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Gua de prctica clnica en los tumores estromales gastrointestinales (GIST): actualizacin 2010

Andrs Poveda, Vicens Artigas, Jos Cervera, Juan R. Delgado, Xavier Garca del Muro, Manuel Garca de Polavieja, Jos Antonio Lpez Guerrero, Jos Antonio Lpez Martn, Antonio Lpez Pousa, Virginia Martnez, Luis Ortega, Rafael Ramos, Ignacio Romero, M. Jos Safont y Javier Martn Coordinador: Andrs Poveda
Grupo Espaol de Investigacin en Sarcomas (GEIS)

Evaluacin diagnstica Los GIST son los tumores mesenquimales ms comunes originados en el tubo digestivo. Se denen como un tipo especco con una morfologa caracterstica, generalmente positivos para CD117 (c-kit), producidos/conducidos por mutaciones activantes de KIT o PDGFRA1. Tambin se describen raramente en localizaciones extraviscerales como epipln, mesenterio, pelvis y retroperitoneo.

Macroscpico Localizaciones ms frecuentes Estmago (60%), intestino delgado, yeyuno leon (30%), duodeno (5%), recto (2-3%) y colon (1-2%). Son mucho menos frecuentes en esfago (< 1%). Algunos casos se presentan como tumores diseminados sin tumor primario conocido y un pequeo nmero de casos se originan en epipln, mesenterio y retroperitoneo2,3. Las metstasis ganglionares son muy raras. Las metstasis suelen ser intra-abdominales en peritoneo y en hgado; las metstasis a distancia son muy raras y suelen verse en piel, hueso, tejidos blandos; en pulmn son excepcionales y se suelen observar en casos rectales o muy avanzados. Morfologa Su tamao es variable (desde pocos mm hasta 38 cm). La mayora miden en torno a 5 cm en el momento del diagnstico. Tpicamente se originan en la pared del tubo digestivo, pueden ser submucosos, intramurales o subserosos. Frecuentemente ulceran la mucosa y raramente la invaden, lo que constituye un signo de mal pronstico3. Por la importancia pronstica de la localizacin es muy

importante especicar lo ms correctamente posible la situacin anatmica del tumor. Suelen presentar reas de hemorragia, necrosis y degeneracin qustica4. Suelen ser nicos, aunque pueden ser mltiples de forma espordica5, en GIST familiar o asociados a neurobromatosis y triada de Carney6. Su crecimiento es expansivo (21%), pseudoexpansivo (45%) o inltrativo (24%). Estos dos ltimos pueden ser los responsables de una reseccin incompleta cuando se realiza una enucleacin. El patlogo debe siempre referir en su informe el tamao del tumor en tres dimensiones, la existencia de necrosis y su cuanticacin y el estado de los mrgenes y su distancia, ya que la reseccin incompleta se asocia a peor pronstico7. Microscpico El aspecto microscpico es heterogneo distinguindose tres tipos principales: de clulas fusiformes (77%), de clulas epitelioides (8%) y mixtos (15%)1. Fusiformes Los GIST fusiformes estn formados por clulas alargadas de citoplasma plido, eosinlo y de aspecto brilar y sincitial, que se disponen en haces entrecruzados cortos o con patrn arremolinado. Pueden formar empalizadas nucleares; los ncleos son ovoides y los citoplasmas frecuentemente muestran vacuolas paranucleares. Epitelioides Los GIST epitelioides estn formados por clulas de citoplasma eosinlo claro, con crecimiento difuso o formando nidos. A veces las clulas son vacuoladas y recuerdan a las clulas en anillo de sello de los carcinomas, mientras que en otras ocasiones son rabdoides o pequeas. El tipo epitelioide se observa ms frecuentemente en estmago y epipln. Mixtos Los GIST mixtos estn formados por una mezcla de clulas epitelioides y fusiformes con una transicin brusca de ambos tipos celulares o con un tercer tipo ovoideo intermedio8.

A. Poveda () Servicio de Oncologa Mdica Fundacin Instituto Valenciano de Oncologa C/ Gregorio Gea, 31 46009 Valencia, Espaa e-mail: apoveda@vo.org

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Tabla 1 Diagnstico diferencial de los GIST CD117 CD34 T. musculares lisos T. nervio perifrico T. miobroblstico inamatorio Plipo broide inamatorio Fibromatosis desmoide Carcinoma T. endocrinos S100 Actina Desmina ALK-1 Beta catenina Citoqueratina Sinaptosina/ Cromogranina

Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo

La densidad celular es variable y el pleomorsmo por lo general poco marcado y focal. Raramente se observan formas pleomrcas o sarcomatosos con atipia difusa y mitosis numerosas, en estos casos se debe pensar primero en otros tipos tumorales. El nmero de mitosis es muy variable, oscila entre 0 y ms de 150 mitosis por 50 campos de gran aumento (cga). La mayora muestran ndices mitticos bajos o muy bajos ( 5 mitosis/50 cga). Por la importancia pronstica que tiene, debe normalizarse el procedimiento contando mitosis en las reas ms activas, en un total de 50 cga (que corresponden a 10 mm2). El criterio debe ser estricto obviando picnosis y cariorrexis. El ndice mittico debe ser gradado: bajo 5/50 cga y alto > 5/50 cga9,10.

carcinomas poco diferenciados; carcinomas endocrinos y con las variantes epitelioides del leiomiosarcoma y del tumor maligno de vaina de nervio perifrico. Otro aspecto a destacar sobre todo en los casos con muestras pequeas endoscpicas y cores, es con otras neoplasias que expresan kit como el melanoma, tumores de clulas germinales, angiosarcomas, sarcomas de Ewing, sarcomas granulocticos y carcinomas indiferenciados de clulas pequeas. Afortunadamente los rasgos morfolgicos y un panel inmunohistoqumico adecuado permiten el diagnstico4 (tabla 1).

GIST kit negativos No hay que olvidar que entre el 4 y el 5% de los GIST con morfologa tpica son negativos para c-kit13,14. Se deben considerar como tal aqullos con tincin negativa o con tincin leve y menor del 10% de la extensin tumoral. Los GIST c-kit negativos dieren de los positivos, en los rasgos clnicos, patolgicos y genticos. Aunque ms frecuentemente localizados en estmago, se observan tambin en epipln y supercie peritoneal. Suelen mostrar una morfologa epitelioide pura o mixta (epitelioide y fusiforme). En cuanto a rasgos inmunohistoqumicos suelen ser menos frecuentemente positivos para CD34 y actina aunque curiosamente la expresin de desmina se aproxima al 30%, sobre todo en las lesiones de estmago y con morfologa epiteliode12. En los casos c-kit negativos se ha observado positividad para DOG1 en un 39% de los tumores12, y en la experiencia del GEIS en el 36% de 25 tumores15. Otros anticuerpos como PCK tetha que es un marcador sensible para GIST, tienen un uso limitado por su baja especicidad y sensibilidad16. La inmunohistoqumica para PDGFRA se ha propuesto como marcador en los c-kit negativos con mutaciones en PDGFRA, pero con resultados poco reproducibles16. Muy recientemente se ha propuesto como un biomarcador nuevo la anhidrasa carbnica tipo II (CA II), que resulta positiva en el 95% de los GIST y en el 50% de los casos c-kit negativos, su expresin intensa marcada parece tener un valor pronstico cuando se compara con baja o nula expresin17. La mayora de los GIST c-kit negativos son mutantes de la PDGFRA (80-32% segn diferentes estudios),

Inmunohistoqumica Ms del 95% de los GIST expresan CD117 (c-kit) con patrn de tincin citoplsmica difusa y ms raramente de membrana, o en el aparato de Golgi. La tincin es de grado intenso en el 75% de los casos. El 70-90% expresan CD34, el 20-30% actina, el 8-10% protena S-100 y el 2-4% desmina1. El estudio IHQ sirve por lo general para conrmar el diagnstico de GIST y dada la repercusin en el diagnstico es imprescindible una adecuada tcnica inmunohistoqumica para CD117 con el n de evitar errores. Se recomiendan los anticuerpos policlonales sin desenmascaramiento antignico. Como factores pronsticos se recomienda la realizacin de ki6711. Puede incluirse el DOG1 en el panel inicial de forma optativa y muy recomendable en los casos c-kit negativos12, ya que se expresa en ms de un 35% de stos.

