Katalin Baksai L.

Clase 1. Generalidades Endocrino Ejes hipotalmicos Neurohipfisis Generalidades Endocrino:

Control de la secrecin hormonal: Retroalimentacin negativa: la respuesta del rgano blanco va a inhibir a la glndula endocrina para que deje de secretar la hormona. a! se"ales que se sobreponen a un circuito ms simple. #la hipoglicemia es gatillante de la secrecin de CR $ el cortisol hace que el h%gado libere glucosa$ lo que revierte la hipoglicemia Retroalimentacin positiva: el producto del rgano blanco gatilla la liberacin de ms hormona. &curre un bang$ hecho irreversible$ como el parto 'o(itocina$ dilatacin$ lo que genera ma!or secrecin) o la ovulacin. *o son habituales.

+speci,idad: La hormona tendr e,ecto solo donde ha!a su receptor. -ero cada hormona posee ms de un tipo de receptor ! cada receptor esta acoplado a di,erentes sistemas de transduccin. Los tipos celulares di,erentes entienden una se"al de manera di,erente 't.bulo pro(imal ! distal ,rente a -/ que aumenta 01-c$ que el pro(imal entiende como una inhibicin de la reabsorcin de -&2 ! el distal como est%mulo de la entrada de Ca).

Respuesta del tejido blanco: Receptores que poseen a,inidad por la hormona$ una a,inidad mu! alta$ las hormonas act.an en concentraciones de nano molar. 3ensibilidad: concentracin de hormona que es capa4 de dar el 567 de la respuesta m(ima. 8epende de la afinidad del receptor por la hormona. *.mero de receptores: ,rente a la misma sensibilidad$ se alcan4an respuestas m(imas di,erentes debido a la cantidad de receptores. Los receptores se pueden contar con hormonas radiactivas. La a,inidad se puede medir si el receptor suelta la hormona radiactiva para unir otra no radiactiva 'suelta o apretada). Spare Receptors: receptores de reserva. +l tejido alcan4a el 9667 de respuesta pero solo el 257 de sus receptores estn ocupados. *o se necesitan todos los receptores para un m(imo de respuesta. 8o:n regulation: o o 3i !o no tengo receptores de reserva al bajar el n.mero de receptores no obtengo la respuesta m(ima. 3i ha! receptores de reserva !o s% puedo llegar a la respuesta m(ima$ pero necesito ms concentracin de hormona.

8is,unciones endocrinas por regulacin de los receptores:

Katalin Baksai L. 8esensibili4acin: disminu!e el n.mero de receptores. &besidad insulina$ 0sma Betadrenergicos$ hipertiroidismo aumentan beta adren;rgicos cardiacos.

Los receptores de desensibili4an. <rente a la misma cantidad de hormona$ los receptores no responden igual. Puede ser que baj (downregulation) o aument (upregulation) el nmero de receptores o que los receptores son menos sensibles porque cambi su estructura. 0utoinmunidad: miastenia gravis anticuerpos contra los receptores nicot%nicos aumentando su degradacin. ipertiroidismo anticuerpo contra el receptor de /3 activando el receptor$ generando mucha hormona tiroidea. 8iabetes anticuerpos contra receptores de insulina. Receptor: mutaciones del receptor. <emini4acin testicular gen del receptor de andrgeno mutado. &steomalacia receptor de la vitamina 8 mutado.

1agnitud de la respuesta a la hormona Concentracin de la hormona 'velocidades: secrecin$ entrega de la circulacin a tejidos ! degradacin) *.mero de c;lulas blanco 'sensibilidad$ receptores ,uncionales$ a,inidad$ mecanismo de transduccin)

8uracin /iempo de 8isponibilidad de la hormona 'cuanto tiempo dura la secrecin$ velocidad de aclaramiento velocidad con la que la hormona desaparece del plasma) /ipo de Respuesta 'genmico: mu! lento. <os,orilacin: rpidas ! reversibles.)

=ntegracin: 3inergismo: el e,ecto ,inal es ma!or que la suma de los e,ectos individuales. 9>9>9?5. -uede ocurrir a nivel celular o sist;mico. 3umacin: suma de los e,ectos. 9>9>9?@. +l cortisol produce una serie de e,ectos a nivel de /0 ! /1. +l e,ecto ,inal ser la suma de los e,ectos a los dems niveles. /ambi;n puede ser celular o sist;mico. -ush A pull: tira ! a,loja. 1ientras una seccin del sistema inhibe la otra estimula$ ambas ,rente a un mismo estimulo. La glicemia alta '>) a las c;lulas beta del pncreas ! estas secretan insulina que 'A) la alta glicemia ! la baja. -or otro lado$ la glicemia alta 'A) a las c;lulas al,a que dejan de secretar glucagn. Cuando la glicemia es baja$ se estimula la secrecin de glucagn lo que '>) la glicemia. /ambi;n este sistema est condicionado por el sistema autnomo que tambi;n modi,ican las c;lulas al,a ! beta del pncreas. +l simptico estimula a al,a e inhibe a beta. +l parasimptico estimula a ambos.

Ejes hipotalmicos:
ipotlamo libera hormonas liberadoras.

Katalin Baksai L. ip,isis libera hormonas tr,icas. Brgano libera hormonas. +st regulado por mecanismos de retroalimentacin negativa en todo nivel. a! neuronas del hipotlamo que tienen su soma en el hipotlamo ! sus a(ones se e(tienden hasta la neurohip,isis$ donde su secrecin es liberada directamente a la circulacin$ vasopresina ! o(itocina. &tro tipo de neuronas tienen su soma en el hipotlamo pero sus a(ones liberan la secrecin al sistema porta hipotalmico hipo,isario. La hormona es llevada a la adenohip,isis ! desde all% son liberadas. +n general las hormonas son p ptidos$ e(cepto la dopamina que es la inhibidora de la prolactina. Los p;ptidos se llaman CR< o ,actor liberador$ u hormona liberadora. 0ctivan la secrecin de otra hormona. Las hormonas de la adenohip,isis son de tres tipos. Las que derivan del gen de la propiomelanocortina '0C/ $ 13 ! L- )C las glicoprote!nas '<3 $ L ! /3 ) que contienen dos subunidades al,a ! beta ! comparten la cadena al,a obteniendo reacciones cru4adasC somatomamotroficas 'D ! -RL) que tambi;n son parecidas ! tambi;n se ven e,ectos cru4ados. /odos son p;ptidos. -ueden ser secretados de manera pulstil reguladas por el ciclo circadiano. D ! /3 se secreta ms de noche. Los pulsos de DnR ! L coinciden a lo largo del d%a. 3e ha demostrado que en terapias de reempla4o hormonal es ms e,ectivo administrarlas en la hora del d%a que corresponde. *o se sabe por qu; es as%. -RL ,acilita la produccin de leche solo en condiciones de lactancia. +sta inhibida por la dopamina '80) ! /@ en condiciones normales. 3e produce ms en la noche e inhibe la ovulacin.

Neurohipfisis:
&(itocina ! vasopresina. -oseen e,ectos cru4ados por su gran similitud. 3on sinteti4adas en los somas neuronales del n.cleo supra ptico '3&*) ! el para ventricular '-E*). 3e sinteti4an unidas a una prote%na precursora llamada neuro,isina 'mutaciones en ella produce problemas en la produccin de la hormona). 3e sinteti4an como preprohormona. 1ediante cambios postraduccionales son convertidas en neuro,isina ! 08 u o(itocina. La o"itocina estimula la contraccin uterina 'parto) ! tambi;n la contraccin de las c;lulas mioepiteliales de la gl. 1amaria para la e!eccin de la leche por el est%mulo de la succin. +st%mulos emocionales o sensitivos 'oler$ escuchar$ mirar a la cr%a) tambi;n producen la liberacin de o(itocina por *-E ! *3& del hipotlamo.

Katalin Baksai L. La hipertonicidad ! bajo volumen tambi;n estimulan la liberacin de o(itocina$ !a que es mu! parecida a la 08 . +st%mulos qu%micos provenientes de otros n.cleos del 3*C son los mensajeros de los est%mulos ,isiolgicos antes nombrados. +stos son: opioides$ rela(ina$ 0*- 'p;ptido natriur;tico auricular) que son inhibidores. 0*D==$ CCK$ estrgenos son estimuladores. +stimula tambi;n estimula la secrecin de -RL. 0mbas hormonas in,lu!en en comportamientos sociales como defensa # cuidado de cr!as$ mediante e(perimentos: in,usiones$ antisueros$ antagonistas en receptores$ cepas mutantes. La accin social se ejerce en el hipotlamo '-E* ! 3&*) ! n.cleos que son inervados por a,erencias desde ! hacia el hipotlamo$ como el bulbo olfatorio. Experimento$ postura arqueada de ratona sobre sus cr!as. 3e mide el tiempo en que la ratona mantiene la posicin. 3e in!ecta en el n.cleo pre ptico un antagonista de o(itocina ! la ratona esta un tiempo menor protegiendo a sus cr%as ! tambi;n disminu!e la cantidad de cr%as que tiene debajo o que protege. Experimento: conductas agresivas. 3e mide el ataque de la ratona ,rente a intrusos. +n ratones dciles$ el suministro de ambas hormonas aumenta considerablemente la agresividad. +n ratones agresivos$ el suministro de antagonistas de las hormonas disminu!e signi,icativamente la agresividad ,rente al intruso. &F ! 08 son importantes en cuidados maternos. &( importante al inicio 'parto) ! la 08 mantiene la conducta !a establecida. &F ! 08 participan en las conductas proactivas de agresin materna. Ratones K& de &( son menos agresivas. 08 promueve tambi;n las conductas de agresin. Las regiones en donde estas hormonas condicionan estos comportamientos pueden ser coincidentes o di,erentes.

Clase 2. Respuesta al Stress

Stress: s%ndrome de sentirse en,ermo %ormonas del stress: corticosterona G cortisol G 0C/ G 0E- A &( A CR G urocortina. &je 'R%( )'*%( suprarrenal. -roducto ,inal: DC 'hace retroal. 'A)). =mportantes en coordinar los ciclos de sue"o ! vigilia$ estados emocionales$ ,unciones cognitivas$ reloj biolgico$ cambian el metabolismo ! modi,ican la ,uncin reproductora e in,lamatoria 'disminu!en). +str;s ,%sico: traumas$ en,ermedades$ cirug%a ma!or$ hipoglicemia$ ,iebre$ in!ecciones$ ejercicio$ ,rio$ inmovili4acin 'se usa para investigar)$ inmuni4acin.

Katalin Baksai L. +l hipotlamo est conectado a hip,isis para liberar hormonas tr,icas. -ero tambi;n est en cone(in con la activacin del sist. 3imptico$ est conectado con las horm. -re simpticas. +n stress se activa el sistema simptico ! el eje. +l simptico inerva a la medula suprarrenal$ que liberar adrenalina.

Stress a udo:
Cebra ! len. 3e activa el hipotlamo ! el 33. 3e liberan catecolaminas desde la medula suprarrenal$ lo que cambia el ritmo respiratorio$ ,rec cardiaca$ aumenta presin arterial ! riego sangu%neo hacia los m.sculos 'para arrancar). +l peligro se estima$ ! se estiman las ,uer4as propias para decidir correr o pelear.

'atecolaminas: 3e sinteti4an a partir de tirosina. 3e produce adrenalina o noradrenalina. 3e produce una descarga masiva de adrenalina lo que acelera el cora4n$ vasoconstriccin a nivel de la piel 'ponerse plido) ! vasodilatacin en /1. +n el metabolismo$ aumenta la lipolisis$ degradacin de glicgeno$ aumento de la glucosa sangu%nea$ etc. 0lgunas estn mediadas por receptores beta ! otras por al,a. Con ,rmacos se pueden bloquear las respuestas selectivamente mediante antagonistas de al,a o beta. +n el hipertiroidismo se bloquea la estimulacin del beta$ sin a,ectar otras ,unciones mediadas por catecolaminas.

Sistema simp+tico$ centros en el tronco enc;,alo donde estn las neuronas pre simpticas$ que modi,ican: o o o cora4n: ,rec ! contractibilidadC venas: venoconstriccin 'aumenta retorno venoso) aum. Dasto cardiaco ! por lo tanto$ la presin sangu%nea. Renal: liberacin de renina 0== aldosterona aumento resist peri,;rica aumenta la presin. aldosteronareab. *0 retorno venoso.

Hsando varios e,ectores$ se modi,ica la presin arterial. La respuesta al stress estar condicionada por cmo estn ,uncionando estos e,ectores 'nI de receptores ! cmo ,uncionan).

Stress crnico:
0ctivacin del eje hipotlamo hip,isis suprarrenal 'eje -0).

