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Antivirales contra el

virus de Influenza
Actualización especial para CEDECEM por el
Dr. Pablo E. Bonvehí
Presidente de la Sociedad Argentina de Infectología

Agosto, 2009
Antivirales contra el virus de Influenza

Antivirales contra el virus de Influenza


Desde hace varios años se dispone de antivirales contra el virus de influenza. Los más
antiguos son los denominados adamantanos, amantadina y rimantadina, que son activos contra
el virus de influenza A. Después de esta primera generación de drogas antivirales, se
desarrollaron los inhibidores de influenza, de los cuales se encuentran disponibles en la
actualidad dos drogas de este grupo: oseltamivir y zanamivir.
Los beneficios del tratamiento antiviral adecuado se pueden evaluar considerando varios
aspectos (tabla 1). Si bien la gripe en muchos casos es un cuadro autolimitado, sus
características clínicas (fiebre elevada, cefaleas, mialgias, tos seca y odinofagia), que pueden
durar varios días, hacen necesario contar con recursos terapéuticos que permitan brindar
mejoría de dichos síntomas, acortar el período de estado y disminuir el riesgo de
complicaciones asociadas. Esto último cobra especial importancia ante la presencia de un virus
de influenza pandémico, como ocurre en la actualidad.

Tabla 1. Bases racionales del tratamiento antiviral específico de influenza


 Impacto de la gripe (morbilidad, mortalidad, costos).
 Riesgo de pandemia.
 Avances en metodología diagnóstica.
 Uso racional de otros recursos terapéuticos (diagnóstico, tratamiento con antibióticos).

Mecanismos de acción de los antivirales contra influenza


Para que el ciclo replicativo del virus de influenza se lleve a cabo, requiere la acción
fundamental de dos glicoproteínas que se encuentran en su superficie. Una se denomina
hemaglutinina, responsable de la unión del virus a receptores de las células del huésped que
contienen ácido siálico, lo que permite la fusión de la envoltura viral con la membrana celular, y
la otra es la neuraminidasa, que hace posible el clivaje de los residuos de ácido siálico
terminales de las glicoproteínas, glucolípidos y oligosacáridos, hecho que permite la liberación
de nuevos virus desde las células del epitelio respiratorio.
Una vez que el virus ingresa a la célula del tracto respiratorio a través de la acción de la
hemaglutinina, comienza la replicación viral. Para que esta continúe, es necesaria la acción de
la bomba de protones M2 que facilita el ingreso de iones hidrógeno a través de la envoltura
viral. El ingreso de los iones facilita la denudación viral y la liberación de ribonucleoproteínas
virales al citoplasma de la célula para que se incorporen al núcleo. Tanto la amantadina como
la rimantadina bloquean la bomba de protones M2, lo cual produce la inhibición del ciclo
replicativo del virus.
Los inhibidores de la neuraminidasa bloquean la acción de esta glicoproteína, evitan el clivaje
de uniones de ácido siálico, impidiendo la liberación de las nuevas partículas virales y evitando,
de esta forma, la diseminación de la infección viral a otras células del huésped.
La neuraminidasa también cumple otras funciones que facilitan la infección viral, como prevenir
la agregación e inactivación viral que producen las secreciones respiratorias al eliminar el ácido
siálico presente en la mucina, promover la penetración viral en otras células del tracto
respiratorio, potenciar la patogenicidad a través de cambios en la hemaglutinina, inducir la
apoptosis celular y la producción de citokinas como interleukina 1 y el factor de necrosis
tumoral (tabla 2).
Una de las características más importantes del virus de influenza es su capacidad de producir
cambios en la estructura de las glicoproteínas de superficie. Estos cambios se generan a partir
de alteraciones en la secuencia de aminoácidos de ciertas porciones de la neuraminidasa y de
la hemaglutinina. Una característica importante es el hecho de que, pese a estos cambios,
existen áreas de la neuraminidasa que conservan su estructura, lo cual reviste importancia ya
que ese es el sitio donde actúan las drogas inhibidoras de la neuraminidasa.

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Tabla 2. Rol de la neuraminidasa del virus de influenza


1. La neuraminidasa permite la liberación de los nuevos virus que infectarán otras células.
2. Previene la agregación e inactivación viral por parte de las secreciones respiratorias.
3. Potencia la acción de la hemaglutinina viral.
4. Promueve la apoptosis celular.
5. Estimula la producción de citokinas.

Características de las distintas drogas antivirales


Adamantanos:
Amantadina
Características farmacológicas
La amantadina se administra por vía oral con alta biodisponibilidad, 62% a 93% en adultos
jóvenes y 53% a 100% en ancianos, alcanza el pico de concentración entre 2 y 6 horas, y su
vida media de eliminación es relativamente prolongada (12 a 16 horas). Esta droga no se
metaboliza y se excreta sin cambios en orina, razón por la cual su vida media plasmática se
prolonga en forma considerable en pacientes con falla renal y en ancianos, casos en los cuales
la vida media se duplica en relación con poblaciones más jóvenes después de múltiples dosis.
Presenta interacciones con drogas anticolinérgicas y varias drogas que afectan al SNC, como
también con diuréticos, quinina y quinidina.
La amantadina no impide la respuesta immune a la vacuna antigripal.
La dosis recomendada varía desde 200 mg por día para adultos sanos hasta 50 a 100 mg por
día en niños, y debe adecuarse a la función renal. La duración recomendada del tratamiento es
de 10 días, y en caso de profilaxis puede administrarse hasta 8 semanas.
Estudios realizados
Se dispone de poca información, la mayoría de los estudios se efectuaron entre 1960 y 1980, y
los datos disponibles provienen de la revisión de Cochrane efectuada en 2004. Sobre la base
de este estudio, se estima que la amantadina acorta el período de enfermedad febril
aproximadamente en un día. Hay muy pocos datos sobre su eficacia en pacientes con
patologías crónicas y en prevención de complicaciones de influenza.

