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CICLO CELULAR

El ciclo celular es una secuencia ordenada de eventos que conducen a la proliferacin y divisin celular en la que una clula madre da lugar a dos clulas hijas idnticas. En los organismos multicelulares el ciclo celular dirige el desarrollo del organismo, su crecimiento y la renovacin de sus clulas. .

El ciclo celular se divide en dos fases: 1) Interfase, que consta de: Fase de sntesis (S): En esta etapa la clula duplica su material gentico para pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus clulas hijas. Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases denominadas intervalo en las cuales la clula est muy activa metabolicamente, lo cual le permite incrementar su tamao (aumentando el nmero de protenas y organelos), de lo contrario las clulas se haran ms pequeas con cada divisin. 2) Fase M Mitosis (M): En esta fase se reparte a las clulas hijas el material gentico duplicado, a travs de la segregacin de los cromosomas. La fase M, para su estudio se divide en: Profase: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromtidas hermanas) se condensan en el ncleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso mittico entre los centrosomas. Metafase: Comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta manera los cromosomas se pueden unir al huso mittico (mediante los cinetocoros). Una vez unidos los cromosomas estos se alinean en el ecuador de la clula. Anafase: Se produce la separacin de las cromtidas hermanas, las cuales dan lugar a dos cromosomas hijos, los cuales migran hacia polos opuestos de la clula. Telofase: Aqu ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la clula y adoptan una estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente la envoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la divisin del citoplasma y sus contenidos comienza con la formacin de un anillo contrctil. Citocinesis: Finalmente se divide la clula mediante el anillo contrctil de actina y miosina, produciendo dos clulas hijas cada una con un juego completo de cromosomas. Cuando ya no se requieren ms clulas, estas entran en un estado denominado G0, en el cual abandonan el ciclo celular y entran en un periodo de latencia, lo cual no significa que entren en reposo ya que stas clulas presentan un metabolismo activo, pues si estas clulas reciben el estmulo adecuado abandonan el estado G0 y entran al G1. Algunas poblaciones celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular.

Regulacin del ciclo celular El ciclo celular est regulado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la clula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente. Si no se cumplen estas condiciones (tamao celular, presencia de nutrientes, dao celular, temperatura, etc.), el ciclo se detiene y la clula deja de crecer o de dividirse. El sistema de control depende de ciertos grupos de genes y de las protenas y enzimas que stos codifican: 1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la sntesis de ADN, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc. 2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo (Tambin llamados protooncogenes). Las protenas que stos codifican activan la proliferacin celular, para que clulas pasen a la fase S. Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas. Las ciclinas son protenas reguladoras de vida corta que se distinguen segn el momento del ciclo en el que actan y cuyo nivel flucta durante el ciclo. Hay ciclinas G1, ciclinas S, ciclinas M. Las quinasas (o cinasas) dependientes de las ciclinas (Cdk) son enzimas que activan o inactivan otras protenas fosforilndolas (aadindoles grupos fosfato). La actividad de las Cdk aumenta y luego disminuye a medida que transcurre el ciclo celular. Las ciclinas y las Cdk se asocian formando el complejo ciclinaCdk.y determinan la ocurrencia de las distintas etapas del ciclo. 3. Antioncogenes o Genes Supresores de Tumores. Son genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo. Estos genes regulan el ciclo evitando que la mitosis contine si se ha producido una alteracin del proceso normal. Entre estos genes, tambin llamados 'de verificacin', se encuentran los que codifican: productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo protenas que inactivan las CDK por fosforilacin/desfosforilacin protenas inhibidoras del ciclo (por ej., p53). protenas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o hacia la apoptosis. La verificacin se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicacin y segregacin o separacin del genoma (separacin de los cromosomas simples en anafase). Algunos componentes, adems de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparacin.

Activacin de la divisin celular Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la replicacin del ADN, la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto R y activa la quinasa cdk2. A partir de este momento ambas molculas proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIN (FPR) que activa la sntesis del ADN. Cuando la concentracin de ciclina decrece, la cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo. Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta la concentracin de ciclina mittica y al alcanzar una determinada concentracin se une a la cdK2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM) que se encarga de fosforilar protenas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se desactiva este complejo. Puntos de control o verificacin del ciclo celular Los puntos de control, puntos de verificacin o puntos de chequeo del ciclo celular son mecanismos de control que aseguran la fidelidad de la divisin celular en clulas eucariticas. Estos puntos verifican si los procesos en cada fase del ciclo han sido correctamente completados antes de entrar en la prxima fase. Una funcin importante de varios puntos de verificacin es determinar la presencia de daos en el ADN. Cuando se detectan tales daos, los puntos de verificacin utilizan mecanismos de sealizacin para detener el ciclo hasta que se realice la reparacin debida, o en caso de que no se puedan reparar los daos, destinar la clula para su muerte por apoptosis. Existen varios puntos de verificacin del ciclo, de los cuales los principales son los siguientes: Punto de Restriccin (Punto R) Punto de Verificacin G2 Punto de Verificacin Transicin Metafase-Anafase

El punto R. Es el primer punto de verificacin ubicado al final de la fase G1 justo antes de entrar en la fase S. Es un instante crucial del ciclo en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la prosecucin del ciclo. La mayora de las clulas se paran en esta etapa y entran a la fase G0. Por ejemplo, las clulas del hgado solo realizan mitosis en promedio una vez por ao. Entre los factores verificados en el punto R estn la presencia de los factores de crecimiento necesarios, el tamao celular, la presencia de daos en el ADN y la disponibilidad de nutrientes en la clula. El punto R es en donde las clulas eucariticas paran el ciclo celular si las condiciones ambientales hacen la divisin celular imposible o si la clula debe permanecer en G0 por un tiempo prolongado.

