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HEPATOPATAS PEDITRICAS
P Jara

Las principales causas de enfermedad heptica grave en nios son la atresia biliar extraheptica, las colestasis intrahepticas familiares y las metabolopatas. El momento de deteccin de una hepatopata infantil frecuentemente es precoz, durante la etapa neonatal o de lactante. Los sntomas colestticos (ictericia) son el motivo de consulta ms frecuente. Debido a que la ictericia por hiperbilirrubinemia indirecta es un sntoma muy frecuente en neonatos sanos, es una actitud muy recomendable realizar una determinacin de bilirrubina directa a todos los neonatos que siguen ictricos a los 15 das de edad. La identificacin precoz de una hepatopata permite disminuir el riesgo de complicaciones hemorrgicas por deficiencia de vitamina K, y aplicar un tratamiento que puede resolver el proceso o mejorar el pronstico. Fuera del periodo neonatal/lactante la hepatopata suele detectarse de una manera casual a partir de sntomas inespecficos ,en exploraciones por enfermedades infecciosas intercurrentes o en controles de salud rutinarios. Menos frecuentemente consultan por aparicin de ictericia. Las principales entidades son las hepatitis virales, cada vez menos prevalentes, la hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson.

HEPATOPATAS EN NIOS PEQUEOS SNTOMA PRINCIPAL COLESTASIS


ATRESIA BILIAR EXTRAHEPTICA
Es la causa aislada ms frecuente de colestasis neonatal . Ocurre en 1 de cada 8000 recin nacidos. No es una enfermedad hereditaria y no se indica consejo gentico. No puede detectarse antes del nacimiento. Su etiologa es desconocida Clnica: Aparece en las primeras 4 semanas de vida con ictericia y decoloracin completa de las heces (acolia). Inicialmente presentan hepa-

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tomegalia, de consistencia progresivamente ms firme o dura; alrededor del mes de edad se inicia esplenomegalia por hipertensin portal. Evolucionan rpidamente a cirrosis biliar secundaria y en pacientes no tratados el fallecimiento ocurre entre los 6 meses y 3 aos de edad. Diagnstico: Debe sospecharse en todos los lactantes con acolia. Si se aade el antecedente de peso normal al nacer y tiene hepatomegalia firme-dura la probabilidad de atresia biliar es de un 85%.No existen datos analticos especficos, generalmente la cifra de transaminasas es inferior a 200 UI/L y el valor de GGT superior a 300 UI/L, la cifra de bilirrubina srica total es variable (5-15 mg/dl). La visualizacin de vesicula mediante ecografa no excluye el diagnstico. Puede realizarse gammagrafa hepatobiliar (HIDA) tras administrar fenobarbital (5 mg/kg/da) durante 3 das; si no se observa eliminacin del trazador a asas intestinales a lo largo de 24 horas la probabilidad de que el paciente presente atresia biliar se eleva al 90%. Esos datos constituyen la indicacin de laparotoma exploradora. En casos dudosos puede realizarse antes una biopsia heptica por puncin. La histologa en el momento habitual de consulta (1 a 2 meses de edad) muestra lesiones casi patognomnicas consistentes en fibrosis portal moderada-intensa, con proliferacin ductal. Adems puede mostrar algunos focos de necrosis en el parnquima con ocasional transformacin gigantocelular hepatocitaria. El diagnstico definitivo requiere laparotoma. En ella, por colangiografa ( inspeccin visual si no es realizable) puede observarse el dato aadido que da nombre a la enfermedad: la ausencia de permeabilidad (por fibrosis) de la va biliar extraheptica. En raras ocasiones no se identifica ningn resto. En la forma ms frecuente (80%) toda la va extraheptica salvo un pequeo remanente vesicular, ha quedado reducida a un cordn fibroso. En un 15% de casos hay obliteracin por fibrosis de la va proximal (hepticos) con permeabilidad de vescula y coldoco o hay permeabilidad de hepticos con coldoco atrsico. Tratamiento. Si la enfermedad ha sido identificada precozmente (antes del 3 mes) la va biliar intraheptica (permeable) puede identificarse disecando y seccionando la porta hepatis. Esos conductillos permeables permitirn el flujo de bilis anastomosando un asa yeyunal en Y de Roux (portoenteroanastomosis) con diversas tcnicas quirrgicas basadas en la original desarrollada por Kasai. La ciruga puede resolver la obstruccin ; sin embargo, la enfermedad no consiste solamente en la atresia extraheptica, sino que asocia una lesin fibrosa y parenquimatosa que persiste a pesar de la solucin de la colestasis obstructiva. Pronstico: Los nios diagnosticados despus del 3 mes rara vez se benefician de la ciruga, pues el proceso atresiante progresa afectando a la va intraheptica ,que ya no se encuentra permeable a nivel de la porta