Katalin Baksai L. 0umento en la secrecin de cortisol 'ratones corticosterona). 0umenta la liberacin de fuentes de energ!a$ reducir in,lamacin ! resp inmune 'inmunodepresin) por cortisol. 'R% )'*% cortisol. Cortisol inhibe a nivel de la hip,isis ! el hipotlamo 'inhibe tanto a CR ! a 0E-). CR ! 0E- que son estimuladores de 0C/ $ estn in,luenciados por ciclo circadiano (ncleo supraquiasm+tico) # por el hipocampo. +l cortisol circula unido a una prote%na plasmtica. Cortisol disponible depende del equilibrio entre el libre ! el unido a la prote%na. /ambi;n a nivel del hipocampo el cortisol hace ,eedback negativo$ !a que el cortisol aumenta la inhibicin del hipocampo$ al hipotlamo 'C R ! 0E-).

CR!
3e produce en el ncleo para ventricular del hipotlamo. /ambi;n a nivel de las suprarrenales$ test%culos$ pncreas$ placenta$ tracto D=. 0ctiva receptores del tipo CR 9 ! CR J. CR 9 aumenta 01-c$ -K0 ! la entrada de calcio a las c lulas. Su efecto m+s importante es elevar las concentraciones de )'*% ! p;ptidos involucrados. -or lo tanto$ modi,ica los DC plasmticos. +,ectos e(trahipo,isiarios: o o 0dm. 3ist;mica: vasodilatacin mesent;rica$ estimulacin de la respiracin. =ntracerebroventricular: 0umento del 3*0 aumentan catecolaminas$ glucagn$ glicemia$ presin arterial. =nhibe secrecin Cl ! ,uncin reproductora 'disminu!endo receptividad se(ual ! secrecin de L ).

Regulacin de su e(presin: +strgenos =KK modi,ica resp inmune 01-c aumenta su e(presin 'tambi;n la de 0E-). Recordar que CR ! 0E- son capaces de provocar la liberacin de 0C/ .

"C#!
-roviene del gen del pro opio melano cortina (precursor endorfinas ,S% )'*%).

Katalin Baksai L. La prote%na que se origina de la traduccin tiene un procesamiento post traduccional. 3e corta ! dependiendo del tejido da origen a pedacitos: 0C/ $ endor,inas$ 13 . +st controlado por 'R% 'ms importante) ! 0E- 'potencia a CR )$ &( 'por e,ectos cru4ados con 0E-$ se mete en su receptor) ! tambi;n 0== ! CCK. 0*- inhibe la secrecin de 0C/ . 3u secrecin tambi;n es estimulada por el sistema inmune. =L 9 ! =L2 'monocitos) estimulacin de CR C =L J 'L/) directa e indirectamenteC ! el /*< 'macr,agos)directamente. %ormonas del sistema inmune son capaces de aumentar la liberacin de )'*%. La activacin del eje disminu!e la respuesta inmune e in,lamatoria$ por lo que se con,orma otro ciclo de retroalimentacin.

Glucocorticoides
-rovienen de la corte4a suprarrenal. Dlomerulosa aldosterona 'mineralocorticoide) <asciculata cortisol 'DL) Reticularis dehidroepiandrosterona 'andrgeno) /odos provienen del colesterol. 'olesterol pregnenolona. R( ms lenta$ marca el paso. /odos los cort. parten de ac. Los precursores$ a trav;s de m.ltiples en4imas del tipo redo($ pueden ser convertidos en los distintos productos terminales: aldosterona$ cortisol 'DC ms importante). La ma!or%a de las en-imas estn en el R&.. -ero ha! un par de en4imas que son mitocondriales. Colesterol a pregnenolona es mitocondrial$ luego siguen muchas r( en el R+L ! termina en la mitocondria con la produccin de cortisol ! aldosterona. +l cortisol es producido 966 veces ms que la aldosterona. +l cortisol ! la aldosterona se parecen mucho estructuralmente$ por lo que ha! e,ectos cru4ados entre ellas. a! mucho cortisol que est unido a receptores de mineralocorticoides$ pero no al rev;s.

Receptores de DC: 3on del tipo citoslico nuclear. 1igran al n.cleo$ donde se unen con co,actores ! son capaces de modificar la transcripcin de distintos genes. 8ependiendo de con qu; co,actor ,ormen complejo$ van a regular la e(presin del gen 0 o el gen B. +ntonces$ cada c;lula e(presar ciertos tipos de co,actores ! por lo tanto se regularn ciertos genes espec%,icos en dicha c;lula.

Katalin Baksai L. a! sitios en el /0) que tienen a,inidad con el receptor de DC ! se unen a los complejos$ generando la alteracin de la transcripcin. La ,ormacin del complejo va a depender de las propiedades ! el estado del receptor. +n el citosol pueden ser modi,icados por fosforilacin1 deacetilacin1 activados por la unin de cofactores1 heterodimeri-aciones1 inactivados por coactivadores. La respuesta ,inal 'activacin o inhibicin de un gen) depender del estado ,inal del receptor$ si esta ,os,orilado$ si esta con ubiquitina se va a destruir$ etc. /odo esto sumado a qu; co,actor en el n.cleo se va a unir. J67 de los genes responden a DC. La accin del receptor sobre ellos va a depender de su ,os,orilacin ! ha! di,erentes prote%nas kinasas que ,os,orilarn. La respuesta ,inal del tejido depender: o o o Cuantos receptores de DC ! mineralocorticoides. 8isponibilidad de hormona. 8epende de la en4ima que convierte el cortisol en corticosterona ! esta no es capa4 de unirse al receptor. Dlicoprote%na - es un transportador que saca cosas de la c;lula$ los DC son sustratos de este transportador. -or lo que una c;lula con mucha glicop - puede ser insensible a DC. Eariantes de receptor$ dependen del procesamiento postraduccional. Conte(to celular local. Lue co,actores de e(presan en la c;lula para ,ormar el complejo.

o o Regulacin:

+stimulo emocional tlamo ! corte4a am%gdala hipotlamo hipocampo +l cortisol hace ,eedback en la am!gdala '>) ! en el hipocampo 'A) por lo que en estas 4onas ha! receptores de DC. +n sujetos knockout de receptores en cerebro anterior se perder el retorno a la homeostasis por ,eedback 'A) ! habr estr;s e(acerbado crnico ! depresin. La retroalimentacin de DC es mu! rpida !a que 02 es por regulacin g;nica. o Inhibicin por GABA: se produce una secrecin de ClA ! K> por un transportador KCCJ. La secrecin de D0B0 hace que los canales de ClA se abran ! entre el ClA produciendo hiperpolari-acin # reduccin de la e"citabilidad. Cuando ha! stress los DC activan los receptores al,a9adrenergicos 'a90R) que inhibe el transportador KCCJ$ revirtiendo la gradiente de cloruro ! en ve4 de entrar por los canales$ comien4a a salir. -or lo tanto$ la mb se despolari-a # colapsa el gradiente.

Katalin Baksai L. La liberacin de CR en una c;lula del -E* depende de entradas inhibitorias gabaergicas como de estimulatorias glutamatergicas. +n condiciones normales se tiene una cierta cantidad de glutamato ! gaba lo que genera una situacin de despolari4acin de las neuronas. La estimulacin de receptores de CR provocan la liberacin de se"ales retrogradas que act.an en la neurona glutamat;rgica inhibiendo la liberacin de ms glutamato ! en neuronas gabaergicas inhibiendo la liberacin de gaba. +n situaciones de stress aumenta la inhibicin por esta se"al retrograda ! esta es activa en receptores de endocanabinoides que estn presentes a nivel pre sinptico. +sto modi,ica el balance entre glutamato ! gaba en el hipotlamo. La liberacin de los endocanabinoides no es un e,ecto genmico !a que se puede producir por un DC acoplado a albumina por lo que es imposible que entre a la c;lula.

1odi,icaciones de ,unciones cognitivas +l aprendi4aje en situaciones de stress se ve disminuido. -ero un poco de stress lo mejora. La primera etapa del aprendi4aje 'percepcin ! atencin) es ,avorecida por C&R/$ *0$ CR . Cuando los aumentos de C&R/ se mantienen$ en la segunda etapa de consolidacin se suprime lo que no es relevante ! se queda lo ms importante. Cuando ha! stress previo al aprendi4aje los altos niveles de corticoides in,lu!en en la primera etapa de percepcin ! atencin ! se va a suprimir in,ormacin importante$ el proceso ser ms de,iciente.

Clase $. %eta&olismo Ener 'tico

*osotros no almacenamos glucosa$ porque para mantener las condiciones isoosmticas habr%a que tener una cantidad mu! grande de agua. +l glicgeno se puede almacenar sin grandes cantidades de agua. 3in embargo$ dura un d%a o menos. Cuando se degradan prote%nas$ ha! p;rdida de ,uncin. Las grasas no ha! problema osmtico$ pero no son hidrosolubles por lo que su transporte gasta energ%a. +sta dura apro(. 26 d%as. /odas las v%as metablicas estn conectadas. +l propsito de esto es mantener los niveles de glucosa$ !a que el 3* ocupa principalmente esta energ%a. +n casos e(tremos usa cuerpos cetnicos. 3i los ha! disponibles$ los ac gr van a inhibir el uso de la glucosa en el musculo. &l acetil coa producido de los ac grasos inhibe a la piruvato deshidrogenasa (piruvato a acetil coa). &ste acetil coa pasa a citrato # este inhibe a la fosfofructo3inasa # al transporte de glucosa (4.5*6).

Katalin Baksai L. Cuando ha! e(ceso de glucosa esta va a inhibir la degradacin de cidos grasos en el tejido adiposo: piruvato acetil coa citrato acetil coa malonil coa. Cuando ha! e(ceso de malonil coa este iniciar la ,ormacin de cidos grasos ! va a inhibir a la carnitinaciltrans,erasa para que no entre a la mitocondria. -eriodo absortivo 'ha! nutrientes) ! periodo postabsortivo 'no ha! nutrientes). +n el absortivo el metabolismo guardar para cuando no ha!an nutrientes. Dlucosa glicgenoC glicerol ! ac grasos triglic;ridosC aa prote%nas. -eriodo postabsortivo el metabolismo toma nutrientes de las reservas. + nivel del tejido en general se inhibe el uso de glucosa ! se pre,ieren los ac gr ! cuerpos cetnicos$ !a que la glucosa es para el 3*. +l h%gado se convierte en una ,brica de glucosa gluconeog;nesis$ usando como sustrato aa$ glicerol$ lactato.

(ase a&sorti)a
ormona ms importante =*3HL=*0 Duarda para periodos de a!uno. 8isminu!e la glicemia. -romueve el ingreso de glucosa a la c;lula. 4.5*6 en condiciones basales se ubica peri nuclearmente. Cuando ha! insulina en el medio DLH/2 se transporta a la mbp. +l receptor de insulina es de tipo tirosina 3inasa. 0l llegar la insulina al receptor activa una tirosina quinasa en la parte citoslica ! ,os,orila prote%nas$ como las =R39$ J$ @ ! 2$ lo que llevan a cambios intracelulares como llevar DLH/2 desde sus ves%culas a la mbp 'endocitosis) aumentando la cantidad de transportadores. 0 trav;s de los sustratos del receptor de insulina =R3$ al ser ,os,orilados$ se modi,ica el metabolismo de la glucosa$ la s%ntesis de glicgeno ! prote%nas ! tambi;n la e(presin algunos genes a trav;s de ,actores de transcripcin. +s capa4 de modi,icar la dif celular # el crecimiento. 3u receptor es mu! parecido al de otros ,actores de crecimiento ',ibroblastos). Las ves!culas que contienen a DLH/2 poseen prote%nas que ,acilitan la unin con la mbp$ como la E01-J$ sinaptomedina. Cuando no ha! insulina$ los transportadores vuelven a ser introducidos en ves%culas. DLH/9$ J ! @ no responden a insulina. +stn en la mbp.