Diagnstico diferencial El principal diagnstico diferencial de los GIST fusiformes es con tumores musculares lisos (leiomiomas y leiomiosarcomas); schwannoma y tumor maligno de vaina de nervio perifrico; tumor miobroblstico inamatorio; tumor broso solitario; carcinoma sarcomatoide; plipo broide inamatorio y la bromatosis desmoide. El diagnstico diferencial de los GIST epitelioides es con

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Tabla 2 Guas de valoracin del riesgo de los tumores del estroma gastrointestinal primarios (GIST) Parmetros del tumor ndice mittico 5 por 50 campos de gran aumento (CGA) Tamao 2 cm > 2 - 5 cm > 5 - 10 cm >10 cm 2 cm > 2 - 5 cm > 5 - 10 cm > 10 cm Riesgo de progresina (%) Estmagoc No (0%) Muy bajo (1,9%) Bajo (3,6%) Moderado (10%) Nob Moderado (16%) Alto (55%) Alto (86%)

Intestino delgadoc No (0%) Bajo (4,3%) Moderado (24%) Alto (52%) Altob Alto (73%) Alto (85%) Alto (90%)

> 5 por 50 CGA

Denido como metstasis o muerte relacionada con el tumor Pequeo nmero de casos c Para epipln ver estmago y para otras localizaciones ( esfago, colorrectal, peritoneo y mesenterio) ver intestino
b

o Wild-type (sin mutaciones) con pocos casos con mutacin de KIT13,14. Las mutaciones de la PDGFR suelen afectar al exn 18. En cuanto al comportamiento, comparados con los GIST c-kit positivos, es ms frecuente que sean de alto riesgo y de comportamiento agresivo. En algn estudio la expresin negativa de c-kit es un factor de mal pronstico independiente15. En relacin con estos avances un subgrupo de GIST c-kit- permanece como un reto diagnstico. En estos casos es recomendable referir el caso a un centro de referencia, ampliar el estudio inmunohistoqumico con otros marcadores como DOG1 y de forma obligatoria realizar estudio mutacional para KIT y PDGFRA, sin olvidar que hay un muy pequeo porcentaje de GIST con morfologa tpica, negativos para CD117 y DOG1 y con estudio mutacional wild type (negativos para KIT y PDGFRA13. Los casos con morfologa no tpca, con atipia celular y tcnicas inmunohistoqumicas y moleculares negativas no se deben clasicar como GIST.

Es optativo, aunque conveniente, incluir el grupo de riesgo separado por localizacin (tabla 2) (Miettinen et al), y el grado histolgico denido exclusivamente por el nmero de mitosis (bajo grado 5/50 cga, alto grado > 5/50 cga). Es recomendable estadiar los tumores GIST segn la nueva gua de la AJCC y de la UICC10 (tabla 3).

Biologa molecular A nivel molecular, los GIST se caracterizan por presentar mutaciones activantes (de ganancia de funcin) que afectan a dos genes que codican para receptores tirosina cinasa (RTC) de forma mutuamente excluyente: KIT y PDGFRA19,20. Las mutaciones de KIT se detectan entre el 60-85% de los GIST, mientras que las mutaciones de PDGFRA se encuentran entre el 5-10% de los casos. Aproximadamente el 10-15% de los GIST no presentan mutaciones detectables en ninguno de estos receptores (GIST wild type) indicando que otras vas moleculares pueden tambin estar implicadas en la patognesis de estos tumores21,22. Tanto KIT como PDGFRA son RTC tipo III que comparten una estructura comn con tres dominios funcionales principales: un dominio extracelular que incluye una regin de unin al ligando y el dominio de dimerizacin; un dominio yuxtamembrana; y un dominio cinasa dividido en dos partes: TC1 y TC2. La unin del ligando resulta en la homodimerizacin del receptor, la activacin de la cinasa y la autofosforilacin del receptor. La fosforilacin de residuos especcos de estos receptores inicia una serie de acontecimientos de sealizacin intracelular que activa procesos como el crecimiento, la apoptosis, la quimiotaxis y la proliferacin celular23. Las mutaciones oncognicas que se producen en estos receptores resultan en una activacin constitutiva de la actividad cinasa, incluso en ausencia de ligando.

Recomendaciones nales El diagnstico patolgico se basa en los rasgos microscpicos caractersticos ms las tcnicas auxiliares inmunohistoqumicas (CD-117, CD34, actina, desmina, protena S-100 y ki-67 para valorar el ndice proliferativo) que son muy importantes para conrmar el diagnstico. Por su importancia pronstica el informe patolgico debe incluir el tamao del tumor, el nmero de mitosis por 50 campos de gran aumento (10 mm2) contadas en las reas ms activas y el estado de los bordes en las piezas quirrgicas. Los casos complejos o con rasgos inusuales es recomendable referirlos a los centros con experiencia. En los tumores con morfologa tpica de GIST y falta de expresin de CD117 es obligado ampliar el fenotipo con DOG1 y analizar las mutaciones de los genes KIT o PDGFRA.

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Tabla 3 Estadio patolgico (pTNM) Tumor primario (pT) pTX: No se puede determinar el tumor primario pT0: Sin evidencia de tumor primario pT1: Tumor de 2 cm o menos pT2: Tumor de ms de 2 cm pero menos de 5 cm pT3: Tumor de ms de 5 cm pero menos de 10 cm pT4: Tumor de ms de 10 cm Ganglios linfticos regionales (pN) pN0: No hay metstasis en ganglios regionales pN1: Metstasis en ganglios regionales Metstasis (pM) pM1: Metstasis a distancia ndice mittico Estadicacin: GISTs gstricos Estadio IA Estadio IB Estadio II T1 o T2 T3 T1 T2 T4 T3 T4 Cualquier T Cualquier T T1 o T2 T3 T1 T4 T2 T3 T4 Cualquier T Cualquier T N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 Solo N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 Solo N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Bajo Bajo Alto Alto Bajo Alto Alto Cualquier ndice Cualquier ndice Bajo Bajo Alto Bajo Alto Alto Alto Cualquier ndice Cualquier ndice

Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV Estadicacin: GISTs de intestino delgado Estadio I Estadio II Estadio IIIA Estadio IIIB

Estadio IV

Los criterios de estadicacin de los tumores gstricos se pueden aplicar a los GIST de omento. Los criterios de los tumores intestinales se pueden aplicar a los GIST de localizaciones ms infrecuentes como esfago, colon, recto y mesenterio

Espectro de mutaciones en GIST Las mutaciones que se encuentran en los GIST afectan principalmente a aquellos exones que codican para los dominios funcionales de los receptores KIT y PDGFRA y actualmente se clasican de tres formas en funcin del tipo de mutacin, el dominio del receptor afectado y el tratamiento con inhibidores de RTC. Los GIST presentan muchos tipos de mutaciones que incluyen: deleciones, mutaciones puntuales, duplicaciones, inserciones y mutaciones complejas. Las mutaciones que afectan los dominios de dimerizacin o yuxtamembrana se conocen como mutaciones reguladoras, y aqullas que afectan a las regiones TC1 y TC2 como mutaciones enzimticas21. Por ltimo, las mutaciones que se detectan antes de empezar un tratamiento con un inhibidor de RTC, como el imatinib, se conocen como mutaciones primarias (y afectan principalmente a los exones 11, 9, 13 y 17 de KIT, y a los exones 18, 12 y raramente 14 de PDGFRA), mien-

tras que aquellas mutaciones que se detectan durante el tratamiento y que son responsables, en gran medida, a una resistencia adquirida a los inhibidores de los RTC se conocen como mutaciones secundarias (generalmente se detectan en los exones 13, 14 y 17 de KIT y 18 de PDGFRA)21.

Mutaciones en KIT Las mutaciones ms frecuentes en KIT afectan al exn 11 (dominio yuxtamembrana). Aproximadamente el 70% de los GIST presentan alguna mutacin en este exn21,23. El dominio yuxtamembrana se encarga de inhibir la dimerizacin del receptor en ausencia de ligando24,25. Bsicamente podemos encontrar tres tipos de alteraciones en este exn. Las ms frecuentes son las deleciones intersticiales, que suelen afectar al inicio del exn 11 (regin 5, entre los codones 550 y 579) y especialmente a los

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codones 557 a 559. Con menor incidencia se encuentran las mutaciones puntuales, que por lo general se limitan a cuatro codones (557, 559, 560 y 576). Por ltimo, en el extremo nal del exn (regin 3, entre los codones 571 y 591), y en una proporcin de casos mucho menor, se pueden presentar duplicaciones en tndem de un determinado nmero de codones que se han asociado a GIST de localizacin gstrica y de morfologa epitelioide o mixta22,25-27. En el exn 9 (dominio extracelular) slo se ha descrito la duplicacin de los residuos 502-503 y que est presente en un 9-20% de los casos dependiendo de los estudios. Esta mutacin se asocia fundamentalmente a GIST de localizacin intestinal y mayor potencial maligno25,28-31. Los dominios TC1 y TC2 estn codicados por los exones 13 y 17 respectivamente. En estos exones slo se han encontrado mutaciones puntuales siendo la frecuencia de las mismas entre el 0,8 y el 4,1% para el exn 13 e inferior al 1% en el caso del exn 1722,25,28,29.

exn 11) o en PDGFRA23,35-37, lo cual puede llegar a tener consecuencias teraputicas. El hecho de que un GIST pueda ser CD117 negativo y adems wild-type para las mutaciones de KIT y PDGFRA no est del todo claro, ya que hoy por hoy el diagnstico se hace por exclusin23. Es ms, el ltimo consenso europeo propone el anlisis mutacional de KIT y PDGFRA para conrmar el diagnstico de GIST, particularmente en los casos CD117/ DOG1 negativos38.

