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DIABETES MELLITUS

Sndrome caracterizado por hiperglucemia, alteracin del metabolismo de carbohidratos, lpidos, protenas y un riesgo incrementado de complicaciones vasculares Clinicamente se clasifica en: Diabetes tipo 1 (DMID) Diabetes tipo 2 (DMNID) (90%)

Mabel Valsecia Farmacologa Medicina UNNE

DIABETES MELLITUS
INSULINA FUNCIN CLAVE: Regulacin metabolismo de HC y A. Grasos

Tejido nervioso y globulos rojos NO poseen receptor de insulina:

Hormonas asociadas que se oponen

Dependen de la glucosa circulante

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RECEPTOR INSULINA
Localizado en membrana de clulas de Hgado, msculo esqueltico y tejido adiposo Activa la tirosinkinasa y fosforila residuos de serina de proteinas intracelulares que estimulan sntesis de enzimas para la gluconeogenesis, glucogenlisis y otros proceso metablicos Estimulacin de insulina Traslocacin de transportadores de glucosa desde el depsito endosomal a la membrana plasmtica de msculo y tejido adiposo captacin de glucosa
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Receptor Receptorde deinsulina: insulina:en en membrana membranacelular celularde de hgado, hgado,msculo msculoyytejido tejido adiposo adiposo

Se une a subuds alfa del R y estimula tirosinkinasa de las subuds beta iniciando una cascada de acciones:

insulina

Estimulacin del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos Activacin trasnporte de glucosa e iones. Activacin transcripcin gentica

SS

S S SS

Seal transmembrana

Transporte de glucosa
Facilita T.glucosa porque favorece la traslocacin hacia superficie de transportadores de glucosa

Fosforilacin/ defosforilacin de protenas

Activacin e inhibicin de enzimas

Sntesis de protenas

Sntesis de ADN Crecimiento celular

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Transportadores de glucosa
Regulacin esencial en tejidos perifricos para suministro de energa En clula beta para regular liberacin insulina
Liberacin insulina circulacin portal higado circulacin general Efectos: Utilizacin coordinada de glucosa Almacenamiento de glucgeno y ac. Grasos Sntesis proteica Inhibicin formacin cuerpos cetnicos

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DIABETES MELLITUS
Importante factor de riesgo cardiovascular Primeras causas de morbimortalidad DBT 2:
- secrecin insulina -Hiperinsulinemia 2ria a resistencia a insulina - Asociada a obesidad COMPLICACIONES
Microvasculares: Nefropata (>frecuencia) Retinopata Macrovasculares: Enfermedad cerebrovascular Enfermedad coronaria Enfermedad vascular perifrica Complicaciones neuropticas Neuropatas autonmicas, motoras y sensoriales esperanza de vida

HbA1c: HbA1c (<7%) informa cifras de glucemia de 2-4 m. previos, correlacin


complic.micro y macrovasc. a largo plazo. Cambiar frmaco si da >8%, debe medirse 2-4 v/ao con el m.laboratorio y con HPLC
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DIABETES MELLITUS
DBT es factor de riesgo para enf. coronaria, independiente de dislipemia, HTA y tabaquismo

Prevencin cardiovascular: DBT2 con >140/80 de TA debe recibir IECA o B Por falta de evidencias en dislipemias en DBT2 hay 2 estrategias: 1-Dar frmacos si: LDL > 1.90g/l (sin factores de riesgo) LDL > 1.60g/l (si hay otro factor de R) LDL > 1.30g/l (2 o ms factores de R) 2-comenzar teraputica si: LDL > 1.30g/l

No hay pruebas que hipertrigliceridemia deba tratarse en DBT2. Si triglicridos >2g/l se convierten en otro factor de riesgo Si el perfil de lpidos es normal repetir c/1-2 aos Realizar examen oftalmolgico Suspender tabaco

Todas las complicaciones contribuyen a la morbilidad, pero la causa prevalente de mortalidad es la enf. coronaria. Pacientes con DBT2 desarrollan HTA y dislipemia Valsecia Farmacologa caracterizada por disminucin Mabel de HDL y aumento de triglicridos
Medicina UNNE

Principales estudios de intervencin (ECC) DBT2


DCCT: Diabetes Control and Complication Trial Kumamoto Study DIS: Diabetes Intervention Study UGDP: University Group Diabetes Program UKPDS: United Kindom Prospective Diabetes Study
KUMAMOTO:seguim KUMAMOTO:seguim88aos aos- -110 110pac. pac. recien recienDx DxDBT2, DBT2,compar comparterapia terapia convencional convencionalcon coninsulina insulinacon conla la intensiva con inyecciones mltiples: intensiva con inyecciones mltiples: Glu Gluayunas<140 ayunas<140yyPP PP<200 <200mg/dl mg/dl

