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DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS


MARA GRACIELA CERSSIMO Y EDUARDO E. BENARROCH

INTRODUCCIN
Las demencias rpidamente progresivas (DRP) comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de trastornos cognitivos y de conducta que evolucionan en el curso de semanas a pocos meses.1 La presentacin clnica est dada por prdida de memoria, alteraciones psiquitricas (incluidas alucinaciones), crisis epilpticas, trastornos focales, ataxia, alteraciones del sueo, disautonoma, mioclonas y otros trastornos del movimiento.1,2 Las causas ms importantes de DRP incluyen las encefalopatas por priones, particularmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedades neurodegenerativas, como la demencia con cuerpos de Lewy; encefalopatas autoinmunes como la encefalitis lmbica (paraneoplsica o no paraneoplsica) y las encefalopatas que responden a corticosteroides; vasculitis; infecciones como la enfermedad de Whipple; neoplasias, particularmente el linfoma intravascular; causas toxicometablicas y la seudodemencia asociada a depresin1,2 (cuadro 13-1). En todo paciente con DRP deber descartarse el estado de mal epilptico no convulsivo.3 El estudio de un paciente con DRP debe incluir exmenes de laboratorio a fin de descartar causas metablicas o nutricionales como la deficiencia de vitamina B12, un electroencefalograma (EEG), una resonancia magntica (RM) cerebral, examen del lquido cefalorraqudeo (LCR) y la bsqueda de autoanticuerpos (cuadro 13-2). La biopsia cerebral puede ser til en ocasiones.4 Su sensibilidad para el diagnstico etiolgico de la DRP vara entre el 20 y el 80%.4 Su principal indicacin es la sospecha de una enfermedad potencialmente tratable, en

presencia de una lesin bien definida y accesible cuya localizacin no entrae el riesgo de un dao neurolgico mayor, secundario al procedimiento en s mismo. Si la sospecha diagnstica es una enfermedad por priones, no se recomienda la realizacin de una biopsia cerebral.4 Cuando la causa de una DRP no pueda establecerse a pesar de haber realizado todos los estudios necesarios y despus de haber excluido una causa infecciosa, el tratamiento emprico con alta dosis de corticosteroides (metilprednisolona intravenosa, 1 gramo/da, durante 5 das) puede estar justificado en pacientes que sufren un empeoramiento drstico.2,5 Este captulo se concentrar en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, las encefalopatas autoinmunes, las vasculitis, la enfermedad de Whipple y el linfoma intravascular. Otras entidades que son causa frecuente de DRP, tales como las demencias neurodegenerativas o bien la deficiencia de vitamina B12, se desarrollan en otros captulos de este libro.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una encefalopata espongiforme rpidamente progresiva e inevitablemente fatal.
Puede ser espordica, familiar o adquirida; la forma espordica es la ms comn y constituye el 84% de los casos.6-9 La forma familiar de la ECJ junto con otras formas familiares de enfermedades prinicas como el insomnio fatal familiar y la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker representan slo el 10% de los casos.10 La forma llamada variante de la ECJ se

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PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

CUADRO 13-1. CAUSAS DE DEMENCIA RPIDAMENTE PROGRESIVA


Encefalopata espongiforme por priones Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) Variante de la ECJ Demencias neurodegenerativas de rpida evolucin Encefalopatas autoinmunes Encefalitis lmbica Paraneoplsica No paraneoplsica Encefalopata que responde a esteroides Enfermedades inflamatorias o granulomatosas Vasculitis Infecciones Enfermedad de Whipple Meningitis crnica (neurosfilis, otras) Viral (HIV, otras) Linfoma Linfoma intravascular Linfoma primario del sistema nervioso central Otras Gliomatosis cerebri Intoxicaciones Dficit de vitamina B12 Porfiria, hipercalcemia, encefalopata de Wernicke, tirotoxicosis, mixedema

CUADRO 13-2. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS PARA EL DIAGNSTICO DE LAS DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS
1. 2. 3. 4. 5. Laboratorio de rutina Calcio, vitamina B12, tirotrofina Serologa para HIV y sfilis Pruebas reumatolgicas (eritrosedimentacion, AAN, anticuerpos anti-Ro/La) Autoanticuerpos Paraneoplsicos (Hu, CRMP-5) Contra canales del potasio voltaje-dependientes Contra la tiroperoxidasa (TPO) y tiroglobulinas Resonancia magntica cerebral con gadolinio (con secuencia FLAIR y difusin) Electroencefalograma Examen del lquido cefalorraqudeo Citologa, glucosa, protenas, bandas oligoclonales, VDRL PCR para enf. de Whipple Protena 14-3-3 o enolasa especfica neuronal Antgeno para criptococo, PCR para herpesvirus y otros Cultivo para bacterias, hongos y Mycobacterium tuberculosis En algunos casos Tomografa computarizada de trax, abdomen y pelvis Ultrasonido de pelvis o testculo Tomografa por emisin de positrones Biopsia perifrica (glndula lagrimal o salival, piel) Angiografa Biopsia de cerebro y leptomeninges

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debe a la transmisin de la encefalopata espongiforme bovina, es infrecuente (3%) y se ha descrito principalmente en el Reino Unido.11-15 En condiciones normales, el cerebro presenta protena prinica (PrPc); la forma insoluble (anormal) de esta protena prinica (PrPsc) es la que se acumula formando agregados en la ECJ.16

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HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; AAN, anticuerpos antinucleares; PCR, reaccin en cadena de la polimerasa.