GIST familiar Hasta la fecha se han descrito alrededor de una docena de familias portadoras de mutaciones heredables en KIT o PDGFRA, siendo la mayora de las alteraciones mutaciones puntuales. La penetrancia de estas mutaciones en las familias es alta ya que la mayora de los miembros afectos desarrollan uno o ms GIST a mediana edad, si bien la mayora de estos tumores no sigue un curso maligno. Adems de los tumores GIST, los individuos con mutaciones en el exn 11 de KIT pueden desarrollar hiperpigmentacin en la piel y mastocitosis23. Otro proceso asociado a tumores GIST es la neurobromatosis mltiple tipo I (NFI), ya que en estos enfermos se detecta hiperplasia de clulas intersticiales de Cajal y mltiples pequeos GIST en intestino delgado. Si bien los GIST en el contexto de una NFI tien intensamente con CD117 no presentan mutaciones en KIT y PDGFRA23.

Mutaciones en PDGFRA Una minora de GIST que carecen de mutaciones en KIT presenta mutaciones en PDGFRA. Las mutaciones en PDGFRA se han encontrado en el dominio yuxtamembrana (0,7%) codicado por el exn 12, donde las mutaciones se concentran entre los codones 559-572; en el dominio enzimtico TC2 (6%) codicado por el exn 18, siendo la mutacin D842V la ms frecuente (65-75%); y muy raramente en el exn 14 (0,1%) que codica para el dominio TC121-23,32. En global la frecuencia de mutaciones de PDGFRA en GIST se estima en torno al 5-10%21,22,32 y se asocian a GIST de localizacin gstrica y morfologa epitelioide22,23,32.

GIST peditricos Alrededor del 1-2% de los GIST acontecen en edad peditrica. La forma de presentacin, en la mayora de los casos, es multinodular, gstrica y de histologa epitelioide23,25. El 90% de estos tumores son wild-type y el 10% restante responde al genotipo de los GIST adultos. En ocasiones estos tumores se asocian a la triada de Carney39 siendo en este caso su genotipo wild-type. Sin embargo, aquellos GIST que se desarrollan en el contexto de la Triada de Carney pueden aparecer en jvenes adultos de hasta 30 aos23.

GIST wild type Aproximadamente el 12-15% de los GIST adultos y el 90% de los GIST peditricos carecen de mutaciones en KIT y PDGFRA. La patognesis molecular y la biologa de este subgrupo de tumores constituyen uno de las reas de mayor especulacin e investigacin en el que ya se ha demostrado la implicacin de otros RTC, como el IGF1R33 y otras vas de sealizacin intracelular como la controlada por BRAF, cuyas mutaciones se han descrito en un 7% de los GIST wild type34.

Factores predictivos en enfermedad localmente avanzada y/o metastsica Correlacin genotipo primario con resultados teraputicos, en primera lnea, con imatinib Pacientes con mutacin KIT ubicada en exn 11 tienen ms probabilidad de respuesta, un mayor tiempo a la progresin (TTP) y supervivencia global (SG) al compararlos con casos mutados en exn 9, o con casos wild type40-42. En el metaanlisis realizado de los 2 ensayos fase III (EU-AUS y US-CDN) que comparaban imatinib 400 mg

GIST negativos para KIT En aproximadamente el 5% de los GIST, la inmunotincin para CD117 es completamente negativa o, como mucho, dudosamente positiva, lo que entraa dicultades a nivel diagnstico. Entre el 30-50% de estos tumores presenta mutaciones en KIT (mayoritariamente en el

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vs 800 mg diarios en pacientes con GIST metastsicos o irresecables se comprob, sobre 772 pacientes con mutacin conocida, que pacientes con mutacin en exn 11 tuvieron mejor SLP y SG respecto a mutacin en exn 9 o wild type, hallazgo que se mantuvo en el anlisis multivariante43. Correlacin de genotipo primario con resultados teraputicos, en primera lnea, con dosis de imatinib En el citado metaanlisis se comprob que el nico factor predictivo para la dosis de imatinib fue, y slo para supervivencia libre de progresin (SLP), el genotipo de mutacin en exn 9 con mayor benecio, estadsticamente signicativo, en SLP en los pacientes que recibieron dosis altas de imatinib. Tambin se observ una disminucin de riesgo de morir en un 31% a favor de la dosis de 800 mg aunque no alcanz la signicacin estadstica. Estos hallazgos conrman los datos que haban sido anticipados por el estudio europeo, no as en el americano probablemente porque en el estudio americano hubo slo 32 pacientes con mutacin en exn 9 y en el estudio europeo 58. Estos datos clnicos refuerzan los resultados de experimentos in vitro en los que la concentracin de imatinib requerida para inhibir lneas celulares con mutacin en exn 9 era de 5 a 10 veces mayor que la requerida para inhibir lneas con exn 11 mutado44. Correlacin genotipo primario con resultados teraputicos, en segunda lnea, con sunitinib Sunitinib inhibe mltiples receptores tirosina cinasa (VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3) y tiene mayor anidad en la unin a receptor que el imatinib. Datos derivados de un estudio sobre 78 pacientes (de 97 incluidos) con informacin de genotipo pre-imatinib de 97 incluidos en un ensayo clnico fase I/II, tratados en segunda lnea con sunitinib, obtuvieron una correlacin de este frmaco con el genotipo primario. Al considerar el benecio clnico (respuestas parciales y estabilizaciones con duracin mayor de 6 meses) se obtuvo diferencias signicativas a favor de mutados en exn 9 o wild type en comparacin con exn 11 mutado. Asimismo, la mediana de supervivencia libre de progresin44 fue signicativamente mayor en pacientes con genotipo primario de mutacin en exn 9 (19,4 meses; p = 0,0005) o wild type (19 meses; p = 0,0356) respecto a mutados en exn 11 (5,1 meses). Se obtuvo una mediana de supervivencia signicativamente mejor para mutados en exn 9 de 26,9 meses (p = 0,012) y para wild type de 30,5 meses (p = 0,0132) respecto a mutados en exn 11 (12,3 meses). Correlacin genotipo secundario con ecacia teraputica de sunitinib Se admite que la mayor parte de resistencias secundarias observadas en pacientes con GIST metastsicos son motivadas por la aparicin de nuevas mutaciones en el mismo gen pero en distintos exones respecto a las muta-

ciones primarias. Adems en los pacientes inicialmente wild type no se han encontrado mutaciones secundarias en pacientes resistentes45. Datos in vivo sobre biopsias realizadas a pacientes en el tiempo de progresin a imatinib aportan informacin de mutaciones secundarias identicadas en el 64% de los casos disponibles44. La SLP y el benecio clnico fue signicativamente mejor en las mutaciones secundarias localizadas en exones 13 o 14 respecto a las localizadas en exones 17 o 18. Los resultados in vitro refuerzan las hiptesis previas: sunitinib inhibe la fosforilacin de KIT con mutaciones dobles como V560D + V654A (exones 11 + 13) y V560D + T670I (exones 11 y 14) los cuales son resistentes a inhibicin de imatinib in vitro. Por otra parte, lneas portadoras de doble mutacin en los que la segunda mutacin afecta a la regin activadora como V560D + D816H son resistentes a sunitinib y a imatinib aunque hay algunas variantes con sensibilidad intermedia a imatinib. A pesar de la correlacin existente entre el genotipo secundario y ecacia de sunitinib, lo cierto es que se ha comunicado una notable heterogeneidad clonal tanto intralesional como entre diferentes lesiones metastsicas en un mismo paciente46,47.

Mecanismos de resistencia a imatinib La resistencia al imatinib es un problema teraputico importante, ya que, de los enfermos que no responden a imatinib de entrada (resistencia primaria, un 5-15% de los enfermos) o dejan de responder (resistencia secundaria), apenas un 5% responde a tratamientos tradicionales. La resistencia primaria podra ser denida como la que ocurre en los primeros meses de terapia con imatinib. Esta progresin generalmente es multifocal, y en estos tumores puede verse una mayor frecuencia de mutaciones en el exn 9 y WT. La resistencia secundaria puede ocurrir con dos patrones clnicos: a) resistencia parcial, en la que una localizacin o un pequeo nmero de metstasis muestran crecimiento de un ndulo en el interior de una masa tumoral o un aumento de tamao de un pequeo nmero de lesiones, con incremento de la captacin en la PET, mientras que el resto de la enfermedad contina controlada con imatinib, y b) resistencia multifocal, con empeoramiento general de la enfermedad. Los mecanismos de resistencia al imatinib son heterogneos. Pueden agruparse en varios grupos, y son similares a los que se estn describiendo en la LMC: Resistencia en la diana debido a una nueva mutacin48,49. Resistencia de la diana por sobreexpresin, que se acompaa de amplicacin genmica de kit, sobreexpresin de la oncoprotena kit sin que se puedan demostrar nuevas mutaciones intragnicas. Resistencia por modulacin de la diana, que se maniesta por la activacin de un receptor alternativo

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Tabla 4 Grupos de riesgo en los tumores del estroma gastrointestinal segn Fletcher et al Tamaoa Riesgo muy bajo < 2 cm Riesgo bajo 2-5 cm Riesgo intermedio 5 cm 5-10 cm Riesgo alto > 5 cm > 10 cm Cualquier tamao
a

ndice mittico (50 CGA)b 5 mitosis 5 mitosis 6-10 mitosis 5 mitosis > 5 mitosis Cualquier ndice mittico > 10 mitosis

referencia con laboratorios integrados en un programa de garanta de calidad y con experiencia contrastada. El conocimiento de mutaciones secundarias no tiene una traduccin clnica tan clara, al menos por el momento, y debera ceirse a estudios investigacionales. Por ltimo, y dado el inters de los estudios traslacionales en torno a esta neoplasia, se aconseja la coleccin de tejido en fresco al que puedan aplicarse las nuevas tecnologas al alcance de la patologa molecular que, en ltimo trmino, repercutiran en el inters del paciente.