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hepatis. El pronstico de la enfermedad es mejorado con la ciruga en nios operados antes de las 8 semanas de edad ; por ello, es prioritario agilizar la indicacin de laparotoma en nios con sntomas sugerentes. Los resultados globales son: un 25% no mejoran y la enfermedad sigue el curso rpido a cirrosis, un 25% restablecen parcialmente el flujo de bilis, pero permanecen ictricos con un curso a cirrosis algo ms lento que en la evolucin natural, y un 50% quedan anictricos con una previsin de supervivencia prolongada (7-20 aos), aunque con hepatopata subyacente que se manifiesta por signos progresivos de hipertensin portal. Todos los pacientes precisan trasplante heptico finalmente.

COLESTASIS INTRAHEPTICAS FAMILIARES


Sndrome de Alagille (SA) El SA es la forma ms comn de colestasis intraheptica.Se hereda de forma autosmica dominante, y se debe a mutaciones o delecin en el gen jagged1 (JAG1-cromosoma 20p) no detectables con las tcnicas habituales de estudio citogentico. La variabilidad de sntomas dificulta el consejo gentico. Es posible el diagnstico prenatal de la mutacin. Clnica: Es muy frecuente el antecedente de peso bajo al nacimiento, hay ictericia colesttica de inicio muy precoz, con hipocolia (o acolia transitoria). Evolutivamente, en periodo de lactante o nio pequeo, se observa intensa hipercolesterolemia, xantomas, prurito intenso , a veces en contraste con ictericia poco pronunciada. Algunos pacientes consultan en epocas ms tardas de la infancia por prurito, o se descubren formas de afectacin heptica leve a partir de otras manifestaciones de la enfermedad (renales, cardacas). Diagnstico: Se basa clsicamente en la presencia de al menos 3 manifestaciones mayores 1) colestasis crnica, caracterizada por elevacin de cidos biliares, GGT y colesterol con bilirrubina alta o normal 2) cardiopata congnita (usualmente estenosis perifricas de arteria pulmonar) 3) defectos seos (vrtebras en mariposa) 4) cambios oftalmolgicos (embriotoxon posterior) y 5) facies peculiar (frente abombada, hipertelorismo, nariz de puente recto en lnea con la frente, ojos hundidos, mentn prominente). Pueden presentar tambin alteraciones renales (hipoplasia, duplicidad), criptorquidia, otitis repetidas y retraso psiquico. En los adultos se describe una voz peculiar (ronca, con gallos) Histolgicamente el hgado presenta ausencia completa o escasez de conductos biliares interlobulares (menos de 1 conducto por cada 3 espa-

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cios porta). En el nio muy pequeo puede no evidenciarse esta lesin y aparecer nicamente colestasis intraheptica lesiones de hepatitis neonatal con algunos hepatocitos multinucleados. Tratamiento: Es sintomtico con apoyo nutricional, vitaminas liposolubles y uso de fenobarbital,resincolesteramina y/o acido ursodeoxiclico. Pronstico: Es variable, predominando mala calidad de vida por colestasis marcada, malnutricin y retraso de crecimiento, a pesar del tratamiento. Un 50% presentan evolutivamente signos de hipertensin portal e insuficiencia heptica, que hacen necesario el trasplante durante la edad peditrica-adolescencia. El trasplante heptico se indica a lo largo de la infancia segn la afectacin del paciente. Colestasis intraheptica familiar progresiva (CIFP) La enfermedad es ms frecuente en varones con antecedente de consanguinidad parental. Las descripciones en determinados grupos tnicos hicieron subclasificar esta enfermedad (enfermedad de Byler,colestasis de indios americanos, colestasis en esquimales de Groenlandia), pero ante un caso semejante fuera de esa procedencia el diagnstico se refera como sndrome de Byler basado en su similitud. Para ello era preciso un seguimiento para acumular datos clnicos y bioqumicos sugerentes: presencia de prurito, ictericia constante o fluctuante, con un dato analtico muy peculiar: la normalidad de GGT en franco contraste con la colestasis. Otros enfermos que no presentaban ese perfil no podan clasificarse. Recientemente se han identificado mutaciones que han contribuido a delimitar una nueva clasificacin de colestasis familiares no Alagille: a) CIFP-1: equivalente a la enf. de Byler de nios amish, con GGT normal, y colesterol normal (mutacin 18q21-22, con defecto en ATPasa tipo P que conduce a un trastorno en el transporte de aminofosflpidos) b) CIFP-2: clnica y analtica semejante a CIFP-1 pero en otro grupo tnico (mutacin 2q24, conduce a una alteracin en el transporte de acido biliar por defecto de SPGP (sister-p-glicoproteina) c) CIFP-3: colestasis familiar caracterizada por GGT elevada y colesterol elevado (mutacin 7q21, conduce a un defecto del MDR2 con alteracin en el transporte de fosfatidilcolina). Los estudios genticos an son poco disponibles para permitir la filiacin, el diagnstico prenatal y consejo gentico.