Insulina

=nsulina en hepatocitos:

Katalin Baksai L. La insulina modi,ica etapas claves del metabolismo de la glucosa en hepatocitos. +n la v%a glicol%tica promueve la ,ormacin de glucosa7P1 P&P piruvato1 )cetil coa ac gr. +s decir$ se forma glucgeno # lo que sobra se convierte en ac gr. Como la ,ormacin de piruvato esta ,avorecida$ este ,ormara acetil coa ! este citrato$ saldr al citosol para ,ormar nuevamente acetil coa ! este malonil coa para iniciar la s!ntesis de +cidos grasos$ que en presencia de insulina estar ,avorecida. +stos se usaran para ,ormar triglic ridos en adipocitos. Los triglic;ridos son di,%ciles de transportar. Las grasas son absorbidas en ,orma de quilomicrones 'C1) ! en los vasos sangu%neos ha! una lipasa que los convierte en cidos grasos ! monoglic;ridos. Los cidos grasos pueden ir al /0 para ,ormar triglic;ridos ! los monoglic;ridos en algunos tejidos sirven como ,uentes de energ%a. +l colesterol ser incorporado para ,ormar parte de las mbp. +n el h%gado las 8L sern incorporadas a trav;s de receptores espec%,icos donde puede degradarse en colesterol ! ac gr$ que entre otras cosas$ ser usado 'colesterol) para ,ormar sales biliares. +l h%gado producir tambi;n lipoprote%nas hacia la circulacin. +ntonces aumenta: o o o Captacin de glucosa S!ntesis de glicgeno S!ntesis de triglic ridos

=nsulina en tejido adiposo: +n el /0 ha! lipasas que trans,orman los triglic;ridos en ac gr que van a la circulacin 'lipolisis). +n el /0 la insulina aumenta la incorporacin de glucosa$ glucosa glicgeno pero bastante poco. 0umenta la conversin de piruvato acetil coa malonil coa. +n la degradacin de glucosa de produce triosa P se une con ac gr para formar triglic ridos. /ambi;n aumenta la incorporacin de ac gr al /0 a trav;s de las lipoprote%nas que circulan$ lo que aumenta la s%ntesis de triglic;ridos. +n presencia de insulina$ la degradacin de triglic;ridos esta disminuida. +ntonces aumenta: o o o o Captacin de glucosa 3%ntesis ! captacin de ac gr S!ntesis de triglic ridos 3%ntesis de glicgeno

=nsulina en tejido muscular: +n el /1 aumenta la captacin de glucosa$ pero ac no ha# s!ntesis de ac gr. 0umenta la s%ntesis ! almacenamiento de glicgeno.

Katalin Baksai L. 0umenta la s%ntesis de prote!nas$ !a que aumenta la incorporacin de aa. 3e inhibe la degradacin de prote%nas. +ntonces aumenta: o o o o Captacin de glucosa 3%ntesis de ,ructosa 9$K biS!ntesis de glicgeno 'aptacin de aa.

.a insulina hace lo mismo en todos los tejidos1 pero con nfasis diferentes (en negrita). La insulina tambi;n tiene e,ecto en transporte de muchos iones ! act.a como ,actor de crecimiento.

&rigen ! secrecin: La insulina es una gran prote%na que se sinteti4a a partir de un precursor. La proinsulina posee 2 ciste%nas que ,orman dos puentes disul,uro. +n el granulo de secrecin se procesa para ,ormar insulina ! p;ptido C. Las c lulas beta de los islotes de Langerhans secretan insulina. Las al,a secretan glucagn ! la delta somatostatina. +l potencial de membrana aumenta en presencia de concentraciones de glucosa ma!ores. 0 K$5m1 est en potencial de reposo$ cuando ha! 96m1 la membrana se despolari4a ! genera potenciales de accin. La glucosa entra a la c;lula beta por 4.5*8. La glucosa se va a metaboli4ar ! generar )*P. Hn canal de 9)*P que es sensible a )*P$ que tiene una prote%na acoplada llamada 3HR9$ se va a cerrar en presencia de un aumento de 0/-$ esto despolari-a la mbp. +sta despolari4acin abrir+ canales sensibles a voltaje: canales de 'a*$ que despolari-an an m+s la c;lula. +sto permitir la apertura de canales de 0a: lo que abrir+ canales de 'a de tipo . # p;< que van a generar un aumento en los niveles de calcio en el citosol. La entrada de calcio provoca la e"ocitosis de los gr+nulos de insulina. La vuelta al estado basal esta mediada por la apertura de canales de K que son sensibles a Ca. a! otros ,actores que generan la secrecin de insulina. La arginina no modi,ica canales a trav;s de 0/-$ sino que de alguna manera induce la apertura de los canales de Ca ! *a mencionados anteriormente. /ambi;n la somatostatina$ el p;ptido parecido a glucagn que modi,ican la cantidad de 01-c ! modi,ican la liberacin de insulina. &ntonces1 la c lula beta es estimulada por$ glucosa1 aa (arginina)1 ac gr1 cetonas1 acetil colina1 hormonas de tracto 4= (4P.=)1 glucagn1 cortisol1 4%. &s inhibida por$ somatostatina (mismo islote)1 &P # 0&.

Katalin Baksai L.

(ase post a&sorti)a*a+uno

ormonas contra regulatorias de insulina: glucagn$ catecolaminas$ glucocorticoides$ D .

Glucagn
&rigen ! secrecin: 3e sinteti4a a partir de pro glucagn '95M residuos)$ que se corta en ,ragmentos: glucagn$ DL-9 ! DL-J que son p;ptidos tipo glucagn. 8ependiendo del tipo celular el producto del corte es di,erente. +n la c;lula al,a el principal producto es glucagn$ en c;lula del %leon ser DL-9 ! DL-J. 3e produce en las c lulas alfa. 3u mecanismo de secrecin se parece al de insulina. La c;lula al,a tiene canales similares a la beta$ pero con un aumento de la glucosa se inhibe la secrecin de glucagn. +n condiciones de baja glucosa el canal de potasio 9)*P funciona parcialmente abierto$ manteniendo un potencial de mb que abre otros canales de 'a*1 0a # 'a de tipo 0 que permiten la entrada de calcio # por consiguiente1 la liberacin de glucagn. Cuando ha! alta glucosa la secrecin de glucagn esta disminuida porque el canal de 9)*P se cierra completamente$ lo que provoca una despolari-acin mu# grande que inactiva o inhibe los dem+s canales1 por lo que entra menos calcio. +s un modelo propuesto al que le ,altan pie4as. -uede que una de las di,erencias entre beta ! al,a sea el manejo de la glucosa que entra$ a partir de las cantidades de ella que van a metabolismo aerbico ! anaerbico. La c;lula al,a cambia menos la concentracin de 0/- en ,uncin de la glucosa porque esta no va toda a la mitocondria para ,ormar 0/-. -or lo tanto$ al haber altos niveles de glucosa los cambios son di,erentes en al,a ! beta. .a diferencia es que los canales de la c lula alfa de inactivan frente a despolari-aciones mu# grandes (alta glucosa) por lo que bloquea la entrada de calcio # la posterior liberacin de glucagn. (en la liberacin de insulina, la despolarizacin grande abre los canales de calcio y se libera la insulina)

<unciones: 3e libera cuando ha! poca glucosa$ cuando ha! pocos ac gr ! cuando aumentan los aa en circulacin. /ambi;n en situaciones de a!uno ! ejercicio prolongado. 0umenta la glicogenolisis$ la s%ntesis de glucosa en el h%gado 'gluconeog;nesis) ! en el /0 ! /1 aumenta la lipolisis. -osee receptores en h%gado$ ri"n$ adipocitos$ ba4o$ cerebro$ tracto D=$ retina$ suprarrenal ! en c;lulas beta del pncreas 'estimula la liberacin de insulina). +s inhibido por glucosa$ insulina ! somatostatina. 8entro del islote ha! regulacin paracrina porque insulina regula glucagn ! viceversa ! somatostatina inhibe a glucagn e insulina. +ntonces glucagn aumenta:

Katalin Baksai L. o o o o o Receptor: 3u activacin produce un aumento del ),Pc$ que activa la P9) ! esta fosforila a la glicgeno sintetasa (s!ntesis de glicgeno) # la convierte en inactiva1 se detiene la s!ntesis de glicgeno. P9) tambi;n fosforila a la fosforilasa quinasa # la activa fosforilasa quinasa P. &sta fosforila a la fosforilasa del glicgeno que pasa a activa fosforilasa P1 esta fosforilar+ al glicgeno # lo convertir+ en glucosa. -or lo tanto$ la activacin por 01-c de -K0 modi,ica una serie de en4ima que participan en la s%ntesis de glucgeno. -K0 tambi;n regula la ,ormacin de -+-$ !a que fosforila a la piruvato 3inasa (P&P piruvato) # la inactiva piruvato quinasa P. -roduccin de glucosa Lipolisis 3e"al de saciedad 'disminu!e la ingesta de alimentos) Dasto de energ%a ! termog;nesis 3%ntesis de sales biliares

Catecolaminas:
1edula suprarrenal. 0ctuaran sobre receptores alfa # beta. La activacin sobre receptores beta tiene como segundo mensajero a ),Pc$ por lo que producir los mismos e,ectos que glucagn. 0umenta la glucogenolisis ! lipolisis 'beta) ! gluconeog;nesis 'al,a). 8isminu!en el uso de glucosa 'para cerebro) 'beta). 0umenta la secrecin de insulina ! glucagn 'beta). Relajo de la musculatura D= 'beta). .a P9) acta sobre lipasa sensible a hormonas que transforma triglic ridos en ac gr. P9) es sensible tambi n a *>1 cortisol # 4% (4% tambi n estimula a lipasas sensible a hormonas # aumentan los ac gr libres). 'ortisol # 4% inhiben la formacin de glicerol P1 por lo que se inhibe la formacin de triglic ridos.

Los adipocitos adems de estar bajo control de insulina ! catecolaminas estn sujetos a control por D 'disminu!e captacin de glucosa)$ cortisol 'disminu!e captacin de glucosa)$ /@ 'aumenta captacin de glucosa). Catecolaminas ! /@ aumentan la lipolisis ! captacin de glucosa.

Katalin Baksai L.

Glucocorticoides
Las catecolaminas tienen una vida media corta ! son de e,ecto rpido. Los DC permiten mantener largos a#unos (noche). Corte4a suprarrenal$ 4ona ,asciculata. 3e secretan en respuesta a )'*%$ que activa un receptor que esta acoplado a prot41 lo que activa adenilato ciclasa # aumenta el ),Pc # P9) (fosforilacin prote!nas) lo que lleva a un aumento de cortisol. 3e necesita colesterol de la circulacin que se incorpora a trav;s de receptores de L8L. +n la mitocondria ,ormara pregnenolona ! luego cortisol. )'*% provoca1 a trav s de P9)1 un aumento en la conversin de colesterol en pregnenolona # su entrada a la mitocondria1 aumenta la s!ntesis de las en-imas1 aumenta el receptor de ./.1 ). # %/.. -ara que los DC no act.en en receptores de 1C ha! e"presin diferencial de la en-ima 88beta deshidrogenasa 8 'cortisona cortisol) en tejidos donde el cortisol posee e,ecto ! este act.a en el receptor de DC$ # 88?/%@ 'cortisol cortisona) en tejidos donde act.an 1C ! se une al receptor de 1C. 0s% se ,avorece la presencia de DC o 1C en los di,erentes tejidos. <unciones anablicas: -roducir glucosa en el h!gado a partir de un aumento en la s%ntesis de las en4imas de la gluconeog;nesis ! sus acciones clave. <unciones catablicas: en *) se degradan triglic;ridos para obtener ac gr ! glicerol ! ser usados en gluconeog nesis en el h!gado. +n m.sculos$ piel$ /C ! /L se degradan prot a aa para ser usados en gluconeog nesis # como sustratos para formar en-imas en el h!gado. El propsito es proporcionarle al h!gado sustratos para la gluconeog"nesis y pro#eer al resto de los te$idos ac gr para %ue la glucosa sea reser#ada para &' +ntonces aumentan: o o o Dluconeog;nesis 8egradacin de prote%nas 8egradacin de triglic;ridos

Clase ,. Control del peso corporal

+l hipotlamo es un centro ,undamental en el control de la ingesta.

Katalin Baksai L. Experimento: lesionando o estimulando selectivamente n.cleos del hipotlamo se modi,ican los comportamientos. E1 : lesin aumenta ingestaC estimulo disminu!e ingesta. L : lesin disminu!e ingestaC estimulo aumenta ingesta. 1odelo antiguo: ambre comer se apaga L saciedad deja de comer hipoglicemia E1 se apaga se come etcN Experimento: se lesiona en rata el E1 . 3e observa un aumento signi,icativo de peso pero llega hasta cierto punto ! se estabili4a el peso. 0umenta la ingesta$ pero tambi;n llega a una ,ase donde se estabili4a. Experimento: se eval.a si las ratas hacen trabajo para alimentarse. Los animales control aprietan ms veces la palanca para obtener ms pellet. +n los animales con el E1 lesionado$ en ,ase dinmica ! esttica$ llega un momento en que el animal no est dispuesto a apretar muchas veces la palanca para obtener el pellet. +sto no cal4a con el modelo anterior. Experimento: lesin de L $ produce una baja de peso. /ambi;n se llega hasta cierto punto en que el peso se estabili4a. +sto no concuerda con el modelo propuesto. Experimento: se eval.a la cantidad de pellets consumidos en ,uncin de las horas que han estado privados de comer. Hn grupo come a las Opm ! otro a la 9pm. Los de las O comen al principio mucho ms ! luego se estabili4an. Los de la 9 tienen un aumento mucho ma!or. /ampoco coincide con el modelo. La ingesta est regulada por ,actores que no son homeostticos. -atrones culturales$ sociales$ etc. Experimento: se tiene un grupo de animales que son condicionados antes de comer '-avlov) ! otro control. Los condicionados cada ve4 que est el est%mulo van a comer$ si no est el est%mulo su ingesta es variada. Las conductas son mediadas en parte por ,actores homeostticos ! ,actores culturales. a! se"ales de saciedad ! se"ales de adiposidad. 3e generan en el tracto D= ! /0. 3e"ali4an al hipotlamo para in,ormarle de la situacin del cuerpo.

