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DIABETES MELLITUS

ANATOMIA DEL PANCREAS

El páncreas es una glándula mixta, de secreción interna y externa. Por una función
externa crea el jugo pancreático vertido al duodeno por medio del conducto de Wirsung,
y la función endocrina es por la creación de insulina y glucagón en las células beta.

El páncreas se encuentra por delante de los grandes vasos abdominales y corresponden


a la primera y segunda vértebra lumbar. Colocada transversalmente entre la segunda
porción del duodeno y el bazo, fijada por los vasos y los conductos excretores de la
glándula, unida al peritoneo por su parte posterior principalmente la cabeza y el cuerpo.

Tiene la forma de de un martillo con la cabeza hacia derecha, con un peso de 56 a 60 gr.
Una longitud de 15cm con 7cm de altura y un espesor de 2 a 3cm. Se distinguen en esta
glándula tres porciones de derecha a izquierda cabeza, cuerpo y cola.
La cabeza es irregularmente cuadrangular y más larga en sentido vertical que
transversal, presenta una prolongación inferior denominado gancho del páncreas. El
cuello del páncreas también llamado istmo es una porción estrecha que une a la cabeza
con el cuerpo.

El cuerpo del páncreas es de forma alargada y esta situado a la altura del la primera y
segunda vértebra lumbar.

Cola del páncreas es de formas variables y puede ser ancha o agusanada, larga o corta,
pocas veces gruesa y casi siempre delgada.

Anatómicamente el páncreas esta constituido por la mezcla de una glándula de


secreción interna y otra de externa.
La glándula de secreción interna es una glándula en racimo como las glándulas
salivales formada por acinos. Estos están cubiertos por un epitelio glandular, donde se
desprenden conductos intralubulillares que van a formar por su convergencia conductos
de mayor calibre, los cuales desembocan en los conductos excretores del páncreas.
La glándula de secreción interna constituida por masas amarillentas, llamadas islotes
de Langerhans, distribuidos en los espacios intersticiales entre los acinos se encuentran
en una proporción de 1 por milímetro cuadrado.

Son de color claro y están constituidos por grupos celulares rodeados de una rica red
capilar que los aísla del resto de los elementos glandulares.

Conductos excretores del páncreas

Las vías excretoras del páncreas se hallan formadas por finos conductos intralubulares y
se llaman conductos intercalares o conductos do Boll. Estos conductos convergen entre
si para formar los conductos interlobulares que caminan en los tabiques conjuntivos
interlobulares y desembocan en el conducto de Wirsung y en el conducto accesorio.
Conducto de Wirsumg o conducto principal. Ocupa el eje longitudinal del páncreas y se
extiende de la cola a la cabeza, donde cambia de dirección y corre hacia abajo. Se adosa
a la extremidad del colédoco, con el cual atraviesa la pared del duodeno para
desembocar en la ampolla de Vater. Esta comunica con la cavidad intestinal por el
orifico del vértice de la carúncula mayor de santorini.

Conducto accesorio. Nace del conducto principal al nivel del cuello del páncreas y corre
a la derecha atraviesa la cabeza y la pared del duodeno para des embocar en la carúncula
menos de Santorini, situada de 2 a 3cm por arriba de la ampolla de Vater.

Vasos y nervios del páncreas. Recibe el páncreas sangre arterial de la


pancreaticoduodenal derecha superior y de la pancreático duodenal derecha inferior,
ramas de la gastroduodenal, que se anastomosan en la cara posterior del páncreas con la
pancreaticoduodenal izquierda, rama de la mesentérica superior. El cuerpo y la cola
reciben sangre arterial de la esplénica y de la pancreática inferior, rama de la
mesentérica superior, las cuales emiten múltiples
ramos que penetran en el páncreas por sus dos caras y se anastomosan una con otra en el
interior. Irrigan los acinos y forman en la periferia de los islotes de Langerhans una red
tupida, de la cual parte capilares que penetran al islote y terminan mediante
ensanchamientos capilares.
Las venas de la cabeza forman las pancreaticoduodenales derechas, superior e inferior.
La primera termina en la vena porta, en su porción intraepiploica; la inferior camina
entre la cabeza del páncreas y la segunda porción del duodeno, recibe la vena del colon
transverso y termina en la vena en la vena mesentérica superior. Las venas del cuerpo y
de la cola del páncreas desembocan en las venas esplénicas.
Los linfáticos nacen de redes cerradas en el interior del tejido pancreático. De esas redes
perilubulares, parten conductos interlubulillares que siguen el trayecto de los vasos
sanguíneos. Los superiores van a desembocar a la cadena esplénica, adosada a vasos
esplénicos; los inferiores, a la cadena pancreaticoduodenal y los de la cola o izquierdos
terminan en la cadena pancreaticosplénica.
Los nervios proceden del plexo solar y forman el interior de la glándula un plexo
interlobulillar, provisto de múltiples ganglios y células ganglionares en el trayecto de las
fibras nerviosas.

FISIOLOGIA

El páncreas además de su función digestiva secreta hormonas esenciales, la insulina y


el glucagón, para la regulación del metabolismo de la glucosa los lípidos y las
proteínas. Estas son secretadas por los islotes de Langerhans, estos contienen 3 tipos
diferentes de células alfa, beta y delta. Las células beta representan casi el 60% de la
totalidad y secreta insulina y amilana. Las células alfa, que componen casi un 25% del
total, secreta glucagón las células delta, que representan un 10%, somatostatina.

Históricamente la insulina se ha asociado con el azúcar en la sangre y ciertamente esta


hormona ejerce efectos profundos entre los hidratos de carbono. Pero además es
evidente que la insulina también influye en el metabolismo de los lípidos y de las
pretinas casi tanto como en los glúsidos.

Cuando la alimentación de alimentos energéticos suficientes, en particular de un exceso


de carbohidratos y de proteínas se secreta mucha insulina. Así sucede sobre todo en el
caso de exceso de carbohidratos, que se almacenan por efecto de la insulina en forma de
glucógeno en el hígado y en los músculos y el que no se almacena en estos lugares se
trasforma en lípidos que se almacenan el tejido adiposo. Si el exceso es de proteínas, la
insulina ejerce su efecto para que las células absorban más aminoácidos y los
trasforman en proteínas y por ultimo inhibe la destrucción de proteínas intracelulares.

La insulina es una proteína pequeña, se compone de dos cadenas de aminoácidos unidas


entre si por puentes disulfuro. Después de ser secretada en la sangre viaja casi siempre
en forma no ligada y su semivida plasmática es de 6min por termino medio y
desaparece de la circulación a los 10 a 15min. Exceptuando la que se une a los
receptores de insulina el resto se descompone por la enzima insulinasa sobre todo en el
hígado, en menor medida en los riñones y en los músculos, de forma mucho más
discreta en todos los tejidos.
La insulina actúa en la célula con un sistema de segundo mensajero al unirse al receptor
en la membrana celular en su porción alfa en el exterior liberando la porción beta en el
interior, la cual se autofosforila para crear una tirisina cinasa la cual fosforila muchas
otras enzimas intracelulares, el efecto neto es la activación de unas y la represión de
otras. Es por este mecanismo el que la insulina regula el metabolismo de los glúcidos,
lípidos y proteínas.

Los efectos finales de la estimulación insulínica son los siguientes:

1. poco después de la unión de la insulina al receptor el 80% de las células del


organismo aumenta considerablemente la captación de glucosa. Esta glucosa
que se capta se fosforila de inmediato y sirve como sustrato para las funciones
celulares.
2. las membranas se vuelven más permeables para muchos aminoácidos, los iones
potasio y los iones fosfato cuyo trasporte a la célula se incrementa.
3. en los 10 a 15min. Siguientes se observan efectos las lentos, que afectan a las
enzimas intracelulares.
4. efectos aun mas tardíos de días es la disminución de la velocidad de trasmisión
del ARN mensajero dentro de los ribosomas y aun mas tardío la disminución
de la trascripción de ADN en el núcleo.
Durante gran parte del día la energía para el tejido muscular no depende de la glucosa
sino de los ácidos grasos, esto es porque la membrana muscular es muy poco permeable
a la glucosa, pero el ejercicio moderado a intenso aumenta la permeabilidad incluso sin
la estimulación de la insulina. Después de la ingesta de los alimentos el páncreas activa
la secreción de insulina, la insulina extra induce el trasporte rápido de la glucosa al
miocito. Por eso el miocito utiliza glucosa y no ácidos grasos en este periodo. Esto
explica porque de la importancia del ejercicio en las personas con DM, pero mas aun en
la prevención.