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Clnica: Colestasis desde el periodo neonatal o de aparicin en lactante pequeo, hipocolia o acolia transitoria, hepatomegalia lisa. En los pacientes con CIFP1-2 existe absoluta normalidad de GGT y colesterol en contraste con ictericia, esteatorrea y prurito intensos. Estos hallazgos bioqumicos pueden permitir una presuncin de diagnstico. Las lesiones histolgicas son variables. Puede haber colestasis intraheptica, fibrosis portal, lesiones similares a hepatitis neonatal, o conductos biliares intrahepticos pequeos. No hay enfermedad en otros rganos, con excepcin de afectacin pancretica (insuficiencia exocrina) en casos aislados. Pronstico: Sombro, por persistencia de colestasis refractaria a tratamiento sintomtico, con mala calidad de vida y enanismo,episodios de coagulopata por malabsorcin y evolucin a insuficiencia heptica. Tratamiento: Descripciones muy diversas de la eficacia del cido ursodeoxiclico (0-50% de mejora clnica) y de la ciruga (derivacin parcial externa de la bilis mediante colecisto-yeyunostoma abocada a piel) que ha sido eficaz en algunos pacientes con enfermedad de Byler clsica. El trasplante heptico es curativo pero en un 25-50% de nios afectos de formas clnicas semejantes a Byler se complica con una diarrea crnica con esteatorrea marcada y disfuncin leve del injerto con lesiones histolgicas de esteatosis. Errores innatos del metabolismo de cidos biliares Esta entidad se identific en nios con caractersticas similares a colestasis intraheptica familiar progresiva, salvo la ausencia de prurito. Por deficiencia de 3betaOHdelta5-C27 esteroide dehidrogenasa-isomerasa delta 4-3-oxosteroide-5-betareductasa existe un bloqueo en la formacin de cido biliar que ocasiona colestasis y tal vez toxicidad por metabolitos. El diagnstico puede sospecharse en nios con colestasis pero sin prurito y con cifra srica de acido biliar normal, en contraste con la presencia de hepatopata.La confirmacin se obtiene por cromatografa especial (FAB-MS) de cidos biliares en orina, en la que se encuentran metabolitos especficos de un bloqueo en el proceso de sntesis de cido biliar. El tratamiento incluye el aporte de acidos biliares primarios, pero solamente con cido ursodeoxiclico tambin puede obtenerse una evolucin favorable.

METABOLOPATAS
Dficit de alfa1 antitripsina Aproximadamente 1 de cada 2000 recin nacidos presenta dficit de alfa1-antitripsina, ligado a una mutacin en 14q31-32 que da lugar a la sntesis de alfa1AT anmala. La hepatopata se relaciona con la variante Z (determinada por migracin electrofortica o por PCR), aunque solamente