Se-ales de adiposidad: .eptina

Las se"ales de adiposidad son la insulina ! la leptina. La leptina es una hormona que libera el /0. 3e descubri en ratones gen;ticamente obesos. Experimento: al ratn obeso le in!ectaron sangre de ratn sano$ ! su obesidad comen4 a disminuir. -or lo tanto$ se pens que ha! algo en el ratn sano que el obeso no tiene$ una hormona. +sta es la leptina ! el gen que tienen mutado es el gen que codi,ica leptina. La leptina se produce en ,uncin de la cantidad de /0. a! ratones diab;ticos que tambi;n son obesos. 3i tienen leptina$ pero el receptor estaba mutado.

Katalin Baksai L. -ocos obesos tienen de,iciencia de leptina pero muchos tienen resistencia a la leptina$ su receptor no les ,unciona bien. +stas se"ales nos permiten mantener nuestro peso por periodos prolongados.

Se-ales de saciedad:
+stas se"ales nos permiten regular a diario el volumen de la ingesta. =ndican que !a se ha comido su,iciente. 8isminu!en la ingesta. 3on todas hormonas sinteti4adas en su ma!or%a en el tracto D=. Responden a se"ales provenientes de los nutrientes. 0lgunas responden a carbohidratos$ grasas$ etc. tambi;n a la distencin del estmago. =n,orman al hipotlamo que a su ve4 modi,ica el balance entre ingesta ! gasto de energ%a. Responden a la ingesta ! act.an sobre la comida del momento. -ocas act.an en la siguiente. Los antagonistas de estas se"ales aumentan la ingesta de esa comida. /odas disminu!en la ingesta$ e(cepto la grelina que la aumenta. CCK$ DL-9$ -PP$ apopresina$ enterostatina$ o(intomodulina$ amilina 'blanco terap;utico para disminuir la ingesta).

DL-A9 ! o(intomodulina: G()* es secretado en mayor cantidad en presencia de carbohidratos y grasas 3on anore(ig;nicos. DL-A9 ! o(intomodulina son producidas por la c;lula L del %leon ! colon ! por neuronas del n.cleo tracto solitario '*/3) caudal. 3on estimuladas por alimentos en el %leon$ que v%a 0ch estimula vagalmente al */3. /ambi;n son estimuladas por leptina$ DR-$ D=-. 3e inhiben cuando ha! estimulacin simptica$ CCK$ somatostatina. 3u receptor esta acoplado a protD 'DL-9R). -rovienen de un precursor com.n grande$ que es el mismo del glucagn. 8ependiendo del sitio el producto que obtenemos es di,erente. +l control de la ingesta no solo pasa por se"ales que van al hipotlamo$ sino que tambi;n poseen e,ectos locales: o o 8isminu!e secrecin de gastrina 8isminu!e la ingesta

Katalin Baksai L. o 8isminu!e los niveles de gherelina 'grelina)

DL-9 ,orma parte importante del ,reno del %leon$ que es un circuito de retroalimentacin entre el %leon ! el estmago. /ambi;n: o o o o o o o o o 0umenta insulina 'v%a vagal) 8isminu!e glucagn 8isminu!e la produccin de glucosa 8isminu!e el vaciamiento gstrico ! secrecin de Cl 'v%a a,erentes vagales). La comida se mantiene ms tiempo en el estmago !a que ha! mucha comida. Baja ingesta -E*: act.a en las neuronas de CR *.cleo arcuato: neuronas -&1C 'propiomelanocortina) */3 ! rea postrema 0m%gdala$ donde estas se"ales se conectan con redes de las emociones 'sistema l%mbico). =ngesta condicionada por las emociones. La ma!or%a de las veces no se come por hambre.

La ingesta de comida generara la liberacin por parte de las c;lulas L del %leon de DL-9. DL-9 estimula la liberacin de insulina en el pncreas$ ! la insulina provocara la s%ntesis de glicgeno en el h%gado$ captacin de glucosa en musculo ! la ,ormacin de triglic;ridos en adipocitos. DL-9 tambi;n disminuir o inhibir el vaciamiento gstrico ! estimular la saciedad a nivel del cerebro. La ingesta de alimento tambi;n provoca la libracin de D=- por parte de las c;lulas K del intestino que tambi;n estimulara la secrecin de insulina en el pncreas. )ropuesta terap"utica para obesidad: DL-9 es inactivada por una dipeptidasa 8--2. 3i se inhibe esa en4ima haciendo que se una a vildagliptina$ se mantendr%a ms tiempo activa a DL-9 provocando ma!or saciedad.

Derelina ! obestatina: La gerelina produce un aumento de la ingesta ! la obestatina produce el e,ecto contrario. 0mbas se sinteti4an a partir de un precursor com.n. La obestatina disminu!e la ingesta$ aumenta la motilidad del tracto D= ! disminu!e la liberacin de D . La gerelina hace todo lo contrario. Derelina se sinteti4a en el estmago o duodeno. /iene e,ectos a nivel de varios circuitos en el 3*C como hipotlamo$ hipocampo$ tronco cerebral ! ventral tegmentum ! n.cleo

Katalin Baksai L. acumbens 'circuitos del placer ! conductas de adiccin. /odas las drogas que producen adiccin como coca%na$ dulces$ se(o$ juego$ producen un aumento de la liberacin de 80 en el n.cleo acumbens). +sto a,ecta las conductas de comer. Derelina a trav;s del 3*0 'hipotlamo) cambiar el metabolismo de la glucosa$ l%pidos a trav;s de modi,icaciones en el /0$ en h%gado ! en pncreas con la secrecin de insulina ! glucagn. Derelina se secreta justo antes de las comidas$ para incentivar la ingesta. +n la c;lula beta del pncreas modi,ica la secrecin de insulina. +n ratones knockout$ con antagonistas del receptor o con anticuerpos antigerelina disminu!en los niveles de secrecin de insulina. +ntonces$ gerelina se"ali4a a nivel de 3*C ! a nivel peri,;rico como pncreas ! estomago 'motilidad).

CCK: -PP:

Es secretada en mayor cantidad por comidas ricas en prote!nas y grasas 3ecretada por c;lulas =. 0umenta la motilidad del tracto D=. 0umenta la contraccin de la ves%cula biliar ! liberacin de en4imas pancreticas. 8isminu!e el vaciamiento gstrico$ lo que disminu!e el tamaAo de las comidas 'no ingesta). 0ntagonistas de CCK aumentan el tama"o de las comidas$ bloquean aumento de -PP ! suprimen la inhibicin por gerelina.

&ecretado en mayor cantidad en la ingesta de grasas 3ecretada por c;lulas L del %leon. -articipa en el ,reno del %leon. Baja la ingesta. Cambia la motilidad. 0ct.a en el hipotlamo 'receptor PJ). +n obesos est alterado. +s secretado en respuesta a la presencia de l%pidos en el intestino.

Katalin Baksai L. (as hormonas de saciedad, adem+s de ser secretadas en el tracto GI, la mayor!a tambi"n son secretadas en el &', )or lo tanto, no solo #ienen de la peri-eria, sino %ue tambi"n se sintetizan localmente Excepciones: insulina, glucagn, leptina y amilina 3i ha! mucha insulina ! leptina estarn ,avorecidas las r( catablicas e inhibidas las anablicas$ !a que es una se"al de que ha! mucha grasa ! se tendera a disminuir la ingesta ! perder peso. 3i ha! poca insulina ! leptina se inhibirn las r( catablicas ! se ,avorecern las anablicas$ !a que es una se"al de que ha! poca grasa ! se tendera a aumentar la ingesta ! ganar peso. +n los obesos como no ha! leptina$ no se censa la cantidad de /0 ! se interpreta como que ha! poco.

3e"ales en el hipotlamo: Las se"ales de adiposidad se"ali4an al hipotlamo$ ! este deber%a cambiar el balance hacia el lado que corresponda: ingesta o gasto. -uede modi,icar el gasto de energ%a a trav;s de activacin del 3*-$ trabajo ,%sico$ termog;nesis. 8icho de otra ,orma$ las se"ales de adiposidad in,ormarn al hipotlamo para que este ajuste el gasto de energ%a de acuerdo a dichas se"ales ! las que vienen del tracto D=. +n el hipotlamo ha! varios n.cleos o subnucleos que se relacionan con el control del peso. +l n.cleo arcuato '0RC) es el principal lugar de accin de la leptina. 0RC se conecta con -E* 'en donde se secreta CR ! /R ). +l -E* controla salidas autonmicas ! regula a hip,isis. 0RC tambi;n est conectado con neuronas que tienen receptores para 13 ! estas estn conectadas con el hipotlamo lateral 'L ) que a su ve4 se conectan con la corte4a. Leptina tambi;n act.a en el hipotlamo dorsomedial '81 ) ! este est conectado con -E*. La comunicacin del 0RC permite que se ajusten ! regulen las salidas autonmicas$ L ! a la hip,isis que regula el resto del organismo. Derelina act.a tambi;n a nivel del 0RC provocando los e,ectos opuestos a leptina. 1ientras leptina baja el apetito ! baja el peso$ gerelina los aumenta.

Cmo ,unciona 0RC: +n 0RC ha! dos tipos de neuronas: &re(ig;nicas: Las que e(presan *-P ! 0gR-. 0gR- es un p;ptido que proviene del gen 0gouti. 0nore(ig;nicas: e(presan el gen -&1C ! C0R/ 'es un p;ptido que se secreta en respuesta a coca%na).

Katalin Baksai L. La activacin de las neuronas ore(ig;nicas producen aumento de la ingesta ! la activacin de las anore(ig;nicas producen una disminucin de la ingesta. +l balance de amabas neuronas condicionan las conductas de ingesta. 0mbas pro!ectan hacia una neurona que tiene receptores 1C2R o 1C@R para la al,aA13 '-&1C). +l 0gR- es antagonista de ese receptor. 0mbas neuronas tienen receptores para leptina e insulina. 0mbas aumentan la e(presin de -&1C ! disminu!en la de 0gR-. La neurona 0gR- es una neurona gabaergica que se"ali4a a la neurona -&1C inhibi;ndola. +l receptor de leptina es de tirosina kinasa como el de insulina. +l 0RC se"ali4a a L . L est conectado a los circuitos de recompensa 'n.cleo segmentado '3*)$ n.cleo tegmentado ventral 'E/0) ! n.cleo estriado). L recibe in,ormacin de circuitos relacionados con recompensa ! castigo$ est%mulos emocionales$ olores$ d%a ! noche$ corte4a asociativa$ vagal ! del gusto$ nociceptores ! somatosensoriales$ se"ales de la circulacin 'leptina). L tambi;n pro!ecta hacia circuitos que condicionan nuestra conducta alimentaria: hacia el 1 -E* hip,isis$ pro!ecta hacia el raphe ! otros n.cleos del tronco enc;,alo que tienen que ver con el sue"o ! vigilia$ al locus ceruleus atencin$ corte4a ,unciones cognitivas ! toma de decisiones$ tambi;n con salidas autonmicas simpticas ! parasimpticas ! control motor. 3e ha descrito la presencia de endocanabinoides presentes en varios de esos circuitos. La marihuana cambian las conductas alimentarias.

Clase /. %eta&olismo !idrosalino 0asopresina 1"2! o "034

+st%mulos ! secrecin: -rivacin de agua aumenta osmolaridad del plasma es censada en el hipotlamo aumenta la liberacin de 08 ri"n promover la reabsorcin de agua. 1ucha agua baja osmolaridad del plasma hipotlamo censa baja 08 aumenta diuresis. &smoreceptores hipotalmicos censan la osmolaridad ! estimulan la secrecin de 08 . /ambi;n ha! receptores que censan presin arterial e in,orman al hipotlamo v%a nervio vago ! tracto solitario$ lo que tambi;n condiciona secrecin de 08 . 0ct.a principalmente a nivel renal$ pero tambi;n ha! receptores en otros lados.