Si el músculo no se ejercita después de una comida, la mayoría de la glucosa que


ingresa se depositara como glucógeno y no se empleara como sustrato energético hasta
más tarde. Se trata de un mecanismo de útil en los periodos cortos de utilización intensa
de energía o incluso en los momentos de degradación glucolítica del glucógeno a ácido
láctico que incluso ocurre el ausencia de oxígeno.
Pero cuando falta la insulina entonces se invierten todos los efectos promotores de
depósito de la grasa descritos con anterioridad. Esto sucede por que a falta de insulina
la lipasa se activa para la degradación de los triglicéridos almacenados y se liberan
enormes cantidades de ácidos grasos y de glicerol a la sangra circulante. Estos ácidos
grasos se trasforman en sustratos energéticos para la mayoría de los tejidos con
excepción del encéfalo.

Este exceso de ácidos grasos y la falta de insulina, favorece la conversión hepática de


algunos ácidos grasos en fosfolípidos y colesterol, dos principales productos del
metabolismo de los lípidos. Estas dos sustancias junto con el exceso de triglicéridos
producidos al mismo tiempo por el hígado, se liberan hacia la sangre junto con las
lipoproteínas. Este incremento de los lípidos sobre todo de colesterol a veces 3 veces de
su valor normal es e causante de la aceleración de la ateroesclerosis explicando una de
las complicaciones presentes en la DM.

La falta de insulina también causa la síntesis exagerada de ácido acetoacético en los


hepatocitos, por que en la ausencia de insulina pero en la presencia de ácidos grasos en
los hepatocitos se activa el mecanismo de la carnitina para trasportar estos ácidos a las
mitocondrias, dentro de estas la oxidación de los ácidos grasos libera grandes cantidades
de acetil CoA. Gran parte de este exceso se condensa para formar ácido acetoacético
que pasa a la sangre, casi todo el ácido penetra en las células periféricas convirtiéndose
de nuevo en acetil CoA, utilizándose con fines energéticos de manera habitual.
Parte del ácido acetoacético se convierte en ácido b-hidroxibutírico y acetona. Estas
substancias junto con el ácido acetoacético, se denominan cuerpos cetónicos y su
exceso en sangre se denomina cetosis.

Efectos de la insulina sobre el metabolismo de las proteínas y el crecimiento.

Como ya comentamos anteriormente a las horas que siguen de la ingesta de alimentos si


la sangre tiene exceso de nutrientes no solo almacena hidratos de carbono y lípidos en
los tejidos, sino también proteínas y para ello se precisa la insulina. No esta bien el
conocido el mecanismo del depósito de proteínas pero se exponen lo hechos conocidos:
1. la insulina estimula el trasporte de los aminoácidos al interior de las células, así
comparte efectos con la hormona de crecimiento de trasporte de aminoácidos al
interior de las células pero no son necesariamente los mismos.
2. la insulina aumenta la traducción del ARN mensajero, es decir la síntesis de
nuevas proteínas. Por vía desconocida la insulina activa la maquina ribosómica y
cuando esta falta se detiene, como un mecanismo de encendido y apagado.
3. durante periodos aun mas largos es encargada de la trascripción de ciertos partes
de la cadena de ADN de los núcleos haciendo que aumente la producción de
enzimas encargadas del almacenamiento de los carbohidratos, lípidos y
proteínas.
4. la insulina inhibe el catabolismo de las proteínas por los lisosomas celulares,
consiguiendo así una reducción de la liberación de aminoácidos de las células
sobre todo de las musculares.
5. dentro del hígado deprime el ritmo de la gluconeogenia. Permitiendo así que los
aminoácidos utilizados para este proceso para la formación de glucosa que se
encuentran en el plasma sean ahorrados, dejándolos como deposito corporal de
proteínas.

En resumidas cuentas la insulina ayuda a la captación de proteínas y evita su


degradación. Por tanto es obvio pensar que la falta o incompetencia de la insulina causa
los efectos contrarios come es degradación de las proteínas aumenta, la síntesis cesa y
se vierten enormes cantidades al plasma. Entonces la cantidad en plasma y la mayoría se
utiliza como fuente energética o como base para la gluconeogenia. Esta degradación
aumenta la eliminación de urea en la orina. La perdida resultante de las proteínas es una
de las secuelas mas graves de la diabetes mellitas intensa. Causando debilidad extrema,
así como alteración de numerosas funciones orgánicas.

Por ultimo es importante mencionar la sinergia que tiene la hormona de crecimiento y la


insulina, que cumplen cada una funciones parecidas pero diferentes y demostrado esta
que no se obtiene los mismos resultados en el desarrollo si estas hormonas trabajan por
separado.

Mecanismo de la secreción de la insulina.

El aumento de la glucosa es el principal factor de la secreción de la insulina y no el


único. Las células beta de los islotes de Langerhans posen gran cantidad de
trasportadores de glucosa (GLUT-2), los cuales permiten la entrada de glucosa a la
célula proporcional a su concentración plasmática con límites fisiológicos. Una ves
dentro de las células, la glucosinasa fosforila a la glucosa y la convierte en glucosa-6-
fosfato, a continuación esta es oxidada y se trasforma en trifosfato de adenosina (ATP),
que inhibe los canales de potasio sensibles al ATP de la célula, el cierre de los canales
de potasio despolariza la membrana celular con lo que se abren los canales de calcio
controlados por el voltaje, entrando calcio. El calcio estimula la fusión de las vesículas
que contienen insulina con la membrana celular y la secreción de la hormona al líquido
extra celular mediante exocitosis.
Como menciono no solo la glucosa logra la secreción de insulina. Sino también ciertos
aminoácidos, hormonas como el glucagón y el péptido inhibidor gástrico, así como la
acetilcolina aumentan las concentraciones de calcio por otras vías. Otras hormonas entre
ellas la somatostatina y la noradrenalina inhiben la exocitosis de la insulina.
Los fármacos como la sulfonilureas estimulan la secreción mediante la unión de los
canales de potasio sensibles al ATP y bloqueo de su actividad dando como
consecuencia la cadena de hechos ya mencionados que producen la liberación de la
insulina.
Control de la secreción de la insulina

Repitiendo lo que se ha venido hablando sabemos que no solo la glucemia se encarga de


la liberación de glucosa sino también cierto tipo de aminoácido y otros factores
intervienen en su secreción.
Cuando la glucemia en ayunas es normal, de 80 a 9amg/100ml la secreción de insulina
es mínimo, unos 25ng/kg/min de peso corporal, con una actividad fisiológica discreta
pero si la glucemia aumenta y se mantiene, la secreción de insulina aumenta
drásticamente también pero después de 15a 10min baja a un punto medio,
posteriormente en 15min aumenta nuevamente la producción alcanzando una meseta en
las 2 a 3 hrs. siguientes con un ritmo aun mayor que en la fase inicial.
Así pues el incremento de la insulina después del estimulo de la glucosa es sorprendente
tanto por su rapidez como por su elevadísima secreción, además se inhibe con la misma
celeridad, a los 3-5min después del regreso de la glucemia a valores de ayuno, es decir
constituye un sistema de retroalimentación negativa.
Los aminoácidos como la arginina y la lisina, pueden estimular la secreción de insulina,
no a magnitudes que se logra con la glucosa pero se sabe que el estimulo producido por
la glucosa con las proteínas aumenta considerablemente, por tanto podemos decir que
las proteínas son potenciadotes.
Algunas hormonas gástricas, como la gastrina, la secretina, la colecistina y el péptido
inhibidor gástrico, aumentan la secreción de insulina en forma moderada. Estas
hormonas deliberan en el tubo digestivo cuando la persona ingiere alimentos, de este
modo induce el aumento anticipatorio de la insulinemia que prepara la absorción de
glucosa y aminoácidos tras las comidas.

El glucagón y sus funciones.

