DOI: 10.4025/actascihealthsci.v30i2.

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Desenvolvimento e estudos de estabilidade preliminares de emulses O/A contendo Cetoconazol 2,0%

Vanessa Catal Casteli, Carolina Catharino Mendona, Mrcio Augusto Leite de Campos, Mrcio Ferrari e Slvia Regina Pengo Machado*
Faculdade de Farmcia, Universidade de Cuiab, Av. Beira Rio, 3100, 78015-480, Jardim Europa, Cuiab, Mato Grosso, Brasil. *Autor para correspondncia. E-mail: silviapengo@yahoo.com.br

RESUMO. O objetivo deste trabalho foi desenvolver emulses O/A contendo Cetoconazol 2,0% e avaliar sua estabilidade preliminar por meio da anlise de suas caractersticas fsicoqumicas, tais como homogeneidade, formao de agregados, floculao, cremeao e coalescncia. As emulses foram formuladas utilizando diferentes bases autoemulsionantes, compostas por lcool cetoestearlico, lcool etoxilado, lcool graxos superiores, cido esterico, lanolina e outros. As emulses foram submetidas aos testes de centrifugao, estresse trmico e ciclo gela-degela, e suas caractersticas organolpticas e fsico-qumicas foram avaliadas no incio e no final de cada ensaio. Todas as amostras mantiveram sua homogeneidade aps o teste de centrifugao, mas somente os sistemas preparados com ceras autoemulsionveis constitudas por lcool graxos superiores (Polawax NF) e Copolmero de Amnio Acriloil dimetiltaurato VP, Trilauril 4 fosfato, Sesquisosterato de metil glicose, leo de flores de vero e Tetradibutil pentaeritritil hidroxihidrocinamato de Glicerina (Hostacerin NCB) mantiveram sua estabilidade aps testes de estresse trmico e ciclo gela-degela.
Palavras-chave: emulses O/A, Cetoconazol, estabilidade preliminar.

ABSTRACT. Development and Preliminary Stability Evaluations of O/W emulsion containing Ketoconazole 2.0%. The objective of this work was the development of O/W emulsions containing Ketoconazole 2.0% and to evaluate their preliminary stability by analyzing physical-chemical characteristics such as homogeneity, aggregation formation, flocculation, creaming and coalescence. The emulsions were formulated using different self-emulsifying bases, composed of cetearyl alcohol, ethoxyl alcohol, higher fatty alcohol, stearic acid, lanolin and others. The O/W emulsions were evaluated by centrifugation test, thermal stress test, and freezing/defrosting cycles, and its organoleptic and physical-chemistry characteristics were analyzed before and after each assay. All samples maintained their homogeneity after the centrifugation test, but only the systems prepared with self emulsifying composed of higher fatty alcohol (Polawax NF) and ammonium acryloyl dimethyl taurate copolymer, Trilauryl 4 Phosphate, methyl glucose Sesquistearate, Summer flower oleum and Glycerin tetradibutyl pentaerythrityl hydroxyhydrocinnamate (Hostacerin NCB) remained stable after the thermal stress test and freezing/defrosting cycles.
Key words: O/W emulsion, Ketoconazole, preliminary stability.

Introduo Uma emulso uma mistura termodinamicamente instvel de dois lquidos imiscveis, constitudos de uma fase dispersa insolvel na fase dispersante, e um terceiro componente, que o agente tensoativo, responsvel pela unio destas duas fases (Ansel et al., 2000). Atualmente, as emulses tm sido muito utilizadas na rea farmacutica, pela sua capacidade de veiculao de princpios ativos hidrossolveis e/ou lipossolveis, pela diminuio da irritabilidade
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drmica de certos frmacos e, principalmente, pela boa aceitao por parte do paciente. Este fenmeno explica-se pelo fato de a emulso possuir facilidade no processo de aplicao e remoo em caso de alergia (Lachman et al., 2001). O Cetoconazol um agente antifngico de amplo espectro de ao, composto por uma molcula imidazlica sinttica, que pode ser administrado por via oral ou tpica. utilizado para tratamento de infeces superficias e sistmicas (Odds et al., 1980; Heel et al., 1982), pois, comparado
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aos frmacos similares, apresenta vasto espectro de ao com poucos efeitos indesejados (Vertzoni et al., 2006). Do ponto de vista farmacutico, uma formulao deve ser compatvel com princpios ativos, aditivos especiais, no ser irritante, nem se degradar (Carmini e Jorge, 1989). Alm disso, deve apresentar estabilidade, que a capacidade que o produto tem, num determinado perodo de tempo, do incio ao final de sua vida til, e em determinada embalagem, de manter as mesmas propriedades e caractersticas que tinha no momento em que finalizou a sua fabricao, por meio de um procedimento padronizado (DLen, 2001). Um importante critrio que governa a qualidade e a estabilidade deste tipo de formulao so suas propriedades fsicas (Mostefa et al., 2006). Mudanas nas propriedades reolgicas representam sinais precoces de possveis instabilidades nas formulaes. Como as emulses so sistemas termodinamicamente instveis, as fontes de instabilidades so comuns a todos os sistemas dispersos, tais como a cremeao a floculao e coalescncia das gotas (Rieger, 1996). Estes problemas so um ponto significante, pois os consumidores podem visualizar a perda das propriedades das emulses (Dukhin et al., 2003). Do ponto de vista legal, no existe uma resoluo especfica que indique como devem ser feitos os estudos de estabilidade preliminar para produtos farmacuticos. A Resoluo n 1, de 29 de julho de 2005 (Brasil, 2005), um guia para realizao de testes de estabilidade acelerada e longa durao para produtos farmacuticos com objetivo de determinar e/ou acompanhar o seu prazo de validade, ou seja, enfocam principalmente a estabilidade qumica da formulao. Assim sendo, neste trabalho, utilizou-se o Guia de Estabilidade para Produtos Cosmticos (Brasil, 2004) como literatura base para realizao dos ensaios de estabilidade fsica. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento de emulses O/A contendo Cetoconazol 2,0% e avaliao da estabilidade preliminar. Material e mtodos
Material