Rimantadina
Características farmacológicas
La rimantadina difiere significativamente en sus características farmacocinéticas en relación
con la amantadina, ya que la primera alcanza mayores concentraciones en secreciones
respiratorias. Las concentraciones plasmáticas se alcanzan a las 6 horas de administrada, la
vida media de eliminación es de aproximadamente 25 horas, pero esto se prolonga en
ancianos sanos lo que produce una concentración pico 20 a 30% mayor que en adultos. La
rimantadina se metaboliza en el hígado y menos del 25% se elimina sin cambios en orina. En
caso de enfermedad hepática severa, el área bajo la curva (AUC) y la vida media pueden
incrementarse. Lo mismo ocurre frente a insuficiencia renal, en cuyo caso se incrementan las
concentraciones.
La amantadina y la rimantadina se administran por vía oral; las dosis recomendadas son de
100 mg cada 12 horas y se necesita reducir la dosis en caso de falla renal o hepática. En niños
menores de 10 años la rimantadina se administra una vez por día, en dosis de 5 mg/kg pero sin
exceder los 150 mg como dosis total. La duración del tratamiento en esta población es de 10
días y la profilaxis puede prolongarse hasta 8 semanas.

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Estudios realizados
De acuerdo con la revisión Cochrane, once estudios sobre tratamiento fueron publicados entre
1968 y 1986. En ellos se analizó la duración de la fiebre (definida como temperatura superior a
37ºC) como parámetro de respuesta. Comparada con placebo, la rimantadina acorta en forma
significativa la duración de la fiebre en 1.27 días; a pesar de los escasos datos disponibles, la
amantadina tendría una eficacia comparable.

Inhibidores de neuraminidasa:
Oseltamivir
Características farmacológicas
El oseltamivir es una prodroga de administración oral que por acción de las estearasas
hepáticas se transforma en el metabolito activo, el carboxilato de oseltamivir, que a través del
torrente sanguíneo es llevado a los sitios de acción (mucosa respiratoria), (tabla 3). Después
de la administración oral, la biodisponibilidad es del 80%. El metabolito activo es detectable en
plasma dentro de los 30 minutos de la administración, y alcanza concentraciones máximas
entre las 3 y las 4 horas, con una vida media de 6 a 10 horas. Se elimina por filtración
glomerular y en parte por secreción tubular. No interactúa con la citocromo p450 o con las
glucuroniltransferasas, lo que disminuye el riesgo de potenciales interacciones con otras
drogas que requieran esta vía metabólica. En dosis habituales, se alcanza el steady state en
plasma a los 3 días, y las concentraciones en el valle del metabolito activo están por encima de
la concentración inhibitoria mínima de todas las cepas virales de influenza estudiadas.
La exposición del metabolito activo es 25% mayor en gerontes pero no requiere ajustar dosis.
En pacientes con insuficiencia renal, el clearance del metabolito activo disminuye
proporcionalmente con la disminución del clearance de creatinina, y requiere el ajuste a la
mitad de la dosis (75mg/d) en caso de disminución del clearance a menos de 30 ml/minuto.

Tabla 3. Características farmacológicas del oseltamivir


 Administración oral de la prodroga.
 Transformación a metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) por estearasas hepáticas.
 Biodisponibilidad del 80%.
 Vida media de 6 a 10 horas.
 No interacción con citocromo p450.
 Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular.
 Requerimiento de ajuste de dosis (a la mitad) con clearance de creatinina inferior a
30ml/min.

Estudios realizados
Los datos acerca de la efectividad del oseltamivir en prevención y tratamiento de influenza
fueron obtenidos inicialmente en estudios realizados en pacientes con influenza experimental.
En uno de esos estudios, los individuos eran inoculados por vía intranasal con una cepa del
virus de influenza A (A/Texas/36/91- H1N1) y luego se dividían en dos grupos: los que
ingresaban en el estudio de profilaxis y el segundo grupo en la rama de tratamiento. En ambos
casos se comparaban distintas dosis de oseltamivir contra placebo en forma randomizada y
doble ciego. En la rama de profilaxis del estudio, el 67% de los sujetos que recibían placebo
desarrollaron influenza contra el 38% de los que recibían oseltamivir, y la excreción viral fue de
50% en el grupo placebo contra 0% en el grupo tratado con oseltamivir. Los resultados en la
rama de tratamiento del estudio mostraron: reducción en el tiempo de excreción viral (107