Es la hormona secretada por las células alfe de los islotes de Langerhans cuando
disminuye la glucemia y cumple varias funciones opuestas a la insulina. La más
importante de ellas es que aumenta la concentración sanguínea de glucosa. Por este
motivo se le conoce como hormona hiperglucemiante. Los efectos principales de esta
hormona es 1) degradación de glucógeno hepático (glucogénesis) y 2) aumento de la
gluconeogenia hepática. Otro efecto que tiene es cuando aumenta la cantidad de
glucagón en sangre activando la lipasa de las células adiposas, con lo que aumenta la
disponibilidad de ácidos grasos para consumo energética. Además inhibe el deposito de
triglicéridos en el hígado., es decir no permite al hígado extraerlos de la sangre con lo
que aumenta su concentración en la sangre. También estimulan la contracción cardiaca,
aumentan el flujo sanguíneo sobre todo a los riñones, favorecen la secreción biliar e
inhibe la secreción gástrica.

Es importante mencionar que los factores que estimulan al glucagón son exactamente
los contrarios a la insulina, pero en el caso de los aminoácidos estimula a los dos sin
oposición, en una comida alta en proteínas el glucagón aumenta la conversión de
aminoácidos en glucosa y la insulina cumple su función.

Somatostatina

Finalmente esta la hormona llamada somatostatina que es secretada por las células delta
de las islotes de Langerhans, y casi todos los factores relacionados con la ingestión de
alimentos estimula su secreción: 1) aumento de la glucemia; 2) aumento de los
aminoácidos; 3) aumento de los ácidos grasos y 4) aumento de la concentración de
varias hormonas gastrointestinales liberadas tras la ingestión de alimentos. Se ha
propuesto que la función de la somatostatina es ampliar el periodo durante el cual se
asimilan los nutrientes hacia la sangre. Así mismo, la depresión de la secreción de
insulina y glucagón reduciría la utilización de los nutrientes absorbidos por los tejidos,
evitando su desaparición rápida, prolongando la disponibilidad. La somatostatina es la
misma sustancia que la hormona inhibidora de la hormona de crecimiento secretada por
el hipotálamo.

BASES PARA EL DIAGNOSTICO

Diabetes tipo 1:

• poliuria, polidipsia, perdida de peso relacionadas con glucosa plasmática


aleatoria >- 200mg/100ml.
• Glucosa plasmática de 126mg/100ml o mas después de un ayuno por la noche,
documentada en mas de una ocasión.
• Cetonemia, cetonuria o ambas.
• Con frecuencia hay autoanticuerpos contra los islotes.

Diabetes tipo 2:

• La mayoría de los pacientes tienen mas de 40 años de edad y obesidad.


• Poliuria y polidipsia. Son infrecuentes la cetonuria y la perdida de peso al
momento del dx. La manifestación inicial en las mujeres puede ser candidiosis
vaginal. Muchos pacientes tienen pocos o ningún síntoma.
• Glucosa plasmática de 126mg/ml o más después de ayuno nocturno en mas de
una ocasión. Después de 75g de glucosa oral, las concentraciones dx son
200mg/100ml o más 2h después de la glucosa oral.
• A menudo se relaciona con hipertensión, dislipidemia y ateroesclerosis.

CONSIDERACIONES EPIDEMIOLOGICAS

En el 2002 se estima que en estados unidos 18.2 millones de personas tenían DM, de las
cuales cerca de 1 millón presentaba diabetes tipo1, el resto en forma predominante tipo
2. Un tercer tipo es el de “otro tipo especifico” que solo incluye miles de sujetos.

CLASIFICACIÓN Y FISIOPATOLOGÍA

La diabetes es un síndrome con trastorno metabólico e hipergucemia inadecuada


causado por la deficiencia en la secreción de insulina o por la combinación de
resistencia a dicha hormona y secreción inadecuada de la misma como compensación.
La diabetes tipo 1 se debe a la destrucción de células beta de los islotes de Langerhans
por un proceso autoinmunitario. La diabetes tipo 2 es la forma mas frecuente y es
causada por la resistencia a la insulina con un efecto en la secreción compensatoria de la
misma.
DIABETES TIPO 1

Esta mediado por procesos inmunitarios en más de 90% y es idiomática en 10%. La


diabetes tipo1 casi siempre se acompaña de cetosis en ausencia de tratamiento. Se
presenta a cualquier edad, pero casi siempre en niños y adultos jóvenes con una
incidencia en edad escolar, y de nuevo en la pubertad. Es un trastorno catabólico con
ausencias de insulina circundante, aumento de glucagón en la sangre, ausencia de
respuestas de las células B a todo estimulo insulinógeno. Por lo tanto requiere de
insulina exógena para revertir el estado catabólico, prevenir la cetosis, disminuir la
concentración sanguínea de glucagón y reducir la glucemia. La mayoría de los pacientes
en el momento del dx tienen anticuerpos circulantes contra los islotes (ICA), contra la
insulina (IAA), contra la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD65) y contra fosfatos
de tirosina (IA-2 e IA-B). Las concentraciones de anticuerpos disminuye conforme
aumenta la duración del trastorno. Además una ves que los pacientes reciben
tratamiento con insulina, se desarrollan concentraciones bajas de anticuerpos contra la
misma.

Los familiares de los probados diabéticos tienen mayor predisposición a desarrollar DM


tipo 1 en algún momento de su vida. Los hijos de las mujeres enfermas tienen un 3% y
si el padre es el enfermo un 6%.

Ciertos pacientes no reconocidos que tienen la expresión más ligera de diabetes tipo 1al
principio conservan la suficiente función de las células B para evitar la cetosis, pero
conforme disminuye la masa de las células B más adelante, desarrollan dependencia de
insulina.

Se cree que la diabetes tipo 1 mediada por mecanismos inmunitarios es resultado de una
agresión infecciosa o toxica en personas con predisposición genética a desarrollar una
respuesta autoimunitaria vigorosa ya sea contra antígenos alterados de las células
pancreáticas B o contra moléculas de estas células que se parecen a la proteína vírica
(mimetismo molecular). Los factores extrínsecos que afectan la función de las células
B incluyen daño provocado por virus, virus de la parotiditis o el virus Coxsackie B4,
por agentes químicos tóxicos o por citocidas destructivas y anticuerpos liberados de
inmunocitos sensibilizados. Ahora 10% de los sujetos no tienen evidencia de auto
inmunidad que explique la insulinopenia y cetoacidosis estos se les clasificó como
diabetes tipo 1 idiopática.

DIABETES TIPO 2

Este término representa a un conjunto de alteraciones que suele ocurrir sobre todo en
adultos, pero que ahora se encuentra cada vez en personas más jóvenes. La insulina
endógena circulante es suficiente para prevenir la cetoacidosis, pero no para la
hiperglucemia en presencia de las mayores necesidades por la insensibilidad mística. En
la mayor parte de los casos de esta tipo de diabetes se desconoce la causa.
La insensibilidad mística se presenta en la mayoría de los casos de tipo 2, sin importar
el peso, y se relaciona a varios factores interrelacionados, incluyendo un factor genético
putativo (aun no definido) que con el tiempo se agrava por factores que aumentan la
resistencia a la insulina, como el envejecimiento, estilo de vida sedentario, obesidad
abdominal- viseral. Además existe deficiencia concomitante en la respuesta de las
células B a la glucosa parece agravarse aun más por el aumento de la hiperglucemia
(toxicidad por glucosa) y ambos efectos se aminoran por el tratamiento que reduce la
hiperglucemia a la normalidad.

El grado y la prevalencia de la obesidad varían entre los distintos tipos raciales con
diabetes tipo 2.

Los pacientes con esta forma más frecuente de diabetes tienen insensibilidad a la
insulina endógena. Cuando un defecto relacionado en la producción de insulina
previene la compensación adecuada de dicha resistencia hormonal, se produce diabetes
leve no cetósica.. a menudo hay una hiperplasia de las células B, que tal ves explique el
hiperinsulinismo en ayuno y las respuestas exageradas de la insulina y proinsulina a la
glucosa y otras estímulos que se observan en etapas tempranas de la enfermedad.
Después de varios años de evolución de la diabetes, el deposito crónico de amiloide en
los islotes de combina con los defectos hereditarios para afectar la función de las células
B en forma progresiva.