El tamao tiene en cuenta la dimensin mayor. Se admite la variabilidad al medir el tumor antes o despus de la jacin y la existente entre distintos observadores b Idealmente, se debera expresar el ndice mittico en relacin con la supercie examinada a partir del tamao de un campo de gran aumento (CGA)

Factores pronsticos El ndice de Fletcher se desarroll en 2002 para estimar el riesgo de recidiva54 en base al nmero de mitosis cada 50 campos de gran aumento (CGA) y el tamao del tumor primario se desarroll en 2002 basndose en estas dos variables de mayor importancia pronstica (tabla 4 y g. 1). Cualquier GIST tiene un potencial maligno, y el ndice permite clasicar en categoras de riesgo a los pacientes sometidos a una reseccin completa de un GIST. En 288 pacientes que nunca recibieron imatinib, el ndice de Fletcher mostr que el 50% de los que tenan un riesgo alto falleca en los 2,5 aos siguientes al diagnstico, el 68% de ellos a causa del tumor; el 50% de los casos con un tumor diseminado mora en 1,5 aos (el 69% a causa del tumor), mientras que el resto de los grupos de riesgo tuvo una supervivencia semejante a la esperada en la poblacin sana11. En el estudio del GEIS, el grupo de alto riesgo fue un factor pronstico independiente respecto a la supervivencia libre de recada (SLR), sin que se apreciaran diferencias entre los otros subgrupos55.

de TK, que puede acompaarse de una prdida de expresin de la oncoprotena kit. Resistencia funcional: evidenciada por la activacin de KIT o de PDGFR en ausencia de una mutacin genmica secundaria50. El mecanismo ms frecuente es la aparicin de una nueva mutacin. sta puede ser una mutacin que por s sola no conferira resistencia pero que, al asociarse a la mutacin primaria en el exn 11, produce hiperactivacin de KIT y resistencia o una mutacin que conere resistencia por s misma51. Las mutaciones secundarias en los exones 13, 14, 17 o 18 se producen en el 62% de los GIST con mutacin primaria del exn 11 del KIT, pero slo en el 16% con una mutacin primaria del exn 9 y, adems, no aparecen mutaciones secundarias en los GIST sin una mutacin primaria en KIT o PDGFRA52. En los GIST con mutaciones primarias en el exn 11, la mutacin secundaria ms frecuente aparece en el exn 1753. Hay evidencia en una pequea proporcin de pacientes (18,8%) de evolucin clonal y/o mutaciones secundarias policlonales. As, en un mismo paciente, con el tiempo, pueden desarrollarse diferentes mutaciones secundarias en diferentes implantes tumorales, hallazgo que habr que tener en cuenta en el enfoque teraputico de estos enfermos53,45.

Clasicacin de Miettinen-Lasota Al incluir los datos de localizacin tumoral con series amplias de GIST gstricos3 y yeyuno-ileales56 se observ que los GIST de origen gstrico presentaban mejor pronstico por grupos de riesgo. A raz de estos datos, los mismos autores han propuesto un nuevo ndice de riesgo en el que se incluye la localizacin. De esta manera se discriminan mejor las poblaciones de riesgo que con el ndice de Fletcher (tabla 5 y g. 2) especialmente entre el riesgo intermedio y el bajo. El rango de riesgo para la recidiva vara desde un 2% en tumores gstricos con menos del 5 mitosis/50 CGA y con tamaos de 5 cm o menos y del 90% en GIST intestinales con ms de 10 cm y ms de 5 mitosis/50 CGA57. Nomograma clnico para GIST localizado58 El Memorial (MSKCC) ha desarrollado un nomograma para predecir la supervivencia libre de recada basado en el tamao (cm), el ndice mittico (< 5 vs 5 mitosis/50 CGA) y la localizacin (estmago, intestino delgado, colon/recto

Recomendaciones nales En el ltimo consenso multidisciplinario de la ESMO38, se recomienda la incorporacin del estudio molecular sistemtico al procedimiento diagnstico de todos los GIST (pero sobre todo en los GIST avanzados), dada la relevancia que este tipo de informacin est teniendo desde el punto de vista predictivo y pronstico, y es exigida en los casos de GIST sin expresin de CD117 y DOG1. Para ello se recomienda la remisin de estos casos a centros de

A. Poveda et al: Gua de prctica clnica en los tumores estromales gastrointestinales (GIST): actualizacin 2010

Funciones de supervivencia 1 ++ + ++ + + + + + + + + ++ ++ + + +++ + + ++ + ++ + + + + + + ++ + +++ ++ + ++ + ++ + + ++ +++ + + + ++++ + +

Supervivencia acumulada

0,8

0,6 ++ ++ + + + + + + + + + + ++ ++ + ++ ,00 1,00 2,00 + ,00-censurado + 1,00-censurado + 2,00-censurado 0 50 100 Actualizacin 150 200 +

0,4

Fig. 1 Anlisis de supervivencia libre de enfermedad segn grupos de riesgo de Fletcher en poblacin de 162 pacientes

0,2

u otros) que ha sido validado en series de la Clnica Mayo y del GEIS pudiendo acceder online a travs de este enlace: http://www.mskcc.org/applications/nomograms/GastroIntestinal/GastroIntestinalStromalTumor.aspx. Como la supervivencia de pacientes con un GIST metastsico ha cambiado sustancialmente desde la introduccin del imatinib, se entiende que el anlisis de la SLR sea un parmetro ms able para evaluar el pronstico que la supervivencia total.

grupo de 162 pacientes estudiado por el GEIS, si bien en el anlisis univariable la localizacin gstrica era ms favorable, en el anlisis multivariable perda su importancia a favor del ndice de riesgo55. Factores anatomopatolgicos 1. Mitosis/50 CGA. 2. Tamao del tumor primario. En series ms recientes y homogneas que incluyen slo GIST con CD117, el tamao no se mostr como un factor pronstico independiente en el anlisis multivariable, probablemente por la fuerte correlacin que hay entre el tamao y el recuento mittico60-62. 3. Otros rasgos anatomopatolgicos estudiados: la presencia de necrosis61,63, la atipia nuclear63, el

Factores clnicos La edad, la raza y el sexo no inuiran en la SLR, pero para algunos autores tienen peor pronstico los GIST originados en el intestino delgado y el recto57,59. En un

Tabla 5 Grupos de riesgo en los tumores del estroma gastrointestinal segn Miettinen et al Tamao Riesgo muy bajo Riesgo bajo Riesgo intermedio 2- 5 cm > 5 y 10 cm 2-5 cm > 10 cm > 5 y 10 cm 2- 5 cm 2- 5 cm > 10 cm > 5 y 10 cm >10 cm > 5 y 10 cm > 10 cm ndice mittico (50 CGA) 5 mitosis 5 mitosis 5 mitosis 5 mitosis 5 mitosis > 5 mitosis > 5 mitosis 5 mitosis > 5 mitosis > 5 mitosis > 5 mitosis > 5 mitosis Localizacin gstricos gstricos intestinales gstricos intestinales gstricos intestinales intestinales gstricos gstricos intestinales intestinales

Riesgo alto

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Funciones de supervivencia 1 + + + + ++ + + + + ++ + + + ++ ++ + + + + ++ + + + + + + + + +++ + ++ + + + + + + + + 0,6 + 0,4 ++ ++ + + + + + + + + ++ + + ++ + + + +++ + + ++

Supervivencia acumulada

0,8

++ ++ + ++

Fig. 2 Anlisis de supervivencia libre de enfermedad segn grupos de riesgo de Miettinen en poblacin de 162 pacientes

0,2

0 0

,00 1,00 2,00 + ,00-censurado + 1,00-censurado + 2,00-censurado 50 100 Actualizacin 150 200

subtipo histolgico (epitelioide o fusocelular)60, la invasin mucosa64 o la densidad celular63,65, slo han mostrado importancia pronstica en el anlisis univariable.

Tipo de mutacin y localizacin Varios autores han encontrado una relacin entre la presencia de mutaciones en el gen KIT y un peor pronstico61,66-69, relacin cuestionada por otros70. Se ha analizado la inuencia en la SLR del tipo y la localizacin de las mutaciones en KIT60,67,68,71, y en dos estudios se ha apreciado un peor pronstico entre los pacientes que presentaban deleciones68,72, datos que concuerdan con los encontrados por el GEIS55. En una actualizacin de seguimiento de este trabajo del GEIS73, se ha analizado el valor de la variable mutacin crtica (la que afecta a los codones 557 y/o 558) durante todo el seguimiento (mediana, 85 meses) y en distintos lapsos (0-4 y > 4 aos). La variable ha permanecido con valor pronstico independiente para todo el seguimiento y en el primer perodo de 0-4 aos. Por otra parte, se comprob que sigue manteniendo su relevancia pronstica en SLR a pesar de incluir en la ecuacin el ndice de Miettinen-Lasota, en el que se incorpora la localizacin tumoral adems del tamao y del nmero de mitosis73.

riesgo bajo, intermedio y alto y, por lo tanto, recomendamos su utilizacin. La herramienta del nomograma es de fcil uso y acceso para establecer el riesgo de un paciente de forma individualizada y poder discutir las opciones de adyuvancia. Las mutaciones que afecten a codones 557 y 558 coneren un riesgo para la recidiva independiente de la clasicacin anterior en la experiencia de nuestro grupo. Este riesgo es mximo en los primeros 30 meses tras la ciruga y luego baja drsticamente. No obstante, deberemos esperar a estudios prospectivos para comprobar el valor de esta variable.