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horas en el grupo placebo versus 58 horas en el grupo con oseltamivir), mayor rapidez en la
resolución de los síntomas (95 horas con placebo y 53 horas con oseltamivir), más otros
parámetros favorables para el grupo tratado con oseltamivir, como menor frecuencia de uso de
acetaminofeno, de anormalidades en la presión del oído medio, de fiebre y de enfermedades
del tracto respiratorio superior. En este estudio, el oseltamivir era administrado en diferentes
dosis, durante 5 días, después de 26 a 28 horas de la inoculación del virus.
También se evaluó la eficacia y seguridad del oseltamivir en el tratamiento de la influenza
producida naturalmente. Aquí se compararon dos dosis de oseltamivir, de 75 mg y de 150 mg,
administradas dos veces por día, durante 5 días, contra placebo, a sujetos no vacunados de
entre 18 y 65 años con síntomas de influenza de no más de 36 horas de evolución, en un
estudio randomizado y doble ciego. Se evaluaron los resultados en los participantes en los
cuales se demostró infección por virus de influenza, ya sea por cultivo o por métodos
serológicos. La duración de la enfermedad se redujo en más de un 30% en ambos grupos
tratados, en comparación con placebo, así como también la severidad de la enfermedad, en la
que se observó una disminución en la intensidad de los síntomas de entre un 35 y un 38%. El
grupo que recibió tratamiento también mostró una reducción en la duración de la fiebre, más
rápido retorno a las actividades habituales (2 a 3 días antes que el grupo placebo), y reducción
en las complicaciones secundarias como bronquitis y sinusitis (7% con tratamiento versus 15%
con placebo).
En otro estudio similar, con igual diseño y dosis de oseltamivir, se observó una reducción de la
duración de la enfermedad de entre 29 y 35 horas, con los dos esquemas de dosificación y en
relación con el grupo placebo. También quedó demostrado que con el inicio del tratamiento
dentro de las 24 horas de comenzados los síntomas, se obtiene una mejoría de esos síntomas
entre 43 y 47 horas antes que con placebo. Otros parámetros donde se observó mejoría en los
grupos con tratamiento fueron la capacidad de realizar actividad, la calidad del sueño, y
también hubo una disminución más rápida en la excreción viral.
En niños, la tasa de ataque de influenza es 1.5 a 3 veces superior que en adultos, y la otitis
media es una complicación frecuente que se observa en más del 20% de los niños menores de
7 años. Whitley y colaboradores, en un estudio de diseño similar a los anteriores, realizado con
niños de 1 a 12 años con síntomas de influenza de menos de 48 horas de duración,
administraron oseltamivir en dosis de 2 mg/kg cada 12 horas durante 5 días. En el 65% de los
pacientes incluidos en el estudio se demostró influenza, y en este grupo se observó una
reducción de 36 horas en la duración de la enfermedad si los pacientes habían recibido
oseltamivir, como también una reducción del 44% en los diagnósticos de otitis media. La
necesidad de prescribir antibióticos fue del 31% en el grupo tratado con oseltamivir, mientras
que de aquellos que habían recibido placebo requirieron antibióticos el 41%. Si bien se
observó mayor frecuencia de vómitos en el grupo tratado (5.8%) no hubo mayor
discontinuación del tratamiento.
En 404 pacientes con enfermedad respiratoria o cardíaca crónica, de los cuales 251 tuvieron
influenza confirmada y a los cuales se les administró oseltamivir en las dosis habituales o
placebo dentro de las 36 horas de comenzados los síntomas de influenza, se observó un 37%
de reducción en la duración de la fiebre y un 73% menos de excreción viral en el grupo tratado,
sin diferencias en efectos adversos en ambos grupos.
La administración de oseltamivir en dosis habituales a pacientes con enfermedad cardíaca y
ancianos, que a pesar de haber sido vacunados previamente desarrollaron influenza, redujo la
duración de la enfermedad en 1.8 días en relación con los pacientes que recibieron placebo.
En pacientes VIH seropositivos, la presentación clínica es la habitual de influenza, pero con
tendencia a mayor síntomatología y excreción viral más prolongada. La tasa de complicaciones
en este grupo de pacientes parece ser similar a la observada en mayores de 65 años. Si bien
no hay datos acerca de la efectividad del oseltamivir en pacientes VIH seropositivos, datos aún
no publicados del autor y colaboradores muestran que la administración de oseltamivir a
pacientes con tratamiento antirretroviral no modifica la carga viral y el recuento de CD4, y la
tolerancia es similar a la descripta en los estudios clínicos.
En ninguno de los estudios se observó que la administración de oseltamivir reduzca la
respuesta de anticuerpos contra el virus de influenza, lo que permite conservar la respuesta
inmune ante futuras infecciones con cepas similares desde el punto de vista antigénico.

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Estos resultados demuestran que el uso precoz de oseltamivir frente a la circulación de virus de
influenza estacional en la comunidad se asocia con reducción en el tiempo de evolución, en la
severidad y en las complicaciones de la gripe (tabla 4).

Tabla 4. Resumen de los resultados obtenidos en estudios clínicos con


oseltamivir
 Reducción de aproximadamente 30 horas en tiempo de evolución de la enfermedad.
 Duración más breve de la enfermedad si el tratamiento comienza dentro de las 24 horas.
 Mejoría de otros parámetros (fiebre, uso de antitérmicos).
 Reducción en la severidad de la enfermedad.
 Retorno más rápido a la actividad.
 Reducción de complicaciones (bronquitis, sinusitis).
 En niños, reducción de 36 horas en comienzo de la enfermedad, 44% menos de otitis
media y menor necesidad de prescribir antibióticos.
 Reducción de la duración de la fiebre y excreción viral en pacientes con patología
respiratoria o cardíaca crónica.
 Disminución de la duración de la enfermedad en pacientes cardíacos crónicos o ancianos
con influenza que fueron inmunizados.
 No modificación de la respuesta inmune a la infección.
 Náuseas y/o vómitos como efecto adverso.

Zanamivir
Características farmacológicas
El zanamivir es un polvo para administración oral inhalatoria que contiene 5-(acetylamino)-4-
[(aminoiminomethyl)-amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-en ácido
ónico. En el tracto respiratorio alcanza concentraciones 1000 veces superiores a la IC50 de la
neuraminidasa del virus de influenza, y el efecto inhibitorio comienza a los 10 segundos.
Entre 10 y 14% de zanamivir llega a los pulmones, el resto actúa en la orofaringe, y 10 a 14%
de la droga se absorbe en forma sistémica con bajas concentraciones plasmáticas, cuyo
máximo se alcanza después de una a dos horas de administrada.
Estudios realizados
Las primeras experiencias clínicas realizadas con zanamivir en Europa y Estados Unidos
demostraron que la administración de esta droga reduce en un día aproximadamente la
duración de los síntomas. Sin embargo, este efecto fue mayor en pacientes muy sintomáticos o
en mayores de 50 años, casos estos en los que se observó que el zanamivir puede reducir la
duración de los síntomas en tres días.
También se ha demostrado que la droga es eficaz en el tratamiento de poblaciones con
factores de riesgo de complicaciones de influenza, como los mayores de 65 años, pacientes
con asma, EPOC, enfermedad cardiovascular, diabetes e inmunocompromiso.
La administración de zanamivir en influenza estacional reduce en un 43% la necesidad de uso
de antibióticos por complicaciones.
En niños de 4 a 12 años, durante la circulación del virus de influenza estacional, tanto de virus
A como de virus B, estudios doble ciego, randomizados, comparados con placebo,
demostraron una mediana de mejoría de los síntomas de 1.25 días en el grupo tratado.