No se conoce bien los mecanismos subyacentes para le resistencia a la insulina de la


diabetes tipo 2, pero se tiene relación con la obesidad, sobre todo la de tipo viseral,
causada por la acumulación de grasa en el epiplón y el mesenterio, que se relaciona con
la resistencia a la insulina; parece que la grasa abdominal subcutánea tiene mejor
relación con la insensibilidad a dicha hormona, y el ejercicio influye en el deposito de la
grasa viseral.

Varias adipocinas, secretadas por las células grasas, influyen en la acción de la insulina
en la obesidad. Dos de estas la leptina y la adinopectina, parecen aumentar la
sensibilidad a la insulina, tal vez por el incremento de la capacidad de respuesta
hepática. Dos más, el factor de necrosis tumoral alfa, que desactiva a los receptores de
insulina, y el péptido resistina recién descubierto, interfieren con la acción de la
insulina o el metabolismo de la glucosa. Estas adipocinas podrían contribuir al
desarrollo de la resistencia a la insulina en la obesidad humana. La hiperinsulinemia por
sí misma puede alterar la acción de la insulina porque induce la acumulación
hexosaminas en el tejido muscular y adiposo, además de inhibir el trasporte de la
glucosa (toxicidad adquirida de la glucosa). La corrección de la hiperglucemia revierte
esta resistencia adquirida a la insulina.

SINDROME X, SINDROME METABÓLICO

Estos individuos tienen mayor riesgo de concentraciones altas de triglicéridos


plasmáticos, menor concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y presión
arterial más alta, un conjunto de alteraciones que se conoce como Sx X. estas relaciones
se han ampliado para incluir la presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
pequeñas y densas, hiperuriciremia, obesidad abdominal, estado protrombótico con
aumento de las concentraciones de inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-
1) . Y estado proinflamatorio. Este conjunto de alteraciones incrementa mucho el riesgo
de ateroesclerosis.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las personas con diabetes tipo 1tienen un complejo sintomático característico. La


deficiencia absoluta de insulina conduce a la acumulación de glucosa y ácidos grasos
circulantes, con la hiperosmolaridad e hipercetonemia consecuentes. Los pacientes con
tipo 2 pueden o no tener manifestaciones características. La presencia de obesidad o un
antecedente familiar muy fuerte de diabetes leve sugiere un alto riesgo para el desarrollo
de diabetes 2.

a) Diabetes tipo 1. el aumento en las micciones es consecuencia de la diuresis


osmótica secundaria a la hiperglucemia sostenida. Esto causa perdida de la
glucosa, así como de agua libre y electrolitos en la orina, la sed es consecuencia
del estado hiperosmolar, al igual que la visión borrosa, conforme se exponen a
los cristalinos a líquidos hiperosmolares. La perdida de peso a pesar del apetito
aumentado o normal, es una manifestación frecuente cuando se desarrolla en
forma subagiuda. Al principio la perdida de peso se debe a la deficiencia de
agua, glucógeno, triglicéridos; después disminuye la masa muscular conforme a
los aminoácidos para formar la glucosa y cuerpos cetónicos. La reducción del
volumen plasmático causa síntomas de hipotensión postural. La pérdida de
potasio corporal total y el catabolismo general de la proteína muscular
contribuyen a la debilidad. Es posible que existan parestesias al momento del dx,
sobre todo cuando el inicio es subagudo. Esto refleja una disfunción transitoria
de los nervios periféricos sensoriales, que se resuelve cuando la restitución de
insulina restaura las concentraciones de glucosa cerca de la normalidad; esto
sugiere toxicidad neurológica por la hiperglucemia sostenida. Cuando la
deficiencia absoluta de insulina comienza de manera aguda, los síntomas previos
se presentan en forma súbita. La cetoacidosis exacerba la deshidratación y la
hiperosmolaridad porque causa anorexia, nauseas y vómito, lo que interfiere con
la restitución oral de líquido. El nivel de conciencia varía según el grado de
hiperosmolaridad. Cuando hay vómito por la agravación de la cetoacidosis.
Avanza la deshidratación y los mecanismos compensatorios se vuelven in
adecuados para mantener la osmolaridad sérica por debajo de 320 a 330
mosm/L. en estas circunstancias puede haber estupor, incluso coma. El aliento
afrutado de la acetona sugiere además el dx de cetoacidosis diabética. La
hipotensión en posición supina es un signo de pronóstico grave. La pérdida de
grasa subcutánea y el desgaste muscular son manifestaciones del desarrollo más
lento de la deficiencia de insulina.
b) Diabetes tipo 2. aunque muchos pacientes con diabetes tipo 2 presentan
aumento de la micción y sed, muchos otros tienen hiperglucemia de inicio
insidioso y al principio permanecen asintomáticos. Esto es más cierto en
personas obesas que se hace el diagnóstico de diabetes solo después de un
estudio rutinario de detección de glucosuria el laboratorio. En ocasiones los
pacientes se presentan ya con manifestaciones de complicaciones neuropáticas o
cardiobasculares por que la enfermedad oculta ha evolucionado si un dx. Son
frecuentes las infecciones cutáneas crónicas. Muchas veces el prurito
generalizado y los síntomas de vaginitis son las molestias iniciales en las
mujeres. Debe sospecharse de diabetes en una persona con vulvovaginitis
cónica por candida, así como en aquellas que han recibido lactantes
macrosómicos (mayores de 4.1kg), que tienen polihidramnios,
preeclampsia, o pérdidas fetales inexplicables. Parece que tanto en varones
como en mujeres, la diabetes se relaciona mas con la obesidad de las partes
superiores del cuerpo (abdomen, tórax, cuello y cara) y bastante menos con los
apéndices. Las tablas estandarizadas de índice cintura-cadera indican que los
índices mayores de 0.9 y 0.8 en varones y mujeres respectivamente tiene una
mayor probabilidad de padecer diabetes. Los diabéticos jóvenes a menudo tienen
hipertensión arterial leve. En pacientes con diabetes tipo 2 no controlada además
de hipertrigliceridemia es posible que haya xantomas eruptivos en las
superficies flexoras de las extremidades y en los glúteos, así como lipemia
retiniana por aumento de la concentración sanguínea de quilomicrones.

DATOS DE LABORATORIO

1. Análisis de orina

a) glucosuria: un método específico y conveniente para la detección de la


glucosuria es la técnica de papel impregnado con oxidasa de glucosa y un
sistema cromógeno, el cual es sensible hasta un nivel de 0.1% de glucosa en
orina. Una presentación puede colocarse bajo el chorro directo de la orina y las
distintas respuestas de color en la tira indican la concentración de glucosa. Para
la interpretación es indispensable que el umbral renal de la glucosa sea normal y
el vaciamiento vesical fiable.
b) Cetonuria: la detección cualitativa de cuerpos cetónicos puede hacerse con
pruebas de nitroprusiato. Aunque dichas pruebas no permiten detectar ácido
hidroxibutírico B que carece de grupo cetona, la detección semicuatitativa es
adecuada pare fines dx únicamente.
2. Pruebas sanguíneas
• Si el nivel de glucosa plasmática en ayuno es igual o mayor de
126mg/100ml en más de una ocasión, es innecesaria la
valoración adicional de tolerancia a la glucosa. Pero si se trata
de un paciente con glucosa menor de 126mg/100ml, en saso
sospechoso puede hacerse una valoración de tolerancia a la
glucosa oral. No deben estar tomando medicamentos para la
prueba y además de continuar con sus actividades cotidianas.

• Mediciones de la hemoglobina glucosilada (hemoglobina A1).


Como las glucohemoglobinas circulan dentro de los eritrocitos,
cuya vida es de 120 días, en general reflejan el estado de
glucemia en las 8 a12 semanas previas, lo que proporciona un
método para estimar el control de la diabetes.