esterico (Henrifarma Ltda., SP, Brasil); Polawax NF (Croda, SP, Brasil), cera autoemulsionante no-inica composta de alcois graxos superiores; Cosmowax J (Croda, SP, Brasil), cera autoemulsionante no-inica composta de uma mistura de alcois graxos superiores e alcois etoxilados; Crodabase CR2 (Croda, SP, Brasil), base concentrada autoemulsionante no-inica composta de alcois graxos superiores etoxilados; lcool de lanolina e Lanolina; Paramul J (Croda, SP, Brasil), base concentrada autoemulsionante noinica composta de lcool cetoestearlico e seu derivado etoxilado; Lanette N (Henkel, SP, Brasil), base autoemulsionante aninica composta de uma mistura de lcool cetoestearlico e Alquil sulfato de sdio; Hostacerin NCB (Pharmaspecial, SP, Brasil), base autoemulsionante aninica de preparo temperatura ambiente composta de copolmero de Amnio Acriloil dimetiltaurato VP, Trilauril 4Fosfato, Sesquisosterato de metil glicose, leo de semente de flores de vero, Tetradibutil pentaeritritil hidroxihidrocinamato de Glicerina; Volpo N 20 (Croda, SP, Brasil); lcool Cetlico etoxilado 20; leo Mineral (Henrifarma Ltda., SP, Brasil); Oxynex 2004 (Alpax, SP, Brasil), mistura de antioxidantes composta de Propilenoglicol, BHT, Estearato de Glicerila, Palmitato de Ascorbila e cido Ctrico; 2) Fase aquosa: Cetoconazol (98,9%) (Henrifarma Ltda., SP, Brasil); EDTA sdico (Henrifarma Ltda., SP, Brasil1); Merguard 1200 (Pharmaspecial, SP, Brasil), mistura de conservantes composta de Metildibromo glutaronitrila e Fenoxietanol; Metabissulfito de Sdio (Henrifarma Ltda., SP, Brasil); Pemulen TR2 (BFGoodrich, Dinaco AS, SP, Brasil), polmero cruzado de Alquil Acrilato C10-30; Carbopol Ultrez 10 (Galena Qumica e Farmacutica Ltda., SP, Brasil), polmero de carboxivinil; Propilenoglicol (Galena Qumica e Farmacutica Ltda., SP, Brasil); Span 80 (Croda, SP, Brasil), tensoativo composto de Oleato de sorbitol; e Trietanolamina (Henrifarma Ltda., SP, Brasil).
Preparao Preparao da emulso

As emulses foram formuladas com as seguintes matrias-primas classificadas conforme a Denominao Comum Brasileira (Brasil, 2006) e sua classificao qumica: 1) fase oleosa: cido
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As emulses foram preparadas (Tabela 1) aquecendo as fases oleosa e aquosa a 75oC e, em agitao constante (Agitador mecnico modelo RW 20.N, IKA, Alemanha), verteu-se a fase aquosa sobre a oleosa, mantendo a agitao (1.000 rpm) por 30 min. Foram preparados trs lotes de cada formulao.
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Estabilidade preliminar de emulses com Cetoconazol

Tabela 1. Composio qualitativa e quantitativa dos componentes utilizados para preparao das emulses O/A contendo Cetoconazol.
Componentes emulso cido esterico Carbopol ultrez 10* Cetoconazol Cosmovax J* Crodabase CR2* Hostacerin NCB* Lanette LN* Paramul* Pemulen TR2* Polawax* EDTA Na Metabissulfito sdio Merguard 1200* leo Mineral Oxynex 2004* Propilenoglicol Span 80* Trietanolamina Volpo 20*
*nome comercial.