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En niños hospitalizados con infección confirmada por virus de influenza A (H3N2) o virus B,
tanto el zanamivir como el oseltamivir fueron igualmente efectivos para disminuir la duración de
la fiebre.

Quimioprofilaxis antiviral contra el virus de influenza


Adamantanos
Amantadina: en el análisis de varios estudios controlados con placebo de profilaxis con
amantadina, la protección contra influenza fue aproximadamente del 61%. Los datos de
profilaxis en niños no son de buena calidad.
Rimantadina: una revisión de Cochrane sobre estudios publicados entre 1966 y 1990 sobre la
administración de rimantadina como profilaxis, en comparación con placebo o con amantadina,
divide a los pacientes tomando como base la vacunación previa contra influenza.
La rimantadina previno 72% de los casos de influenza y 35% de los casos de enfermedad tipo
influenza, si bien estos resultados no fueron estadísticamente significativos (el número de
sujetos fue pequeño, ya que se estudiaron 688 personas). Cuando se comparó rimantadina con
amantadina no hubo diferencias en la eficacia en profilaxis de ambas drogas.

Inhibidores de neuraminidasa
Oseltamivir: se desarrollaron estudios de profilaxis preexposición de influenza estacional en la
comunidad en adultos y en ancianos, y también postexposición después de un caso índice. La
dosis administrada fue la mitad de la usual, o sea 75 mg una vez por día, y la duración de la
profilaxis fue de 7 a 10 días en los casos de profilaxis postexposición y de hasta 42 días en
casos de profilaxis preexposición en adultos o gerontes.
La profilaxis postexposición con oseltamivir brinda una eficacia protectora del 78,8% y 84,5%
para familiares y contactos del caso índice respectivamente, el cual debe recibir tratamiento.
Estos datos de eficacia de la profilaxis postexposición incluyen a niños de un año de edad o
más.
En otro estudio se evaluó la eficacia del oseltamivir en la prevención de la influenza
extrahospitalaria. También fue un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo,
en el cual se administraban dosis de oseltamivir de 75mg/día y 75 mg c/12 horas durante 6
semanas en el momento de circulación del virus de influenza en la comunidad. Los resultados
de este estudio mostraron una eficacia en la prevención de influenza, confirmada por cultivo,
del 87% en ambos grupos de tratamiento.
Se debe mencionar que en ninguno de los casos de profilaxis la misma evita la infección, la
cual puede ocurrir y si el individuo presenta síntomas esto ocurre con menos frecuencia que los
que no reciben profilaxis, y tampoco inhibe la respuesta inmune del individuo frente al virus, lo
cual provee protección duradera contra la cepa infectiva.
Zanamivir: para profilaxis postexposición en convivientes con presencia de un caso índice, en
estudios randomizados, controlados con placebo donde se administraba tratamiento al caso
índice y profilaxis durante 10 días a los convivientes, el zanamivir demostró una eficacia del
79%. Resultados similares se observaron después de la administración de profilaxis a
contactos cercanos de un caso índice con enfermedad tipo influenza.
Durante la circulación del virus de influenza estacional, el zanamivir administrado en dosis de
profilaxis, 10 mg cada 24 horas durante 4 semanas, previene el 67% de los casos de
enfermedad tipo influenza confirmados por laboratorio y el 84% de los casos de influenza con
fiebre también confirmados por laboratorio.

Quimioprofilaxis antiviral en brotes de influenza A en adultos


que residen en Instituciones de Cuidados Prolongados (ICP):

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Los ancianos residentes en ICP son particularmente vulnerables a los brotes de influenza. La
vacunación antigripal es la piedra fundamental de la prevención, ya que evita 50% a 60% de
las hospitalizaciones y 80% de las muertes asociadas a influenza en estos casos. Sin embargo,
la vacuna previene 30% a 40% de los episodios clínicos de influenza en este grupo, por lo cual
puede haber brotes de esta enfermedad en ICP, aun con altas tasas de inmunización. Una vez
que se detecta un brote en una ICP se debe: a) incrementar las medidas de control de
infecciones, b) vacunar al staff y residentes no vacunados, c) administrar tratamiento antiviral a
los casos (residentes y staff) y d) administrar quimioprofilaxis con antivirales (residentes y staff).
Un análisis de brotes de influenza ocurridos en varios ICP entre 2001 y 2004, llevado a cabo en
Nueva Cork, permitió establecer que el tiempo de inicio de la quimioprofilaxis antiviral tiene
impacto en el manejo de los mismos. Es así como la quimioprofilaxis iniciada más allá de los 5
días del comienzo del brote se asoció en forma estadísticamente significativa con mayor
duración del brote, mayores tasas de incidencia y mayor mortalidad. También la duración de
los brotes fue mayor en los ICP en los que se inició la profilaxis luego del quinto día (18.3
versus 6.7 días; P<0.001). Se debe destacar que los brotes analizados se produjeron antes del
amplio desarrollo de resistencia de las cepas de influenza A a adamantanos (amantadina y
rimantadina). De acuerdo con estos resultados, se deberían desarrollar estrategias para
incrementar la velocidad de administración de antivirales en caso de brotes en ICP, estrategias
que incluirían: a) alto índice de sospecha para la detección de casos, b) bajo umbral para la
toma de muestra con el fin de confirmar la presencia de influenza, c) utilización de métodos
rápidos de detección, d) rápida devolución de resultados por parte del laboratorio y e) criterios
preestablecidos para definir brote y para iniciar medicación antiviral.
Actualmente se recomienda el uso de inhibidores de neuraminidasa para el control de brotes
de influenza en geriátricos. Un reporte reciente demostró que la profilaxis con oseltamivir fue
efectiva para evitar casos de influenza en residentes de un geriátrico y detener la propagación
de la enfermedad en un brote de influenza B.