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un 10% la desarrollan. La lesin heptica se atribuye a la retencin de alfa1AT anormal dentro del hepatocito, potenciada por una posible asociacin de un defecto en el retculo endoplsmico que enlentece su degradacin. Diagnstico: Se basa en la cuantificacin de alfa1AT srica (<100 mg/dl) y determinacin del fenotipo (PiZZ). Dado que puede coexistir con normalidad, es conveniente en nios que presentan hepatopata descartar otras causas de enfermedad heptica. Clnica: En el 70% de casos cursa con colestasis intraheptica precoz, en nios frecuentemente de peso bajo al nacimiento. En un 30% se diagnostica a lo largo de la infancia por hepatomegalia o cirrosis descompensada. Histologa: En la biopsia heptica pueden detectarse con inmunohistoqumica los depsitos de alfa1AT, solamente alrededor del ao de edad sern visibles como grnulos Pas (+). La lesin histolgica del lactante es muy variable: colestasis intraheptica, imagen superponible a hepatitis neonatal, muy similar a la de la atresia biliar extraheptica, con escasez ductal, etc. Evolutivamente la imagen histolgica ser de fibrosis cirrosis. Pronstico: En la evolucin, la mayora cursan con desaparicin de la ictericia en los 6 meses siguientes, incluso sin tratamiento. Suele desarrollarse insidiosamente una cirrosis con signos progresivos de hipertensin portal; sin embargo, en otros pacientes que mostraron afectacin heptica neonatal el hgado evoluciona a normalidad. Tratamiento: Los pacientes persistentemente ictricos o con hipertensin portal precisarn trasplante heptico a lo largo de la infancia, ya que el tratamiento mdico es nicamente de sostn. A partir de la edad de adulto joven puede apreciarse mediante pruebas de funcin pulmonar el compromiso respiratorio debido a la falta de inhibicin de proteasas de neutrfilos por la escasa alfa1AT circulante. La enfermedad pulmonar no se desarrolla en los pacientes trasplantados. Fibrosis qustica Ocurre en 1 de cada 2500 recien nacidos.El defecto radica en una mutacin asociada a alteracin en el transporte de cloro en tejidos epiteliales, que conduce a una anormal viscosidad de la secrecin en diversas glndulas. Las manifestaciones principales son debidas a insuficiencia pancretica exocrina y enfermedad pulmonar, pero algunos pacientes debutan

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con colestasis por espesamiento de bilis en conductos biliares intra y/o extrahepticos . El diagnstico se realiza mediante estudio de iones en sudor (Cl>60 mEq/L). A lo largo de la infancia la fibrosis quistica , independientemente de un posible debut colesttico neonatal,puede asociarse al desarrollo lento de hipertensin portal que histolgicamente se debe a una cirrosis biliar focal (zonas de parnquima fibrosado por oclusin de su drenaje biliar, otras normales) o multifocal. El tratamiento con cido ursodeoxiclico (15-20 mg/kg/d) se ha demostrado eficaz para disminuir el riesgo o enlentecer el proceso de evolucin a cirrosis. El trasplante heptico puede aplicarse en pacientes con funcin pulmonar conservada. Enfermedad de Niemann-Pick (NP) Una proporcin de pacientes afectos de NP tipo C inicia los sntomas con colestasis intraheptica inespecfica neonatal asociada a esplenomegalia. El diagnstico se confirma con la evidencia de trastorno en la esterificacin del colesterol en cultivo de fibroblastos (mientras que la determinacin de actividad de esfingomielinasa es baja en los tipos A y B) y por la involucin psicomotriz que inician alrededor del ao de edad. La biopsia nicamente muestra signos similares a una hepatitis neonatal en el lactante; ms adelante pueden apreciarse depsitos de esfingomielina en el hgado (PAS+ en hepatocitos y Kuppfer). No hay tratamiento eficaz.

HEPATITIS NEONATAL INFECCIOSA


Diversos agentes son capaces de ocasionar inflamacin placentaria e infeccin fetal (citomegalovirus, rubeola, toxoplasma, sfilis..). Ocasionan un sndrome de colestasis neonatal aislado o asociado a manifestaciones de embriopata (cardiopatas, anomalias oculares y cerebrales) o fetopata (alteraciones de coagulacin y del estado general. La biopsia heptica muestra signos de regeneracin hepatocitaria con hepatocitos grandes multinucleados (transformacin gigantocelular), con posibilidad de identificar lesiones especficas, tales como inclusiones intranucleares o granulomas.La serologa (IgM+) o cultivos ayudan en el diagnstico. El tratamiento es sintomtico, junto a la administracin de antibiticos o antivirales segn la etiologa.

COLESTASIS INTRAHEPTICAS SECUNDARIAS


El hgado del neonato tiene caractersticas morfolgica y funcionalmente inmaduras. Puede ocurrir disfuncin clnica (colestasis) en nacidos pretrmino, en situaciones postquirrgicas, en infecciones, o con la administracin de nutricin parenteral. Histolgicamente se manifiestan signos de inmadurez (focos de hemopoyesis, conductos biliares pequeos), colestasis, y algunos hepatocitos multinucleados. La resolucin de la enfermedad asociada permite la recuperacin en pocos meses de la disfuncin heptica.