Tcnicas en imagen Diagnstico Aunque en ocasiones el tumor se descubre de forma incidental, el diagnstico de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) es similar al de otros tumores del tubo digestivo. En los estudios baritados los GIST se presentan como lesiones submucosas74 y en los estudios ecogrcos como masas hipoecognicas, las cuales, cuando son grandes pueden desplazar estructuras vecinas y mostrar reas qusticas, necrticas o hemorrgicas.

Recomendaciones nales La clasicacin de grupos de riesgo de Miettinen-Lasota agrupa mejor a las poblaciones de riesgo en categoras de

Estudio del tumor primario La tomografa computarizada (TC) principalmente y la resonancia magntica (RM) son usadas como primera

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Tabla 6 Criterios para evaluacin de la respuesta RECIST Respuesta completa (RC) Desaparicin de todas las lesiones PET Ausencia de captacin de FDG, indistinguible del tejido circundante Disminucin de un 15-25% de SUV despus de 1 ciclo y ms del 25% despus de ms ciclos Choi Desaparicin de todas las lesiones. No hay nuevas lesiones

Respuesta parcial (RP

Disminucin del 30% de la suma de los dimetros de las lesiones diana

Enfermedad estable (EE)

Entre RP y PE

Progresin de la enfermedad (PE)

Aumento del 20% del dimetro total o aparicin de nuevas lesiones

Disminucin de tamao 10% o disminucin de densidad 15% UH. No hay nuevas lesiones Ausencia de progresin de la enfermedad no mensurable Incremento < 25% No cumple los criterios de RC, RP o PE. Disminucin de < 15% del SUV No hay deterioro sintomtico atribuible a progresin tumoral Aumento del SUV > 25%, Un incremento del tumor > 10% sin Aparicin de nuevas captaciones disminucin de la densidad Nuevas lesiones Nuevos ndulos intratumorales o aumento de tamao de los ndulos existentes o aumento de la parte tisular de una lesin hipodensa

eleccin para el estudio local y de extensin75. La TC con contraste y con adquisiciones en fases arterial y portal permite reconocer lesiones hepticas hipervasculares que de otro modo pueden pasar inadvertidas y hacerse evidentes cuando se hacen hipodensas con el tratamiento, lo que plantea la posibilidad de progresin por aparicin de nuevas lesiones. Por el contrario, la TC sin contraste endovenoso permite detectar hemorragia o calcicacin intratumoral. En TC los tumores se presentan como masas bien circunscritas exoluminales de diferentes tamaos que en vaco suelen tener una densidad de 30-35 Unidades Hounseld (UH) y tras el contraste presentan un realce heterogneo (50-60 UH) en particular en los grandes tumores los cuales pueden tener reas necrtico-hemorrgicas o componentes de degeneracin76. La RM es til para el estudio local de los tumores localizados en rea plvica77 as como para el estudio de la extensin mesentrica y peritoneal78. Las porciones slidas del tumor tienen una intensidad de seal baja a moderada en T1 y alta en T2, con realce heterogneo tras Gadolinio en las secuencias T179. Seales brillantes en T1 indican hemorragia, variando de intensidad segn el tiempo de evolucin80. Con PET, los GIST pequeos tienen una captacin homogneamente aumentada, mientras que en grandes lesiones (> 4 cm) pueden presentar captacin heterognea78.

Seguimiento: valoracin de respuesta La TC es el mtodo de eleccin para valorar la respuesta al tratamiento. Para el seguimiento, puede ser suciente con una adquisicin sin contraste del hgado seguida de

otra en fase portal tras inyeccin intravenosa de contraste que incluya todo el abdomen. Cuando el tratamiento es ecaz hay una disminucin del nmero y tamao de las lesiones. La densidad de la lesin y el realce con contraste son indicativos del comportamiento del tumor de tal modo que los criterios RECIST pueden subestimar su ecacia81-84 ya que el aumento de tamao con disminucin de la densidad es indicativa de respuesta. La cuanticacin de la densidad media se obtiene con un ROI (Region of interest) que incluya la mxima rea tumoral en las imgenes obtenidas en fase portal. Del mismo modo, con RM se puede evaluar la ecacia del tratamiento ya que adems del tamao es posible considerar como respuesta la disminucin de la vascularizacin y la existencia de una seal brillante en secuencias potenciadas en T285. Un aumento de tamao no supone necesariamente progresin77,82,83,86. El criterio propuesto por Choi et al84,85,87 incluye adems del tamao, la densidad, sugiriendo que una disminucin de ms del 10% en una dimensin de la lesin y una disminucin de ms del 15% de la densidad en UH despus del tratamiento es un criterio de respuesta (tabla 6). Cuando hay respuesta, las lesiones se hacen homogneas e hipodensas y desaparecen los vasos tumorales y los realces nodulares. Estos cambios tienen un buen factor pronstico que pueden verse en el primer mes de tratamiento87, aunque la mxima respuesta no se observa hasta los 6-12 meses de tratamiento con imatinib88. La recidiva se presenta tpicamente en el abdomen afectando a la cavidad peritoneal, al hgado o ambos. Raramente afecta a los pulmones, pleura y pared abdominal y es inusual la afectacin ganglionar. Cuando hay progresin, o recidiva tras la reseccin quirrgica, sta se presenta como un ndulo nuevo intratumoral o como un aumento de tamao (> 10%) sin

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GIST
Tumor localizado RESECABLE Tumor localizado NO RESECABLE Estudio inicial Rx trax TC/RM abdomen *

Estudio inicial Rx trax TC/RM abdomen * RESECCIN Valor riesgo RIESGO

Valor riesgo

RIESGO ALTO

RIESGO INTERMEDIO

RIESGO BAJO

RIESGO MUY BAJO

Cada 3-4 meses (3 aos) Cada 6 meses (3-5 aos) Cada 12 meses (> 5. ao)
*FDG-PET en casos de duda.

Cada 3-4 meses (3 aos) Cada 6 meses (3-5 aos) Cada 12 meses (> 5. ao)

Cada 6 meses (5 aos)

Seguimiento clnico

Fig. 3 Algoritmo de imagen

disminucin de la densidad de los ndulos tumorales preexistentes89. No debe considerarse progresin la presencia de nuevos ndulos hipodensos visibles tras tratamiento cuando pudieron haber pasado desapercibidos. En el paciente metastsico es posible valorar la respuesta temprana con PET-FDG. La disminucin tanto del nmero de lesiones como la actividad metablica son criterios de respuesta90. Se acepta que una disminucin de ms del 25% del SUV (comparado con el estudio basal) o una disminucin del SUVmax < 2,5 es una buena respuesta en el primer mes de tratamiento (2-4 semanas). La resistencia secundaria se presenta como un aumento de la actividad metablica 6 meses o ms despus del tratamiento, cuando esta actividad disminuy inicialmente91.

Para el seguimiento se debe contemplar el potencial de malignidad, as, pacientes con riesgo intermedio y alto un estudio de TC o RM cada 3-4 meses durante tres aos seguido de otro TC o RM cada 6 meses hasta el quinto ao y uno anual a partir del quinto ao es lo indicado. Para pacientes con riesgo bajo un TC cada 6 meses durante 5 aos es suciente. Seguimiento clnico en los casos de muy bajo riesgo88,92 (g. 3).

Tratamiento Introduccin La planicacin teraputica de un GIST debe ser considerada, siempre que sea posible, en un contexto multidisciplinario y en centros de referencia de atencin a los sarcomas y GIST con participacin en ensayos clnicos multidisciplinarios.

Protocolo y algoritmo de seguimiento A pesar de que con FGD-PET se puede valorar todo el cuerpo, y es mejor para la evaluacin temprana de respuesta al imatinib, esta tcnica es menos efectiva que la TC en la valoracin de la extensin pretratamiento, debiendo elegirse la TC como tcnica de estudio inicial en el que se incluirn el trax, abdomen y pelvis con estudio trifsico del hgado. La RM est indicada en casos de tumores de localizacin rectal.