Resistencia a antivirales contra el virus de influenza


Adamantanos
La resistencia del virus de influeza A a adamantanos surgió rápidamente. Las mutaciones
virales necesarias para que se presente resistencia a este grupo de drogas pueden darse en
forma natural en cepas de virus de influenza aviar.
Los virus de influenza A resistentes a amantadina o rimantadina aparecen rápidamente dentro
del tratamiento, en 2 a 5 días en cerca del 30% de los pacientes. En niños, el desarrollo de
resistencia parecería ser mayor debido a la replicación más intensa y prolongada y a la
ausencia de inmunidad previa. Los virus resistentes a amantadina o rimantadina son capaces
de transmitir la enfermedad y la resistencia a estos antivirales es cruzada.
La resistencia de las cepas de influenza A estacional H3N2 a adamantanos ha crecido a partir
de 2004 en Estados Unidos, llegando a ser del 92.3% en 2005. También se detectó resistencia
en este subtipo de influenza A estacional en la Argentina. Un total de 50 cepas de virus de
influenza A H3 aisladas de pacientes fueron estudiadas para evaluar el reemplazo de AA en el
gen M2, que confiere resistencia a adamantanos. De estos 16 (32%) eran R por substitución
S31N. Ninguna cepa entre 2001 y 2005 presentó resistencia; todas las cepas resistentes
fueron detectadas en 2006.

Inhibidores de neuraminidasa
La naturaleza altamente conservada del sitio activo de la neuraminidasa permite que los
inhibidores de neuraminidasa sean eficaces contra todos los subtipos de influenza A y B. A
diferencia de lo que ocurre con los adamantanos, las mutaciones necesarias para otorgar
resistencia a los inhibidores de neuraminidasa requieren modificaciones del sitio activo de esta
enzima. En 1999, a partir de la disponibilidad de los inhibidores de neuraminidasa, se
estableció la Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN) para vigilar la potencial

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aparición de resistencia, y se observó inicialmente un 0,1% de muestras clínicas de influenza


que mostraron mutaciones asociadas a resistencia.

Resistencia a oseltamivir
Hacia julio de 2004, la incidencia de resistencia a oseltamivir observada en muestras de
estudios clínicos fue del 0,33% (4/1228) en adultos/adolescentes ( 13 años), del 4,0%
(17/421) en niños (1–12 años) y del 1,26% en total.
Durante la última temporada de influenza en Estados Unidos, se ha observado un incremento
muy importante de la resistencia de la cepa del virus de influenza A H1N1 estacional frente a
oseltamivir, virtualmente del 100%. Esta cepa ha surgido aparentemente no por presión del uso
de antivirales sino en forma espontánea. Para que el oseltamivir actúe sobre el sitio activo de la
neuraminidasa, los aminoácidos de esta glicoproteína deben sufrir un cambio en su
conformación que le permita al sitio hidrofóbico de la cadena de oseltamivir poder fijarse al
mismo. Se han descripto tres tipos de mutaciones que evitan estos cambios conformacionales
de la neuraminidasa y generan resistencia del virus de influenza A H1N1 a oseltamivir. Las
mismas son Arg292Lys, Asn294Ser, His274Tyr, y cualquiera de ellas por sí misma confiere
resistencia frente a este virus. Debido a que el zanamivir es estructuralmente más parecido a la
neuraminidasa del virus de influenza, para actuar no requiere estos cambios conformacionales
de la neuraminidasa, de forma tal que estas mutaciones no se traducen en resistencia a este
antiviral. Los cambios o mutaciones que conferirían resistencia de las cepas H3N2 de influenza
A frente a oseltamivir no serían las mismas, ya que la neuraminidasa 2 (N2) difiere de la
neuraminidasa 1 (N1), por ejemplo en que la mutación His274Tyr produciría resistencia a
oseltamivir en N1, mientras que Arg292Lys conferiría más resistencia frente a N2 que a N1,
aunque es difícil predecir qué mutaciones serían las que producirían resistencia de este subtipo
viral frente a oseltamivir. En la Argentina, el 45% de las cepas del virus de influenza A H1N1
estacional fueron resistentes a oseltamivir en 2008. En todos los casos las cepas de influenza
A H1N1 estacional fueron sensibles a adamantanos (amantadina y rimantadina), pero se debe
recordar que el virus de influenza tiene una mayor facilidad para desarrollar resistencia frente a
esta clase de drogas (30% de los casos dentro de los 3 días de tratamiento). Frente a la
situación de resistencia del virus de influenza A H1N1 estacional, el CDC de los Estados
Unidos ha recomendado, ante la sospecha de infección por este subtipo viral estacional,
administrar zanamivir o la combinación de oseltamivir y rimantadina o amantadina, si no se
dispusiese de rimantadina.
Algunos datos provenientes de Japón indican que la administración de dosis subterapéuticas a
niños, sobre todo aquellos naive de infección por el virus de influenza, facilitaría la aparición de
cepas resistentes. Esto podría apoyar la necesidad de dar una dosis mayor a la habitual o
tiempos de tratamiento más prolongados frente a una cepa pandémica.
Los virus resistentes a oseltamivir aislados de muestras clínicas, en particular los portadores de
las mutaciones H274Y (N1) y R292K en el gen de NA N2, presentan alteraciones en su
capacidad de infección y transmisión.