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1(%) 2,0 18,0 0,1 0,2 0,6 5,0 0,2 3,0 0,4 -

2(%) 2,0 10,0 0,1 0,2 0,6 5,0 0,2 3,0 0,4 -

Formulaes 3(%) 4(%) 5(%) 3,0 2,0 2,0 2,0 13,0 18,0 8,0 0,1 0,1 0,1 0,2 0,2 0,2 0,6 0,6 0,6 5,0 5,0 5,0 0,2 0,2 0,2 3,0 3,0 3,0 0,4 0,4 0,4 1,0 -

6(%) 1,0 2,0 0,3 0,1 0,2 0,6 12,5 0,2 3,0 0,4 0,4 12,5

7(%) 2,0 5,0 0,1 0,2 0,6 5,0 0,2 3,0 -

A classificao do estado da emulso segue esta nomeclatura: N = normal, LM = levemente normal, M = modificada e IM = intensamente modificada (Ribeiro et al., 1996).
Ciclo gelagela-degela

As amostras foram submetidas a 4C em refrigerador (modelo RE 28, Electrolux), por 24h, e 45C, por 24h, em Cmara Climtica (modelo 420 CLD, Nova tica), completando um ciclo. As leituras foram realizadas antes do ncio e no final do 6o ciclo (12 dias). Os parmetros avaliados foram os mesmos utilizados para o teste de estresse trmico (Ferrari, 1998).
Determinao do pH

Testes de estabilidade preliminar

Todos os testes iniciais foram realizados 24h aps o preparo das formulaes.
Anlise macroscpica das emulses

Em tubos de ensaio foram adicionados 1,0 g da emulso e 9,0 g de gua destilada. Com auxlio de vrtex (modelo Lab Dance, IKA), as amostras foram homogeneizadas e, a seguir, o pH foi determinado por meio do Medidor de pH (modelo PH 300, Alpax), pela insero direta do eletrodo. Este teste foi realizado em triplicata (Lachman et al., 2001).
Determinao da condutividade eltrica

Foi realizada aps o preparo da emulso, observando-se as caractersticas organolpticas, a homogeneidade e os processos de instabilidade como cremeao e separao de fase (Ferrari, 1998).
Teste de centrifugao

As emulses classificadas macroscopicamente como estveis foram submetidas ao teste de centrifugao. Foram centrifugadas nas velocidades de 1.000, 2.500 e 3.500 rpm. (Centrfuga excelsa modelo 206 BL FANEM), durante 15 min. cada ciclo. Em seguida, as amostras foram visualmente avaliadas em relao ao seu aspecto, cor, odor, brilho, precipitaes, separaes de fases, formao de caking e coalescncias (Ferrari, 1998).
Estresse trmico

A condutividade foi avaliada nas emulses temperatura ambiente, com auxlio do Medidor de Condutividade porttil (modelo Micro Processor, Alpax), previamente aferido com soluo padro de KCL 0,1 N. Este ensaio foi realizado em triplicata (Ferrari, 1998).
Determinao da viscosidade e do comportamento comportamento reolgico

As emulses foram acondicionadas em frascos plsticos de poliestireno fechados e foram submetidas a aquecimento em Banho Ultratermostato Criostato (modelo 521/D, Nova tica) na faixa de 50 a 80C. Programou-se o aumento da temperatura de 5 em 5oC a cada 30 min. (Braconi et al., 1995). As amostras foram avaliadas ao trmino de 80oC, aps o arrefecimento natural temperatura ambiente (Ferrari, 1998). Os parmetros avaliados foram: a) anlise macroscpica; b) determinao do valor do pH; c) determinao da condutividade eltrica; e d) viscosidade e comportamento reolgico.
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A determinao da viscosidade e do comportamento reolgico das amostras foi realizada em Remetro (Brookfield Mod. RV III) tipo cone e placa com interface a um Software Rheocalc 3.0., utilizando um spindle CP 52 e uma quantidade de amostras de 0,4 g a 25C. As variveis contempladas neste estudo dependeram da formulao obtida. Para as formulaes 1, 2, 3, 4 e 5, as medidas foram feitas com velocidades de rotao progressivamente mais altas (1-30 rpm, com variao em intervalos de 3 em 3 rpm), para se obter a curva ascendente; o procedimento foi repetido no sentido inverso, com velocidades progressivamente mais baixas (30-1 rpm), para obteno da curva descendente. Para as formulaes 6 e 7, as medidas foram feitas com velocidades de rotao progressivamente mais altas (1-100 rpm, com variao em intervalos de 10 em 10 rpm), para se obter a curva ascendente; o procedimento foi repetido no sentido inverso, com velocidades progressivamente mais baixas (100-1 rpm), para obteno da curva descendente.
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124 Estudos estatsticos