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La administracin prolongada de nutricin parenteral, relacionada con tiempo y aporte elevado de protenas, se asocia a disfuncin heptica colesttica que puede progresar a cirrosis

SNTOMA PRINCIPAL FALLO HEPTICO


GALACTOSEMIA
Por dficit de galactosa1P uridiltransferasa (autosmica recesiva) existe imposibilidad de metabolizar galactosa 1-P a glucosa. Los sntomas se inican en los primeros das de vida con la ingestin de leche materna o frmula infantil habitual ya que contienen lactosa: vmitos, letargia y diarrea, con ictericia, hepatomegalia y signos analticos de fallo heptico (coagulopata, hipoglucemia, con moderado aumento de ALT) y tubulopata. Desde estadios iniciales pueden apreciarse cataratas. En la mitad de los nios se comprueba sepsis predominantemente originada por E. coli, que se atribuye a un trastorno de la capacidad bactericida de los neutrfilos originada por niveles altos de galactosa 1P. El diagnstico debe sospecharse en todo fallo heptico neonatal y en todos los casos de sepsis por E coli. La confirmacin se obtiene cuantificando la actividad del enzima en eritrocitos, aunque este exmen no es vlido en nios que han recibido transfusiones. El tratamiento diettico con exclusin definitiva de la lactosa en la dieta es muy eficaz y resuelve rpidamente la alteracin funcional. A pesar de la dieta se observa insuficiencia ovrica en algunas nias y pueden ocurrir dficits intelectuales atribuidos a la exposicin intratero a galactosa 1P. En hijos sucesivos se recomienda la exclusin de la lactosa durante la gestacin.Es posible el diagnstico prenatal.

INTOLERANCIA HEREDITARIA A FRUCTOSA


El dficit de actividad cataltica de aldolasa B (fosfofructoaldolasa) es de herencia autosmica recesiva; la ingesta de fructosa origina sntomas de dao heptico y tubulopata. Los sntomas se inician en el momento en que se introduce sacarosa o fructosa en la alimentacin, con retraso de crecimiento, vmitos, diarrea y hepatomegalia. El nio desarrolla precozmente aversin a los alimentos con fructosa y si no se insiste en su administracin la enfermedad puede pasar desapercibida. La ingestin de fructosa origina insuficiencia heptica de inicio agudo o insidioso, con coagulopata y escasa elevacin de transaminasas. El diagnstico se confirma con cuantificacin del enzima en tejido heptico. La biopsia muestra esteatosis y fibrosis que, a menudo, se mantienen a pesar de la exclusin diettica de fructosa, aunque la funcin heptica se normalice. El tratamiento es diettico con exclusin completa y definitiva de la fructosa de la dieta. A pesar de que en nios mayores puede existir tolerancia digestiva en pequeas cantidades, debe mantenerse la exclusin total. A pesar de dieta correcta puede ocurrir mantenimiento de la lesin,

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hecho que se atribuye a la coexistencia en algunos pacientes con dficit de otro enzima que bloquea la degradacin de fructosa 1-6 difosfato (fructosa 1-6 diP aldolasa), alterando la neoglucognesis y produciendo depsito de fructosa 1-6 diP (junto con hipoglucemia de ayuno).

TIROSINEMIA TIPO 1
De herencia autosmica recesiva, con posible diagnstico prenatal, el dficit de fumarilacetoactico hidrolasa (FAAH) impide el catabolismo de tirosina y origina metabolitos txicos (succinilacetona) responsables de dao heptico y renal. El comienzo de sntomas ocurre a lo largo del primer ao, como fallo heptico agudo con ictericia y coagulopata en lactantes pequeos, o con signos de raquitismo y hepatomegalia en lactantes ms mayores. El diagnstico se sospecha al detectar niveles sricos elevados de tirosina y fenilalanina, con cifras muy elevadas de alfafetoprotena srica, y se confirma con la deteccin de succinilacetona en orina , la inhibicin de actividad de la delta-amino levulnico dehidratasa en sangre (por succinilacetona) o comprobando el dficit enzimtico de FAAH en fibroblastos. El tratamiento diettico con restriccin de tirosina y fenilalanina a 50 mg/kg/da no impide la evolucin a cirrosis, con riesgo de aparicin de carcinoma hepatocelular (CHC) >30% a partir de los 5 aos. En la actualidad se encuentra en estudio un frmaco (NTBC 1mg/kg/d ) que bloquea el metabolismo de la tirosina en un paso anterior al afectado por la enfermedad e impide la formacin de succinilacetona. Con NTBC es preciso mantener la dieta limitada en Tyr y Phe y mantener una vigilancia de aparicin del CHC. Si el tratamiento con NTBC de un nio con debut agudo (insuficiencia heptica) no consigue mejora tras 2 semanas debe realizarse trasplante heptico. Tras trasplante no precisan limitacin diettica.