DCCT: DCCT:seguimiento seguimiento6,5 6,5aos-1441 aos-1441pac. pac. Obj: Obj:tto ttointensivo intensivoinsulina insulina(DBT1), (DBT1),glu glu ayunas <120 y 2 h PP <180mg/dl ayunas <120 y 2 h PP <180mg/dl DIS: DIS:seguimiento seguimiento11 11aos aos994 994pac. pac.Un Un grupo sin intervencin y otro con grupo sin intervencin y otro con educacin educacinsanitaria sanitariaintensiva intensiva(dieta, (dieta, ejercicios ejerciciosyy+/-clofibrato) +/-clofibrato) Ed.intensiva riesgo Ed.intensiva riesgocardiopatia cardiopatia coronaria coronariayymuerte muerteprematura prematura

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UGDP (University Group Diabetes Program)


(Prescrire,8:43, 147; 1999)

Ao: 1960 End Point: Morbilidad y mortalidad 1027 pacientes Compar: Insulina Tolbutamida Fenformina

Se detuvo prematuramente por aumento de mortalidad cardiovascular con tolbutamida y aumento de mortalidad total con fenformina Ningn tratamiento previno las complicaciones microvasculares

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UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study)


(Prescrire,8:43, 147; 1999) es el mayor y ms prolongado

Diseo: 1970 Comienza: 1977 reclutamiento h/1991 solo se perdieron 5% pacientes (dur + de 20 aos) Publicado:1998 pacientes: + de 4000

Objetivo:
?? El control de glucemia complicaciones Micro y macrovasculares de la DBT recientemente Dx ?? Cul es el tto ms efectivo 3 grupos randomizados: HbAc1 : 7% 1- Control estricto glucemia (insulina) 2- Control estricto glucemia (sulfonilurea o metformina) 3-Tratamiento convencional HbAc1 : 7,9%
Por cada de 1% HbAc1 25% complic. Macrovasc. Y 35% microvasculares p<0.01

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UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal


Watch 19, 7, 1999
Objetivos: si el control intensivo de glucemia y presin arterial reduce las complicaciones micro y macrovasculares de la DBT2 recin diagnosticada (UKPDS 33) Distribuicin aleatoria a recibir: 1- tratamiento intensivo con una sulfonilurea o con insulina, suficiente para mantener la glucosa en ayunas por debajo de 108 mg/dl (6 mmol/litro), o bien 2- tratamiento convencional: dieta y medicacin slo para mantener la glucosa en ayunas por debajo de 270, o para la hiperglucemia sintomtica.

El grupo 1) tasa significativamente inferior de acontecimientos relacionados con la diabetes, y tendencia a < mortalidad por DBT y global; pero + episodios de hipoglucemia y > aumento de peso. UKPDS 34:slo incluy diabticos con exceso de peso, tto intensivo con metformina se asoci a reducciones significativas de las variables relacionadas con DBT y la mortalidad global, en comparacin con tto. convencional; en el grupo metformina < incidencia de hipoglucemia y < aumento de peso que con SU o insulina.
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UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal


Watch 19, 7, 1999

Dos estudios adicionales: examinaron el tto AHT en DBT2. UKPDS 38: 1148 pacientes distribuidos de manera aleatoria a un control estrecho de la PA, o a uno menos estrecho. Seguimiento 8,4 aos:

Grupo control estrecho: PA + baja (144/82 vs 154/87) y reducciones significativas de la mortalidad relacionada con la diabetes, ACV y variables microvasculares (retinopatas). En todos los casos la de la PA redujo significativamente (p<0.01) retinopata, IC, ACV y muerte relacionada con DBT. El tto de la HTA result dificil: un 29% necesitaron 3 o + medicamentos
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UKPDS The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal


Watch 19, 7, 1999

UKPDS 39: compar eficacia de captopril vs atenolol en el tratamiento de HTA en 758 DBT-2.

Mostraron = eficacia sobre las cifras de PA No hubo diferencias en complicaciones macrovasculares, microvasculares e hipoglucemia.
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UKPDS 3)
The U.K. prospective study of type 2 diabetes. Journal Watch 19, 7, 1999

Los resultados de estos estudios constituyen pruebas de que un buen control de la glucemia y de la presin arterial reducen la afectacin microvascular (sobre todo retiniana)

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La LaDBT DBTes esuna unaenfermedad enfermedadprogresiva, progresiva,a amedida medida que quepasa pasael elT Tse sehace hacems msdificil dificilla laregulacin regulacin satisfactoria satisfactoriade dela laGlu, Glu,durante duranteel elestudio estudioUKPDS UKPDSla la cct cct de deHbA1c HbA1c tanto tantoen enel eltto ttointensivo intensivocomo comoen en convencional, convencional,incluso inclusocuando cuandose se la ladosis dosisde de insulina insulinao oSU. SU. Se Senecesitaron necesitaronotros otrosfrmacos frmacosdespus despusde de3 3a a9 9 aos aosen enun un50-75% 50-75%de delos los casos, casos,incluso inclusoinsulina insulina
T.convencional % HbA1c T.intensiva