Casteli et al.
Tabela 2. Avaliao das caractersticas organolpticas, determinao da condutividade eltrica e do pH das formulaes de Cetoconazol durante teste de estresse trmico.
Formulaes 1 2 3 4 5 6 7 Estresse Trmico IM IM N IM LM M N Condutividade Eltrica (mS cm-3) Antes Aps 195,7 9,602 S/L 86,9 2,535 S/L 160,5 3,733 128,4 1,951 75,7 9,364 S/L 1204,0 1,059 1180,0 2,102 1828,0 1,342 3,39 1,082 1464 2,2030 1567,0 2,924 pH Antes Aps 7,0 0,4 S/L 7,2 0,0577 S/L 8,1 0,0577 7,7 0,4725 7,5 0,4358 S/L 6,6 0,0577 7,6 0,0577 6,3 0,1527 7,0 0,1154 7,2 0,0577 7,5 0,2645

Os resultados dos testes de estabilidade foram submetidos aos testes estatsticos de Tamhane para mostras heterogneas e Tukey para as homogneas (Sokal e Rohlf, 1995). As anlises foram avaliadas pelo programa SPSS 13.0 for Windows. Resultados e discusso Os estudos de estabilidade preliminar consistem na realizaco dos testes da fase inicial do desenvolvimento do produto, utilizando diferentes formulaes com duraes reduzidas (15 dias). Empregam-se condies extremas de temperatura com objetivo de acelerar possveis reaes entre seus componentes e o surgimento de sinais, que devem ser observados e analisados conforme as caractersticas de cada tipo de produto. Pelas condies em que conduzido, o estudo no tem finalidade de estimar a vida til do produto, mas auxiliar a triagem das formulaes (Brasil, 2004).
Teste da centrifugao

Classificao do estado das emulses: N = normal, LM = levemente normal, M = modificada e IM = intensamente modificada. S/L: sem leitura, pois as formulaes degradaram-se durante os ensaios. Os resultados correspondem a mdias das medidas de trs lotes de cada formulao e seus respectivos desvios-padro.

Este teste tem por finalidade aumentar abruptamente a fora de gravidade, aumentando a movimentao das partculas, e gerar condio favorvel para se observar uma possvel instabilidade (Brasil, 2004). Inicialmente, a anlise macroscpica das formulaes mostrou que todas se apresentavam visualmente estveis. As formulaes 1, 3, 4 e 7 possuam colorao branca brilhante, aspecto de creme, com alta viscosidade e baixa espalhabilidade. J a formulao 2 tinha o mesmo aspecto das formulaes anteriores quanto viscosidade e espalhabilidade, mas uma colorao branca amarelada brilhante. As formulaes 5 e 6 apresentavam aspecto de creme-gel branco brilhante, com boa espalhabilidade. Aps o teste, nenhuma formulao apresentou qualquer sinal de instabilidade fsica, tais como a cremeao e a separao de fase. Esta ltima caracterstica, por sinal, uma das mais importantes a ser analisada, pois, uma vez ocorrida a separao de fases, todas as outras caractersticas especficas de uma emulso tambm sero afetadas (Sanctis, 1999).
Teste do estresse trmico

Neste teste, as formulaes foram submetidas ao ciclo de aumento de temperatura gradual por um perodo de tempo determinado. A cada elevao de 10C, uma anlise macroscpica das formulaes foi realizada a fim de acompanhar o surgimento de instabilidades fsicas como gotas ou uma camada de leo e separao de fase. As formulaes submetidas aos testes foram analisadas e os resultados obtidos esto demonstrados na Tabela 2.
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Aps o estresse trmico, as formulaes 1, 2 e 4 apresentaram-se intensamente modificadas (IM), observando-se a separao de fases. Assim, foram descartadas do estudo, por isso no foram realizadas as medidas dos valores finais de condutividade, pH e comportamento reolgico. Para as demais formulaes, foi estipulado um desvio-padro aceitvel de at 10 % entre os valores inicias e finais dos parmetros avaliados. A formulao 5 apresentou-se levemente modificada (LM) e rsea, indicando processos de oxidao. Quanto aos valores de condutividade e pH, houve uma diferena de valor maior que 10% para condutividade, o que no ocorreu com o pH. A formulao 6 apresentou perda visvel da viscosidade, alm de valor de condutividade bem menor que o inicial, sugerindo a inverso das fases da emulso. As formulaes 3 e 7 foram as que apresentaram os resultados mais satisfatrios em relao s caractersticas organolpticas, condutividade e pH. Ambas tem pH dentro da faixa de variao do pH cutneo ideal, ficando entre 4,57,5 (Brooks e Idson, 1991), por isso foram selecionadas para anlise reolgica. Modificaes nos valores da condutividade permitem a deteco de cremeao, sedimentao ou inverso de fase (Seiller e Martini, 1999). De acordo com alguns autores (Pearce e Kinsella, 1978; Kato et al., 1985), a condutividade frequentemente usada para determinar a natureza das emulses e para controlar a sua estabilidade durante o perodo de estocagem. Alm disso, esse mtodo sensvel a mudanas pequenas na estrutura das emulses (Masmoudi et al., 2005). O pH um parmetro muito significativo, pois uma alterao significativa de seu valor pode sugerir modificaes qumicas dos componentes presentes na formulao (Ferrari, 2002). Skiba et al. (2000) estudaram a estabilidade de formulaes aquosas contendo Cetoconazol. Os resultados obtidos indicaram que elas apresentaram
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Estabilidade preliminar de emulses com Cetoconazol