Katalin Baksai L. Cuando la osmolaridad del plasma aumenta ms all de JM6 aumenta la secrecin de 08 . 0pro(imadamente en JQ5 mosmRkg se siente sed. La concentracin de *a e(tracelular es 926$ ! por lo tanto la de cloruro tambi;n. 926>926?JM6 que es la osmolaridad del plasma. +l volumen circulante ! la presin arterial in,lu!en en la 08 . Cuando disminu!en la presin ! el volumen$ aumenta la 08 en el plasma. -eque"os aumentos '57) en la osmolaridad liberarn grandes cantidades de 08 $ mientras que se necesitan ma!ores cambios 'AJ67) en presin ! volumen para liberar esa misma cantidad de 08 . Los osmoreceptores censan los cambios en la osmolaridad midiendo la concentracin de *a. +n el hipotlamo ha! canales de *aF en n.cleo u rgano sub,ornical '3<&) que censan ! son responsables de controlar la ingesta de *a. Experimento: ratones de,icientes en el canal de *aF pre,ieren tomar agua o agua con sal. Los ratones control ! los knockout mientras ms sodio$ menos agua tomaban. -ero luego de un estado de deshidratacin$ los control no quer%an tomar agua con sal ! disminu!en su ingesta de *a. Los ratones knockout siguen tomando agua con sale a pesar de estar deshidratados. Experimento: se mide la pre,erencia por sal en ratones control ! knockout luego de ser in!ectados con diversas sustancias que a,ectan la osmolaridad. 3in in,usin ! con 6$9251 de *a ambos grupos se comportan igual. Con una de 6$51 de *a los control disminu!en su pre,erencia por sal ! los knockout la mantienen. Con una in,usin de 6$9251 de *a ! 6$O91 de manitol ambos se comportan igual que con la in,usin de 6$9251 de *a sola. +ste control es para censar que sea el *a el que es censado ! el que causa la disminucin de la ingesta ! no otra part%cula. Experimento: luego en los mismos ratones se midieron respuestas en estados de deshidratacin de J2$ 2M ! OJ hrs. La deshidratacin aumenta la osmolaridad del plasma. 3i se miden los niveles de *a$ la osmolaridad$ niveles de 08 ambos ratones se comportan de la misma manera. 3i se miden los mismos parmetros luego de la in,usin de una solucin isoosmtica ! otra hiperosmtica$ ambos ratones tambi;n se comportaban igual. 3i se miden el volumen$ el *a ! la osmolaridad de la orina luego de deshidratacin ! tambi;n ambos ratones se comportaban igual. -or lo tanto$ ese canal de *aF controla la ingesta o pre,erencia por *a pero no el balance hidrosalino. Experimento: se tienen c;lulas con canales de *a los que algunos estn abiertos generando potenciales de accin. Cuando se aplica un est%mulo hiperosmtico o hipertnico la c;lula se achica ! aumenta la ,recuencia de potenciales de accin$ por lo que esos canales censan el estiramiento de la mbp lo que es un est%mulo para que se abran ms canales en respuesta a la hipertonicidad.

Katalin Baksai L. +stos canales de *a son los /R-E9 ! 2 presentes en el 3&*. Cuando se aumenta la osmolaridad$ aumenta la ,recuencia de descarga de las neuronas. Cuando se tiene un knockout de ese canal$ al aumentar la osmolaridad$ la ,recuencia de descargas no cambia. -or lo tanto$ estos canales censan ! generan cambios en el balance hidrosalino. +stas neuronas del 3&* son las que secretan 08 $ por lo tanto$ si al aumentar la osmolaridad aumentan su ,recuencia de descarga$ tambi;n se aumentar la ,recuencia de descarga de 08 . +n neuronas de la cresta supra ptica 'o &EL/?organum vasculosum o, lamina terminalis) tambi;n ha! canales /R-E9 ! responden e(actamente igual. +ntonces: o o canales de *aF censan los niveles de *a ! controlan su ingesta. Canales de *a /R-E9 ! 2 son osmoreceptores que censan osmolaridad ! controlan la secrecin de 08 .

&tros ,actores que regulan secrecin de 08 : o o o 3i la /I ambiente aumenta$ disminu!e la diuresis 'baja 08 ). 3i /I disminu!e$ aumenta la diuresis 'aumenta 08 ). +l stress aumenta 08 0C/ en hip,isis cortisol. 8rogas como opioides$ barbit.ricos$ nicotina aumentan 08 .

Receptores: /res tipos: E9a 'E9)$ EJ ! E9b 'E@). EJ se e(presan en ri"n ! a nivel vascular. E9 se e(presa en ri"n$ h%gado$ musculo$ cardiovascular ! 3*C. E@ en hip,isis ! condiciona la secrecin de 0C/ . &( tiene cierta a,inidad por los receptores de 08 . 08 tambi;n tiene a,inidad por los receptores de &(. a! e,ectos cru4ados. E9 a ! b tienen O dominios de transmembrana. -oseen sitios de consenso para ,os,orilacin de prot quinasas asociadas a receptores que se acoplan a protD$ aa que tienen importancia para la salida del R+$ ciste%nas palmitoiladas que tienen un grupo palmitoil que interact.an con la mb$ sitios de consenso para la -KC. +ntonces$ poseen sitios que permiten activaciones por protD$ sitios que permiten el anclaje a mbp ! han sido mapeados los aa para unin de agonistas ! antagonistas. Los EJ regulan la diuresis. -resentes en la mb basolateral$ se acoplan a protD01-c-K0 lo que produce la insercin de ves%culas con 0L-J en la mbp

Katalin Baksai L. aumentando la reabsorcin de agua. /ambi;n condiciona la incorporacin del canal epitelial de *a que tiene que ver con la reabsorcin de *a. <unciones: 08 regula la presin arterial de manera directa e indirecta: o o 8irectamente aumentando la reabsorcin de l%quido lo que aumenta la presin. =ndirectamente porque con E9a es un potente vasoconstrictor ! activador de la actividad simptica 'catecolaminas). Condiciona los baroreceptores que censan presin e in,orman al 3*C. E9a tambi;n en la corte4a suprarrenal aumenta la secrecin de 1C aldosterona que aumenta la reabsorcin de *a ! con esto la presin arterial. 0 nivel de E9b 'hip,isis) aumenta la liberacin de 0C/ glucocorticoides. 0 nivel de EJ aumenta la reabsorcin de agua por 0L-J ! vasodilatacin.

o o

08 en el ri"n EJ a trav;s de la insercin en la mb de 0L-J ! +*aC se reabsorbe agua. +n el t.bulo colector se une a E9a renina0ng==aldosterona que modi,ica la %( )*Pasa. +n hip,isis act.a en E9b 'o( tambi;n) aumentando la secrecin de 0C/ . +n knockout de E9b$ &( se une a su receptor &/R ! tambi;n es capa4 de liberar 0C/ . +n suprarrenal estimula la secrecin de aldosterona ! proli,eracin de la Dlomerulosa. +n la medula se sinteti4a 08 ! estimula la produccin de catecolaminas. +n h%gado aumenta la degradacin de glicgeno. La 08 modi,ica la secrecin de aldosterona directamente en la corte4a suprarrenal e indirectamente a trav;s de renina.

Renina "n iotensina 5 "ldosterona

Renina: Renina es secretada en ri"n 'E9a en t.bulo colector) cuando ha! baja presin de per,usin en este. Rompe el angiotensingeno producido por el h%gado en 0ng= ! este a nivel del pulmn con convertasa pasa a 0ng==$ que a nivel de la corte4a suprarrenal aumenta la secrecin de aldosterona. /ambi;n en el cerebro modi,ica la secrecin de 08 . La renina es sinteti4ada en el aparato !u(taglomerular. 3e almacena en ves%culas que son liberadas por prote%nas di,erentes a las de las dems e(ocitosis$ por lo que no est claro. +st%mulos: 0ng== se une a un receptor acoplado a una protDq que aumenta el ingreso de Ca. +l Ca bloquea la liberacin de las ves%culas$ pero tambi;n involucra una cascada con una -K0 que aumenta la secrecin de ves%culas. +l ,actor o p;ptido natriur;tico de la aur%cula '0*-) tambi;n posee un receptor en estas c;lulas ! a trav;s de una -KD tambi;n bloqueara la secrecin de renina.

Katalin Baksai L. 0ng==: La ang== puede ser rota por proteasas ! ,ormar ,ragmentos inactivos ! activos 'ang===). La ang== se une a receptores acoplados a protD que produce vasoconstriccin$ regula los genes de renina. La secrecin de aldosterona$ adems de ser estimulada por ang== que causa un aumento del Ca intracelular$ tambi;n es estimulada por los altos niveles de K !a que tambi;n produce aumento de Ca. La ang== ! K aumentan la conversin de colesterol pregnenolona ! la corticosteronaaldosterona. <actores menos importantes son 0C/ $ 08 $ niveles de *a. =nhibidores: 0*-$ 80$ somatostatina. La ang== tambi;n a nivel renal ! en intestino aumenta la reabsorcin de agua ! sodio$ que en conjunto con la produccin de aldosterona mantiene el l%quido e(tracelular. +n 3*C modi,ica la sed$ 08 ! descarga simptica. +n la medula las catecolaminas. 3imptico$ 08 ! catecolaminas provocaran vasoconstriccin por lo que aumentara la resistencia peri,;rica. +n el musculo liso vascular tambi;n produce vasoconstriccin. +n el cora4n aumenta la ,uer4a de contraccin por lo que aumenta el gasto cardiaco. +ntonces: aumenta la presin porque resist. -eri,;rica F gasto card.B presin arterial angII y A./presin arterial Receptores de ang== son J. 0/9 causa los e,ectos ms conocidos como vasoconstriccin$ retencin de *a$ aldosterona$ simptico$ etc. 0/J tiene e,ectos menos conocidos de tipo desarrollo 'que son antiproli,erativos$ induce apoptosis$ inhibe crecimiento celular$ etapas de embriog;nesis). ang== en ri"n aumenta +*aC 'canal epitelial de *a que tambi;n es modi,icado por 08 )$ disminu!e R&1K 'canal de K) ! aumenta 0L-J. -articipa en el control ! conservacin de agua ! *a ! por lo tanto$ en la concentracin de la orina. /ambi;n ha! receptores beta adren;rgicos o para prostaglandinas que aumentaran el 01-c que ,avorece la secrecin de renina. /ambi;n ha! renina producida localmente que ,orma angiotensina.

0ldosterona: Receptores intracelulares de 1C. <orma complejos con otras prote%nas ! se une a sitios del 8*0 modi,icando la e(presin g;nica. Denes modi,icados: aumenta 0a9 )*Pasa$ +*aC$ R&1K. +l cambio en el transporte de *a es un e,ecto rpido. La e(presin de +*aC ! *aK0/-asa mantienen ese alto transporte de *a en el tiempo.

Katalin Baksai L. a! e,ectos que no son genmicos. 0umenta la -KC en c;lulas intercaladas que activan una bomba de protones ! un canal de K que son importantes en la acidi,icacin de la orina. +n c;lulas principales produce m.ltiples cascadas de ,os,orilacin ! aumento de Ca$ que modi,ican la *aK0/-asa$ el intercambiador *a protones$ en K0/-$ R&1K ! +*aC. -or lo tanto$ aldosterona produce el mismo e,ecto ,inal$ genmica ! no genmicamente. +l receptor no ha sido descrito en detalle. -ropuestas: Receptor clsico citoslico que migra al n.cleo$ receptos de mb que produce cascadas de ,os,orilacin que modi,ican ,actores de transcripcin. a! interaccin con receptores de ,actores de crecimiento como el epidermal. +n glndula suprarrenal produce los mismos e,ectos que en ri"n$ e(pulsa K ! absorbe *a. Regula la composicin inica de la secrecin salival.

0*-:

3ecretado por la aur%cula del cora4n en respuesta a un aumento del volumen. 0ct.a como contra regulatorio de aldosterona ! 08 . 0umento retorno venosoelongacin de ,ibras auriculares aumenta ,uer4a de contraccin aumenta volumen de e!eccin ! secrecin de 0*- en ri"n aumenta la diuresis ! velocidad de ,iltracinaumenta e(crecin de *a disminu!e volumen sangu%neo. 8isminu!e la reabsorcin de agua ! sal en el t.bulo colector. 8isminu!e la secrecin de renina$ aldosterona ! 08 . Bloquea el e,ecto de ang== ! 0C/ en suprarrenales. Baja presin arterial ! gasto cardiaco. Baja el consumo de agua ! la ingesta de sal. 0umento de volumen cora4n0*-cerebro baja 08

0umenta velocidad de ,iltracin glomerular baja la secrecin de reninabaja aldosteronaaumenta e(crecin de agua ! *a.