•Auto vigilancia de la glucosa sanguínea. Las mediciones de


glucosa en sangre capilar que se realizan los pacientes ellos
mismos son muy útiles. Estas son indispensables en los
pacientes con diabetes tipo uno en el cual se requiere de un
control estricto de la glucemia. Existen varios métodos como
las tiras de papel para medir la glucosa capilar. Luego se utiliza
un fotómetro de reflectancia o un sistema con amperímetro para
medir la reacción que ocurre en la tira reactiva. Se dispone de
gran cantidad de medidores en el mercado, todos son exactos
pero varían en cuanto a velocidad, conveniencia, tamaño de la
muestra requerida y costo.
3. Anomalías de las lipoproteínas en la diabetes.
• Las lipoproteínas circulantes dependen tanto de la insulina como de la glucosa
plasmática. En la diabetes tipo 1, el control deficiente de la hiperglucemia se
acompaña solo de un aumento ligero del colesterol LDL y triglicéridos séricos,
con poco o ningún cambio en el colesterol HDL. Una vez que se corrige la
glucemia las concentraciones de lipoproteínas son normales.
• Pero en el caso de la diabetes tipo 2, hay una dislipidemia diabética
característica del síndrome por resistencia a la insulina. Sus manifestaciones son
una concentración alta de triglicéridos séricos (300 a 400mg/100ml) HDL bajo
(menos de 30mg/100ml) y un cambio cualitativo en las partículas LDL, lo que
produce partículas densas más pequeñas cuya membrana tiene cantidades
mayores de las normales de colesterol libre.. tales partículas son más
susceptibles a la oxidación lo cual aumenta su capacidad aterógena. Las medidas
diseñadas para corregir la obesidad y la hiperglucemia, como el ejercicio, dieta y
los agentes hipoglucemiantes, son el tratamiento de elección para la dislipidemia
diabética; en algunos pacientes ocasionales en los que alcanza un peso normal,
desaparecen todas las manifestaciones de las anomalías de las lipoproteínas.
Como los trastornos primarios del metabolismo de lípidos pueden coexistir con
la diabetes, la persistencia de las alteraciones con los lípidos después de la
restauración del peso y la glucosa sanguínea normales obligan a realizar un
estudio dx y tal vez a establecer un tratamiento farmacológico para el trastorno
en los lípidos.

DIGNOSTICO DIFERENCIAL

a) Hiperglucemia secundaria a otras causas.

La hiperglucemia secundaria se relaciona con varios trastornos de los tejidos


blancos de la insulina (hígado, músculo y tejido adiposo). Otras causas secundarias
de intolerancia a los carbohidratos incluyen trastornos endocrinos, a menudo
tumores endocrinos específicos, con producción excesiva de hormona de
crecimiento, glucocorticoides, catecolaminas, glucagón o somatostatina. En las
primeras cuatro situaciones se afecta la capacidad de respuesta periférica a la
insulina. Con el exceso de glucocorticoides, catecolaminas, o glucagón, el aumento
en la producción hepática de glucosa es un factor contribuyente; en el caso de las
catecolaminas, el descenso en la liberación de la insulina es un factor adicional para
el desarrollo de intolerancia a los carbohidratos, y con el exceso de somatostatina, la
producción es un factor principal.

Un síndrome raro de resistencia a la insulina relacionado con acantosis


pigmentaria afecta a mujeres jóvenes con manifestaciones androgénicas y
mutación de los receptores de insulina o a personas mayores, la gran parte de
estas mujeres, en la que la inmunoglobulina circulante se une con receptores de
insulina y disminuye la afinidad por la misma.

Los fármacos, diuréticos, fenitoína, ácido nicótico y las dosis altas de


corticoesteroides, pueden causar hiperglucemia que revierten una vez que estos se
suspenden o cuando se corrige la hipopotacemia causada por el diurético. La
pancreatitis crónica o pancreotectomia subtotal disminuyen el número de células B
funcionales y puede ocasionar trastornos metabólicos similares al de la diabetes 1,
excepto que un descenso concomitante de células A pancreáticas puede disminuir la
secreción de glucagón, por lo que se requiere dosis relativamente bajas de insulina
para su restitución. La diabetes dependiente de insulina se relaciona a veces con
enfermedad de Addison y tiroiditis autoinmunitario (síndrome de Schmidt o
síndrome de insuficiencia poliglandular). Esto ocurre más a menudo en mujeres y
es un trastorno autoinmunitario en el que hay anticuerpos circulantes contra tejido
corticosuprarrena y tiroideo, contra tiroglobulina y células parietales gástricas.

b) Glucosuria no diabética.

La glucosuria no diabética o glucosuria renal es un trastorno asintomático benigno en el


que se observa glucosa en orina a pesar que esta se encuentra normal en sangre, ya sea
en estado basal o durante la prueba de tolerancia a la glucosa. La causa varía desde un
trastorno genético con disfunción del tubo renal proximal (sx de Fanconi, insuficiencia
renal crónica), o puede solo consecuencia de incremento en la carga de glucosa que se
presenta a los túmulos por aumento en el índice de filtración glomerular durante el
embarazo. Hasta 50% de las embarazadas sanas tienen azúcar en orina, sobretodo en el
tercer y cuarto mes. Esta casi siempre es glucosa, en las ultimas semanas puede haber
lactosa.

REGIMENES TERAPEUTICOS

Un elemento fundamental en el tratamiento es una diete bien balanceada. Pero la


realidad es que más de la mitad de los pacientes diabéticos no siguen una dieta. Cuando
se presenta una dieta es importante relacionar los objetivos con el tipo de diabetes. Así
en los pacientes obesos y con una hipoglucemia leve es la perdida de peso y la
restricción calórica. En cambio en la dieta de diabetes tipo 1 se requiere de una lista de
intercambios equivalentes; énfasis en los horario de comida o colaciones periódicas mas
en los pacientes delgados que requieren insulina.
La diete tiene que estar basada en las necesidades metabólicas, nutricionales y de estilo
de vida de cada paciente. En los pacientes tipo dos reducir considerablemente (55 al
60%) del contenido de carbohidratos de las dietas. En las personas diabéticas tipo 2 se
une además de la perdida de peso, la concentración de glucosa y de lípidos como
objetivo terapéutico. A estos pacientes se les recomienda la sustitución de aceites
monoinsaturados no productores de colesterol, como el aceite de oliva y los aceites de
nueces y aguacate. Esta medida también esta indicada en los pacientes diabéticos tipo 1
con esquema intensivo en los que la normo glucemia es menos probable con dietas altas
en carbohidratos. Se les debe enseñar a contar carbohidratos para que puedan
aplicar una unidad de análogo de insulina regular o de acción corta por cada 10 o
15g de carbohidratos ingeridos en la dieta. Las recomendaciones de ambos tipo de
diabetes aún incluyen la limitación de la ingesta de colesterol a 300mg al día y la
ingestión de proteínas de 10% a 20% de las calorías totales. Se sugiere que la porción de
grasa saturada no sea mayor de 8 a 9% del total de las calorías, con una porción similar
de grasas poliinsaturada y el resto de las necesidades calóricas formadas por un índice
individualizado de grasas monoinsaturadas y carbohidratos con 20 a 35g de fibra
dietética. El pescado, ternera y el pollo aun se recomiendan como sustituto de las carnes
rojas para mantener bajo el contenido de grasa saturada. www.eatright.org

Fibra dietética: los componentes vegetales como la celulosa, goma y pectina son
indigeribles por el ser humano y se conoce come fibra dietética. Las fibras insolubles
como la celulosa y la emicelulosa, como se encuentran en el salvado, aumenta el
transito intestinal y puede tener efectos benéficos en la función del colon. Por el
contrario las fibras solubles como la gomosa y la pectina, se encuentran en las
leguminosas, avena y cáscaras de manzana, tienden a disminuir la velocidad de
absorción de los nutrimentos de manera que la absorción de la glucosa se hace más lenta
y puede reduce un poco la hiperglucemia por tanto se recomiendan mucho los alimentos
con fibra soluble como la avena, salvado, cereales, como alimentos básicos en la dieta
de un paciente con diabetes. El alto contenido de fibra soluble en la dieta también tiene
un efecto benéfico en la concentración de colesterol en la sangre.

Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia: los fármacos para el tratamiento de


la diabetes tipo 2 son:

• Fármacos que estimulan la liberación de insulina por las células B; sulfonilureas,


el análogo de meglitinida y la repaglinida, el derivado de D-fenilalanina
nateglinida.
• Fármacos que alteran la función de la insulina: la metformina, tiazolidinedionas.
• Fármacos que alteran principalmente la absorción de la glucosa; inhibidores de
la glucosidasa A, acarbosa, y miglitol.
• Fármacos que simulan el efecto de las incretinas o prolongan la actividad de
estas; exenatida y los inhibidores de DPP 1V.
• Otros; la pramlintida disminuye la glucosa por supresión del glucagón y la
velocidad del vaciamiento gástrico.