La deteccin de dao celular en el punto R activa a p53, protena que favorece la reparacin el DNA, lo cual detiene el ciclo promoviendo la apoptosis.

El punto de verificacin G2. Este punto est ubicado al final de la fase G2 y es responsable de iniciar la fase M (mitosis). La clula verifica si ha alcanzado el tamao adecuado, si hay o no daos en su ADN y si la replicacin de la fase s ocurri sin errores. Si se pasa la prueba, la clula inicia una serie de procesos moleculares que sealizan el inicio de la mitosis.

El punto de verificacin transicin metafase-anafase. Este punto de control ocurre en metafase luego de la alineacin de los cromosomas en el huso mittico. Se monitorea la alineacin y anclaje correctos de los cromosomas a travs del huso mittico y asegurar as que en anafase cada clula hija reciba un juego completo de cromosomas. Estmulos externos Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales que les envan los factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factores inhibidores que, obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales. Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas o de grupos celulares distantes (secrecin endcrina). Estas sustancias actan a nivel del punto de control G1, activan la sntesis de ciclinas y est la de la fase S.

Frenos a la divisin celular Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una protena denominada p53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando la divisin a nivel de G1, antes de punto R. Esta protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin de alteraciones del ADN, se origina por codificacin del gen p53 perteneciente a la categora de genes supresores de tumores. La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada). Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una de ellas es la Rb (por el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que tambin es supresor de tumores. Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.

Las protenas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D. Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celular. La p21 est bajo el control de la protena supresora de tumores, p53, que entre sus mltiples efectos pueden mencionarse: Control de la integridad del ADN Terminacin correcta de las diferentes fase del ciclo Detencin del "crecimiento celular" (duplicacin celular) o senescencia Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao en el ADN o los sistemas de control se desregulan.

Apoptosis La muerte de las clulas puede producirse por mltiples causas, como dao mecnico, infeccin por virus u otros microorganismos, accin de agentes qumicos txicos o por acumulacin de sustancias de desecho. La muerte puede darse por dos mecanismos: 1. Necrosis: las clulas se hinchan y sufren un deterioro de su estructura y organizacin, as como el progresivo cese de sus funciones (sntesis de protenas y cidos nucleicos, respiracin...) que acaba por impedir su viabilidad y conduce a la rotura de la membrana externa y la lisis. Ello ocasiona la liberacin de material celular al medio, que suele provocar a su vez reacciones inflamatorias. 2. Apoptosis o muerte celular programada: este segundo tipo de muerte celular implica la activacin de mecanismos especficos que conducen a la muerte de las clulas, siendo un fenmeno mucho ms comn de lo que puede pensarse. Se produce de modo natural durante el desarrollo embrionario y postnatal temprano en mltiples tejidos. Su funcin puede ser la eliminacin de clulas superfluas en un lugar determinado. Durante el ciclo celular, se produce apoptosis mediada por el gen supresor p53 u otros mecanismos cuando el DNA que va a ser o est siendo replicado presenta alteraciones, evitndose as la generacin de clulas anormales. Cuando una clula normal completa su funcin fisiolgica o percibe un dao gentico o celular pone en funcionamiento el proceso fisiolgico de la apoptosis que induce su propia muerte. En este proceso interviene (entre otros) un AFI (Apoptosis Inducing Factor - factor inductor de la apoptosis) que se encuentra en las mitocondrias y que al desencadenarse el proceso migra hacia el ncleo provocando la destruccin del ADN. Las enzimas proteasas activas iniciando y ejecutando la apoptosis son llamadas caspasas. El ciclo celular y el cncer El cncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminacin de clulas anormales en el organismo, que invaden y daan tejidos y rganos. El cncer es la segunda causa

de muerte en los pases desarrollados, en los que una de cada cuatro personas fallece debido a esta enfermedad. Todos los cnceres se originan como consecuencia de mutaciones en los genes de nuestras clulas. El cncer es, por tanto, una enfermedad gentica. Sin embargo, generalmente no es hereditaria. Es decir, que salvo un pequeo porcentaje, el cncer no se transmite de padres a hijos. El cncer se inicia cuando una clula escapa a los controles de divisin y muerte celular y comienza a proliferar descontroladamente. Todas las clulas de un tumor, benigno o maligno, derivan de una sola clula. La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos: (1)el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a un tumor o neoplasia, y (2) la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasiva, que les permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros tejidos u rganos (proceso conocido como metstasis). Existen genes que en sus versiones "sanas" estn relacionados con el control de crecimiento y supervivencia celular, que en otras circunstancias estn relacionados con la aparicin de ciertos tipos de cnceres. Entre ellos se encuentran: Protooncogenes: genes normales que estimulan la proliferacin celular. Su versin alterada se denomina oncogn, que dan lugar a la excesiva y descontrolada proliferacin celular.

La presencia de solo 1 oncogn es insuficiente para causar cncer. Es necesario que ocurran varias mutaciones que activen al oncogn y desactiven a los genes supresores de tumores, entre otros. Genes supresores de tumores o antioncogenes: genes que inhiben la produccin anormal de clulas. La funcin normal de estos genes es codificar protenas que bloquean la divisin celular en casos en que haya errores. Un defecto en estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros cancerosos. Alrededor de 50% de los cnceres son causados por mutaciones en los antioncogenes. Se conocen 15 genes supresores de tumores, siendo el ms importante p53.