Cuadro clnico
La forma espordica de la ECJ se presenta tpicamente con una combinacin de demencia progresiva, dficits corticales focales como afasia y trastornos visuoespaciales, manifestaciones extrapiramidales y/o cerebelosas, mioclonas y trastornos de conducta o psiquitricos.6-9

Se manifiesta usualmente entre los 50 y 70 aos y tiene una sobrevida promedio de 5 meses; aproximadamente el 85% de los pacientes fallece dentro del primer ao del comienzo de los sntomas. En casi un tercio de los pacientes, la demencia es precedida por sensacin de fatiga, prdida de peso y trastornos del sueo o de conducta que se manifiestan semanas o meses antes del comienzo de los sntomas neurolgicos.7-9 Dos variedades raras de la enfermedad pero bien caracterizadas son la de Heidenhain,17 que comienza con trastornos visuales progresivos y lleva eventualmente a ceguera cortical y la variedad de Brownell-

Diagnstico
El diagnstico definitivo de ECJ requiere la demostracin de priones en el cerebro post mrtem o en la amgdala palatina en la forma variante de ECJ.

Clnicamente, el diagnstico de ECJ se basa en: 1) la presencia de demencia, 2) por lo menos dos de los siguientes sntomas: piramidales o extrapiramidales, visuales, cerebelosos, mioclonas y mutismo acintico y 3) cambios caractersticos en el EEG o la presencia de la protena 14-3-3 en el LCR.9,19,-22
En los estadios iniciales de la ECJ espordica, el EEG muestra enlentecimiento focal o difuso, pero eventualmente el 60% de los pacientes desarrollar el patrn caracterstico de ondas trifsicas agudas peridicas con una frecuencia de 1-2 Hz.19,22,24 Sin embargo, este patrn ocurre tardamente y tambin puede verse en enfermedades toxico-metablicas.24 El LCR muestra valores normales de clulas y concentracin normal o mnimamente elevada de protenas. Puede hallarse elevacin de ciertas protenas, como la 14-3-3, la enolasa neuronal especfica y la tau.19,20,23,25 Si bien la elevacin de la protena 14-3-3 se ha propuesto como uno de los criterios diagnsticos de la enfermedad, su sensibilidad y especifidad son muy bajas.23,25 El uso de la RM cerebral con tcnicas de difusin (DWI) y FLAIR ha permitido un diagnstico ms precoz de la ECJ.26 La RM con DWI tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 94% para el diagnstico de ECJ, y es muy superior a la del EEG o a la presencia de protena 14-3-3 en LCR.27 En general, la DWI es ms sensible que el FLAIR. El hallazgo tpico es la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda (estriado, tlamo, o ambos) (fig. 13-1).28 Cambios similares pueden verse raramente en otras entidades como la enfermedad de Wilson, la encefalopata de Werni-

Relacin genotipo-fenotipo
Se ha visto que el genotipo de la PrPc puede influir en el fenotipo y curso de la enfermedad.16 El codn 129 del gen PRNP que codifica a la protena prinica en el cromosoma 20p es un sitio en el que pueden ocurrir polimorfismos que involucren a la metionina (M) o valina (V). El 52% de los sujetos normales son homocigotas MM, el 36% heterocigotas MV y el 12% homocigotas VV.16 La ECJ espordica se ha subdividido en varios subtipos sobre la base del polimorfismo en el codn 129, el tamao de los fragmentos de PrPSc resistente detectados por electroforesis y el fenotipo de la enfermedad. Algunas de las correlaciones halladas son las siguientes: 1) el 70% de los casos que muestran el fenotipo clsico (clnico, EEG y RM) tienen por lo menos un alelo M en el codn 129; 2) el 25% de los que se presentan con variante atxica son V homocigotas o heterocigotas y 3) el fenotipo MM homocigotas est asociado con mayor frecuencia al compromiso del tlamo. Sin embargo, estas correlaciones no son mandatorias y esto probablemente se deba al hecho de que puede existir ms de una forma del gen PRNP en un mismo cerebro.16

Tratamiento
La ECJ es inexorablemente fatal, por lo que es necesario agotar los esfuerzos para identificar enfermedades tratables que pueden semejar la ECJ, tales como la encefalopata de Hashimoto o la enfermedad de Whipple.7 La utilidad de los frmacos que en modelos experimentales sean capaces de prevenir el procesamiento anormal y la precipitacin de la protena PrPsc no se ha podido demostrar en los seres humanos.29

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Oppenheimer, que comienza con ataxia cerebelosa progresiva.18 Las formas genticas son en general de evolucin ms lenta.10 La forma variante de ECJ afecta a adultos jvenes y se caracteriza por un prdromo de manifestaciones psiquitricas severas de ms de 6 meses de evolucin, seguida por sntomas neurolgicos tales como ataxia, disestesia, demencia y movimientos anormales.11-15

cke, la encefalitis paraneoplsica, la epilepsia y en las vasculitis.28 Las lesiones de la ECJ no realzan con contraste y no se asocian con anormalidades de la sustancia blanca subyacente; por lo tanto, la presencia de uno de estos hallazgos debe sugerir otra enfermedad.26-28

En la forma variante de ECJ, el EEG no muestra las ondas peridicas de 1-2 HZ tpicas de la ECJ espordica y la RM muestra tpicamente una hiperintensidad en el tlamo posterior denominado signo del pulvinar.28

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Fig. 13-1. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Resonancia magntica que muestra imgenes en secuencia FLAIR (A y C) y difusin (DWI) (B y D), en las que puede apreciarse la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda (caudados).