Fármacos que estimulan la liberación de insulina por las células B;

Sulfonilureas; el principal mecanismo de acción de éstas es la estimulación de la


secreción de insulina por las células B de los islotes. Los receptores específicos de estas
células se une con las sulfonilureas, esto cierra los canales de potasio, se crea la
despolarización de la célula, se abren loa canales de calcio y así se estimula la liberación
de la insulina. Estos fármacos se utilizan el los pacientes con diabetes tipo 2 en los
cuales su administración mejora la fase temprana de liberación de insulina, la cual es
resistente a la estimulación aguda con glucosa. La sulfonilureas se metaboliza en el
hígado, y se excretan por los riñones, y en el caso de las de segunda generación también
una pequeña parte se excreta por la bilis. En general estos están contra indicados en
pacientes con daño renal o hepático grave.

Análogos de meglitinida: la repaglinida tiene una estructura similar a la glibenclamida,


pero carece de una fracción de ácido sulfónico-urea. Actúa mediante la unión del
receptor de la sulfonilurea y cierra los canales de potasio sensibles al ATP. Se absorbe
con rapidez desde el intestino y luego se somete a metabolismo completo por el hígado
hasta productos biliares inactivos, lo que produce una vida media plasmática de 1h. Por
tanto este fármaco causa una secreción rápida pero corta, de insulina. La dosis inicial es
de 0.5mg tres veces al día 15min antes de la comida. La dosis diaria máxima puede ser
de 16mg. Al igual que las sulfonilureas se puede usar junto con la metformina, la
hipoglucemia es el principal efecto colateral. La repaglinida también causa aumento de
peso. El fármaco puede ser útil con pacientes con daño renal y en ancianos.

Derivados de D-fenilalanina: la nateglinida estimula la secreción de insulina mediante


la unión con el receptor de sulfonilurea y el cierre de los canales de potasio sensibles al
ATP. Este compuesto se absorbe con rapidez en el intestino y alcanza su mayor
concentración en una hora. También es metabolizado por el hígado y tiene una vida
media plasmática de 1.5h. También es responsable de una secreción rápida y corta de
insulina y cuando se administra antes de los alimentos disminuye la elevación
posprandial de glucosa: como la repaglinida. Este fármaco se encuentra en tabletas de
60 y 120mg. En pacientes con incremento leve de la HbA1c se utiliza dosis de 60mg.
Para la mayoría de los enfermos, la dosis inicial y de sostén se recomienda es de 120mg
tres veces al día antes de las comidas. Como los oros secretores de insulina, sus
principales efectos secundarios son hipoglucemia y aumento de peso. Este fármaco solo
esta aprobado utilizarlo junto con la metformina.

Fármacos que alteran la función de la insulina;

a) Biguanidas:

Metformina; esta se utiliza sola o en combinación con otras fármacos orales o insulina,
en el tratamiento de la DM2.

La metformina ejerce su acción principal en el hígado, disminuye la gluconeogénesis


hepática mediante la activación de cinasa de proteína activada por monofosfato de
adenosina (AMPK)* que actúa como censor de la energía intracelular y tiene una
función esencial en la regulación de la gluconeogénesis. LKB1* es una cinasa de
proteína para la treonina que fosforila y activa a la AMPK. Hace poco se publico que la
pérdida de la función de LKB1 en el hígado causa una hiperglucemia con aumento de la
expresión de genes gluconeogénico y lipogénico. La deleción* de LKB1 también
elimina el efecto hipoglucémico de la metformina, lo que brinda la prueba genética para
la hipótesis de que la metformina reduce las concentraciones de glucosa mediante la
activación de la cinasa de monofosfato de adenosina.

La vida media de la metformina es de 1. a3h, no se une con proteínas y el ser humano


no es capaz de degradarlo por lo cual se excreta tal cual por el riñón. El paciente con
DM2 puede usar el medicamento con dieta para controlar la hiperglucemia y los
síntomas relacionados, sobre todo en aquellos con obesidad y sin respuesta optima a las
sulfonilureas a dosis máximas, una de las ventajas de este medicamento es la mejoría de
la hipoglucemia tanto en ayuno como posprandial, y de la hipertrigliceridemia en
pacientes obesos sin el aumento de peso. Algunos autores no recomiendan su uso en la
diabetes tipo 1 y se encuentra contra indicado su uso en pacientes con concentración
sérica de 1.5mg/100ml o mayores de creatinina, con insuficiencia hepática,
alcoholismo o propensión a sufrir hipoxia hística.

La metformina se encuentra disponible en tabletas de 500, 850 y 1000ng, también


existen las de liberación prolongada en 500 y 850mg. La administración máxima es de
3g se observa poco beneficio con dosis mayores de 2g. es importante comenzar una
dosis baja e ir aumentando gradualmente, las dosis se dividen y se ingieren con los
alimentos, a fin de disminuir las molestias gástricas menores.
ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN
ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA

La dosis máxima terapéutica de metformina es de 3 g al día. El uso de dosis mayores o


la ingesta accidental se manifiesta por la presencia de reacciones adversas de índole
gastrointestinal como náusea, vómito y diarrea. En casos susceptibles se presenta una
hipoglucemia acentuada. El manejo básicamente es sintomático procediendo a un
lavado gástrico y a la utilización de soluciones glucosadas. Se debe tener en mente el
riesgo de acidosis láctica. El diagnóstico debe ser confirmado mediante determinación
de niveles plasmáticos de lactato y metformina, y el paciente deberá ser remitido a un
hospital para su manejo intensivo.

Las dosis terapéuticas no causan hipoglucemia lo cual permite clasificarlo como un


medicamento “normoglucemiante o antihiperglucemiante”.

La metformina interfiere con la absorción de vitamina B12 aportada por vía oral ya sea
en alimentos o complementos vitamínicos, disminuyendo así su incorporación orgánica.
La ingesta concomitante con bebidas alcohólicas potencia el efecto hipoglucemiante de
la metformina, por lo cual se deben hacer las recomendaciones respectivas al paciente
bajo tratamiento. La metformina potencia el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas
y de la insulina.

b) Tiazolidinedionas:

Los fármacos de esta clase aumentan la sensibilidad de los tejidos periféricos a la


insulina. Se une con receptores llamados gamma activador por proliferador de
peroxisoma (PPAR-Y) y afecta la expresión de varios genes. Se estimula la liberación
de adipopectina la cual sensibiliza a los tejidos ante los efectos de la insulina, también
se inhibe la secreción de resistina; que disminuye la resistencia ala insulina. Los
efectos de las tiazolidinedionas incluyen el aumento de la expresión del
transportador de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4), descenso en las concentraciones de
ácidos grasos libres, disminución en la producción hepática de glucosa e
incremento de la diferenciación de preadipositos. Como las biguanidas estos
fármacos no causan hipoglucemias,

La rosiglitazona y la pioglitazona: son pertenecientes a las tiazolidinedionas, ambos son


eficaces como agentes únicos y combinados con sulfonilureas, metformina o insulina.
Cundo se administran solos disminuyen la HbA1c en uno o dos puntos porcentuales.
Cuando se utilizan combinados con insulina pueden reducir en 30 a 50% la dosis de la
insulina y en algunos pacientes dejar la insulina del todo. La combinación de
tiazolidinedionas con metformina tiene la ventaja de no causar hipoglucemia. Los
pacientes que no alcanzan una normoglucemia con las sulfonilureas evolucionan bien
con una combinación de sulfonilureas y rosiglitazona o pioglitazona. Cerca de un 25%
de los sujetos no responden a este tratamiento.

Las tiazolidinedionas no solo tienen efectos sobre la glucosa, también tiene efectos
sobre los lípidos y otros factores de riesgo cardiovascular. El tx con rosiglitazona
aumenta el colesterol total, LDL (15%) y HDL (10%). Los ácidos grasos disminuyen en
un 8 a 15%. La pioglitazona disminuye los triglicéridos en un (/9%) y aumenta la
concentración de HDL (15%), pero no un cambio consistente en el colesterol total ni en
las concentraciones de LDL. El 4% de los pacientes tratados presentan anemia, ésta es
probable que se deba más a una hemodilución al aumentar el volumen plasmático que a
una eritropenia. De los pacientes tratados solo con rosiglitazona o pioglitazona, 3 a 4%
de los pacientes presentan edema. Estoe se eleva hasta un 10 a 15% en personas que
recibe además insulina y puede causar insuficiencia cardiaca congestiva, dichos
medicamentos están contra indicados en diabéticos con estado cardiaco clase III o IV de
la NYHA. También existen reportes de presencia de edema macular. Parece que dicho
efecto secundario es raro y la mayoría de los pacientes también tenía edema periférico.