Enfermedad localizada La estadicacin del GIST mediante TC contrastada y/o RM, y especcamente RM en GIST rectal, deber esta-

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A. Poveda et al: Gua de prctica clnica en los tumores estromales gastrointestinales (GIST): actualizacin 2010

Tabla 7 Ciruga en el tratamiento del GIST Localizacion Esfago Tipo de tumor Tumor de < 2 cm Tumor grande o en unin gastroesofgica Tumores de alto riesgo y lesiones distales Estmago Tumor gstrico intramural < 2 cm Tumor pequeo unin esofagogstrica Tcnicas quirrgicas Escisin local sin mrgenes negativos Esofaguectoma Operacin de Merendino Vigilancia activa o exresis local Reseccin local + reconstruccin sobre sonda-tutor Esofagogastrectoma Reseccin laparoscpica en cua Gastrectoma distal Gastrectoma o exresis local Reseccin local Duodenectoma parcial Duodenopancreatectoma Reseccin intestinal sin linfadenectoma Colectoma parcial sin linfadenectoma Exresis transanal Reseccin anterior o posterior de recto Reseccin laparoscpica si el GIST es de pequeo tamao Reseccin laparoscpica de colon cuando el GIST es de pequeo tamao No necesita escisin de mesorecto El abordaje transvaginal en GIST en recto bajo anterior puede ser til. La neoadjuvancia con imatinib ha de ser valorada en tumor grande y prxima al esfnter anal Consideraciones La enucleacin es incorrecta diferenciacin preoperatorio del GIST frente a leiomioma. Biopsia preoperatoria por ecoendoscopia + PAAF

Tumor avanzado unin esofagogstrica Tumor de la gran curvatura o fndico Tumor de antro (prepilrico) Tumor de antro > 10 cm Duodeno Tumor < 1 cm a ms de 2 cm de la ampolla de vater Tumor > 3 cm en D3/D4 GIST grande en D1/D2 o periampular Cualquier tipo

Localizacin por laparoscopia/endoscopia y exresis local por va extragstrica o intragstrica con trocares intragstricos (experimental). El grapado debe orientarse de forma longitudinal al eje del estmago. La reseccin local de tumores > 3 cm tiene riesgo de estenosis

Intestino delgado

Colon

Cualquier tipo

Recto

Tumor < 3 cm con componente extrarectal limitado Tumor > 5 cm con crecimiento fuera del recto

Fuente: Adaptado de Pisters PW, Patel SR. Gastrointestinal stromal tumors: current management. J Surg Oncol. 2010 Oct 1;102(5):530-8. Review.

blecer si el tumor es o no resecable. La presencia de criterios radiolgicos de inltracin del tronco celaco, de la arteria mesentrica superior o del conuente mesentrico-portal, as como la presencia de metstasis hepticas o peritoneales, contraindican la reseccin quirrgica. Estas exploraciones radiolgicas determinarn el tamao del tumor y si hay garantas de una ciruga con criterios de radicalidad R0. La ecoendoscopia gstrica o rectal y la laparoscopia exploradora pueden en casos de dudas denir mejor la resecabilidad del GIST. El estndar teraputico en el GIST primario localizado, es la reseccin quirrgica siempre que sta sea tcnicamente posible, no haya evidencia de enfermedad metastsica y conlleve una morbimortalidad aceptable. El resto de pacientes, especialmente los GIST de gran tamao y los de localizaciones especcas como el recto, el esfago y pncreas cuya reseccin implique una alteracin funcional importante, sern considerados en un contexto multidisciplinario, como candidatos potenciales a un tratamiento neoadjuvante. La linfadenectoma regional no est indicada en el GIST (tabla 7).

Dado su buen pronstico, los GIST gstricos < 2 cm (muy bajo riesgo de recidiva), pueden ser sometidos a observacin secuencial; la reseccin laparoscpica o endoscpica son opciones aceptadas. El tamao tumoral se ha mostrado factor pronstico independiente, de forma taxativa en todas las clasicaciones, independientemente de la extensin a rganos vecinos o de cualquier otra consideracin. La ciruga ptima debe conseguir unos mrgenes de reseccin libres de enfermedad tipo R0, por lo que en ocasiones es necesario sacricar rganos vecinos al tumor y realizar exresis quirrgicas en bloque. En el caso de una reseccin incompleta tipo R1 (ciruga marginal) o R2 (tumor macroscpico residual), debe ser considerada una re-reseccin del lecho tumoral con el n de conseguir unos mrgenes negativos. Cuando este segundo gesto quirrgico pueda implicar una alteracin funcional severa, debe valorarse la estadicacin tumoral, pues de tratarse de un tumor de muy bajo/bajo riesgo, es obligado comentar con el paciente la actitud expectante comparada con una accin quirrgica agresiva con se-

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cuelas funcionales. En este supuesto los pacientes deben ser sometidos a adjuvancia con imatinib. La exresis de un GIST mediante ciruga laparoscpica o laparoscpica asistida est actualmente bien aceptada, siempre y cuando se cumplan los mismos criterios de radicalidad quirrgica (R0) que en ciruga abierta y de los mismos cuidados ante una eventual rotura tumoral. Esta ciruga es recomendable especcamente en centros con programas de ciruga laparoscpica avanzada. Los resultados aportados en los ltimos aos muestran resultados satisfactorios centrados mayoritariamente en el GIST de localizacin gstrica y de un tamao promedio no superior a 5 cm. La asistencia con hand port es una opcin recomendable en la exresis laparoscpica de GIST gstricos > 5 cm. En cualquier caso, la extraccin del tumor debe realizarse siempre en bolsa a n de minimizar riesgo de implantes y/o recidivas en los oricios de los trocares laparoscpicos. La rotura tumoral, ya sea espontnea o durante la ciruga, implica una diseminacin celular tumoral en la cavidad peritoneal y consecuentemente una predisposicin a la recidiva peritoneal, y constituye un factor pronstico independiente de recidiva tumoral. En esta situacin, es recomendable un tratamiento adyuvante con imatinib, sin embargo el tiempo ptimo de este tratamiento an no es bien conocido.

Enfermedad localmente avanzada y potencialmente resecable En los pacientes en los que la exresis del tumor primario no est claramente indicada de entrada, ya sea por el tamao tumoral, la localizacin, o bien por una situacin de alto riesgo de prdidas funcionales importantes, puede evaluarse de forma individual y en un contexto multidisciplinario un tratamiento neoadyuvante. En estos casos, es obligatoria la biopsia tumoral con aguja de TRU CUT para conrmacin diagnstica y estudio mutacional previo al tratamiento neoadyuvante. Asimismo, es mandatorio la prctica de un PET pre y pos-tratamiento para la valoracin de la respuesta al tratamiento farmacolgico. Una vez aceptada la neoadjuvancia con imatinib, es recomendable mantenerla hasta la mxima respuesta (entre 6-12 meses) antes de proceder a la ciruga radical denitiva, evitando incurrir en el riesgo de progresin por desarrollo de nuevas mutaciones en el tumor.

Tratamiento adyuvante Hasta el 50% de los pacientes con reseccin completa del tumor recaen, y se observa una supervivencia a los 5 aos del 50% aproximadamente. Esto ha originado el desarrollo de diferentes estudios para valorar el papel del imatinib en la prevencin de la recidiva93,94. Dentro de los estudios europeos multicntricos destaca

el EORTC62024-GEIS10 con la participacin de los grupos nacionales de sarcomas de Francia (FSG), Italia (ISG), Australia y Espaa (GEIS) que incluy pacientes con riesgo intermedio y alto aleatorizndolos a seguimiento vs tratamiento con imatinib durante dos aos. El otro estudio europeo es el del Grupo Escandinavo/Alemn de Sarcomas (SSG XVIII/AIO), que aleatoriz a pacientes de alto riesgo a uno o tres aos de imatinib. Estos estudios inicialmente diferan en el objetivo principal, supervivencia global (SG) frente a supervivencia libre de recada (SLR) respectivamente. Sin embargo, en el estudio EORTC 62024 tras una reciente enmienda generada ante el escaso nmero de recadas en el grupo control, se ha modicado el objetivo principal pasando a ser tiempo a fallo a imatinib. Ambos estudios siguen pendientes de resultados aunque el estudio escandinavo alemn (SSG XVIII/AIO) presentar datos este ao (ASCO Meeting 2011). Si sus resultados fuesen de impacto los incluiramos en un addendum de inmediato en estas guas. El otro gran estudio multicntrico, ACOSOG Z900195, realizado en Estados Unidos y Canad, donde 713 pacientes con GIST KIT positivo y 3 cm (independientemente del nmero de mitosis) sometidos a reseccin completa, fueron randomizados doble-ciego a imatinib 400 mg diarios durante un ao o placebo. El estudio naliz precozmente despus de que un anlisis interino mostrara una reduccin signicativa en el nmero de recadas en el grupo de tratamiento con imatinib, permitndose entonces el cross-over. El anlisis incluy 643 pacientes y con un seguimiento de aproximadamente 20 meses, la SLR a 1 ao fue del 98% en los tratados con imatinib frente al 83% con placebo (p < 0,001) y la SLR a los dos aos de 91% versus 74% respectivamente, sin encontrarse diferencias en SG ni a uno ni dos aos. Despus de analizar retrospectivamente el benecio en SLR a los 2 aos, estraticando a los pacientes en funcin de la clasicacin Miettinen, se observa que el benecio del tratamiento con imatinib se mantiene en el subgrupo de moderado y alto riesgo, no as en los de bajo riesgo. En ASCO 2010 se ha presentado el anlisis mutacional retrospectivo de este estudio observndose que en pacientes con mutacin del exn 9, wild-type o PDGFRA el tratamiento con imatinib no hay diferencias en SLR frente a placebo96. Por lo tanto, siguen quedando muchas preguntas abiertas en la comunidad cientca97 como son: duracin y dosis ptima de tratamiento con imatinib, calidad de vida y toxicidad crnica en tratamientos ms prolongados, cul es el coste ya no de salvar una vida sino de retrasar la recada con el tratamiento con imatinib, utilidad del tratamiento adyuvante en mutaciones PDGFRA, si realmente el tratamiento con imatinib adyuvante supone curacin-benecio en SG o un hipottico papel en mecanismos de resistencias secundarias, etc. Ante los resultados actualizados del estudio Z9001, las guas NCCN 2010 incluyen el tratamiento adyuvante con imatinib durante 12 meses como una opcin a consi-