DEMENCIAS NEURODEGENERATIVAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS


Las demencias neurodegenerativas clsicas, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneracin corticobasal y la parlisis supranuclear progresiva, pueden a veces tener un comportamiento rpidamente progresivo y evolucionar en el curso de 1 a 2 aos.30,31

Las que con mayor frecuencia pueden progresar de esta forma son la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneracin corticobasal y, en algunos casos, la demencia frontotemporal. La enfermedad de Alzheimer con angiopata amiloide cerebral tambin puede evolucionar en forma subaguda.32
En cuanto a la presentacin clnica, las mioclonas y otros signos extrapiramidales son comunes en la dege-

ENCEFALOPATAS AUTOINMUNES
Las enfermedades autoinmunes asociadas a la presencia de autoanticuerpos especficos son la causa ms frecuente de DRP potencialmente tratables5 (cuadro 13-3). En este captulo se analizarn slo aquellas que pueden manifestarse en el anciano.

Vasculopatas inflamatorias Vasculitis Sndrome de anticuerpos antifosfolipdicos Sndrome de Susac Formas cognitivas de esclerosis mltiple

Las crisis epilpticas tienen su origen en el lbulo temporal y las manifestaciones psiquitricas incluyen una variedad de alteraciones, como cambios en la personalidad, depresin, psicosis y alucinaciones. En general, la atencin est conservada, lo cual es un dato clnico de utilidad para diferenciarla de los sndromes confusionales.37-39 La RM cerebral tpicamente muestra un aumento de seal en la porcin medial de los lbulos temporales en las secuencias T2 de FLAIR que puede reforzar con gadolinio (fig. 13-2). En estadios ms tardos puede apreciarse atrofia del hipocampo.40 El EEG es frecuentemente anormal: puede hallarse en l actividad epileptiforme temporal y enlentecimiento focal o difuso.40 El examen del LCR es importante para descartar infecciones, particularmente la encefalitis por herpes simple tipo 1.5 El LCR puede ser normal o mostrar un aumento modesto de protenas, pleocitosis linfocitaria (tpicamente < 30 clulas y, ocasionalmente, bandas oligoclonales).41

Las neoplasias ms frecuentemente asociadas con encefalitis lmbica son el carcinoma de pulmn de clulas pequeas (oat cells) (CPCP), el cncer de testculo (en general en pacientes menores de 50 aos) y el timoma.37,42 Hay dos categoras de anticuerpos asociados con encefalitis lmbica. Una incluye anticuerpos contra antgenos intracelulares y que slo ocurren en el contexto de enfermedad paraneoplsica. Dentro de este grupo los ms importantes son el anticuerpo anti-Hu y el antiCRMP-5, asociados con el CPCP, y el anticuerpo antiMa2, asociado con tumores de testculo.43-45 El otro grupo de anticuerpos est dirigido contra antgenos de membrana y pueden o no estar asociados con una neoplasia oculta.38 Un ejemplo importante son los anticuerpos contra los canales del potasio voltaje-dependientes (Kv), los cuales se asocian con neoplasias (tpicamente timoma o CPCP) slo en el 20% de los casos.46 Actualmente se sabe que estos anticuerpos no estn dirigidos

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La encefalitis lmbica se caracteriza clnicamente por la trada dada por dficit de la memoria antergrada, crisis epilpticas y manifestaciones psiquitricas.5,37,38

La encefalitis lmbica autoinmune se debe a la presencia de autoanticuerpos y existen 2 grandes grupos: 1) aquellas que ocurren como una manifestacin paraneoplsica y 2) las no paraneoplsicas (cuadro 13-4).42

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Cuadro clnico

Etiologa

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neracin corticobasal, en la demencia con cuerpos de Lewy y en estadios tardos de la enfermedad de Alzheimer, por lo que, entonces, puede plantearse el diagnstico diferencial con la ECJ.33-35 La demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por fluctuaciones drsticas de las funciones cognitivas, trastornos visuoespaciales, alucinaciones visuales y ocasionalmente descargas peridicas de ondas agudas en el EEG, lo que puede llevar al diagnstico errneo de ECJ.36 Para el diagnstico diferencial es de gran utilidad la RM cerebral, ya que ninguna de estas demencias neurodegenerativas muestra los cambios tpicos de hiperintensidad cortical y/o del estriado o tlamo que caracterizan la ECJ.34

Encefalitis lmbica Paraneoplsicas No paraneoplsicas Encefalopatas que responden a corticosteroides Asociada contra anticuerpos antitiroideos (de Hashimoto) Sndrome de Sjgren Lupus eritematoso sistmico Sin anticuerpos asociados

CUADRO 13-3. ENCEFALOPATAS AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS QUE PUEDEN CAUSAR DEMENCIA RPIDAMENTE PROGRESIVA

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PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

Fig. 13-2. Encefalitis lmbica. Resonancia magntica en la que se observa un aumento de seal en la porcin medial de los lbulos temporales en las secuencias T2 (A), FLAIR (B) y T1 con gadolinio (C).
contra el canal de potasio en s mismo sino a una protena llamada LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated), la cual es parte del mismo complejo molecular.47 Tambin existen anticuerpos dirigidos contra los receptores del glutamato como el AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato).48,49 El sndrome asociado con anticuerpos antiNMDA produce es un sndrome complejo de encefalitis lmbica, que se caracteriza por trastornos psiquitricos prominentes, catatona, discinesias (particularmente orofaciales), hipoventilacin e inestabilidad autonmica. Estos anticuerpos tpicamente se asocian con el teratoma de ovario en mujeres jvenes; sin embargo, tambin pueden ocurrir en la ausencia de neoplasia.48,49 La encefalitis lmbica asociada con anticuerpos contra los canales de potasio puede asociarse con hiponatremia y el LCR puede ser normal (cuadro 13-4).46,47

Tratamiento
El tratamiento de la encefalitis lmbica paraneoplsica incluye el tratamiento de la neoplasia subyacente y el tratamiento inmunosupresor.