Tiempo aleatorizacin (aos)

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Tratamiento DBT 2 (DMNID)


Objetivos: Controlar niveles de glucosa Retardar la progresin de la enfermedad Prevenir o reducir complicaciones: Macrovasculares (causa mortalidad) Microvasculares
Otros objetivos: Mejorar los sntomas agudos Evitar episodios de hipoglucemia Criterios de control: Niveles de glucosa: Glucemia y HbGA1c Perfil lipdico: colesterol, TGD y HDL Cifras de PA Funcin renal Peso

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Tratamiento DBT DBT TIPO 1: PLAN ALIMENTARIO EJERCICIOS AERBICOS INSULINA

DBT TIPO 2: PLAN ALIMENTARIO EJERCICIOS AERBICOS = 3 MESES


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FARMACOS ANTIDIABTICOS ORALES


Hipoglucemiantes: secrecin insulina Sulfonilureas Repaglinida Antihiperglucmicos:previenen hiperglucemia, pero no causaran hipoglucemia Acarbosa Metformina Glitazonas
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Frmacos hipoglucemiantes

Glimepirida

Gliburida

Frmacos antihiperglucmicos

Metformina

Troglitazona

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Tratamiento DBT 2
1. 2. 3. 4. 5. 6. SULFONILUREAS (NO a obesos) MEGLITININAS (repaglinida) BIGUANIDAS (metformina) INHIBIDORES de GLUCOSIDASA (acarbosa) GLITAZONAS (Rosiglitazona) INSULINA Todos son eficaces Respuesta inicial positiva Prdida de eficacia MONOTERAPIA: se desconoce cual es el mejor frmaco TERAPUTICA COMBINADA: se desconoce cual es la mejor combinacin
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SULFONILUREAS: hipoglucemiantes 1generacin: Tolbutamida Clorpropamida 2generacin: Glibenclamida (gliburida) Glipizida 3generacin: Glimepirida
Mecanismo de accin:

Estimula secrecin insulina Efectos extrapancreticos?


2rios al de insulina 2rios al de insulina

secr.insulina por inhibicin canal secr.insulina por inhibicin canal de k+ que tiene un poro y forma una de k+ que tiene un poro y forma una subunidad que acta como R de SU, subunidad que acta como R de SU, cuando SU se une al R, cierra el cuando SU se une al R, cierra el canal y salida de K, produciendo canal y salida de K, produciendo despolarizacin de clula yy entrada despolarizacin de clula entrada de Ca++ yy activa secrecin insulina de Ca++ activa secrecin insulina Las SU producen secr.pulstil Las SU producen secr.pulstil de insulina, pero NO afectan de insulina, pero NO afectan secrecin basal. Cantidad de secrecin basal. Cantidad de insulina en cada pulso, pero no la insulina en cada pulso, pero no la frecuencia de pulsos frecuencia de pulsos

Farmacocintica:

variable segn Sulfonilurea Absorcin t - Duracin accin Mabel Valsecia Farmacologa


Medicina UNNE

SU: Mecanismo secrecin insulina en clulas


K+ Sulfonilureas
Receptor SU

Ca++ Potencial + Membrana


Su +Receptor Inhibicin eflujo K+ Despolarizacin Apertura canales Ca++ voltaje Ca++ intracelul. Secrecin insulina

Metabolismo

K+
ATP/ADP

+
AMPc +ADP

Glucosa Amino cidos

Ca++ i
Fosforilacin

Secrecin Mabel Valsecia Farmacologa Insulina


Medicina UNNE

SULFONILUREAS Tolbutamida: t corta corta duracin accin adm. 3 v/d Clorpropamida: t larga larga duracin accin adm. 1 v/d Glibenclamida: t intermedia duracin intermedia adm. 2 v/d Glipizida: t ultracorta larga duracin accin adm. 1 v/d Glimepirida: t corta larga duracin accin adm. 1 v/d
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SULFONILUREAS
Eficacia clnica demostrada en ECC ECC comparativos entre distintas Su Respuesta positiva : Prdida de eficacia : (60-70% pacientes) (10% pacientes/ao) + frecuente:

SEGURIDAD Hipoglucemia

Clorpropamida, glibenclamida En edad avanzada Consumo de alcohol Disminucin de la ingesta alimentaria Alteraciones funcin renal Fibratos, AINEs

Aumento de peso Enf. Cardiovascular


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BIGUANIDAS: METFORMINA

Mecanismo accin
sensibilidad insulina No acta sin insulina endgena No estimula secrecin pancretica