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maior estabilidade qumica quando armazenadas temperatura ambiente (25C), durante at 6 meses, em faixa de pH 5,0 a 9,0. Taxa de degradao alta foi constatada na formulao com pH 1,0. Este fato sugere que o Cetoconazol susceptvel especificamente a catlises cidas. Paralelamente, foi realizado um ensaio de estabilidade acelerada (25 e 50C) com uma formulao preparada com pH 7,0. Mesmo com neutralidade, houve perda de 5,0% e 15% do Cetoconazol presente nas formulaes acondicionadas temperatura ambiente e em estufa seis meses aps o incio do ensaio. Em relao s caractersticas fsico-qumicas do frmaco, sabido que ele deve ser conservado em recipientes hermeticamente fechados e ao abrigo da luz, pois facilmente oxidvel e fotossensvel. Aconselha-se, portanto, que toda formulao contenha um sistema antioxidante composto de sulfito de sdio 0,2% ou metabissulfito de sdio 0,2%. Alm disso, deve ser conservado temperatura ambiente (25C) e protegido de temperaturas superiores a 40C (Pharmapress, 2006). As bases autoemulsionveis utilizadas apresentam caractersticas distintas. Crodabase CR2, Polawax NF e Cosmowax J so ceras autoemulsionantes no-inicas que permanecem estveis em ampla faixa de pH 3-12, como tambm na presena de altas concentraes de eletrlitos (Croda, 2005). Paramul J tambm uma base autoemulsionante no-inica, porm com uma faixa de estabilidade em relao ao pH mais estreita (pH 5-7) (Galena..., 2005). Pemulen TR2 um emulsificante polimrico, derivado de cido Poliacrlico de Alta Massa Molecular, que permanece estvel quando neutralizado com base solvel em gua em pH 4 a 8 e compatvel com matrias no-inicas ou levemente inicas (Noveon, 2001). J Hostacerin NCB uma base de carter aninico, que permanece estvel em pH entre 4-9 (Pharmaspecial, 2005). Lanette LN uma base autoemulsionante aninica, que apresenta estabilidade em pH cido e neutro, compatvel com eletrlitos fortes e insensveis a metais (Anfarmag, 2006). Analisando em conjunto as caractersticas fsicoqumicas da base e do ativo nas formulaes e os resultados referentes aos ensaios realizados, observou-se que, embora as formulaes 1, 2 e 4 apresentassem valores de pH dentro da faixa aceitvel para estabilidade das bases, ocorreu a perda de sua estabilidade. Este fato se deve, possivelmente, s variaes de temperatura extremas empregadas no teste. Isto possibilitou a degradao do Cetoconazol nas formulaes, mesmo com a presena do sistema antioxidante.
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A reologia definida como a cincia que estuda o fluxo e a maneira como os materiais respondem aplicao de uma fora ou tenso (Tonzar, 2006). til para prever as instabilidades fsicas das emulses em longo prazo (Tadros, 2004). A partir da observao das caractersticas dos reogramas de fluxo ascendente e descendente das formulaes, constatou-se que ambas no obedecem lei de Newton e so classificadas como fluidos no-newtonianos (Martin, 1993). Em relao aos parmetros reolgicos avaliados, sabe-se que o ndice de consistncia (IC) est relacionado com a prpria viscosidade do produto, ou seja, com a resistncia ao fluxo, enquanto o ndice de fluxo (IF) est relacionado com o comportamento da curva, ou seja, indica o grau de pseudoplastia do material; quanto mais prximo de 1, menor a pseudoplastia (Leonardi et al., 2000). Pela anlise do IF (Tabela 3) e pelos reogramas obtidos, pode-se verificar que todas as emulses estudadas apresentaram comportamento pseudoplstico e presena de rea de histerese, ou seja, os materiais apresentaram tixotropia. A tixotropia a capacidade do material de se deformar com velocidade de cisalhamento constante. O produto tixotrpico tende a ter maior vida de prateleira (shelf-life), pois, durante o armazenamento, apresenta viscosidade constante, o que dificulta a separao dos constituintes da formulao. Porm, durante a aplicao, a formulao torna-se mais fluida, facilitando o espalhamento, e recupera a viscosidade inicial no momento em que se encerra a aplicao, o que evita que o produto escorra (Martin, 1993). Por outro lado, interessante ter um valor de tixotropia no muito elevado para que o produto no escorra sobre a pele aps aplicao, em virtude da recuperao muito lenta da sua estrutura. Contrariamente, valores de tixotropia muito baixos geram baixa espalhabilidade e no permitem aplicao homognea sobre a pele (Gaspar e Maia Campos, 2003).
Tabela 3. Comportamento reolgico submetidas ao teste de estresse trmico. das formulaes