FALLO HEPTICO VIRAL


Un sndrome de fallo heptico agudo puede observarse en neonatos debido a infeccin por virus herpes simple, con mal pronstico a pesar del tratamiento antiviral debido a la afectacin enceflica. En lactantes un fallo heptico agudo puede deberse a hepatitis B (transmisin vertical ,generalmente a partir de madre HbsAg+ antiHBe+ ,probablemente por virus con mutacin pre-core), a parvovirus B19 o a agentes desconocidos (noC). El pronstico es bueno en el caso del fallo causado por parvovirus, pero en otras etiologas predomina la necesidad de trasplante urgente.

FALLO HEPTICO DE ORIGEN AUTOINMUNE


En nios lactantes, hasta la edad de dos aos, un sndrome de fallo heptico superponibe al causado por virus puede ser la manifestacin de una hepatitis autoinmune (antiLKM+). El tratamiento inmunosupresor (esteroide 2mg/kg ,azatioprina 1 mg/kg y ciclosporina iv 1 mg/kg/da) permite la

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recuperacin de la mitad de los pacientes. El trasplante heptico se indica por la gravedad de los sntomas o por falta de respuesta rpida al tratamiento. Un cuadro de hepatitis grave puede deberse al sndrome hepatitis de clulas gigantes con anemia hemoltica Coombs positivo, recuperable en un 60% de los casos con esteroides y azatioprina. El trasplante heptico en casos de evolucin trpida puede acompaarse de recidiva de una enfermedad similar en el injerto.

SNTOMA PRINCIPAL VISCEROMEGALIA


GLUCOGENOSIS
Son enfermedades de herencia autosmica recesiva, caracterizadas por diversos dficits enzimticos que impiden algn paso en el proceso de degradacin del glucgeno, conduciendo a la imposibilidad de mantener glucemia normal tras perodos cortos de ayuno. En las formas ms frecuentes (tipo I y III) la enfermedad hace su presentacin en perodo de lactante manifestndose por hepatomegalia importante debida al depsito de glucgeno y signos de hipoglucemia (crisis convulsivas, hipotermia). Analticamente presentan elevacin de AST, ALT, hipoglucemia, acidosis metablica con cetosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperuricemia.Las alteraciones son ms acusadas segn la capacidad de glucogenolisis (las ms intensas en tipo I). Los mecanismos hormonales de adaptacin a la hipoglucemia conducen al aspecto fsico peculiar (facies de mueca). Evolutivamente ocurre una tolerancia aparente a la hipoglucemia que puede manifestarse nicamente como hiperventilacin. El defecto enzimtico afecta otros rganos produciendo nefromegalia (tipo I), elevacin de enzimas musculares (I, III) y miocardiopata (tipo III). El diagnstico requiere la cuantificacin del enzima (glucosa-6-fosfatasa en tipo I, amilo1-6 glucosidasa en tipo III). Antes de realizar biopsia es preciso descartar la presencia de trombopata, tpica del tipo I, pero posible en las dems. El tratamiento es nicamente diettico, acortando el intervalo entre tomas (cada 3 horas , apoyado con enteral nocturna), aportando hidratos de carbono de absorcin lenta y aadiendo harina de maiz cruda (MAIZENA 2 g/kg/6h). El trasplante heptico puede estar indicado en pacientes con difcil control, HCC sobre adenomas previos, o para prevenir el dao progresivo de otros rganos (rin, corazn) derivado de la acidosis, hiperuricemia e hiperlipemia.