Diagnstico
El diagnstico de una encefalitis lmbica se basa en el cuadro clnico, la RM cerebral, el EEG y los hallazgos en el examen del LCR. Se confirma con la demostracin de la presencia de los autoanticuerpos mencionados en el suero, el LCR, o ambos.37,38,40
En presencia de una encefalitis lmbica debern realizarse estudios de imgenes, entre ellos una tomografa computarizada (TC) de trax, abdomen y pelvis, una tomografa por emisin de positrones y estudios de ultrasonido de la pelvis o el testculo a fin de detectar una neoplasia oculta.5,37,42 El electromiograma puede ser de utilidad en algunos casos, ya que permite detectar neuromiotona (que puede asociarse con encefalitis lmbica en pacientes con anticuerpos contra los canales de potasio) o sndrome de Lambert-Eaton (que puede ocurrir debido a la coexistencia de anticuerpos contra los canales P/Q en pacientes con CPCP).5,50

Las encefalitis lmbicas asociadas con anticuerpos contra antgenos de membrana, como los canales de potasio voltaje-dependiente y los receptores del glutamato, responden en un alto porcentaje (60-80%) al tratamiento inmunosupresor, mientras que las asociadas con anticuerpos anti-Hu responden poco o nada.46-48,50,51
El 35% de los pacientes jvenes con cncer de testculo asociado con anticuerpos anti-Ma2 puede responder a la inmunosupresin. Los tratamientos inmunosupresores incluyen inmunoglobulina G intravenosa, plasmafresis, ciclofosfamida, y rituximab.52 Las dosis altas de corticosteroides (metilprednisolona 1 g/da por 5 das) pueden mejorar los sntomas en el corto plazo, pero conllevan el riesgo de desencadenar psicosis. Muchos pacientes requieren tratamiento antiepilptico permanente.51-54

Encefalopata que responde a corticosteroides asociada con anticuerpos antitiroideos


Dentro de este cuadro estn comprendidas las que se conocen como encefalopata de Hashimoto y meningoencefalitis autoinmune inflamatoria no vascultica.55-58

CUADRO 13-4. CARACTERSTICAS DIFERENCIALES DE LAS ENCEFALITIS LMBICAS


LCR inflamatorio Hiponatremia No (excepto algunos CPCA) Rara, excepto en 35% de pacientes con Ma2 y cncer de testculos Respuesta al tratamiento inmunosupresor Frecuente

Anticuerpo Tpica (en la secuencia FLAIR hay aumento de la seal en la parte medial de los lbulos temporales)

Neoplasia asociada RM

Sndrome

Anti-Hu, anti-CRMP-5, anti-Ma2

CPCA (anti Hu, anti CRMP-5) Testculo (anti Ma2)

Clsico (alt. de la memoria, epilepsia temporal, alt. psiquitricas) Compromiso hipotalmico y del tronco asociados con anti Ma2 Tpica o normal Raro o leve Frecuente En el 80% de los casos

Contra los canales del potasio voltaje-dependientes

La mayora ocurre sin neoplasia Eb 20% de los casos, asociados con timoma, o ms raramente CPCA

Clsico Puede asociarse con insomnio, neuromiotona e hiperactividad autonmica (sndrome de Morvan) Tpica (25%) En la secuencia FLAIR puede tener aumento de la seal en la corteza cerebral y cerebelosa y refuerzo menngeo transitorio Frecuente Tpica Frecuente No

CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

Contra el receptor de NMDA

Teratoma de ovario Puede ocurrir sin neoplasia

Psicosis Epilepsia Catatonia Discinesia Hipoventilacin Inestabilidad autonmica

En el 70% de los casos

Contra el receptor AMPA

Varios (timoma, CPCA)

Clsico

No

En el 60-70% Excepto que haya otros anticuerpos, como anti-Hu

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RM, resonancia magntica; CPCP, carcinoma de pulmn de clulas pequeas (oat cells); NMDA, receptor de N-metil D-aspartato; AMPA, cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico.