La dosis de rosiglitazona es de 4 a 8mg al día y la pioglitazona de 15 a 45mg diarios; no


se debe administrar con los alimentos. Hasta el momento estos medicamentos no han
causado hepatotoxicidad sin embargo la FDA recomienda no iniciar tx con estos
medicamentos con evidencia clínica de hepatopatía activa o si la aminotrasferasa
de alanita (ALT) es de 2.5 veces mayor al límite superior normal. Deben realizarse
pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciarse el tx y luego periódicamente.

Fármacos que afectan la absorción de la glucosa:

En el intestino los inhibidores de la glucosidasa A compiten por inhibir a la glucosidasa


A, que digiere el almidón y la sacarosa de la dieta. Dos de estos fármacos, acarbosa y
el miglitol, se encuentran disponibles para uso clínico. Los dos son inhibidores potentes
de la acarbosa A, amilasa A y sacarasa pero apenas tiene efecto en la trehalasa y la
lactasa. Una diferencia fundamental entre la acarbosa y miglitol es la velocidad de
absorción la primera tiene un porcentaje muy bajo, 2% cruza las microvellosidades, el
miglitol tiene una estructura similar a la glucosa y se absorbe de manera fácil. Las dos
retrasan la velocidad de absorción de los carbohidratos y disminuye la oscilación
posprandial de la glucemia.

Acarbosa: este compuesto esta disponible en tabletas de 50 y 100mg. La dosis inicial


recomendable es de 50mg dos veces al día, amentando gradualmente a 100mg tres veces
al día. Para beneficio máximo debe administrarse junto con el primer bocado de
alimento. En pacientes diabéticas disminuye la glucemia posprandial en un 30 a50% y
su efecto general es el descenso de 0.5 a 1% en la HbA1c. el principal efecto secundario
de este fármaco es la flatulencia, causado por los carbohidratos que no son digeridos en
los intestinos degradado por las bacterias con producción de gases. En un 3% se
presenta una diarrea problemática. Estas molestias gastrointestinales tienden a
desalentar la ingesta de carbohidratos mejorando el cumplimiento de las prescripciones
dietéticas en los pacientes con diabetes tipo 2. Cuando la acarbosa se administra sola no
existe riesgo de hipoglucemia. Sin embargo si se combina con insulina o sulfonilureas
aumenta el riesgo de hipoglucemias. Se ha observado un ligero aumento de las
aminotrasferasas hepáticas en estudios clínicos de acarbosa, las concentraciones casi
siempre se normalizan cuando se suspende el medicamento.

Miglitol: el miglitol es caso igual que la acarbosa en términos clínicos. Esta indicado en
pacientes que están en tratamiento con sulfonilureas o dieta. Este fármaco se inicia con
la menor dosis eficaz de 25mg tres veces al día. La dosis usual de sostén es de 50mg
tres veces al día, aunque algunos pacientes se benefician con un incremento de 100mg
tres veces al día. El medicamento tiene efectos secundarios gastrointestinales como los
de la acarbosa. No es metabolizado y se elimina tal cual por vía renal. Las cifras
sanguíneas de este medicamento son de 200 a 1000 veces más bajas de lo que se
requiere para inhibir las glucosidasas A intracelulares. El miglitol no debe utilizarse en
casos de insuficiencia renal, porque su eliminación sería anormal.

Incretinas:

Desde hace mas de 40 años, señalaron que la administración de glucosa oral en


comparación con la vía intravenosa, producía una mayor liberación de insulina.
Investigaciones ulteriores identificaron dos hormonas, el polipéptido insulinotrópico
dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido glucagonoide 1 (GLP-1), liberado de las
porciones altas y bajas del los intestinos, que intensificaban la secreción de insulina
dependiente de glucosa. Las hormonas en cuestión han sido llamadas incretinas.
Estimulan en forma diferencial la secreción de insulina. GIP ejerce escasos efectos para
aumentar la secreción de insulina en la diabetes tipo 2, en tanto la GLP-1 intensifica en
grado significativo la secreción de dicha hormona. GLP-1 también aminora la secreción
de glucagón, lentifica el vaciamiento gástrico y aplaca el apetito (se encuentran
receptores el sistema nervioso central y se cree que disminuye el apetito por causa de la
velocidad de vaciamiento y/o por la activación de dichos receptores). Por tales razones,
dicho compuesto podría tener funciones peculiares y particulares para disminuir las
oscilaciones posprandiales de la glucosa y también induciría la perdida ponderal. Las
ventajas en cuestión son rebasadas por el hecho de su corta vida (1 a 2min), inactivada
por la enzima dipeptidilpeptidaza IV (DPP IV). Se ha realizado investigaciones
importantes para obtener agonistas del receptor GLP-1 que conserven efectos
fisiológicos de la incretina original, pero que sean resistentes a las acciones de DPP-IV.
La exedina-4, obtenida de las glándulas salivales del monstruo de Gila muestra una
homología de 53% con GLP-1 de humanos. La exedina es resistente a DPP-IV y posee
actividad agonista total de receptores GLP-1 (exenatina BYETTA) es eficaz para
disminuir la hemoglobina glucosilada en 1 a 1.3% y también estimula la pérdida
ponderal en la diabetes tipo 2, se administra por dosis subcutánea dos veces por día.
Estudios clínicos, la administración de exenatida en pacientes que ya reciben
metformina, sulfonilureas o ambos, disminuyen aun más el valor de HbA1c. el efecto
secundario fue náuseas observado en 40% de los pacientes. Las nauseas dependieron de
la dosis y disminuyeron con el tiempo. El riesgo de hipoglucemias fue mayor en
personas que recibieron sulfonilureas. La exenatida se presenta en dos plumillas de
dosis fijas de 5 a 10mg, se inicia con dosis de 5mg en el primer mes, se incrementa la
dosis a 10mg dos veces al día. El fármaco es menos estable que la insulina y requiere
de refrigeración entre las inyecciones.

Otros:
La pramlintida es un análogo sintético del polipéptido amiloide do los islotes de
langerhans (IAPP o amilina). La función de esta es el retraso en el vaciamiento gástrico,
suprime la secreción de glucagón y disminuye el apetito. Esta aprobada para utilizarse
en pacientes diabéticos tipo 1 y 2 tratados con insulina. Es responsable de un descenso
en un 0.4% el la HbA1c y una perdida ponderal de 1.7kg. el medicamento se inyecta en
forma subcutánea justo antes de los alimentos. Puede existir hipoglucemia y se
recomienda disminuir en un 50% la dosis de insulina de acción corta o premezclada
cuando se inicia el fármaco. Otro efecto secundario importante fueron las nauseas de 30
a 50%, pero mejoro con el tiempo. En la diabetes tipo 1 la dosis pramlintida es de 15mg
antes de los alimentos con aumentos graduales de 15mg hasta una dosis de sostén de 30
a 60mg antes de cada comida. En personas con diabetes tipo 2 la dosis inicial es de
60mg antes de los alimentos y se incrementa a 120mg en tres a siete días si no hay
náuseas significativas.

CMBINACIONES FARMACOLOGICAS

Hay varias combinaciones con distintas dosis: eje. Glibenclamida y metformina,


glipizida y metformina, rosiglitazona con glimeprida. Estas combinaciones no son
recomendables porque limitan la capacidad de ajustar la dosis del medicamento.

INSULINA

La insulina esta indicada para pacientes con diabetes tipo 1 y para pacientes diabéticos
tipo 2 con insulinopenia en cuya hipoglucemia no responde al tratamiento con dieta sola
o combinada con otros fármacos hipoglucémicos. Todavía no es posible reproducir los
patrones fisiológicos de la secreción natural de esta hormona con inyecciones
subcutáneas de insulina de acción corta o larga. Con la ayuda de las modificaciones
dietéticas apropiadas, ejercicio y vigilancia cuidadosa de la glucosa, a menudo es
posible alcanzar el control aceptable de la glucemia mediante varias mezclas de
insulinas de acción corta y prolongada que se inyectan por lo menos dos veces al día.