ENFERMEDADES POR DEPSITO LISOSOMAL


Por deficits de hidrolasas cidas lisosomales ocurre una acumulacin de molculas de degradacin lisosomal, con aumento en el tamao de lisosomas y visceromegalia. Las caractersticas de cada enfermedad derivan de las propiedades del material acumulado y su distribucin en el organismo. Con sintomatologa de hepatoesplenomegalia cursan la mucopolisa-

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caridosis, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Gaucher, la gangliosidosis GM1, la enfermedad de Farber, la enfermedad de Wolman, la enfermedad por acmulo de esteres de colesterol y la mucolipidosis. Para el diagnstico es preciso la determinacin de la actividad enzimtica en fibroblastos de piel. No existe tratamiento especfico, salvo la infusin de alglucerasa para la enfermedad de Gaucher (tipo I: 30-60 U/kg/mes; tipo III:70-120 U/kg/mes). El trasplante beneficia a los pacientes afectos de lipidosis por dficit de lipasa cida (depsito de steres de colesterol) y en casos de Niemann-Pick sin afectacin neurolgica.

SNTOMA PRINCIPAL MANIFESTACIONES DE HIPERAMONIEMIA


TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
Se deben al dficit completo o parcial de enzimas implicadas en el proceso de conversin de NH3 a urea. La sintomatologa es ms pronunciada en el dficit de ornitin-transcarbamilasa (OTC), y el de carbamil fosfato sintetasa (CPS). La herencia es autosmica recesiva, salvo el OTC que es de herencia dominante ligada al X, con nias heterozigotas afectadas en menor intensidad. La presentacin puede ocurrir en la primera semana de vida (salvo en las primeras 24h) o en cualquier edad posterior ,con irritabilidad, vmitos, hipotermia, letargia e hiperventilacin que progresa a convulsiones, coma y fallecimiento. Los adolescentes pueden mostrar signos psiquitricos. La hiperamoniemia es la alteracin analtica ms llamativa; la ausencia de acidosis o cetosis sugieren el defecto en el ciclo de la urea. En el dficit de OTC y CPS son muy bajos los niveles de citrulina en plasma.En el dficit de OTC se detecta acido ortico en orina, ausente en el dficit de CPS. El diagnstico se confirma mediante la cuantificacin de actividad enzimtica en hgado (CPS) , o en intestino (OTC). El tratamiento incluye benzoato sdico, aporte de arginina, restriccin de protenas y, en situacin de encefalopata grave, es eficaz la realizacin de hemodilisis exanguinotransfusin. El trasplante heptico debe valorarse por el elevado riesgo de mortalidad en los episodios de descompensacin.

SNDROME DE REYE
Afecta anualmente a 0.3-0.7 por 100.000 nios. Parece relacionada con una predisposicin gentica y disparada por infecciones virales (influenza A y B, varicela). La asociacin de la administracin de acetil-salicilico durante una enfermedad viral aumenta la frecuencia de esta enfermedad. Una lesin mitocondrial heptica de fisiopatologa no aclarada explica las caractersticas clnicas e histolgicas. Tras una enfermedad viral prodrmica aparecen vmitos muy frecuentes, no precedidos de nuseas, con sutiles alteraciones de conciencia. El cuadro puede remitir espontneamen-

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te o con aportes intravenosos de glucosa, o progresar con deterioro de conciencia y coma. El hgado aumenta de tamao por deposito de triglicridos. Las alteraciones funcionales hepticas incluyen gran elevacin de transaminasas, prolongacin de tiempo de protrombina y elevacin de CPK. En presencia de coma existe elevacin de amonio. Tiene valor pronstico de progresin de la encefalopata la presencia de amonio >100 g/dl, junto con la prolongacin del tiempo de protrombina ms de 3 segundos respecto al control. El tratamiento consiste en aporte iv de glucosa y correcin de la deshidratacin y de las alteraciones inicas. En presencia de encefalopata puede administrarse manitol, y fenobarbital, o practicar exanguinotransfusin.

TRASTORNOS DE LA -OXIDACIN MITOCONDRIAL DE CIDOS GRASOS


Tras ayuno prolongado, cuando se requiere como energa la metabolizacin de cidos grasos, diferentes enfermedades con defecto selectivo en alguno de los enzimas de la oxidacin mitocondrial se manifiestan con hipoglucemia sin cetosis con sntomas neurolgicos (somnolencia a coma), musculares (rabdomiolisis) o cardacos (miocardiopata, muerte sbita). El diagnstico se realiza en fase de descompensacin con analtica sugerente, confirmado con determinacin del defecto enzimtico en fibrobastos. El tratamiento consiste en la evitacin del ayuno. En fase aguda se administra perfusin de glucosa.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA CADENA ENERGTICA MITOCONDRIAL


Los defectos del complejo I IV de la cadena mitocondrial y el sndrome de deplecin de DNA mitocondrial son los ms frecuentes; causan falta de produccin de ATP a nivel mitocondrial y se manifiestan clnicamente con hipoglucemia, acidosis, fallo heptico y alteraciones neurolgicas, cardacas o renales asociadas. Los sntomas pueden ser desencadenados por uso de anticomiciales (valproico) o anestsicos. El diagnstico se realiza por inmunocitoqumica en el tejido afecto. No existe tratamiento.