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Lo que la define es la presencia de anticuerpos contra antgenos presentes en la glndula tiroides como la tiroperoxidasa (TPO) y la tiroglobulina, generalmente en ausencia de manifestaciones clnicas o de laboratorio de hipotiroidismo.55,56
Es ms prevalente en las mujeres y el rango etario es muy amplio.58 Dentro de este grupo de entidades tambin se encuentra la encefalopata autoinmune seronegativa; esta condicin se sospecha cuando la bsqueda de todos los autoanticuerpos resulta negativa.5,38,40

Tratamiento
La terapia inicial consiste en un curso de altas dosis de metilprednisolona intravenosa (1 g/da durante 5 das) u oral prednisona (1 mg/kg/da durante 10 a 30 das).5 La mayora de los pacientes presentan una respuesta favorable dentro de pocas semanas luego de iniciado el tratamiento, y en algunos casos puede verse una mejora drstica despus de las primeras dosis.56 Aproximadamente el 40% de los pacientes pueden eventualmente suspender el tratamiento. Sin embargo, a veces pueden ocurrir recadas y entonces ser necesario realizar un tratamiento a largo plazo.56 La asociacin de drogas como la azatioprina o el micofenolato de mofetilo puede ser til a fin de reducir el requerimiento de corticosteroides.56,61 La suspensin del tratamiento podr considerarse en aquellos casos que se han mantenido estables durante por los menos 1 ao.5 Estos pacientes deben ser seguidos por la posibilidad de que desarrollen hipotiroidismo.

Cuadro clnico
Los sntomas que acompaan a la encefalopata de Hashimoto son muy variados; sin embargo, una forma de presentacin tpica est dada por el desarrollo de trastornos cognitivos subagudos con sntomas fluctuantes asociado a mioclona, temblor y alteraciones neuropsiquitricas. Los sntomas pueden a veces semejar un accidente cerebrovascular. El 80% de los pacientes presentan afasia transitoria o temblor. Otros sntomas caractersticos son las sacudidas mioclnicas, ataxia, crisis epilpticas o cefaleas.5,56,57 La RM cerebral es habitualmente normal, aunque en ocasiones pueden hallarse cambios en las sustancia blanca subcortical o refuerzo menngeo.59 El LCR puede mostrar un patrn inflamatorio no especfico. Puede haber una elevacin de la eritrosedimentacin y de las transaminasas hepticas.56 El EEG es anormal esencialmente en todos los casos, y se observa enlentecimiento unilateral o bilateral.56,60

VASCULITIS
Las vasculitis incluyen un grupo diverso de enfermedades que pueden afectar el sistema nervioso central. Pueden clasificarse de acuerdo con el tamao del vaso afectado (grande, mediano, pequeo), o bien en primarias o secundarias a otro proceso (enfermedades del colgeno, drogas, infecciones, paraneoplsicas, depsitos de amiloide).62,63

Diagnstico
El diagnstico diferencial debe hacerse con la ECJ, la encefalitis paraneoplsica, las vasculitis, y enfermedades psiquitricas.7 El diagnstico se basa en la deteccin de anticuerpos contra la TPO o la tiroglobulina. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no descarta otra enfermedad, ya que pueden hallarse presentes en el 5 a 20% de la poblacin general.57

Dentro de este grupo de enfermedades las que con mayor frecuencia estn asociadas con DRP de presentacin en la edad avanzada son la angitis primaria del sistema nervioso central y la angitis relacionada con depsitos de beta-amiloide.62,64

Angitis primaria del sistema nervioso central


La angitis primaria del sistema nervioso central (APSNC) es una enfermedad inflamatoria que afecta predominantemente los vasos de pequeo y mediano calibre del sistema nervioso central.62,65-67 El compromiso de estos vasos secundario a vasculitis sistmicas primarias tales como la enfermedad de Wegener, la enfermedad de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa es infrecuente.63,68,69

El criterio necesario y esencial para el diagnstico de esta entidad es la respuesta teraputica a los corticosteroides.5,60 Para establecer el diagnstico de una encefalopata que responde a corticosteroides, la respuesta al tratamiento debe ser inequvoca y persistir durante por lo menos 1 semana despus del tratamiento.5

Cuadro clnico
La APSNC afecta predominantemente a varones (relacin 2:1 con respecto a las mujeres) en la edad me-

dia de la vida (promedio 50 aos de edad). Los sntomas ms frecuentes de presentacin son cefalea, encefalopata o una DRP. La cefalea ocurre en el 63% de los casos y suele ser severa.62,63,66 El trastorno cognitivo se desarrolla insidiosamente, pero son raras las alteraciones agudas de la conciencia.

Los dficits neurolgicos focales persistentes debidos a infartos cerebrales ocurren en el 40% de los casos y los ataques isqumicos transitorios en el 30 a 50%.
Sin embargo, el accidente cerebrovascular como primera manifestacin de una APSNC ocurre en menos del 20% de los casos y es raro en la ausencia de cefalea o encefalopata. Las crisis epilpticas pueden verse en menos del 25% de los casos. A diferencia de las vasculitis sistmicas, las manifestaciones de compromiso del estado general como fiebre, fatiga o prdida de peso son infrecuentes (menos del 20%).62,65,66

La RM cerebral es el mtodo de eleccin para el diagnstico de APSNC pues muestra anormalidades en cerca del 100% de los casos.70 Los hallazgos patolgicos ms frecuentes se encuentran en la sustancia blanca subcortical. Le siguen en orden decreciente de frecuencia, la sustancia gris profunda, la sustancia blanca profunda y la corteza cerebral. En aproximadamente el 50% de los casos se ven infartos, que son habitualmente mltiples, bilaterales, en distintos territorios vasculares y en diferentes estadios de evolucin.70 En el 30 % de los casos, las lesiones refuerzan con gadolinio y en 10-15% de los casos puede haber refuerzo leptomenngeo. El 19% de los casos pueden presentar hemorragias intraparenquimatosas.70 A diferencia de las vasculitis sistmicas con compromiso del sistema nervioso central, la eritrosedimentacin est elevada en menos de 25%, mientras que otros marcadores, como los anticuerpos contra antgenos citoplasmticos de los neutrfilos (tpicos de la enfermedad de Wegener), son negativos.63,68,69 El LCR es anormal en el 80 a 90% de los pacientes con APSNC, aunque los hallazgos son en general modestos y no especficos dados por una pleocitosis mononuclear y aumento leve o moderado de la concentracin de protenas. En todos los casos deben descartarse las infecciones u otras causas de meningitis crnica. La presencia de pleocitosis mayor de 250 clulas/microlitro as como el predominio de neutrfilos alejan la posibilidad de una APSNC y deben orientar