Formulaes Tempo (cP) IC IF 3 Inicial 2924,87 149,81 15596,5 2134,75 0,42 0,04 Final 2872,46 209,13 12283 1207,73* 0,45 0,07* 7 Inicial 789,03 19,43 10054 258,80 0,43 0,01 Final 605,54 67,78* 5910,65 75,66* 0,49 0,01*
Legenda: = viscosidade mnima; IC = ndice de consistncia e IF = ndice de fluxo. Valores calculados pelos valores originais (n = 3) expressos pela mdia desviopadro. *diferena significativa (p > 0,05).

As formulaes 3 e 7 apresentaram diferena significativa (p < 0,05) entre os valores de IC e IF iniciais e finais, embora as caractersticas fsicas do produto permanecessem visualmente inalteradas.
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Casteli et al.
Tabela 5. Comportamento reolgico submetidas ao teste de estresse trmico. das formulaes

Em ambas, nota-se diminuio do ndice de consistncia aps o teste, o que pode sugerir algum tipo de instabilidade (Korhonen et al., 2001).
Ciclo gelagela-degela

Formulaes Tempo (cP)* IC IF 3 Inicial 3082,43 149,81 15596,5 2134,75 0,42 0,04 Final 3199,29 194,36 17094 4126,67* 0,47 0,04* 7 Inicial 789,03 19,43 10054 258,80 0,43 0,01 Final 655,4 67,78* 2532,5 45,96* 0,68 0,01*
Legenda: = viscosidade mnima; IC = ndice de consistncia e IF = ndice de fluxo. Valores calculados pelos valores originais (n = 3) expressos pela mdiadesvio-padro. *diferena significativa (p > 0,05).

Neste teste, as amostras foram expostas a condies distintas de temperatura, ou seja, num perodo de tempo, o produto foi armazenado na geladeira e, no outro, na estufa, ocorrendo alternncia periodicamente at o prazo prestabelecido (Brasil, 2004). As caractersticas organolpticas e fsico-qumicas foram avaliadas antes e aps o ciclo (Tabela 4).
Tabela 4. Avaliao das caractersticas macroscpicas e dos valores de condutividade e pH das formulaes de Cetoconazol durante ciclo gela-degela.
Formulaes Geladegela 1 2 3 4 5 6 7 IM N N M IM LM LM Condutividade Eltrica (mS cm-3) Antes Aps 146,7 9,602 *S/L 86,9 2,535 74,7 3,278 160,55 3,733 147,8 1,951 75,7 9,364 S/L 146,7 1,059 S/L 1857 1,342 1232 2,102 1204 2,203 1560 1,082 pH Antes 7,0 0,4 7,5 0,0577 8,1 0,0577 7,5 0,4358 6,6 0,0577 6,8 0,0577 7,2 0,1527 Aps *S/L 7,76 0,1476 8,0 0,1527 S/L S/L 5,1 0,0577 7,6 0,2081

Classificao do estado das emulses: N = normal, LM = levemente normal, M = modificada e IM = intensamente modificada. *S/L: sem leitura, pois as formulaes degradaram-se durante os ensaios. Os resultados correspondem a mdias das medidas de trs lotes de cada formulao e seus respectivos desvios-padro.