Efectos adversos de los antivirales


Adamantanos
Los efectos adversos más frecuentes son mareos, insomnio y nerviosismo. Más raramente
puede observarse depresión, ansiedad, alucinaciones, confusión, náuseas, anorexia, boca
seca, constipación, ataxia, hipotensión ortostática o cefaleas. También se ha observado en
tratamientos prolongados la aparición de livedo reticularis y edema periférico y, en forma
excepcional, psicosis, retención urinaria, disnea, fatiga, rash, vómitos, debilidad, trastornos en
el habla, trastornos visuales, convulsiones, leucopenia, neutropenia y eccema.
En Francia, la amantadina está contraindicada en casos de hipersensibildad, uso concomitante
de neurolépticos y drogas antieméticas debido a efectos antagonistas.
Inhibidores de neuraminidasa

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Oseltamivir: los efectos adversos más frecuentemente reportados en los estudios clínicos, tanto
de tratamiento como de profilaxis en niños y adultos, fueron náuseas y vómitos, que se
observan en el 9 a 10% de los adultos que reciben tratamiento, y en el 14% de los niños. En la
mayoría de los casos, esto ocurrió después de la primera dosis y no ocasionó que se
discontinuara la administración de la droga. Tampoco se observó que la incidencia fuera mayor
en profilaxis prolongadas en relación con tratamiento, y en este caso la frecuencia fue
ligeramente superior cuando se utilizaron dosis de 150 mg dos veces por día. Las dosis únicas
de hasta 1000 mg de oseltamivir administradas durante estudios clínicos fueron bien toleradas,
y provocaron solo náuseas y/o vómitos.
Los efectos adversos más frecuentemente notificados desde el inicio de la comercialización en
1999 hasta 2005, después de aproximadamente 20 millones de tratamientos, fueron náuseas y
vómitos. Durante ese período también se reportaron otros efectos adversos mucho menos
frecuentes, entre los que se cuentan reacciones de hipersensibilidad (reacciones cutáneas
como erupción, dermatitis, urticaria, eczema, edema facial y eritema), y en muy pocos casos
síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. En pacientes con enfermedad tipo
influenza tratados con oseltamivir, se reportaron muy pocos casos de hepatitis o de elevación
de enzimas hepáticas. Efectos adversos neuropsiquiátricos fueron reportados en adolescentes
en Japón, con una frecuencia aproximada de 1 en 100.000. No se sabe si los mismos fueron
provocados por oseltamivir, por influenza o combinación de factores que incluya alguna
susceptibilidad genética en particular. En otro estudio posterior, con 10.000 personas de origen
japonés de menos de 18 años que recibieron oseltamivir, no se encontraron trastornos
neuropsiquiátricos asociados a su administración. Este tipo de eventos ha sido reportado
ocasionalmente en adultos.
El oseltamivir no está aprobado para su indicación a menores de 1 año para tratamiento o
profilaxis de influenza estacional, por el riesgo potencial de daño neurológico, ya que este se
ha observado en ratas recién nacidas. Sin embargo, no hay datos de toxicidad en la población
de niños de esa edad a los cuales se les ha administrado oseltamivir, hasta el presente y de
acuerdo con estudios retrospectivos realizados.
Zanamivir: en menos del 1% de los casos se puede presentar broncoespasmo asociado al
tratamiento con zanamivir, motivo por el cual no está recomendada su indicación a pacientes
con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. También se han descrito,
infrecuentemente, reacciones alérgicas incluidos edema facial y orofaríngeo, rash y urticaria.
Un estudio prospectivo que incluyó a pacientes con asma moderada y EPOC no encontró
diferencias en tasa de eventos adversos, comparada con placebo ni en cambios
espirométricos, y el grupo que recibió zanamivir tuvo un más rápido control de los síntomas y
mejoría en las mediciones espirométricas autoadministradas.

Antivirales en embarazo
Adamantanos
Amantadina: esta droga no ha sido estudiada en casos de mujeres embarazadas, y no se han
reportado malformaciones o toxicidad fetal asociados a amantadina en humanos. Sin embargo
se han reportado en la literatura, en forma aislada, malformaciones cuya asociación con
amantadina no se ha podido establecer. De cualquier forma, según estudios de embriotoxicidad
y teratogénesis en animales, el uso durante el embarazo no está recomendado, como tampoco
durante la lactancia, ya que se excreta en la leche materna.
La rimantadina atraviesa la placenta, en ratones, y es embriotóxica en ratas, en dosis altas. No
se dispone de datos en mujeres embarazadas, por lo que esta droga solo debe ser utilizada si
sus potenciales beneficios justifican el riesgo para el feto.
Sin embargo, su utilización durante el embarazo, aun en situaciones de pandemia, no se
aconseja, como tampoco durante la lactancia.
Inhbidores de Neuraminidasa
Oseltamivir: no existen datos de estudios donde se haya administrado oseltamivir a mujeres
embarazadas. En pruebas con animales no se observó toxicidad fetal o teratogenicidad. Los

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Antivirales contra el virus de Influenza

datos de embarazos reportados durante estudios clínicos y en la experiencia postventa


posterior no muestran evidencias de que la administración de oseltamivir resulte un riesgo
significativo de anomalías fetales. No obstante, en ausencia de datos controlados sobre
mujeres embarazadas, el oseltamivir solo debe indicarse a mujeres embarazadas o durante la
lactancia, si se considera que los beneficios pueden superar el posible riesgo para el feto.

Futuro en antivirales para influenza


Existen varias drogas en desarrollo para el tratamiento de infecciones producidas por el virus
de influenza, y se evalúa también la indicación de tratamientos combinados con drogas que
actúan frente a distintos sitios.

Tabla 5. Drogas antivirales para influenza en desarrollo


 Inhibidores de neuraminidasa:
o Zanamivir de administración endovenosa.
o Peramivir: administración EV o IM.
o Derivados diméricos de zanamivir: de acción prolongada, permitirían su
administración como una dosis única para tratamiento o una vez por semana
en profilaxis.
 Proteínas de fusión de la sialidasa:
o DAS 181: produce el clivaje de los receptores de ácido siálico que el virus de
influenza utiliza para adherirse a la célula del huésped.
 Inhibidores de la hemaglutinina:
o Cyanovirin-N: bloquea el ingreso del virus a la célula.
 Inhibidores de la RNA polimerasa:
o T-705: activo frente a cepas resistentes a inhibidores de neuraminidasa y
adamantanos, bloquearía la RNA polimerasa.