Tratamiento
El tratamiento de la APSNC consiste en la combinacin de altas dosis de prednisona (1 mg/kg/da) en asociacin con ciclofosfamida (2 mg/kg/da). En casos severos, el tratamiento debe iniciarse con metilprednisolona intravenosa (1 g/da durante 3-5 das).71,76

Se denomina angiopata amiloide cerebral (AAC) a un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por el depsito de amiloide en los vasos cerebrales y las leptomeninges.77 La AAC puede ser familiar o espordica; la forma ms comn es la espordica asociada

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Angitis primaria del sistema nervioso central asociada con angiopata amiloide cerebral

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Es importante que el material biopsiado se obtenga de un rea que muestre refuerzo con gadolinio, ya que la vasculitis puede respetar algunas reas del vaso, por lo que la normalidad de la biopsia no descarta el diagnstico. La histopatologa tpicamente muestra una vasculitis granulomatosa.75

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Diagnstico y diagnstico diferencial

En todo paciente con sospecha diagnstica de APSNC deber realizarse una biopsia de cerebro y leptomeninges para confirmar el diagnstico y diferenciar esta entidad de otras, tales como el linfoma intravascular o infecciones.75

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hacia un diagnstico alternativo.71 Los hallazgos en la RM cerebral y el LCR individualmente tienen poca especificad diagnstica; sin embargo, la combinacin de RM y LCR normales tiene fuerte valor predictivo en contra el diagnstico de APSNC.70,71 La angiografa cerebral puede apoyar el diagnstico de APSNC aunque su sensibilidad para detectar anormalidades de pequeos vasos es baja y los hallazgos no son especficos.72-74 La sensibilidad y especificidad de la angiografa para el diagnstico de APSNC vara entre el 50 y el 90%. Las anormalidades que pueden observarse en la APSNC incluyen deformidades en cuentas de rosario (beading) o reas mltiples de estrechamiento vascular con reas interpuestas de ectasia vascular o luz normal.72-74 Si bien la APSNC es tpicamente una vasculitis de vasos pequeos, la angiografa tambin puede mostrar anormalidades en vasos de mayor tamao. Estos cambios no son especficos de la APSNC ya que pueden verse en el sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible, la aterosclerosis generalizada y las infecciones.72-74

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con el depsito del pptido amiloide A. sta afecta aproximadamente al 30% de los ancianos normales (70 a 80 aos de edad) y a ms del 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.78-80 La manifestacin ms frecuente de la AAC es la hemorragia lobar, la cual puede ser multifocal y recurrente. La AAC tambin puede manifestarse con infartos cerebrales y leucoencefalopata. Es comn que ocurran microhemorragias subclnicas, las que pueden ponerse en evidencia en la RM utilizando la secuencia gradiente eco, la que permite la deteccin de hemosiderina.77,79,81 La APSNC se puede asociar con la AAC por A mediante un mecanismo que involucra una reaccin inmunolgica e inflamatoria de los vasos a los depsitos de amiloide.64,82

ENFERMEDAD DE WHIPPLE
La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad infecciosa, multisistmica, poco frecuente, causada por el actinomiceto Tropheryma whipplei. Los sntomas clsicos de la enfermedad comprenden dolor abdominal, diarrea y prdida de peso.85,86 Otras manifestaciones incluyen febrcula, artralgia, hiperpigmentacin cutnea y linfadenopata perifrica.85 La EW ha sido denominada lipodistrofia intestinal debido a la presencia de macrfagos con inclusiones lipdicas y bacilos PAS positivos en la biopsia del intestino.85 El SNC puede afectarse en el 10 a 43% de los casos que cursan con compromiso sistmico. En ocasiones, el compromiso neurolgico ocurre en ausencia de enfermedad intestinal; a esta forma de presentacin se la denomina EW primaria y representa el 15% de los casos.87

Cuadro clnico
La angitis relacionada con los depsitos A (ARAB) parece ser una entidad diferente de la APSNC y de la AAC, aunque se asemeja ms a la APSNC que a la AAC. La edad de comienzo es alrededor de los 60 a 70 aos. Los pacientes con ARAB tienen un comienzo ms agudo de los trastornos cognitivos comparados con aquellos con APSNC aislada. La demencia es menos frecuente en la ARAB (12%) que en la AAC (33%), mientras que la cefalea, los dficits focales y las crisis epilpticas son menos frecuentes en la ARAB que en la APSNC. La ARAB puede manifestarse con alucinaciones (12%) mientras que stas son infrecuentes en la APSNC o en la AAC.64,66,82

Cuadro clnico
La presentacin neurolgica de la EW puede ser como un sndrome multifocal acompaado de DRP, sntomas de compromiso de tronco enceflico, hipotlamo y/o cerebelo en diferentes combinaciones (cuadro 13-5).87,88 Otras veces la presentacin neurolgica est dada por un sndrome focal debido a la presencia de una lesin de masa.89

Diagnstico
En la ARAB, la RM cerebral muestra lesiones focales o confluentes en la sustancia blanca en el 65% de los casos y refuerzo leptomenngeo con gadolinio.83 La hemorragia cerebral puede ocurrir en el 20% de los casos. El LCR muestra anormalidades similares a las de la APSNC.

