haya ictericia a expensas de bilirrubina no conjugada; deficiencia de B2 (por disminucin de la actividad de la glutatin reductasa). Ictericia heptica 1. Trastornos en el mecanismo de la captacin de bilirrubina: sndrome de Gilbert, que es una hiperbilirrubinemia benigna, es un defecto leve del sistema de ligandinas y de conjugacin, a expensa de bilirrubina no conjugada. 2. Trastornos en la conjugacin: Trastorno de la UDP glucoronil transferasas. 23

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a. Sndrome de Crigler Najjar tipo I, es una hiperbilirrubinemia grave por ausencia de la UDP glucoronil transferasa a expensa de bilirrubina no conjugada que cursa con kernicterus (cuando hay niveles sumamente altos de bilirrubina en el cuerpo o el beb est extremadamente enfermo, la sustancia se movilizar por fuera de la sangre y se acumular en el tejido cerebral. Esto puede llevar a complicaciones neurolgicas serias, incluyendo dao en el cerebro e hipoacusia) que puede llevar a la muerte, suele presentarse en recin nacidos porque estos tienen una barrera hematoenceflica inmadura y la bilirrubina es capaz de atravesar esa barrera, llegar al cerebro, fijarse a las neuronas e interferir los procesos de fosforilacin oxidativa y llevar a la muerte neuronal. b. Sndrome de Crigler Najjar tipo II, el kernicterus es muy raro, porque en este hay una actividad residual de UDPG glucoronil transferasa, que puede ser inducida administrando fenobarbital, este es un inductor del sistema de glucoronil transferasas, entonces los pacientes con Crigler Najjar tipo II mejoran en tratamiento con fenobarbital, en cambio el tipo I no mejora. Los inductores del citocromo P450, pueden agravar cuadros como pasa por ejemplo en el caso de las porfirias heptica, en la porfiria aguda intermitente, si usted le da un inductor por ejemplo alcohol, o fenobarbital a un paciente de estos, se muere porque tiene un problema con la sntesis de porfirinas, entonces resulta que las porfirias se caracterizan por deposito patolgico de porfirinas o de sus metabolitos o de sus precursores delta aminolevulinato o porfobilingeno a nivel tisular, entonces cuando se le dan inductores como el fenobarbital, estos pacientes generalmente tienen trastornos mentales, entonces estn desubicados tanto en espacio como en tiempo, y la gente cree que estn locos, pero no lo estn, tienen porfiria; entonces si se administra fenobarbital se aumenta el citocromo P450 y se agrava la porfiria. Estos pacientes hay que sedarlos con benzodiacepinas que no son inductores del sistema microsomal heptico. 3. Defectos en el transporte canalicular: sndrome de Dubin Johnson o de Rotor. Es una bilirrubinemia de tipo heptica y postheptica a expensas de bilirrubina conjugada. La causa puede ser una colestasis intraheptica. Ictericia postheptica Coledocolitiasis, carcinoma de cabeza de pncreas que comprime al coldoco, entonces la bilis es regurgitada, y esos son pacientes que hacen ictericia a expensas de bilirrubina conjugada pero que tienen hipocolia o acolia, tienen coluria porque la bilirrubina conjugada como es soluble se filtra por la orina y le produce aumento del color de la orina (coluria) y tienen 24

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prurito tambin porque estos pacientes regurgitan bilis y esa contiene sales biliares que son agentes lticos por un lado, por el otro lado se depositan en la piel del paciente y cuando salen a la luz solar, se le produce el prurito, por eso la trada caracterstica de problemas obstructivos de las vas biliares clnicamente hablando: coluria, hipocolia o acolia, prurito. Diagnstico Esta obstruccin se confirma a travs de fosfatasa alcalina y 5 nucleotidasa hace el diagnostico diferencial de la obstruccin biliar. Esos problemas de la va biliar, generarn un sndrome ictrico a expensa de bilirrubina conjugada, resulta entonces que en el estudio de la ictericia, se sugiere quemar tres etapas: 1. Etapa clnica: Estudio semiolgico del paciente, donde la anamnesis es fundamental, al paciente que se le est estudiando un sndrome ictrico hay que preguntarle: a. La edad, porque hay estudios epidemiolgicos que demuestran que durante los primeros aos de vida (primeros 30 aos) las principales causas de sndrome ictrico son las hepatitis vricas, entre los 30 y 50 aos, son las hepatitis alcohlicas y despus de los 50 los problemas neoplsicos (hepatocarcinoma, carcinoma de cabeza de pncreas, carcinoma de vas biliares, etc). b. Lugar donde habita el paciente porque en Colombia existen regiones del pas donde las hepatitis son endmicas, se presentan peridicamente en el ao porque es posible que el paciente viva en una regin subnormal de la ciudad o del campo donde las excretas no tienen buen manejo, por lo tanto el agua potable puede contaminarse con aguas negras, con coliformes, siendo esta la principal causa de contagio de hepatitis A, contaminacin oro fecal. c. Labor del paciente, si el paciente es un seor de 50 aos y su labor es trabajar en una industria donde se manejan solventes orgnicos derivados del benceno, est documentado que todos estos derivados son hepatocarcingenos; puede ser una dama joven, que puede ser una trabajadora sexual (principal foco de hepatitis B); o un muchacho joven, con evidencia de venopuncin, es drogadicto y puede tener hepatitis B o C. d. Si est aruado (presencia de prurito), si le dice que su orina parece una coca cola y las heces son a veces normales o plidas. Despus de un buen examen semiolgico, ya se tiene una idea con un diagnstico presuntivo. 25

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2. Etapa biolgica: Se ordena a laboratorio, todas las pruebas hepticas: a. Cuadro hemtico. b. Tiempo de protrombina, este podra indicar un problema obstructivo de vas biliares, porque resulta que por va biliar se drena al intestino por las sales biliares y para que haya una buena absorcin de grasas y vitaminas liposolubles debe haber un buen aporte de sales biliares, si la persona tiene la va biliar obstruida, no est absorbiendo vitamina K, por lo que el tiempo de protrombina est aumentado). c. Fosfatasa alcalina, 5 nucleotidasa, gamma glutamil transferasa, alanina amino transferasa, aspartato amino transferasa. d. Anticuerpos anti msculo liso, anticuerpos anti mitocondrias, alfa fetoprotena (neoplasias). A parte de eso, virus de la hepatitis A, B o C. Si esta etapa an no es suficiente, entonces se aborda la ltima etapa. 3. Etapa morfolgica (invasiva): Biopsia heptica, inmunoescintografa con tecnecio 99, resonancia magntica protnica, radiografa.

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