RESUMEN
TRATAMIENTO DE SOSTN EN LA COLESTASIS
Alimentacin. Aportar los nutrientes en formas de mejor absorcin para solventar el dfi-

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cit de solubilizacin de grasas, defecto de activacin de enzimas pancreticos y sobrecrecimiento bacteriano.Precisan un aporte calrico del 120150% de lo normal para la edad. Formulas lcteas: hidrolizados de casena al 15-17% : DAMIRA , NIEDA. Suplementos: -Graso:aceite MCT (1-2 cc/kg/da) -Hidratos de carbono: dextrinomaltosa 3-5% en <3 meses, despus cereal dextrinado 10%. Otros alimentos: normales para la edad, hipograsos, preferiblemente triturados y con pocos residuos.Mantener aporte de cidos grasos esenciales (aceite de oliva o maz 10 cc/da). Suplementos. Suplementos minerales: Rutinario: Calcio: 25-100 mg/kg/da (maximo 1 gr) Si deficiencia: Fsforo: 25-50 mg/kg/da (mximo 500 mg) Suplementos vitamnicos : -Polivitamnico para necesidades diarias en nios segn edad. -Vitaminas liposolubles (regulacin de dosis ,preparado y va segn nivel srico) a) Vitamina D: -vitamina D3 :1000 -5000 UI /da oral Vitamina D3 Berenguer nueva frmula 0.5 cc=1000 UI -25-OH-vitD: 1.5-2 g/kg/da oral (HIDROFEROL 1 gota= 4 g) Efectos secundarios: por sobredosificacin: hipercalcemia, nefrocalcinosis. b) Vitamina E: 100 mg /da a 100 mg/semana (AUXINA E comp de 50 mg 200 mg c) Vitamina A: 15000 UI oral semanal (AROVIT 1 cap= 50.000 U). Efectos secundariospor sobredosificacin: hipertensin intracraneal, lesin heptica. d) vitamina K: 5 mg semanal oral o parenteral (KONAKION ampollas de 2mg de 10 mg) Efectos secundarios: rara vez ictericia y hemlisis.

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TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPTICAS Y BILIARES

Monitorizacin de dosis de vitaminas liposolubles: niveles sricos deseados: Vitamina D: 25-OHD :14-30 ng/ml Vitamina E: ratio VitE/lpidos:>0.6 mg/g Vitamina E: 7-15 microg/ml Vitamina A: 0.3-0.6 microg/ml Cociente vitamina A /RBP: 0.8-1.2

TRATAMIENTO MDICO DEL PRURITO/HIPERCOLESTEROLEMIA


Fenobarbital: 3-5 mg/kg/da repartido en 3 tomas. (LUMINALETAS 1 comp=15 mg). Mecanismo de accin: estimula la secrecin biliar independiente de los cidos biliares y disminuye ,a travs de un efecto inductor de enzimas microsomales, el nivel srico de bilirrubina ,colesterol y cidos biliares. Aumenta la sintesis de acidos biliares y la actividad de Na-K-ATPasa. Efectos secundarios:frecuente: raquitismo, hiperactividad. Raro: empeoramiento funcional heptico. Resincolesteramina: 0.5-1 gr /kg/da (maximo 8-12 gr/da) repartido en 3 tomas separado de las comidas y otras medicaciones. (LISMOL 1 sobre=4 gramos). Mecanismo de accin: resina de intercambio inico no absorbible, se une en la luz intestinal a acidos biliares, favoreciendo la sntesis de novo a partir de colesterol. Disminuye el nivel de colesterol y el prurito. Efectos secundarios: aumento de esteatorrea y malabsorcin de vitaminas liposolubles, acidosis metablica, obstruccin intestinal. Acido ursodeoxicolico: 15-20 mg/Kg/da. (URSOCHOL 1 cap=150 mg). Mecanismo de accin: puede aumentar el pool de cido biliar y ejercer un efecto colertico. Efectos secundarios: molestias gastrointestinales.

VACUNACIONES
Todas las correspondientes a nios sanos. Recomendada vacunacin frente a hepatitis B,hepatitis A y haemofilus influenzae.

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