Demostrada en ECC De eleccin en DBT2+obesidad Eficacia en no obesos Sndromes asociados a resistencia a insulina

Eficacia clnica

G-I: nauseas, diarreas, dolor ( progresivo dosis)


Acidosis lctica: poco frecuente f. Renal normal No aumento de peso Bajo riesgo hipoglucemia
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Seguridad

INHIBIDORES ALFA GLUCOSIDASA Acarbosa Miglitol Voglibosa Mecanismo accin


Inhibe enzima alfa glucosidasa, retarda absorcin de almidn y sucrosa No necesita insulina endgena No estimula secrecin pancretica Disminucin hiperglucemia postprandial

Eficacia clnica
Demostrada en ECC vs placebo

Seguridad
Mabel Valsecia Farmacologa G-I: diarreas, flatulencia dosis dependiente Medicina UNNE

Otros frmacos...
Repaglinida: rpido comienzo y corta duracin accin Receptor diferente a Sulfonilureas secrecin insulina (disminuye picos postp. Glu) Glitazonas (Tiazolidinedionas) ROSIGLITAZONAPIOGLITAZONA niveles circulantes de insulina Resistencia a insulina accin insulina en msculo esqueltico y tejido adiposo Mejoran utilizacin perifrica glucosa PPAR-gamma agonistas (peroxisome proliferator activated Mabel Valsecia Farmacologa receptor) Medicina UNNE

Efectos teraputicos de dieta, ejercicio y frmacos orales en DBT tipo2 Dieta limitando la ingesta calrica Ejercicio incrementa la captacin de glucosa por el msculo Rosiglitazona y metformina sensibilidad de insulina en el msculo/grasa y salida heptica de glucosa Acarbosa inhibe degradacin de almidon y sucrosa
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Repaglinida y Sulfonilureas la secrecin de insulina del pncreas

Propiedades farmacolgicas antidiabticos orales


Frmaco Acarbosa Metformina Repaglinida Sulfonilureas Rosiglitazona Hipoglucemia No No Si Si No Hiperinsuline mia No No Si Si No Acidosis lctica No Si (raro) No No No Sntomas GI Si (frecuente) Si (frecuente) Si (poco frec.) Si (raro) No

Efectos metablicos antidiabticos orales


Efectos glicmicos Frmaco Acarbosa Metformina Repaglinida Sulfonilureas Rosiglitazona GPA o GPP HbA1c 0.3 1.0% 1.5 2.0% Desconocido 1.5 2.0% 0.8 1.8% Efectos lpidos LDL HDL TG o PESO o o

GPA: Glucosa plasmtica ayunas, GPP: Gluc posprandial, TG. triglicridos

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OBESO Prdida acelerada de peso


Plan alimentacin Ejercicio Reduccin peso Educacin 1-3 meses Revisar cumplimiento tto no farmacologico Hipolipemiantes si persiste hiper-TG

Normopeso desde el inicio

Clinicamente inestable.. Tendencia a cetoacidosis

Plan alimentacin Ejercicio Educacin Sulfonilureas

Plan alimentacin Insulina Agregar biguanidas y/o inhib.alfa glucosidasa

Agregar metformina

FALLA SECUNDARIA
Clinicamente estable
Continuar antidiabtico Agregar Insulina Mabel Valsecia Farmacologa si no alcanza control metablico adecuado Medicina UNNE Clinicamente inestable Tendencia a cetoacidosis Suspender hipogl.orales Insulinoerapia convencional o intensiva

Dieta y ejercicios retardan el inicio de la DBT2 por 3 aos pacientes con tolerancia alterada a la glucosa
Lancet, 358, Issue 9281, 2001 ECC multicntrico, pacientes con sobrepeso y tolerancia alterada a la glucosa. Estudio: Diabetes Prevention Program (esponsoreado por US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: NIDDK) Finaliz tempranamente.. la pregunta > fue respondida 3234 pacientes / 2585 aos de edad Desarrollaron DBT2: 29% del grupo placebo 22% del grupo metformina 14% grupo de intervencin con cambios en el estilo de vida. Reduccin del riesgo a desarrollar DBT2: 58% grupo intervencin cambios estilo de vida 31% grupo metformina Mayores de 60 el riesgo en 72% con cambios en estilo de vida En cambio metformina menos efectiva en ancianos y en pacientes con menos sobrepeso. En US se est desarrollando un nuevo estudio multicntrico sobre los efectos de la dieta y ejercicio sobre ACV, IM otras muertes CVC en DBT2 reclutaran 5000 pacientes en los prox. 2-5 aos y los seguirn por 11 aos.

a) Intervencin sobre estilo de vida: (dieta, ejercicios y modificacin de conducta entrenamiento en 16 sesiones, las 1 24 semanas, luego mensualmente) b) 850 mg metformina 2 veces/ da c) Placebo 2 veces / da

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