Clase 6. !omeostasis de Calcio + (osfato

Canales de Ca$ sensibles a volt o a otros ligandos /ransportadores$ intercambiador *a Ca que usa gradiente de *a

Katalin Baksai L. Dran parte del Ca est secuestrado en R+L que tiene una Ca 0/-asa que entra Ca ! saca protones. Requerimientos de Ca durante la vida cambian. +n ni"os ! en embara4o son ma!ores que en vida adulta. +l hueso est en equilibrio entre ,ormacin ! resorcin sea. +n intestino es importante la absorcin del Ca +n ri"n es reabsorbido desde el t.bulo. 8os hormonas ,undamentales: -/ ! vit8$ e,ectores en hueso$ ri"n e intestino delgado.

3arathormona 13#!4
3ecretada por paratiroides. Responde a la disminucin de los niveles de Ca plasmtico gracias a censores de Ca. 3e sinteti4a como un pre pro -/ de M2aa. 3u transcripcin est regulada por 9$J5 '& )J vit8. -/ 9 a @2 es activo$ del J a @2 es agonista parcial ! del @ a @2 es inactivo. Los primeros aa son ,undamentales para su unin con el receptor. /ambi;n se secretan ,ragmentos de -/ que dependen de las concentraciones de Ca. 3on secretados en hipercalcemia cuando -/ es baja. *o se sabe mu! bien qu; hacen estos ,ragmentos. -ero se sabe que: -/ 'OAM2) es un antagonista en el receptor. +n paratiroides baja -/ $ en ri"n baja 9$J5 '& )J vit8$ en hueso inhibe la ,ormacin de osteoclastos por lo que baja la liberacin de Ca. 3e especula que usan un receptor di,erente.

Censor Ca3R +l Ca e(tracelular es mu! alto. 3e debe censar la diminucin de Ca para secretar -/ . +l sensor de Ca 'Ca3R) es una prot que parece receptor que se acopla a protD. +n algunas patolog%as gen;ticas de la homeostasis del Ca se vio esta prot mutada. +st presente en paratiroides ! en todos los org blanco de -/ . 3u dominio e(tracelular aparte de unir Ca tambi;n une otros cationes divalentes como 1g$ -b$ Cd$ etc. /ambi;n une poliaminas como protamina$ neomicina$ etc. Cuando baja el p disminu!e su sensibilidad a cationes. 3u dominio interior tiene sitios de ,os,orilacin por -KC ! DRK. +n paratiroides$ la activacin de Ca3R disminu!e la secrecin ! s%ntesis de -/ . +sto porque activa cascadas de reaccin ! la liberacin de Ca desde R+ que llevan a la

Katalin Baksai L. activacin de ,os,olipasas -L0J que inhibe la secrecin de -/ . 0dems aumenta el receptor de 9$J5 '& )J vit8 que reduce la s%ntesis de -/ por su e,ecto genmico. /ambi;n inhibe el crecimiento celular.

Receptor: -/ 9R en peri,eria ! - JR a nivel de 3*C. -/ 9R presente en los e,ectores de -/ : ri"n$ huesos. +s un homod%mero que al unirse la hormona se disocia. a sido hallado en n.cleo$ posiblemente para modi,icar e(presin de genes. 0coplado a protD. 3u tr,ico hacia la mbp est regulado por prote%nas asociadas al receptor. /ambi;n est regulada su internali4acin en la mb ! el tiempo que permanece en ella. +stas prot de regulacin son beta arestina que se"ali4a para internali4ar el receptor. +n el hueso ha! metaloproteasas que modi,ican la parte e(tracelular ! lo inactivan.

0itamina 2
Experimentos cla#e: in,luencia de la dieta$ la lu4 solar como ,actor importante en el individuo ! en la irradiacin de alimentos. +l componente que cambiaba con la lu4 solar era un esteroide.

3%ntesis ! regulacin: Hno ingiere la provitamina 8 ! en la piel$ con la radiacin solar$ se convierte en colecalci,erol 'vit8). La vit8 se une a una prot transportadora '8B-) ! viaja en la circulacin hasta el h%gado. +n el h%gado se hidro(ila en posicin J5 J5 '& ) vit8. Luego en el ri"n se hidro(ila en posicin 9 9$J5 '& )J vit8. 9$J5 '& )J vit8 hace retroalimentacin a nivel del h%gado ! reduce la s%ntesis de -/ . La radiacin solar es ,undamental para la conversin de provit8 en vit8: o o o Odehidrocolesterol provit8vit8 por ra!os HEB es un proceso lento. vit8 se une a 8B-. Llega al h%gado donde se hidro(ila a J5 '& ) vit8 por la en4ima J5 hidro(ilasa CP-9O09 mitocondrial$ presente en m.ltiples tejidos$ pero el ms importante son los hepatocitos ! kup,,er.

Katalin Baksai L. o o o J5 hidro(ilasa mitocondrial es ms e(presada en mujeres ! es inducible por estradiol. +l mensajero de la J5 hidro(ilasa mitocondrial es inhibido por 9$J5 '& )J vit8$ sin usar E8R+. J5 '& ) vit8 unida a 8B- ser captada por un receptor 'megalina) presente en varios tejidos 'ri"n) ! en la mitocondria la 9al,a hidro(ilasa la convertir en 9$J5 '& )J vit8.

9 al,a hidro(ilasa es regulada por 's%ntesis de 9$J5 '& )J vit8): o o o o 0umentada por -/ 9$J5 '& )J vit8 'producto) baja su transcripcin. 1ucho Ca e(tracelular baja la transcripcin ! viceversa. +sto esta mediado por Ca3R. /ambi;n es regulada por esteroides se(uales$ calcitonina$ ,os,ato$ -RL$ etc.

J2 hidro(ilasa 'degradacin de 9$J5 '& )J vit8): o o o o o o o J5 '& ) vit8 si es hidro(ilada en J2$ obtengo producto inactivo. -resente en mitocondria de varios tejidos$ el ms importante ri"n. 3us sustratos son la J5 ! la 9$J5 '& )J vit8. Regulacin reciproca con 9 hidro(ilasa. 9$J5 '& )J vit8 eleva su transcripcin -/ baja su mensajero. -ero en /C8 ! osteoblastos aumenta su transcripcin. /ambi;n es regulada por ,os,ato$ calcitonina$ etc.

+ntonces$ a nivel del ri"n$ la s%ntesis ! degradacin de 9$J5 '& )J vit8 estn altamente reguladas.

/ransporte de vit8: 8B- tiene un alto recambio en el d%a. 3inteti4ada en el h%gado como todas las prot transportadoras. Hne todas la ,amilia de vit8 'hidro(iladas o no hidro(iladas). 1a!or a,inidad con J5'& ) vit8. Knockout de 8B- no poseen problemas$ es reempla4ada por albumina ! lipoprote%nas. <iltra a nivel del glom;rulo a pesar de ser prote%na.

Katalin Baksai L. 8esde el t.bulo pro(imal 8B- unido a vit8 es captado por megalina ! se reincorpora en el t.bulo. Knockout de megalina pierden vit8 por la orina.

Receptores E8R: *ucleares que regulan la transcripcin. Regula genes ,undamentales para la homeostasis del calcio calbindina$ calcitonina$ -/ $ -/ R$ Ca 0/-asa. <orma un heterod%mero con RFR 'retinoide F) ! este complejo se unir al 8*0. -resente en todas las c;lulas$ regula la di, celular. -osee ma!or a,inidad por 9$J5 '& )J vit8. Regulado por glucocorticoides 'baja su e(presin) ! 9$J5 '& )J vit8 'aumenta su e(presin en la ma!or%a de los tejidos pero la baja en /-).

0cciones: Denmicas ! no genmicas como los dems esteroides. Denmicas: regulacin del gen de calbindina$ /R-E5 ! 2. *o genmicas: estn en estudio. E8R estn presentes en caveolas. 3e propone otro receptor 10RR3. 0bren canales en osteoblastos$ contraccin cardiomiocitos$ secrecin insulina$ ,oto proteccin keratinocitos$ apertura canales Ca$ aumento Ca citoslico$ aumento -LC. E8R participa en el sistema renina ang$ aumenta incidencia de ciertos canceres$ modula resp inmune.

Efectores:
Absorcin de Ca en el intestino:
J5A@57 del Ca ingerido se absorbe. 3e absorbe por v%a transcelular ! paracelular. 0!a transcelular: *RP:7 'o Ca/9) es un canal apical de Ca que lo incorpora al enterocito: o o +sta siempre abierto$ selectivo a Ca$ regulado por cationes. -osee prote%nas que inhiben o activan su actividad. +s un canal mu! regulado por microambiente local$ interaccin con otras prote%nas ! ,os,orilacin.

Katalin Baksai L. o o o o 3u tr,ico est regulado por prot que controlan su llegada a la mb apical. Los mutantes no poseen problemas con la absorcin del ca. 0parentemente ha! polimor,ismo u otros canales. 3e e(presa en muchas otras c;lulas aparte del tracto D=$ como placenta$ mamas$ pncreas$ prstata$ etc. +sta sobree(presado en algunos canceres: prstata$ mamario$ colorectal$ ovrico.

'albindina C9 es una prot que une Ca al interior de la c;lula: o o *o se sabe con e(actitud como la c;lula maneja el repentino aumento de Ca '!a que su concentracin es de 96AO1). 3e postula que al unir Ca hace una rueda de la ,ortuna ! se la pasa a otra calbindina ! est a otra ! as% sucesivamente$ ! la deja cerca de la mb basolateral para ser e(portado al L+C. +ste trasbordo hace que el Ca nunca estuviese libre ! por lo tanto no cambia las concentraciones citoslicas de Ca. +s regulada por 9$J5 '& )J vit8 ! dieta. 1utantes de calbindina son normales pero se postula que aumenta -1C0 ! /R-EK o la e(istencia de otros blancos para 9$J5 '& )J vit8 que pudieran ser otras prot que hicieran el trabajo de calbindina.

o o

P,') ('a)*Pasa) se ubica en la mb basolateral ! saca el Ca que entr: o o o 0/- dependiente 'bomba de Ca). -osee varias iso,ormas. Regulada su e(presin por Ca1$ 81@D (2%)@ vit/.

0'E tambi;n se ubica en la mb basolateral: o o o +s un intercambiador *a Ca. +ntra @*a ! saca 9Ca. *CF9 predominante en intestino pero ms importante en ri"n. *& es regulada por 9$J5 '& )J vit8.

0!a paracelular: Hnin entre c;lulas por uniones estrechas claudinas. Las claudinas del intestino son sensibles a 9$J5 '& )J vit8. *o es saturable 'cte.). &curre a lo largo del intestino. *o depende de la cantidad de Ca en la dieta.

Katalin Baksai L. 1a!or en el %leon porque el bolo alimenticio se queda ah% ms tiempo.

1esumiendo: la *,23 (4/)2 #it. aumenta la absorcin de ,a por%ue aumenta la expresin de 51)06, calbindina, )7,A, claudinas (as de-iciencias en #it. disminuyen la absorcin de ,a en un 89: ;noc<out de 0.1 tienen mala absorcin de ,a &u rol en la absorcin de ,a intestinal es -undamental 'aSR tambi;n est presente en el tracto D= 'estmago e intestino). 1odi,ica en el estmago: secrecin de gastrina secrecin de Cl. La absorcin de Ca se ve ,avorecida en p bajos 'ma!or solubilidad de sales de Ca). 0ct.a como censor de aa para la secrecin de gastrina ! de Cl que se ven in,luidos por el contenido de aa del bolo. +n el intestino bloquea el canal de cloruro C</R 'mutado en ,ibrosis qu%stica) ! por lo tanto se bloquea la salida de agua$ disminu!e la secrecin de ,luido en el intestino. -/ ! 9$J5 '& )J vit8. +quilibrio entre la ,ormacin 'osteoblastos) ! resorcin 'osteoclastos). &steoblastos: o o o 3ecretan prote%nas para la minerali4acin: col =$ osteocalcina ! osteopontina 'unin de Ca ! -) -rovienen de c;lulas madre mesenquim+ticas. -oseen ,actores de transcripcin para la e(presin del linaje osteoblstico: Run(J 'K& no ,orman hueso$ regula osteri()$ &steri( 'K& problemas en ,ormacin de hueso)$ 0/<2 ',amilia CR+B$ mantiene la identidad del osteoblasto). 3e producen en el hueso$ minerali4an$ es importante su equilibrio con los osteoclastos.

Hueso:

&steocitos: o o o -rovienen de los osteoblastos pero di,ieren en mor,olog%a$ e(presin de prot ! ubicacin. Q67 del hueso. -ro!ectan prolongaciones dendr%ticas al ,rente de minerali4acin$ se piensa que para censar ,actores importantes para la minerali4acin del hueso: intensidad de trabajo$ ,recuencia ! carga que recibe el hueso. -or eso es importante que el hueso este sometido a una cierta carga para que mantenga su masa sea. Regulan el metabolismo mineral ! sea a nivel sist;mico ! local.