Las manifestaciones neurolgicas ms caractersticas de la EW incluyen la parlisis supranuclear de la mirada vertical,90,91 la miorritmia oculomasticatoria,92 la ataxia cerebelosa93 y el compromiso hipotalmico, cuya expresin clnica est dada por un sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica y/o hipersomnia.87,88
La miorritmia oculomasticatoria consiste en movimientos oculares oscilatorios acompaados de contracciones sincrnicas de los msculos masticatorios.87,77,92 En general se asocia con parlisis de los movimientos sacdicos verticales. En algunos pacientes, la ataxia puede ser la nica manifestacin o bien el sntoma predominante.87,88

El diagnstico se basa en la biopsia cerebral y de leptomeninges en la que se observa una vasculitis granulomatosa en la vecindad de los depsitos de amiloide A.75,82

Diagnstico Tratamiento
El tratamiento consiste en corticosteroides y ciclofosfamida. El pronstico es peor que en la APSNC aislada.84 La RM cerebral tpicamente muestra lesiones nodulares en los lbulos temporales, hipotlamo, tronco cerebral, ganglios basales, cerebelo y, a veces, en la mdula espinal.94,95 Las lesiones pueden mostrar refuerzo

Manifestacin Cambios cognitivos Oftalmopleja supranuclear Trastorno de la conciencia Sntomas psiquitricos Signos piramidales Manifestaciones hipotalmicas Anormalidades de pares craneales Mioclona Crisis epilpticas Miorritmia oculomasticatoria Ataxia Dficits sensitivos

Frecuencia 71% 51% 50% 44% 37% 31% 25% 25% 23% 20% 20% 12%

LINFOMA INTRAVASCULAR
El linfoma intravascular (LIV) es una enfermedad linfoproliferativa de los linfocitos B, maligna y sistmica.105
Las manifestaciones de esta enfermedad se deben a la oclusin de arteriolas, capilares y vnulas por linfocitos B.105 Aproximadamente, el 80% de los pacientes con LIV tiene compromiso del sistema nervioso central.105-107 El LIV puede afectar otros rganos como la piel, el rin, el hgado, el pulmn, la prstata y la tiroides.105 Si bien en la mayora de los casos los rganos hematopoyticos no estn afectados, ocasionalmente el LIV puede ocurrir en pacientes con historia de linfoma folicular o macroglobulinemia de Waldestrm.108 La edad de presentacin del LIV es alrededor de la sexta dcada de la vida. Se trata de una enfermedad muy grave: el 80% de los pacientes fallecen entre los 5 y 11 meses de su comienzo. Excepcionalmente pueden ocurrir remisiones espontneas de los sntomas.109

con gadolinio aunque no en todos los casos.96 El diagnstico diferencial radiolgico debe hacerse con sarcoidosis, encefalitis lmbica, histiocitosis, linfoma y enfermedad de Behet.97 El LCR puede ser normal o mostrar aumento de clulas mononucleares y protenas.98 El diagnstico se basa en la deteccin por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) del DNA del Tropheryma whipplei en el LCR o en la biopsia de intestino.99,100 La PCR en LCR es el mtodo de eleccin y la biopsia de intestino delgado mostrando los bacilos PAS positivos es confirmatoria; sin embargo, la biopsia intestinal puede ser negativa hasta en un 30% de los casos debido a que la muestra puede ser no representativa, razn por la cual deben tomarse varias muestras de duodeno y yeyuno.101,102

La EW con compromiso neurolgico sin tratamiento generalmente resulta fatal, con una sobrevida media de 4 aos.103 Aunque no hay estudios controlados, el tratamiento con antibiticos puede estabilizar el cuadro neurolgico.102

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Tratamiento

La forma de presentacin clnica ms frecuente del LIV es la DRP y ocurrre en el 75% de los casos.110 Tambin son frecuentes los sntomas focales secundarios a lesiones isqumicas multifocales (67 a 82% de los casos).111 En ocasiones puede registrarse la presencia de mioclona planteando el diagnstico diferencial con la ECJ. Otras manifestaciones del LIV incluyen encefalopata subaguda, crisis epilpticas (25% de los casos), mielopata, radiculopatas como un sndrome de cola de caballo, neuropatas, o miopatas.111-113 Una caracterstica importante del LIV es el carcter fluctuante de los sntomas, particularmente la demencia, la que a veces presenta remisiones espontneas o resolucin de los sntomas aun sin tratamiento.111-113

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CUADRO 13-5. MANIFESTACIONES NEUROLGICAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE (SERIE DE FENOLLAR Y COL., 2007)

El tratamiento incluye el uso de ceftriaxona (2 gramos por va intravenosa cada 12 horas) o meropenem (1 gramo por va intravenosa 3 veces por da) durante 2 semanas, seguido de tratamiento oral con trimetroprima (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg), 2 tabletas 2 veces por da por lo menos durante 2 aos, junto con cido folnico (15 mg diarios por va oral).104 En pacientes alrgicos a las sulfamidas se puede usar minociclina, tetraciclina o penicilina oral.102,104