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derar frente a la observacin en pacientes de riesgo intermedio y alto (nivel evidencia 2A). Las guas ESMO 2010 contemplan el tratamiento adyuvante con imatinib como una opcin en pacientes con riesgo sustancial98. A la espera de un mayor seguimiento del estudio ACOSOG, as como de los resultados de los estudios europeos, no se puede considerar el tratamiento adyuvante con imatinib como un estndar. Sin embargo con el benecio en SLR, el tratamiento con imatinib adyuvante puede ser propuesto como una opcin en aquellos pacientes seleccionados por su mayor riesgo de recada (recomendable considerar los criterios de Miettinen). Esta propuesta debe ser consensuada con el paciente, tras ser dada por parte del onclogo la informacin objetiva y adecuada a su nivel de entendimiento, explicando pros y contras de ambas actitudes as como grado de incertidumbre. Recomendaciones nales La actitud recomendada tras una ciruga radical es el seguimiento. En pacientes seleccionados con un riesgo sustancial de recada y KIT positivos, puede proponerse la opcin de realizar tratamiento adyuvante con imatinib durante 12 meses frente a vigilancia. Esta decisin deber ser compartida con el paciente.

La biopsia previa es obligatoria, as como el anlisis mutacional para excluir los perles menos sensibles a imatinib (WT, PDGFR D842V), y para ajustar la dosis, por ejemplo en casos de mutacin en exn 9 (imatinib 800 mg/da ). La monitorizacin de la respuesta debe ser muy estrecha, por la existencia de resistencias primarias, y el riesgo de que algunos casos se vuelvan irresecables. Se recomienda la realizacin de PET-TAC basal y tras 1-2 semanas de iniciado el tratamiento para la determinacin precoz de la respuesta. No est clara la duracin ptima del tratamiento neoadyuvante aunque se recomienda tratar con imatinib hasta conseguir la mxima respuesta (se suele conseguir con 3-6 meses) previo a la ciruga. GIST rectal Los pacientes con GIST de localizacin rectal suponen menos del 1% del total de GIST. Debe realizarse en todos los casos un estudio de extensin con TC abdominal. La RM plvica y la ecoendoscopia son obligadas para evaluar la extensin local y la inltracin del esfnter. En caso de que el esfnter anal est inltrado, no hay evidencia alguna del benecio del tratamiento neoadyuvante. Si despus del estudio de extensin y de la evaluacin por un cirujano experto en ciruga de recto se considera que el paciente es resecable, pero no candidato a ciruga conservadora de esfnter, y el esfnter anal est indemne, puede valorarse el tratamiento neoadyuvante con imatinib. Recomendaciones nales No existen hasta la fecha ensayos randomizados que apoyen la realizacin de tratamiento neoadyuvante de forma estndar. Debe valorarse en aquellos casos en los que la reduccin del tamao tumoral aumente las posibilidades de ciruga con preservacin de la funcionalidad y de ciruga R0.

Tratamiento neoadyuvante Todava no tenemos un nivel de evidencia elevado para indicar esta estrategia de manera rutinaria. Dado que el tratamiento estndar en el GIST resecable es la ciruga, se entiende que sta debera ser el brazo control en un estudio de neoadyuvancia. Slo se ha realizado un estudio Fase II no randomizado en neoadyuvancia con imatinib. Los resultados preliminares del estudio RTOG-01320/ ACRIN 6665 se han publicado recientemente99. El objetivo primario es el porcentaje de recurrencia que ha sido del 80,5% (PFS) a los dos aos. Las complicaciones del tratamiento quirrgico y la toxicidad del tratamiento con imatinib han sido mnimas. Al no tener un grupo control e incluir tanto pacientes con enfermedad localizada irresecable de inicio como metastsicos y usar dosis de imatinib de 600 mg/da, parece difcil que se pueda extrapolar conclusiones slidas del benecio de imatinib en neoadyuvancia. Adems en el estudio se realizaba tambin dos aos de adyuvancia. Se han comunicado tambin resultados de pequeos estudios100,101 en los que se concluye que la estrategia es factible con buenos resultados. La neoadyuvancia se debe tener en cuenta en aquellos casos en los que la reduccin del tamao tumoral disminuya la morbilidad quirrgica y la necesidad de ciruga mutilante, y aumenten las posibilidades de ciruga R0 y de la ciruga con preservacin de la funcionalidad. Esto es especialmente frecuente en GIST de localizacin rectal y de la unin gastroesofgica.

Tratamiento en la enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastsica Dosis y ecacia del tratamiento con imatinib El GIST se considera un tumor resistente a la quimioterapia (tasas de respuesta 0-5%, mediana de supervivencia de 14-18 meses). Su relacin con la activacin del receptor KIT, que frecuentemente presenta mutaciones, ha hecho posible disear tratamientos dirigidos contra el receptor de la TK muy ecaces. Estudios clnicos realizados desde el 2001 conrmaron la importante actividad del imatinib mesilato en el GIST metastsico y localmente avanzado inoperable. La dosis habitual de 400 mg/da, fue establecida a partir de dos ensayos fase III randomizados en pacientes con GIST metastsicos c-kit positivos (EORTC-ISG-AGITG y NASG-S0033), que compararon 400 mg/da versus 800 mg/da, sin obtener diferencias en la supervivencia glo-

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bal para ambos estudios, y con perl de toxicidad favorable para la dosis de 400 mg diaria. Las tasas de benecio clnico (RC+RP+EE) fueron del 90% y el 88% en el estudio NASG-S0033 y del 91 y el 87% en el de EORTC con las dosis de 800 y 400 mg respectivamente. La dosis ms alta se asoci a mayor toxicidad y las tasas de respuesta y supervivencia global fueron equivalentes. En el ensayo EORTC la SLP a los dos aos fue del 52% con la dosis de 800 mg y del 44% con la de 400 mg (el 46% y el 41% respectivamente en el estudio NASG-S0033). Con un seguimiento medio de 17 meses, la diferencia en SLP es estadsticamente signicativa y favorable a la rama de 800 mg (el 8% de benecio; hazard ratio = 0,78). Esta pequea diferencia no fue corroborada por el estudio NASG-S0033. Con un mayor seguimiento, esta diferencia desaparece y slo se mantiene para los pacientes con mutacin en el exn 9. En un estudio de genotipo de los pacientes incluidos en el ensayo EORTC, se analizaron muestras de 377 casos y se demostr que los pacientes con mutacin en el exn 9 que recibieron la dosis de 800 mg tienen benecio en SLP estadsticamente signicativo respecto a los que reciben 400 mg102. En el ao 2010 se public un metaanlisis de los dos estudios (MetaGIST)103 analizando un total de 1.640 pacientes de los cuales 772 pacientes disponan del estudio de mutaciones de KIT y PDGFR. Con un seguimiento medio de 45 meses, se demostr una pequea pero signicativa ventaja en la supervivencia libre de progresin (SLP) favorable a la dosis ms alta, pero sin diferencia en la supervivencia global en ambas ramas de tratamiento. En los pacientes con mutacin del exn 9 del KIT tratados con dosis de 800 mg/da se conrm un aumento signicativo de la tasa de respuestas objetivas y de la SLP. Duracin del tratamiento con imatinib La duracin del tratamiento con imatinib debe ser indenida segn se desprende de los estudios realizados por el French Sarcoma Group (BFR14)104,105. Pacientes con benecio clnico durante 1, 3 y 5 aos fueron aleatorizados a discontinuar o mantener imatinib, demostrndose progresin de la enfermedad en la mayora de los pacientes que suspendieron el tratamiento activo, con una mediana de SLP de de 5,7, 6,3 y 12,6 meses a 1, 3 y 5 aos respectivamente. No hubo impacto en la supervivencia global al reintroducir el frmaco. En los pacientes con enfermedad avanzada tratados con reseccin quirrgica de las lesiones metastsicas, se debe mantener el tratamiento para evitar la progresin rpida de la enfermedad. Tolerabilidad e interacciones del imatinib La toxicidad de imatinib a dosis de 400 mg/da es leve o moderada. Los efectos adversos ms comunes son edema (70%) (especialmente periorbitario), nuseas (50%), diarrea (45%), mialgia (40%), fatiga (35%), dermatitis o eritema (30%), cefalea (25%) y dolor abdominal (25%). Slo el 20% presentaron efectos adversos severos (gra-