Aps a realizao do ciclo gela-degela, a formulao 1 apresentou colorao rosada e presena de camada de leo sobre a emulso, sendo descartada imediatamente. Na formulao 4, observou-se escurecimento da base e perda do brilho original. Como j havia apresentado problemas no teste anterior, ela foi descartada. O mesmo ocorreu com a formulao 5, que apresentou presena de cremeao. As formulaes 2 e 3 apresentaram caractersticas organolpticas normais, e os desvios dos valores de condutividade e pH, antes e aps o ensaio, foram 10% menores. A formulao 6 teve perda visvel da viscosidade, e a diferena dos valores de condutividade e pH foi maior que o desvio aceitvel. A formulao 7 apresentou leve perda de viscosidade e brilho caracterstico da base aps o teste. A condutividade final foi maior que a inicial e acima do limite permitido, mas o pH manteve-se estvel. Os dados dos estudos de estabilidade preliminar devem ser analisados pelo conjunto de resultados obtidos nos diversos testes. Assim sendo, optou-se por apresentar os dados reolgicos apenas das formulaes 3 e 7, que j haviam apresentado resultados satisfatrios nos testes anteriores.
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Da mesma maneira que anteriormente discutido, as formulaes apresentam-se como fluido nonewtoniano, com comportamente reolgico pseudoplstico e tixotrpico. As formulaes 3 e 7 apresentaram diferena significativa (p > 0,05) entre os valores de ndice de consistncia e fluxo das amostras iniciais e finais. Na formulao 3, observou-se aumento do IC aps o teste. Guaratini et al. (2006) tambm obtiveram resultados semelhantes durante testes de estabilidade acelerada de formulaes contendo vitaminas A e E, sem que a estabilidade fosse questionada. O conhecimento do comportamento reolgico dos produtos farmacuticos permite a compreenso dos efeitos das variaes de taxa e tenso de cisalhamento nos processos de fabricao, bem como a falta de consistncia e efeitos indesejados nos produtos finais; o entendimento dos efeitos dos adjuvantes na estabilidade e vida de prateleira das emulses; e a determinao de como o produto acabado responder ao cisalhamento, isto , como o consumidor perceber e agregar qualidade e valor ao produto durante sua aplicao (Tonzar, 2006). Concluso Concluso A formulao de uma emulso requer grande nmero de passos desde a seleo dos componentes, processos e parmetros avaliados. Neste contexto, a utilizao de ensaios de avaliao de estabilidade preliminar imprescindvel para garantir a qualidade do produto. Os resultados deste estudo sugerem que as emulses preparadas a partir da base autoemulsionvel Polawax e do blend para emulses Hostacerin NCB foram as que apresentaram estabilidade. Numa prxima etapa, estudos de estabilidade acelerada sero realizados. Agradecimentos Fundao de Amparo Pesquisa do Mato Grosso (Fapemat) e Faculdade de Farmcia da Universidade de Cuiab (UNIC), pelo apoio financeiro. Referncias
ANFARMAG-Associao Nacional dos Farmacuticos Magistrais. Formas farmacuticas emulsionadas: sinais de Maring, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008

Estabilidade preliminar de emulses com Cetoconazol instabilidade e ensaios de estabilidade acelerada. (Encarte tcnico, 61). Disponvel em: <http://www.anfarmag.org.br>. Acesso em: 20 out. 2006. ANSEL, H.C. et al. Farmacotcnica: formas farmacuticas e sistemas de liberao de frmacos. So Paulo: Premier, 2000. BRACONI, F.L. et al. Aplicao cosmtica do leo de canola. In: CONGRESSO LATINO AMERICANO E IBRICO DE QUMICOS COSMTICOS, 12., 1995, So Paulo. Anais... So Paulo: Associao Brasileira de Cosmetologia, 1995. p. 6-19. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Guia de estabilidade de produtos cosmticos. 1. ed. 2004. (Srie Qualidade em cosmticos, 1). p. 52. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/ series/cosmeticos.pdf>. Acesso em: 04 jan. 2005. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Resoluo n 1, de 29 de Julho de 2005. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/series/cosmeticos. pdf>. Acesso em: 24. maio 2006. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Denominao comum brasileira. 2006. Disponvel em:<http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/ dcb/index.htm>. Acesso em: 10 dez. 2007. BROOKS, G.; IDSON, B. Skin lipids. Int. J. Cosmet. Sci., London, v. 13, n. 2, p. 103-113, 1991. CARMINI, M.O.; JORGE, M.C.G. Cremes e emulses cosmticas: conceitos bsicos. Cosmetic & Toiletries, So Paulo, v. 1, n. 5, p. 13-22, 1989. CRODA. Encarte tcnico. Disponvel em <http/:www. croda.com.br>. Acesso em: 05 jun. 2005. D LEON, L.F.P. Estudo de estabilidade de produtos cosmticos. Cosmetic & Toiletries, So Paulo, v. 13, n. 4. p. 54-62, 2001. DUKHIN, S.S. et al. Coalescence coupling with flocculation in dilute emulsions within the primary and/or secondary minimum. Adv. Colloid Interface Sci., Amsterdan, v. 93, n. 1-3, p. 47-81, 2003. FERRARI, M. Desenvolvimento e avaliao da eficcia fotoprotetora de emulses mltiplas contendo metoxicinamato de etilexila e leo de andiroba (Carapa guyanensis). 2002. Dissertao (Doutorado em Frmacos e Medicamentos)Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, Ribeiro Preto, 2002. FERRARI, M. Obteno e aplicao de emulses mltiplas contendo leo de andiroba e copaba. 1998. Dissertao (Mestrado em Frmacos e Medicamentos)-Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, Ribeiro Preto, 1998. GALENA Qumica e Farmacutica Ltda. Encarte tcnico. Disponvel em: <http://www.galena.com.br>. Acesso em: 4 maio 2005. GASPAR L.R.P.; MAIA CAMPOS, M.B.G. Rheological behavior and the SPF of sunscreens. Int. J. Pharm., Amsterdan, v. 250, n. 1, p. 35-44, 2003. GUARATINI, T. et al. Stability of cosmetic formulations containing steres of Vitamins E and A chemical and physical aspects. Int. J. Pharm. Amsterdam, v. 327, n. 1-2. p. 12-16, 2006. Acta Sci. Health Sci.