&steoclastos: o -rovienen del linaje de c;lulas hematopo!;ticas mononucleadas.

Katalin Baksai L. o Los ,actores que in,lu!en en su di,erenciacin: R0*KL 'proviene de osteoblastos$ osteocitos$ c;lulas /) *<0/c9acelera la di,erenciacin a osteoclasto. &-D 'osteoblastos) bloquea la ,ormacin de osteoclastos.

&steoblastos ! osteoclastos estn en equilibrio debido a ,actores de transcripcin que son secretados por los mismo tipos celulares ! modi,ican al vecino. 3i ,ormacin SS resorcin$ aumenta la masa seahuesos de mrmol$ se quiebran ! se disuelven rpidamente. o -uede ocurrir por disminucin de resorcin 'menos osteoclastos$ o estos tienen ,allada la secrecin de anhidrasa carbnica 'osteopetrosis) o catepsina K 'p!cnod!sostosis) necesarias para la resorcin del hueso). -uede ocurrir por aumento de la ,ormacin donde ha! ms osteoblastos de los necesarios 'osteoclerosis$ hiperosteosis). 3on huesos ,rgiles tambi;n.

3i resorcin SS ,ormacin$ se tendr osteoporosis u osteopenia. Le ocurre a astronautas por ,alta de gravedad 'necesitan carga)$ postrados$ secundario a glucocorticoides$ mal nutricin. o o 8rogas anti resorcin 'anti catablicas): bi,os,onatos$ moduladores del receptor de estrgenos$ anlogos a vit 8$ anti R0*KL. 8rogas anablicas que aumentan la ,ormacin: -/ $ antagonistas de Ca3R.

-/ en hueso: 3e secreta cuando ha! poco calcio$ por lo que aumenta la resorcin. 3us receptores estn en osteoblastos que activan la di,erenciacin de osteoclastos por lo que la cantidad de estos aumenta ! ha! ms resorcin -or estimulo de -/ el osteoblasto e(presa R0*KL$ que estimula la di,erenciacin del osteoclasto. +sto ocurre en secrecin crnica de -/ . 0umenta la di,erenciacin de osteoblastos en secreciones intermitentes de -/ Bloquea &-D en osteoblastos.

Ca3R en hueso: Censa los niveles locales de Ca. +n osteoblastos condiciona la proli,eracin$ migracin ! di,erenciacin. +n osteoclastos activan R0*K ! esto lleva a un aumento de su actividad. K& del censor raqu%ticos ! alta -/ . K& del censor solo en osteoblastos desarrollo seo anormal

Katalin Baksai L. )5/ #a a acti#ar indirectamente a osteoclastos a tra#"s de osteoblastos produciendo resorcin sea ,a&1 censar+ los ni#eles locales de ,a y en -uncin de eso condicionar+ el -uncionamiento de los osteoclastos Eit8 en hueso: E8R se e(presa en todos los tipos celulares. 3us e,ectos dependen del tiempo de e(posicin ! estado de di,erenciacin. +n osteoblastos a!uda a la di,erenciacin ! regula la s%ntesis de prote%nas importantes como osteocalcina$ ,os,atasa alcalina$ col =$ osteopontina ! R)09.. +n ratones K& de E8R se ven esqueletos normales. -ero los osteoblastos ! volumen seo estn disminuidos. +sto puede deberse a variadas iso,ormas de prote%nas ! mecanismos de compensacin.

&tros ,actores que in,luencian el metabolismo del hueso: +strgenos D DCs =nsulina <actores locales: =D<9 ',actor de crecimiento parecido a insulina) condiciona el equilibrio entre blastos ! clastos. Reabsorcin de Ca ! e(crecin de ,os,ato.

Rin:
Reabsorcin de Ca: +l Ca se ,iltra hacia el t.bulo ! es reabsorbido en las di,erentes porciones en di,erentes proporciones. +n /C- Q67 paracelular '557 del calcio de reabsorbe ac) +n /C8 9667 transcelular '967 del calcio de reabsorbe ac) +n porcin gruesa del asa de enle 567 paracelular 'J67 del calcio se reabsorbe ac) La ma!or%a del Ca es reabsorbido$ mu! poco se va en la orina '9A@7) /.bulo distal ! conector: e(iste +CaC '/R-E5) que es un canal epitelial de Ca en la mb apical$ calbindina JMK$ *CF$ *aK0/-asa$ -1C0. +l mecanismo es parecido al del intestino.

-/ en ri"n: 0umenta reabsorcin de Ca.

Katalin Baksai L. /C- es insensible a -/ ! la ma!or parte del calcio es reabsorbido por v%a paracelular$ dependiente de la reabsorcin de sodio. 0sa ascendente de enle el calcio es reabsorbido mitad paracelular 'dependiente de reabsorcin de *a) ! mitad transcelular 'sensible a -/ ). /8 todo el Ca es reabsorbido por v%a transcelular ! el completamente sensible a -/ . +n /C8 la -/ aumenta el e,lujo basolateral de Cl$ por lo que la concentracin de cloruro baja ! aumenta la gradiente transepitelial de voltaje. +sto provoca un aumento del in,lujo de Ca ! luego este Ca sale por *CF 'aumentado por -/ ) que lo intercambia por *a$ ! despu;s este *a sale por una *aK0/-asa. +l K que entro ,inalmente sale por un canal basolateral. -/ inhibe la reabsorcin de -&2. 3e recupera Ca ! se bota -&2. +n /C- el M67 del -&2 es secretado v%a transcelular sensible a -/ que cambia la Ema( de transporte !a que aumenta la incorporacin del cotransportador *aR-&2 en la mbp. +n /8 se secreta un 967 ! tambi;n es sensible a -/ . +ntonces$ la reabsorcin del Ca est parcialmente sujeta a -/ pero la inhibicin de la reabsorcin de -&2 est totalmente sujeta a la -/ . +stimula la s%ntesis de 9$J5 '& )J vit8 !a que activa la 9 hidro(ilasa e inhibe a la J2 hidro(ilasa.

Ca3R en ri"n: +,ectos en Ca son independientes de Ca ! vit8. +stn mediados por el sensor. 3e e(presan en apical ! basolateral$ dependiendo de la parte del t.bulo. /iene di,erentes e,ectos en los distintos transportadores a lo largo del t.bulo que regularan la homeostasis del Ca ! de otros iones. +n /- la activacin de Ca3R inhibe a la 9 hidro(ilasa por lo que inhibe la ,ormacin de 9$J5 '& )J vit8. /ambi;n modi,ica el intercambiador *a -&2 aumentando la reabsorcin de -&2 'al rev;s de -/ ). -ero igual si es que ha! mucha -/ ! mucho -&2$ la e(presin de Ca3R se reduce$ !a que en condiciones tales no se desea reabsorber ,os,ato. +n la porcin gruesa del asa de enle inhibe la secrecin de potasio en el canal de R&1K$ lo que provoca que el intercambiador *a Cl K *KCCJ se bloquee 'bajando la absorcin de *a ! cloruro) ! esto a su ve4 inhibe la absorcin de Ca paracelular. +sto provoca e,ecto diur;tico.

Katalin Baksai L. +n /C8 modi,ica la actividad de /R-E5 aumentando la reabsorcin activa de Ca similar a la del intestino '/R-E5$ calbindina JMK$ *CF9$ -1C09b). +n t.bulo colector inhibe la 0L-J por lo que tambi;n provoca e,ecto diur;tico. 0umenta el e,lujo de protones por EA0/-asa.

9$J5 '& )J vit8 en Ri"n: +,ecto parecido al del intestino. +l calcio se reabsorbe$ !a que aumenta la e(presin de prote%nas relacionadas al transporte: /R-E5$ calbindina JMK ! los basolaterales *CF ! -1C0 'en /8).

Calcitonina
3%ntesis ! secrecin: Contra regulatorio de las hormonas anteriores. Baja el Ca plasmtico. -roducida en c;lulas C de tiroides. +n el hipotlamo a trav;s del mismo gen$ pero procesado de manera di,erente$ se sinteti4a CDR- 'p;ptido relacionado al gen de la calcitonina). Las c;lulas C tambi;n tienes Ca3R$ que esta acoplado a -LC-KCactivacin de canales de *a despolari4acin entrada de Ca secrecin de calcitonina. 3u secrecin es estimulada por altos niveles de Ca plasmtico$ CDR-$ DC$ glucagn$ hormonas del D=. +s inhibida por somatostatina$ 9$J5 '& )J vit8 'disminu!e su 0R*m).

Receptor: +,ectos: Bloquea la resorcin por e,ectos en osteoclastos. +,ecto corto porque los receptores se desensibili4an rpidamente. -roducen cambios mor,olgicos 'baja motilidad) e inhibe la ,ormacin de osteoclastos multinucleados ',uncionales). +n ri"n su accin no est clara. 3u accin depende de la especie. +n nosotros aumenta la e(crecin de Ca$ -&2$ *a$ K ! 1g. +n ratas aumentan la reabsorcin de los iones. /ambi;n une CDR-. 1isma ,amilia de receptores de -/ $ D R $ glucagn$ entre otros. Eariadas iso,ormas dependiendo del procesamiento del 0R*m. +sta acoplado a protDadenilato ciclasa-LC

Katalin Baksai L. +,ecto similar a 08 $ aumentando la incorporacin de 0L-J. Regula la e(presin de la 9 hidro(ilasa. 3u e,ecto en el balance diario de Ca est en debate. 3us niveles plasmticos no son importantes para el estado de los huesos. Calcitonina de salmn es ms potente ! se usa para tratar osteoporosis. +n estados de alta demanda de Ca es ms importante$ como en la lactancia$ !a que los knockout pierden masa sea en ese periodo ! tambi;n aumenta la s%ntesis de 9$J5 '& )J vit8.

Clase 7. Control del Crecimiento + 2esarrollo !ormona del crecimiento 1G!4

+,ecto directo: disminu!e el /0. +,ecto indirecto: mediado por =D<9 aumento del crecimiento. +n la etapa prenatal el crecimiento es mu! alto$ luego del nacimiento decae$ para retomarse en la pubertad ! luego cae nuevamente cuando se alcan4a la talla adulta. *o se crece toda la vida$ pero si se tienen D toda la vida. =D<9 tambi;n disminu!e con la edad$ pero su disminucin no es tan drstica como la de la propia D .

3%ntesis ! secrecin: +s producida en la adenohip,isis en las c;lulas somatotro,as 'ms abundantes). 3u secrecin est bajo control del hipotlamo: D R $ gerelina 'activan) ! somatostatina '33/) 'inhibe). D provoca la s%ntesis de =D<9$ que hace ,eedback hacia el hipotlamo donde estimula 33/. a! regulacin entre las c;lulas que producen D R ! 33/$ por lo que los niveles de D dependen del balance entre ambas. D tambi;n posee e,ectos que no son dependientes de =D<9 ! son e,ectos directos. Los e,ectos de D en cerebro$ cora4n ! gnadas no son dependientes de =D<9. 3in embargo$ e,ectos en /0$ ri"ones$ musculo si dependen de =D<9. 3u gen se e(presa en las c;lulas somatotro,as por ,actores de transcripcin que ellas poseen.

Katalin Baksai L. -=/9 es un ,actor de transcripcin especi,ico de hip,isis$ su transcripcin se ve aumentada por aumentos de 01-c. +n casos de de,iciencias de crecimiento esta mutado. +l receptor de glucocorticoides DR tambi;n condiciona la transcripcin de su gen. 3u secrecin es pulstil$ cada dos horas. Los pulsos estn condicionados por la liberacin de 33/ ! D R . 3u secrecin esta condicionada por los ritmos de sue"o$ ejercicio ! estados nutricionales. +l peak ms alto es en el sue"o 'medianoche) pero no se sabe si la D %ndice el sue"o o el sue"o induce D . -ero si est condicionado por los ritmos de sue"o$ las personas que tienen alterado el sue"o podr%an tener alterada D . 8urante el ejercicio se libera ms en mujeres que en hombres !a que su e,ecto esta potenciado por estrgenos. La hiperglicemia bloquea D ! la hipoglicemia aumenta D . -romueve la retencin de *. +l * se queda en los aa. 1antiene la glicemia. +s contraregulatoria de insulina. +n la pubertad aumentan los pulsos de secrecin$ sumado al aumento de estrgenos en mujeres. Los estrgenos aumentan la secrecin de D ! modi,ican los blancos. +n condiciones de hiperglicemia la secrecin de D en el tiempo decrece ! aumenta 33/. La arginina tambi;n estimula D e inhibe 33/. 3e usa el test de activacin por arginina para ver si la hip,isis secreta D .