Antivirales contra influenza en formas graves de la enfermedad


que requieren hospitalización
El impacto del tratamiento antiviral contra influenza en pacientes que se hospitalizan ha sido
variable según los estudios realizados, los cuales no son muchos. Falsey y colaboradores, en
tres estudios, no demostraron una clara diferencia a favor del tratamiento de pacientes con
comorbilidades cardiopulmonares que requirieron internación por influenza A. Sin embargo,
estos estudios fueron de poco poder para determinar diferencias significativas. En otro trabajo,
llevado a cabo en Hong Kong, se pudo demostrar que el oseltamivir redujo la duración de la
internación en un 30% aproximadamente cuando el antiviral era administrado dentro de los dos
días de iniciados los síntomas.
Un estudio realizado en hospitales de Toronto, donde se evaluó la mortalidad a los 15 días de
iniciados los síntomas en pacientes internados con influenza confirmada por diagnóstico
virológico, se evaluó a 327 adultos, de los cuales el 75% presentaban comorbilidades. De estos
pacientes, un 32% recibió tratamiento antiviral dentro de las 96 horas de la hospitalización, la
mayoría de ellos tratados con oseltamivir. Se observó una reducción significativa de la
mortalidad en los que recibieron tratamiento antiviral, incluidos aquellos casos en los cuales el
tratamiento fue administrado más allá de las 48 horas de iniciados los síntomas. Basadas en
estas experiencias, y en el perfil de seguridad del oseltamivir, las guías de distintas

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Antivirales contra el virus de Influenza

instituciones incluyen el tratamiento antiviral contra influenza en aquellos casos que requieren
internación, aun habiendo transcurrido más de 48 horas de iniciados los síntomas.

Influenza y antivirales en pacientes oncohematológicos


En los últimos 15 años, se ha reconocido el rol del virus de influenza en infecciones graves de
pacientes con trasplante de células, madres hematopoyéticas y en tratamiento
oncohematológico, particularmente de leucemias agudas.
En pacientes oncohematológicos tratados con oseltamivir, excepto un caso de influenza B que
fue tratado con ribavirina, el análisis multivariado demostró que la relación con evolución de
infección del tracto respiratorio superior a neumonía se asociaba a un recuento de linfocitos
inferior a 200/mm3 (OR, 2.85; 95% CI, 1.005–8.09; p = 0.049), y que no recibir tratamiento
antiviral también se asociaba como una tendencia OR, 2.43; 95% CI, 0.91–6.48; p = 0.075.
En otro estudio, durante tres años y medio se revisó retrospectivamente cuántos pacientes con
leucemia habían desarrollado neumonía, y se pudo observar que 33 pacientes, la mayoría con
LMA, mayoría en recaída, un tercio con quimioterapia de inducción, un 67% desarrollaron
influenza A. Un total de 26 pacientes fueron tratados, 25 con inhibidores de neuraminidasa, 14
presentaban infección del tracto respiratorio superior (ITRS) y 11 neumonía. Uno de los catorce
con ITRS desarrolló neumonía y se resolvió con tratamiento asociado de oseltamivir con
ribavirina. En promedio, la duración del tratamiento fue de 5 días en pacientes con ITRS y de 7
días en pacientes con neumonía. No se observaron efectos adversos mayores o moderados.
Tres de 8 pacientes sin tratamiento murieron de influenza, comparados con 0 de 25 que habían
recibido inhibidores de nueraminidasa (p=0.001), y todos los fallecidos habían tenido influenza
B.
En la evaluación de un brote de influenza en un edificio que albergaba a pacientes para
cuidado ambulatorio pretrasplante o postrasplante de células progenitoras periféricas, se
observó que la administración de tratamiento a los casos y profilaxis a los contactos con
oseltamivir disminuyó la progresión del brote; solo se observaron casos en los no adherentes y
no diferencias estadísticamente significativas en efectos adversos entre grupo profilaxis y grupo
control.
La administración de zanamivir a 7 pacientes con influenza A o B después del trasplante
alogénico fue bien tolerada, y en todos los casos se resolvió el cuadro en forma rápida sin
toxicidad. La dosis administrada fue de 10 mg cada 12 horas y la duración del tratamiento se
extendió desde el momento del diagnóstico hasta que no se detectara más excreción viral, con
una mediana de 15 días y un rango de 5 a 44 días.

Tratamiento antiviral contra cepas pandémicas de influenza y


contra el nuevo virus de influenza A H1N1
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha sugerido que para el tratamiento de nuevas
cepas del virus de influenza con potencial pandémico se requieran dosis más altas y
tratamientos más prolongados con antivirales para los cuales esas cepas demuestren
sensibilidad in Vitro, como es el caso del oseltamivir frente a la cepa de influenza A H5N1.
Datos recientes de la situación de la infección por este virus en Indonesia han mostrado que,
en el caso de los pacientes que no recibieron tratamiento con oseltamivir, ninguno sobrevivió,
mientras que aquellos que sí recibieron esta droga tuvieron una sobrevida mayor cuanto más
precoz fue el inicio del tratamiento (55% dentro de los cuatro días del comienzo de la
enfermedad). De experiencias obtenidas en Indonesia y Vietnam, se podría deducir que el
oseltamivir contribuiría a disminuir la mortalidad frente a la cepa del virus de influenza aviar A
H5N1, y que cuanto más precoz fuera su administración menor sería el riesgo de muerte,
aunque aun iniciado el tratamiento después del cuarto día de evolución ha demostrado
beneficios. Datos provenientes de la misma experiencia muestran que el oseltamivir es activo