127 HEEL, R.C. et al. Ketoconazole: a review of its therapeutic efficacy in superficial and systemic fungal infections. Drugs, Auckland, v. 23, n. 1-2, p. 90-95, 1982. KATO, A. et al. Determination of emulsifying properties of some proteins by conductivity measurements. J. Food Sci., Chicago, v. 50, n. 1, p. 56-58, 1985. KORHONEN, M. et al. Rheological properties of cream with four different surfactant combinations-effects of storage time and conditions. Int. J. Pharm. Amsterdan, v. 221, n. 1-2, p. 187-196, 2001. LACHMAN, L. et al. Teoria e prtica na indstria farmacutica. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian, 2001. LEONARDI, G.R. et al. Produtos de uso tpico com Aloe Vera. Cosmetics & Toiletries, So Paulo, v. 12, n. 5, p. 48-49, 2000. MASMOUDI, H. et al. The evaluation of cosmetic and pharmaceutical emulsions aging process using classical techniques and a new method: FTIR. Int. J. Pharm., Amsterdan, v. 289, n. 1-2, p. 117-131, 2005. MARTIN, A. Physical pharmacy. 4. ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. MOSTEFA, M.N. et al. Determination of optimal cream formulation from long-term stability investigation using a surface response modelling. J. Cosmet. Sci., New York, v. 28, n. 3, p. 211-218, 2006. NOVEON-The Special Chemical Innovation. Encarte tcnico pemulen. 2001. Disponvel em: <http://www. personalcare.noveon. com>. Acesso em: 5 abr. 2006. ODDS, F.C. et al. The activity in vitro and in vivo of a new imidazole antifungal, ketoconazole. J. Antimicrob. Chemother., London, v. 6, n. 1, p. 97-104, 1980. PEARCE, K.N.; KINSELLA, J.E. Emulsifying properties of proteins:evaluation of turbidimetric technique. J. Agric. Food Chem., Easton, v. 26, n. 3, p. 716-723, 1978. PHARMAPRESS. Uma publicao mensal da acesso magistral: manipulao de formulaes com Cetoconazol. 2006. Disponvel em: <http://www.pharmapress.com.br>. Acesso em: 16 abr. 2006. PHARMASPECIAL-Informativo Tcnico Hostacerin NCB Disponvel em: <http://www.pharmaspecial.com.br/ imagens/ literatura>. Acesso em: 15 jun. 2005. RIBEIRO, A.M. et al. Validao de testes de estabilidade para produtos cosmticos. In: CONGRESSO NACIONAL DE COSMETOLOGIA, 10. 1996, So Paulo. Anais... So Paulo: Associao Brasileira de Cosmetologia, 1996. p. 349-375. RIEGER M.M. Teste de estabilidade para macroemulses. Cosmetic & Toiletries, So Paulo, v. 8, n. 5, p. 47-53, 1996. SANCTIS, D.S. Emulses para uso externo. Revista Racine, So Paulo, v. 9, n. 53, p. 53-62, 1999. SEILLER, M.; MARTINI, M.C. Determination du type delemulsion. In: SEILLER, M.; MARTINI, M.C. (Ed.). Formes pharmaceutiques pour application locale. Paris: Lavoisier, Tec et Doc, 1999. p. 140-141. SKIBA, M. et al. Stability assessment of ketoconazole in aqueous formulations. Int. J. Pharm., Amsterdan, v. 198, n. 1, p. 1-6, 2000. Maring, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008

128 SOKAL, R.R.; ROHLF, F.J. Biometry. 3. ed. Nova York: W.H. Freeman, 1995. TADROS, T. Application of rheology for assessmente anda prediction of the long-term physical stability of emulsions. Adv. Colloid Interface Sci., Amsterdan, v. 94, n. 1, p. 227-258, 2004. TONZAR A.C. Medies de viscosidade e reologia em cosmticos. Cosmetic & Toiletries, So Paulo, v. 18, n. 3, p. 56-63, 2006. VERTZONI, M.V. et al. Optimization and validation of a high-performance liquid chromatographicmethod with

Casteli et al. UV detection for the determination of ketoconazole in canine plasma. J. Chromatogr., B, Amsterdan, v. 839, p. 62-67, 2006.

Received on February 11, 2008. Accepted on September 09, 2008.

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Maring, v. 30, n. 2, p. 121-128, 2008