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Diagnstico
Las manifestaciones de laboratorio ms frecuentes en el LIV son anemia (45% de los casos), eritrosedimentacin elevada (en el 75% de los casos) y aumento de la enzima lactato deshidrogenasa con niveles mayores de 250 U/L (en 85% de los casos).114 El LCR muestra elevacin de las protenas en el 90% de los pacientes, y ms del 50% tienen pleocitosis; sin embargo, slo el 3% de los casos presenta clulas malignas.114

predomina el compromiso periventricular y de sustancia blanca, la granulomatosis linfomatoide tiende a afectar las leptomeninges y los vasos corticales superficiales, causando atrofia cerebral difusa sin compromiso de la sustancia blanca.117

Tratamiento
El tratamiento con corticosteroides suele acompaarse de una mejora drstica aunque transitoria de los sntomas.118 El diagnstico precoz seguido de una quimioterapia agresiva puede inducir remisiones y en algunos casos ser curativa. Las drogas que suelen asociarse son el metotrexato, la bleomicina, la doxorrubicina, la ciclofosfamida, la vincristina y la prednisona.118,119 Sin embargo, en la mayora de los casos, el LIV es una enfermedad de mal pronstico y mortalidad alta.109

En la RM cerebral, los hallazgos ms frecuentes son lesiones hiperintensas multifocales en secuencias T2, afectando predominantemente la sustancia blanca subcortical. En ocasiones pueden verse masas nicas o mltiples que pueden o no reforzar con gadolinio.
Rara vez se observa refuerzo dural o leptomenngeo. La secuencia DWI es la que tiene mayor sensibilidad para la deteccin de lesiones en la fase aguda mostrando la restriccin de la difusin tpica de las isquemias. La secuencia FLAIR brinda mayor utilidad en los estadios avanzados de la enfermedad al mostrar la magnitud del compromiso cerebral. Los hallazgos en la RM cerebral sugestivos de un LIV comprenden: 1) lesiones multifocales con difusin restringida en la secuencia DWI e hiperintensidad en T2 (sugiriendo isquemia o infarto); 2) refuerzo con gadolinio en la vecindad de las anormalidades presentes en T2 o DWI que persiste o aumenta en el curso de semanas o meses y 3) un patrn fluctuante de lesiones con resolucin de algunas y aparicin de otras en las secuencias DWI y T2. El compromiso de la mdula espinal se caracteriza por la presencia de imgenes hiperintensas en T2. Tambin puede haber refuerzo con gadolinio en la cola de caballo.114-116 La LIV se asemeja clnicamente a la vasculitis. Frente a la sospecha diagnstica de LIV, se debe efectuar una TC de trax, abdomen y pelvis, biopsia de piel u otra vscera afectada. Debido a la falta de compromiso hematolgico o de la mdula sea por el linfoma, el diagnstico de LIV es frecuentemente tardo y requiere una biopsia cerebral. La biopsia de cerebro, que debe siempre incluir la leptomeninges, es necesaria si no hay otro tejido accesible.114 Otra entidad, la granulomatosis linfomatoide, una enfermedad por linfocitos T, tambin afecta el sistema nervioso central y produce demencia, convulsiones e infartos multifocales. A diferencia del LIV, en el que

SNTESIS
Muchas DRP se deben a causas potencialmente tratables. En todo paciente con DRP deben descartarse alteraciones metablicas, infecciones y el estado de mal epilptico no convulsivo. El diagnstico etiolgico de una DRP requiere la realizacin de una RM cerebral, un EEG, examen de LCR, bsqueda de autoanticuerpos y, en algunos casos, biopsia de cerebro y leptomeninges. El mtodo ms sensible para el diagnstico de ECJ es la RM cerebral con tcnica de difusin. Las descargas peridicas en el EEG ocurren en estadios tardos, mientras que la elevacin de protena 14-3-3 en el LCR no es especfica. Las encefalitis lmbicas comprenden un amplio espectro. Las paraneoplsicas asociadas con autoanticuerpos contra antgenos intracelulares responden poco a la inmunosupresin. Por el contrario, las debidas a anticuerpos contra los canales de potasio o receptores del glutamato no siempre se asocian con neoplasia y responden favorablemente a la inmunosupresin. Las encefalopatas sensibles a los coricosteroides frecuentemente, pero no siempre, se asocian con anticuerpos contra la TPO o tiroglobulina. Sin embargo, dado que estos anticuerpos pueden estar presentes en sujetos normales, la correlacin con el cuadro clnico es fundamental. El diagnstico de APCNC se basa en la combinacin de cefalea, encefalopata y sntomas focales con cambios en la RM y alteraciones inflamatorias en el

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LCR; la angiografa no es especfica y para el diagnstico definitivo se requiere una biopsia de cerebro y leptomeninges. La enfermedad de Whipple puede afectar el sistema nervioso central en ausencia de compromiso intestinal; el diagnstico se sospecha ante la presencia de miorritmia oculomasticatoria, parlisis de la mirada vertical, compromiso hipotalmico y ataxia. Para su confirmacin se requiere PCR en el LCR para la Tropheryma whipplei y el hallazgo de bacilos en la biopsia de intestino delgado. El linfoma intravascular puede confundirse con una vasculitis. El diagnstico se sospecha por las caractersticas de la RM y la elevacin de la enzima lctico deshidrogenasa en suero, pero para su confirmacin es necesaria la biopsia cerebral y de leptomeninges.

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CAPTULO 13 | DEMENCIAS RPIDAMENTE PROGRESIVAS

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