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Antivirales contra el virus de Influenza

frente a las distintas variantes (clados) del virus de influenza A H5N1, y que las cepas con
sensibilidad disminuida frente a este antiviral no superan el 4%.
Los estudios con animales (hurones) inoculados con la cepa H5N1 han demostrado que
cuando fueron tratados dentro de las 4 horas de la inoculación con dosis de oseltamivir
similares a las administradas en adultos, sobrevivieron el 100%, mientras que todos los
animales del grupo control murieron.
En la situación actual, cuando se está desarrollando una nueva pandemia producida por el
nuevo virus de influenza A H1N1, se deberán considerar los datos disponibles con el uso de
antivirales durante la influenza estacional y las experiencias recogidas en los casos tratados de
influenza aviar producida por el virus de influenza A H5N1.
Según los estudios in vitro disponibles, de 13 de los primeros 64 virus aislados en Estados
Unidos, se ha demostrado que el nuevo virus de influenza A H1N1 es resistente a los
adamantanos (todos contienen la mutación S31N en la proteína M2) y sensible a los
inhibidores de neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, y también a dos drogas de este grupo en
investigación, peramivir y A-315675. La concentración que inhibe el 50% de las cepas (IC50)
para oseltamivir y zanamivir fue similar a la observada para los virus de influenza estacionales,
que oscilan entre 0.28 nM y 1.41 nM, y entre 0.30 nM y 1.34 nM respectivamente.
Las dosis y duración de tratamiento con oseltamivir y zanamivir en pacientes con sospecha o
confirmación de influenza producida por el nuevo virus de influenza A H1N1 que no requieren
internación, y que se encuentran dentro de las primeras 48 horas de iniciados los síntomas,
debería ser la misma que la empleada en el tratamiento de influenza estacional.
En el caso de los pacientes con infección grave por el nuevo virus de influenza A H1N1 que
requieren hospitalización, se ha recomendado que las dosis y duración de tratamiento con
oseltamivir sean mayores que las habituales. Dosis de oseltamivir de 150 mg cada 12 horas
durante 10 días serían hasta el momento adecuadas en estas situaciones. Esta deducción se
basa en el hecho de que, en los distintos estudios efectuados, la tolerancia de oseltamivir en
dichas dosis es similar a la correspondiente a la dosis habitual. También se aconsejan dosis
mayores basadas en la experiencia con el virus de influenza aviar H5N1 que se mencionó
anteriormente.
En todos los casos que requieren hospitalización, al igual que se recomienda para influenza
estacional, se debería iniciar tratamiento antiviral aun cuando hayan transcurrido más de 48
horas del inicio de los síntomas.
Los niños menores de 1 año presentan un riesgo mayor de sufrir complicaciones por influenza.
Considerando estos riesgos y los pocos datos disponibles sobre el uso de oseltamivir en este
grupo etario, los menores de 1 año deberían ser tratados bajo estricta supervisión médica, y los
menores de 3 meses en el ámbito hospitalario.Tanto la Food and Drug Administration (FDA)
como la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y el A.N.M.A.T. han autorizado la
administración de oseltamivir a menores de 1 año para tratamiento (2 – 3 mg/kg dos veces por
día) y a niños a partir de los 3 meses como profilaxis (2 – 3 mg/kg una vez por día).
El nuevo virus de influenza A H1N1 ha demostrado que puede provocar casos graves y
muertes en la población de mujeres embarazadas, y por este motivo, si bien los inhibidores de
neuraminidasa son categoría C para su uso en embarazo, se deberá considerar su
administración tanto en profilaxis como en tratamiento. Por esta razón, estas drogas no deben
considerarse contraindicadas en el embarazo, y en caso de pacientes graves se aconseja
administrar oseltamivir debido a su acción sistémica. En profilaxis, se podría optar por
zanamivir por su baja absorción, pero deberán tenerse presente sus potenciales efectos
adversos sobre la vía aérea. Las dosis y duración tanto de tratamiento como profilaxis son las
recomendadas habitualmente: 5 y 10 días respectivamente. La excepción a esta situación
serían los casos graves que requieren internación, en los cuales se deberá evaluar la
necesidad de modificar dosis y duración de tratamiento.
Respecto de las madres que están amamantando, se desconoce si existe riesgo de
transmisión del nuevo virus de influenza A H1N1. Se sabe que en algunas especies animales
los inhibidores de neuraminidasa pasan a la leche materna pero se desconoce si esto ocurre
en humanos. Las extrapolaciones que se han realizado indican que la cantidad que pasa al
lactante es muy baja (0.01mg/día y 0.03 mg/día de oseltamivir y su metabolito activo
respectivamente). Si a una madre se le diagnostica una infección después de dar a luz, la

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Antivirales contra el virus de Influenza

exposición del niño ya ha ocurrido, por lo que el CDC recomienda que continúe amamantando
para proteger al bebé en sus primeros meses de vida.

Tabla 6. Dosis de antivirales contra influenza en niños y adultos

Antiviral/Grupo Tratamiento Quimioprofilaxis

Adamantanos

Rimantadina

Adultos y niños mayores 200 mg día c/24h o 200 mg día c/24h o


de 9 años
100 mg c/12 h 100 mg c/12 h

Niños de 1 a 9 años 6.6 mg/kg día (máximo 150 5 mg/kg día (máximo 150 mg/d)
mg/d) una vez por día
dividido en 2 dosis

Amantadina

Adultos 200 mg día c/24h o 200 mg día c/24h o


100 mg c/12 h 100 mg c/12 h

Niños de 9 a 12 años 200 mg día divididos en 200 mg día divididos en


2 dosis 2 dosis

Niños de 1 a 9 años 5 a 8 mg/kg/día dividido en 2 5 a 8 mg/kg/día dividido en 2


dosis o en una sola dosis dosis o en una sola dosis
(máximo 150 mg/d) (máximo 150 mg/d)

Inhibidores de neuraminidasa

Oseltamivir

Adultos 75 mg cada 12 h 75 mg cada 24 horas

Niños a partir del año:

< 15 kg 30 mg cada 12 horas 30 mg cada 24 horas

15 – 23 kg 45 mg cada 12 horas 45 mg cada 24 horas

24 – 40 kg 60 mg cada 12 horas 60 mg cada 24 horas

> 40 kg 75 mg cada 12 horas 75 mg cada 24 horas

Zanamivir

Adultos Dos inhalaciones de 5 mg Dos inhalaciones de 5 mg


(total 10 mg) cada 12 horas (total 10 mg) cada 24 horas

Niños Dos inhalaciones de 5 mg Dos inhalaciones de 5 mg

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Antivirales contra el virus de Influenza

a partir de los 5 años (total 10 mg) cada 12 horas (total 10 mg) cada 24 horas

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