0lteraciones en estados especiales: +n obesidad esta disminuida. +n diabetes ! a!uno aumenta. +n anore(ia esta aumentada pero =D<9 baja. +n acromegalia ha! un aumento signi,icativo de D que luego produce diabetes. 0umenta la ,recuencia de D R !a que no responde al ,eedback de =D<9. +n hipocortisolismo baja D . +n hipercortisolismo tambi;n baja. +n hipotiroidismo baja la respuestas de D a la hipoglicemia. +n embara4o la D esta aumentada sobre todo en las primeras semanas.

D en metabolismo: 0umenta la gluconeog;nesis ! degradacin de glicgeno en el h%gado. +n /0 aumenta lipolisis.

Katalin Baksai L. 0umenta la s%ntesis proteica. +ste aumento de la masa magra en parte se debe a la acumulacin de l%quido. 3in embargo$ los datos no son conclu!entes.

Receptor: 3e dimeri4a cuando une D . 0ctiva una tirosina quinasa T0KJ. T0KJ activa los sustratos del receptor de insulina que ser%a lo que condiciona los cambios en el metabolismo de la glucosa. /ambi;n activa los ,actores de transcripcin 3/0/s que modi,ican la transcripcin de muchos genes. La parte e(terna del receptor circula como una prote%na de unin a la D por el plasma.

+n enanos de Laron ha! mutaciones en la parte e(terna del receptor !a que tienen niveles de D normales. D circula unida a prote%nas plasmticas D B-9 'alta a,inidad$ baja capacidad) ! D B-J 'baja a,inidad$ alta capacidad). +stas prot son el dominio e(tracelular del receptor. La activacin del receptor conlleva a una serie de cascadas que van a tener e,ectos a nivel metablico ! tambi;n a trav;s de 3/0/ ! +RK van a modi,icar la transcripcin de varios genes$ incluso genes que hacer ,eedback negativo hacia la activacin de la T0KJ$ bloqueando la cascada de las 3/0/s. a! alteraciones de crecimiento que son por mutaciones en las cascadas intracelulares ! poseen D ! receptores normales. /ambi;n ha! mutaciones en el receptor: en el sitio de unin$ la dimeri4acin$ se"ali4acin de,iciente$ no se anclan a la mb$ mutaciones en gen de 3/0/s e =D<9. +s por esto que muchas ,allas en el crecimiento no son revertidas con D .

+n,ermedades relacionadas a D : a! que descartar en,ermedad renal$ tiroidea o diabetes. 3i ha! sospechas de un d;,icit en D se hacen test de secrecin que se basan en los parmetros que aumentan la secrecin de la hormona: ejercicio$ sue"o pro,$ in,usin de arginina. Cuando ha! e(ceso de D se produce diabetes ! problemas cardiovasculares severas. +nanismo: d;,icit en gral de todas las hormonas hipo,isarias. La gracia es que son proporcionalmente peque"os ! tienen mejor pronstico que la gente con e(ceso de D . Digantismo: e(ceso de D antes del cierre de las ep%,isis de los huesos$ por lo que las personas crecen enteras ! son gigantes. 3us esqueletos no son capaces de soportar el peso del cuerpo ! poseen problemas cardiovasculares. 0cromegalia: e(ceso de D en la vida adulta 'tumor en adenohip,isis). 3e pierde la secrecin pulstil de D . Comien4a a crecer tejido blando ! huesos cortos: manos$ pies$ huesos de la cara$ lengua$ apneas del sue"o por obstruccin$ diabetes. Los cambios son lentos ! por ello di,%ciles de detectar. Los tumores se sacan con cirug%a$ se irradian o se tratan con un anlogo de 33/ llamado octeotride que metaboli4a ms lento ! por lo tanto posee e,ectos ms prolongados.

Katalin Baksai L. Los en,ermos de e(ceso de D mueren mucho ms jvenes. 3e ha demostrado que las personas que poseen menos D o el receptor algo mutado$ viven una mejor veje4 !a que en general no tienen las en,ermedades asociadas al envejecimiento$ tampoco tienen problemas de obesidad ni riesgo cardiovascular.

Clase 8. %eta&olismo &asal + !ormonas #iroideas !ormonas tiroideas:

-oseen accin en todas las c;lulas del organismo. /ienen caracter%sticas de pept%dicas ! esteroidales. Los ,ol%culos tiroideos en el centro contienen un coloide ! a su alrededor estn las c;lulas ,oliculares. +stas hormonas son !odadas ! el !odo se debe ingerir en la dieta. 3e ,orman por el acoplamiento de dos tirosinas ! poseen 2 o @ tomos de !odo. La r/@ tiene un !odo en otro sitio con respecto de /@ ! es inactiva.

3%ntesis: +l !odo usa un transportador para entrar a la c;lula llamado *=3 que ocupa la gradiente de *a. Luego ese *a se saca con una *aK0/-asa. *=3 se e(presa casi e(clusivamente en la tiroides. a! un poco en salivales ! mamaria. La tiroglobulina se sinteti4a en R+RDolgisecrecin ! se secreta por apical al coloide. /D posee muchas tirosinas en su estructura. +n la mb apical esta la prot pendrina que media la salida del !oduro hacia el coloide. 1isma ,uncin hace un canal cloruroR!oduro. /ambi;n est la tiropero(idasa que se encarga se incorporar el !oduro en las tirosinas de la /D ! utili4a como sustrato J&J 'organi,icacin). +sto dar como resultado algunas tirosinas con uno o dos !oduros. Luego la /-& acopla dos tirosinas 'acoplamiento) ! tambi;n usa como sustrato agua o(igenada. -ero /@ ! /2 reci;n ,ormados siguen estando pegadas a /D. +sto es lo que se acumula en el coloide. +n la mb apical tambi;n ha! una en4ima 8H&FJ que ,orma el agua o(igenada que se usa como sustrato. &cupa *08- . La hormona se acumula en el e(tracelular 'raro).

Katalin Baksai L. Cuando las c;lulas reciben un est%mulo$ endocitan un tro4o de coloide. 8entro de la c;lula por medio de una hidrlisis se separa /2 o /@ de la /D ! as% la hormona es secretada hacia la circulacin usando un transportador desconocido. *o est completamente claro que /D se reutilice. Los aa van a lisosoma. La c;lula libera la hormona cuando se activa el receptor de /3 . *=3$ /-&$ receptor /3 ! /D tienen en sus genes sitios de interaccin con ,actores de transcripcin que se e(presan solo en el tiroides$ como */<9$ -0FM$ por lo que estas prot solo estn en tiroides. /R hipotalmica /3 hipo,isaria ',actor ms importante)liberacin /@ ! /2. /@ ! /2 hacen ,eedback a nivel de hipotlamo e hip,isis mediante acciones genmicas que inhiben la e(presin del 0R*m de /R $ /3 ! receptor de /R .

#R!:
3u secrecin en el hipotlamo est regulada por in,ormacin desde n.cleos del hipotlamo ! el bulbo 'n.cleo dorso medial$ arcuato$ medula oblonga) que se"ali4an al -E*. /ambi;n est in,luido por C0R/ ! *-P. 8esde 81* llegan se"ales de la v%a de las leptinas. 8esde 0RC llegan se"ales anore(igenicas ! ore(igenicas. 8e la medula oblonga se"ales de temperatura. +st bajo control de v%as neuronales que se relacionan con la ingesta de alimentos 'leptinas) ! del control de temperatura.

#S!:
*o tiene liberacin pulstil. Bajo en el d%a. 0lto en la noche.

#$ + #,:
La vida media de /@ es mucho ms corta que la de /2. +sto es porque /@ se ,iltra por la orina. Circulan unidas a prot plasmticas como /BD 'no es lo mismo que /D) que se sinteti4a en el h%gado ! une el O67 de cada hormona. /ambi;n se unen a alb.mina ! prealb.mina. La hormona libre que circula es mu! poca$ menos del 97. La unin de /2 a la prote%na es ms ,uerte que en /@ por lo que ha! menos /2 libre. La que se une al receptor es la hormona libre.

Katalin Baksai L. Los niveles de /BD pueden ser di,erentes por simple determinacin gen;tica$ en,ermedades crnicas al h%gado ! durante el embara4o ! reci;n nacidos ha! ms /BD. +sta disminuida con altas dosis de DC. La cantidad de /BD condicionar cuanta hormona tiroidea este libre para unirse al receptor. /2 es considerado una prohormona 'reservorio). La conversin de /2 a /@ se reali4a por en4imas de!odasas '89$ J ! @) que sacan 9 !odo a /2 para convertirla en /@. 3i saca J !odos ,orma /J que es inactiva. 8@ produce r/@ que es inactiva$ ! despu;s puede pasar a /J. La ma!or parte de la /@ circulante proviene de la de!odacin de /2. 89 est presente en ri"n e h%gado. +s sensible a -/H 'inhibidor). 8J est presente en adenohip,isis$ cerebro$ /0B. *o es sensible a -/H. +stas en4imas estn reguladas por las propias hormonas tiroideas ! por a!uno. +n los di,erentes tejidos la cantidad de /@ que viene de la degradacin local /2 o no$ es di,erente. +ntonces$ la presencia de /@ en los di,erentes tejidos depende de la e(presin di,erencial de las en4imas que degradan /2. 0 trav;s de -/H se puede bloquear selectivamente a 89 sin a,ectar las otras en4imas. Las hormonas entran a la c;lula a trav;s de transportadores espec%,icos: uno para entrar la /2 '1ctM que tambi;n entra /@ ! &atp9)$ la 8J la convierte en /@ ! otro transportador saca /@. Los dems transportadores no se conocen.

0cciones: <undamentales para el desarrollo. 3in hormona tiroidea ha! desarrollo normal del crecimiento pero no de las capacidades mentales. -uede ser revertido administrando la hormona: o o Cretinismo: d;,icit de hormona tiroidea en el desarrollo. Retraso mental. 8esarrollo somtico aceptable. +n los reci;n nacidos se miden las hormonas ! si ha! de,ecto se les da suplementos v%a oral 'eutiro().

0umenta el consumo de o(%geno. 1odi,ican el metabolismo basal 'cuanto o(igeno consumen las c;lulas en condiciones de reposo). +sto se mide midiendo el consumo de o(%geno ! la e(pulsin de C&J.

Receptores: 1odi,ican la e(presin de genes como el del receptor beta adren;rgico$ la *aK0/-asa 'esto es lo que hace que cambie el metabolismo basal$ !a que se necesita ms 0/- para

Katalin Baksai L. que ,uncione la bomba$ por lo que se consume ms o(%geno)$ aumenta el receptor para D . /@ entra a la c;lula mediante transportadores$ act.a sobre receptores citoslicos que migran al n.cleo ! modi,ican la transcripcin de algunos genes como el transportador DLH/9. /@ tambi;n act.a en receptores de mb que activan -LC-KC10-K modi,ican el tr,ico del /Rbeta 'receptor de /@)$ receptores de estrgenos '+R) ! tambi;n de las 3/0/s 'que son parte de la cascada de D ). /ambi;n se modi,ica la e(presin del intercambiador *a protones. -or la v%a de la 10-K 'receptor de mb) tambi;n participa en la proli,eracin celular ! angiog;nesis en procesos tumorales. 0l modi,icar los tr,icos de /Rbeta ! +R cambian la e(presin de otros genes que estn bajo control de estos receptores. 0 trav;s de la unin con el receptor /Rbeta aumenta la actividad de *aK0/-asa ! su insercin en la mb. +ntonces$ a trav;s del receptor de mb 'al,aEbeta@) se activan las acciones de la v%a 10-K. 0 trav;s del receptor citoslico /Rbeta aumenta la transcripcin de DLH/9 ! la actividad de *aK0/-asa. Hn tercer receptor es el /Ral,a 'citoslico) modi,ican el citoesqueleto a trav;s de la polimeri4acin de actina. Las hormonas tiroides a,ectan el metabolismo de /&8&: carbohidratos$ prote%nas$ l%pidos$ esenciales para el desarrollo ! maduracin de 3*C.

ipertiroidismo: 0l aumentar el receptor beta adren;rgico en presencia de catecolaminas se produce aumento de la ,recuencia cardiaca por sobree(presin del receptor beta adren;rgico. 3e trata con bloqueador del receptor. *o tienen tolerancia al calor *erviosos 1agros$ energ;ticos &jos saltones /aquicardia 8elgados Hna de las causas es la produccin de anticuerpos dirigidos contra el receptor de /3 . -ero estos anticuerpos activan al receptor$ por lo que las c;lulas tiroideas secretan /@ ! /2. +l

Katalin Baksai L. ,eedback de /@ ! /2 no surte e,ecto !a que estos anticuerpos siguen adheridos ! siguen estimulando a la c;lula. ipotiroidismo: Lentos Dordos /orpes ipotnicos -erdida de pelo 8esgano$ depresin /erapias de reempla4o mu! e,icientes. -uede provocarse por ,alta en la ingesta de !odo.

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