La FDA ha aprobado cinco análogos de insulina humana para uso clínico, tres de acción
rápida (insulina lispro, aspart, glulisina) y dos de acción prolongada (insulina glargina e
insulina detemir).

En estados unidos las insulinas se encuentran disponibles en concentración de 100


unidades/ml (U100) y se presentan en frascos de 10ml. Con la popularidad de las
jeringas desechables para insulina de dosis bajas (0.5 o 0.3ml), la insulina U100 puede
medirse con exactitud en dosis bajas como 1 a 2U. para los casos raros de resistencia
grava a la insulina en la que se requiere grandes cantidades de la hormona , existen
laboratorios que cuentan con insulina regular humana 500U.

Hay cuatro tipos principales de insulinas disponibles: 1) análogos de insulina de acción


rápida con inicio de acción rápida y duración más corta que la insulina regular;
2)insulina regular de acción corta; 3) de acción intermedia; 4) y de acción prolongado
con inicio de acción lento.

ANÁLOGOS DE INSULINA HUMANA DE ACCIÓN RÁPIDA


• INSULINA LISPRO
• INSULINA ASPART
• INSULINA GLULISINA
INSULINA REGULAR DE ACCIÓN CORTA
• INSULINA REGULAR
INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA
• INSULINA NPH
INSULINAS PREMEZCLADAS
• 70% NPH 30% REGULAR
• 50% NPH 50% REGULAR
• 70% NPL 30% INSULINA LISPRO
• 50% NPL 50% INSULINA LISPRO
• 70% INSULINA ASPART PROTAMINA 30% INSULINA ASPART

Análogos de insulina de acción rápida: Cuando se inyectan por vía subcutánea, los
análogos se disocian pronto en monómeros y se absorben con rapidez, alcanzando las
concentraciones séricas máximas en tan solo 1h, en comparación con la insulina
humana regular, en la cual requiere mucho más tiempo para que sus hexámeros se
disocien y se absorban. Los cambios de aminoácidos de estos análogos no interfieren
con la unión de los receptores de insulina, la vida media circulante ni con la capacidad
inmunógena, que son idénticas a las de la insulina regular humana. Los momentos
adecuados para la inyección subcutánea preprandial de los análogos de acción rápida e
insulina humana regular son 20 y 60min respectivamente antes de la comida. Otra
característica conveniente de la insulina lispro es que su duración de acción se mantiene
cercana a 4h sin importar la dosis. Esto contrasta con la insulina regular, cuya duración
de actividad se prolonga cuando se aplica dosis más grandes.

Insulina regular de acción corta: la insulina regular de acción corta en la cual los efectos
aparecen hasta 30min después de si administración y dura de 5 a 7h cuando se aplica en
cantidades usuales, la administración intravenosa de la insulina regular son muy útiles
para tratar la cetoacidosis diabética y durante el tratamiento perioperatorio de los
diabéticos que requieren insulina.

La insulina regular esta indicada cuando las necesidades de insulina cambian con
rapidez, como ocurre después de una intervención quirúrgica o en infecciones agudas.
Con personas con resistencia marcada a la insulina, existe una preparación U500 de
insulina humana regular, como no hay jeringa U500 para medir las dosis, se emplea
una jeringa para insulina U100 o para tuberculina. El medico debe anotar las dosis tanto
en unidad como en volumen, a fin de evitar sobre dosis.

Insulina NPH: es una insulina de acción intermedia, cuyo inicio de acción se retrasa 2 a
4h y su respuesta máxima casi siempre alcanza en 8 a 10h. Como la duración de su
efecto es menor de 24h (con un intervalo de 10 a 20h), la mayoría de los pacientes
requiere por lo menos dos inyecciones diarias para mantener el efecto insulínico
sostenido.

Insulinas de acción prolongada:


Insulina glargina; se trata de un análogo de la insulina que dura cerca de 24h sin picos
pronunciados y se aplica una vez al día para brindar una cobertura basa. Esta a no puede
mezclarse con otra insulina humana por su PH ácido. También sugieren que puede
haber menos hipoglucemia nocturna con esta insulina que con la insulina NPH.
Insulina detemir; este análogo gracias a la relación del lugar de aplicación y la unión
con la albúmina en la circulación, hace que la distribución a los tejidos blanco
periféricos sea más lenta y la duración del efecto sea mayor. La duración promedio de
sus efectos es cerca de 17h en dosis terapéuticas relevantes. Se recomienda la inyección
una a dos veces al día para alcanzar una cobertura basal estable.

Mezclas de insulinas: como la insulina intermedia requiere varias horas para alcanzar su
concentración plasmática terapéutica adecuadas, su empleo en pacientes con diabetes
tipo 1 necesitan complementos con análogos de de acción rápida antes de las comidas.
Los análogos pueden combinarse en la misma jeringa he inyectase subcutáneamente en
dosis divididas antes del desayuno y la comida. Se recomienda extraer primero la
insulina regular o de acción rápida, y luego la insulina NPH y aplicar la inyección
inmediatamente. Existen insulinas premezcladas estables (70% de NPH y 30% de
regular o 50% de cada una).
Se desarrollo una insulina intermedia compuesta de complejos isofánicos de protamina
con insulina lispro llamado NPL, con el mismo tiempo de acción que la insulina NPH.
Se han probado combinaciones de insulina NPL e insulina lispro. Las principales
ventajas de dichas combinaciones son que pueden aplicarse 15min antes de los
alimentos y controlan mejor el incremento posprandial de la glucosa después de una
comida rice en carbohidratos. Tales beneficios no se han traducido en mejora de % de
HbAc1 en comparación con la mezcla usual de 70% NPH con 30% de insulina regular.

La inyección de insulina puede aplicarse en cualquier región del cuerpo cubierta por
piel laxa, como el abdomen, muslos, brazos, flancos y parte superior de los glúteos. Ya
no es necesaria la preparación con alcohol en el área siempre y cuando esta limpia. Aun
se recomienda la rotación de los sitios de aplicación a fin de evitar el retraso en la
absorción cuando ocurra fibrosis o hipertrofia adiposa por el uso repetido en un solo
lugar. Sin embargo la variabilidad considerable en la velocidad de absorción de sitios
diferentes, en particular con el ejercicio, contribuye a la inestabilidad del control en
cierto tipo de diabéticos tipo 1, si los sitios de inyección se rotan con mucha frecuencia
en distintas áreas del cuerpo. Por consiguiente es importante limitar estos sitios a una
sola región del cuerpo y rotarlos dentro de esta área. Se recomienda el abdomen para las
inyecciones subcutáneas, por que se ha demostrado que la insulina regular se absorbe
con mayor rapidez ahí que en otros sitios. El efecto de las regiones anatómicas parecen
ser mucho menos pronunciado con los análogos de insulina.

Insulina inhalada: la FDA aprobó un nuevo método para administrar una forma
pulverizada preprandial de insulina por inhalación. La insulina inhalada fue tan eficaz
como la insulina regular para regular las hiperglucemias posprandiales, pero el estudio
no lo comparo con insulinas de acción corta.
Los estudios farmacológicos de la preparación inhalada muestran que se absorbe con
rapidez y sus efectos comienzan en unos 32min, en comparación con 48 y 41min que
tardan las insulinas regular y lispro, respectivamente. Sin embargo el efecto metabólico
es más lento y el tiempo de acción es más prolongado que el de la insulina lispro y
comparable con el de la insulina regular. Es necesario que los pacientes inhalen cerca de
300 a 400 unidades de insulina al día. Se administra 10min 1 y3mg; 1mg de insulina
inhalada equivale a tres unidades de insulina subcutánea. En los primeros meses de uso
se observó un descenso en la función pulmonar, pero en estudios fase 3 que duraron dos
años, los pacientes no presentaron efectos de importancia clínica en la función
pulmonar. Otros efectos secundarios incluyen tos, disnea, faringitis y boca seca. Los
fumadores tiene mayores concentraciones de insulina que los no fumadores, por lo que
esta preparación esta contra indicada en fumadores o en personas que suspendieron el
tabaquismo por menos de seis meses. La FDA recomendó la prácticas de función
pulmonar antes de iniciar el tratamiento, después de 6 meses y luego cada año, aun
cuando no haya síntomas pulmonares.

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