dos 3 y 4). En aproximadamente un 5% de los pacientes hubo evidencia de una hemorragia grave, hemorragia gastrointestinal o intraabdominal. Los pacientes tratados con dosis de 400 mg dos veces al da tienen peor tolerancia, ms interrupcin del tratamiento y mayor reduccin de dosis. Algunos frmacos pueden alterar el metabolismo del imatinib, por inhibicin o induccin del citocromo CYP3A4, alterando las concentraciones plasmticas del frmaco. Los inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelnavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden inducir un aumento de las concentraciones de imatinib. Adems el zumo de pomelo y de naranja amarga son inhibidores y deben ser evitados. Los inductores del CYP3A4 como por ejemplo: dexametasona, fenitona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y fenobarbital pueden disminuir las concentraciones de imatinib. La hierba de San Juan (hiprico) es un inductor potente y debe ser evitada. Niveles de imatinib en sangre En 2009, George Demetri et al106 publicaron el anlisis de los datos farmacocinticos del estudio B2222, estudio fase II en el que tras la randomizacin, los pacientes con GIST avanzado reciban imatinib 400 mg/da versus 600 mg/ da. La relacin entre la exposicin de imatinib en plasma y el resultado clnico se explor agrupando a los pacientes en quartiles segn la concentracin de imatinib (Cmin). Los parmetros de resultados clnicos evaluados incluyeron las tasas de benecio clnico (RC + RP + EE), tiempo a progresin (TTP), y el genotipado a KIT. Los autores concluyeron que los pacientes con una concentracin de imatinib en plasma debajo de 1,100 ng/ml mostraron tasas de benecio clnico inferiores y un TTP mas corto. Segn estos autores, puede ser necesaria una concentracin mnima de imatinib en plasma para alcanzar y mantener la respuesta clnica, en este caso, mayor que 1,100 ng/ml. Las concentraciones bajas de imatinib en plasma pueden contribuir al fracaso teraputico en pacientes con GIST avanzado. La monitorizacin de los niveles de imatinib en plasma puede ser aconsejable en pacientes con sospecha de interacciones farmacolgicas, efectos secundarios raros, prdida del benecio clnico esperado y problemas de cumplimiento teraputico. Recomendaciones nales Como resumen y con los datos hoy disponibles, se establecen las siguientes recomendaciones: 1. Iniciar el tratamiento con 400 mg diarios. Para los pacientes con mutacin del exn 9 documentada, se puede recomendar la dosis de inicio de 800 mg (basada en un aumento de la SLP sin benecio en la supervivencia global). 2. El tratamiento debe ser mantenido indenidamente, incluso tras la reseccin quirrgica radical de las metstasis.

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3. La monitorizacin peridica de la respuesta es fundamental debido a que el riesgo de resistencia secundaria es persistente. 4. En caso de progresin a primera lnea con 400 mg, existe la opcin de una escalada de dosis con un control minucioso de los efectos adversos75,107. 5. La monitorizacin del cumplimiento teraputico del paciente e incluso de los niveles de imatinib en plasma puede ser recomendable en caso de prdida del benecio clnico o toxicidad.

Ciruga de rescate en enfermedad localmente avanzada irresecable o metastsica En ningn caso la ciruga tiene indicacin en la enfermedad diseminada. El planteamiento de una ciruga de rescate en este grupo de pacientes se focaliza exclusivamente en las situaciones siguientes: Enfermedad residual localizada tras tratamiento farmacolgico cuya indicacin es fruto de una decisin individualizada en cada caso y en un consenso multidisciplinario (investigacional). En enfermedad con progresin limitada (nodulo en interior de masa) tras una buena respuesta al tratamiento farmacolgico. Esta decisin ha de considerarse como un tratamiento individualizado y paliativo en un contexto multidisciplinario e investigacional. En estos casos si el tratamiento se hace con imatinib, ste debe mantenerse hasta el mismo da de la ciruga si el tratamiento es bien tolerado, o suspenderse dos semanas antes de la IQ en caso de toxicidad. En el caso de que el frmaco usado sea sunitinib, el frmaco debe ser retirado dos semanas antes de la ciruga. En ambas situaciones, el tratamiento farmacolgico debe reiniciarse tras la ciruga en cuanto se restablezca el trnsito intestinal, a las mismas dosis hasta la progresin de la enfermedad. La ciruga no tiene indicacin en ningn caso en el contexto de la enfermedad diseminada en progresin.

abierta. La rotura tumoral espontnea o durante la ciruga debe ser considerada como diseminacin peritoneal y por tanto se constituye como factor pronstico muy adverso, por lo que debe ser evitada a todo trance. La neoadyuvancia en el GIST localmente avanzado y potencialmente resecable debe ser considerada individualmente en un contexto multidisciplinario. En estos casos y antes del tratamiento neoadyuvante es obligatoria la biopsia tumoral y estudio mutacional as como la prctica de un PET pre y postratamiento para estudiar la ecacia del mismo. Finalmente, la ciruga de rescate en el GIST irresecable o metastsico slo debe considerarse en enfermedad residual localizada completamente resecable o en enfermedad en progresin localizada, tras mxima respuesta a imatinib, considerando este tratamiento como investigacional y aceptado slo en un contexto multidisciplinario.

Tratamiento del GIST en la progresin a imatinib Opciones teraputicas En los pacientes con GIST avanzado que progresan al tratamiento con imatinib, en primer lugar se debe comprobar que el cumplimiento del tratamiento sea el adecuado y que no haya interacciones farmacolgicas que puedan disminuir su actividad. Puede valorarse la posibilidad de determinar niveles plasmticos de imatinib si es necesario para determinar mejor estos aspectos108. Si el cumplimiento es correcto, deber procederse a modicar el tratamiento sistmico: Escalada de dosis de imatinib. Es la primera maniobra recomendada. Consiste en el incremento de la dosis de imatinib a 800 mg/da. Se basa en los resultados del cruzamiento a 800 mg de los pacientes que progresaron a 400 mg en los estudios en fase III de la EORTC109 y del intergrupo americano (estudio S0033)110. En ambos se observ que un 30-35% de los pacientes permanecan libres de progresin al incrementar la dosis. La mediana de tiempo a la progresin fue de 3-4 meses. Sin embargo, en uno de los estudios, un 18% de los pacientes permaneci libre de progresin al ao. La incidencia de anemia y la astenia se incrementan de forma signicativa con estas dosis y es necesario un estrecho seguimiento. Los datos de un anlisis retrospectivo del estudio EORTC indican que la dosis de 800 mg es ms efectiva que la de 400 mg en los pacientes con mutacin en el exn 9 de KIT111. Este dato ha sido conrmado en un metaanlisis recientemente publicado que incluy 772 pacientes43. Sunitinib. El sunitinib es un inhibidor multiselectivo de la TK activo contra los receptores KIT, PDGFR alfa y beta y VEGFR. En un ensayo aleatorizado en fase III frente a placebo, se ha demostrado que produce un incremento del tiempo a la progresin de 1,5 a 6,3 meses en los pacientes con GIST que progresaron a imatinib112. Por ello, ha sido aprobado por la EMEA y la FDA para el tratamiento de los pacientes con GIST resistente a ima-

Recomendaciones nales a la ciruga La reseccin quirrgica R0 de un GIST debe ser considerada la primera opcin teraputica, si es tcnicamente posible y no hay enfermedad metastsica. La estadicacin con TC/RM y especialmente con RM/Ecoendoscopia de pelvis en el GIST rectal, deber establecer si el tumor es resecable o no. El tamao tumoral es un factor pronstico independiente. A mayor tamao, mayor inltracin y/o extensin a los rganos vecinos del tumor y ms necesidad de una reseccin en bloque del tumor. La exresis laparoscpica o laparoscpica asistida actualmente es bien aceptada, siempre y cuando se cumplan los mismos criterios de radicalidad quirrgica (R0) que en ciruga

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tinib o que no lo toleran. La dosis recomendada es de 50 mg/da va oral durante 4 semanas y dos de descanso, aunque la pauta de 37,5 mg/da de forma ininterrumpida puede ser una alternativa113. Los efectos secundarios ms destacados fueron astenia, toxicidad cutnea, diarrea, hipertensin e hipotiroidismo. Un estudio retrospectivo ha mostrado una mayor ecacia del frmaco en GIST con KIT wild-type o con mutacin en el exn 9 que en el exn 1144. Asimismo, se beneciaron ms del tratamiento con sunitinib aquellos casos con mutacin secundaria localizada en exn 13 o 14 de KIT frente a los que la tenan en exn 17 y 18.

Si bien la evidencia que sustenta la prctica de ciruga o radiofrecuencia en estos pacientes es escasa por carecer de estudios prospectivos, se puede plantear de forma individualizada en casos muy seleccionados. Debe mantenerse el tratamiento sistmico previo despus de la realizacin de la ciruga. En denitiva, la evidencia disponible sobre el papel de la ciruga en la enfermedad avanzada es limitada, y posiblemente incluye importantes sesgos de seleccin (tanto inclusin de casos ms favorables como exclusin de los desfavorables), pero permite concluir con certeza que no existe indicacin para la reseccin quirrgica en los casos de enfermedad en progresin. En los casos de enfermedad con respuesta, enfermedad estable o de progresin limitada tras tratamiento con ITKs, la evidencia disponible sugiere el benecio de la reseccin, aunque hay que repetir que el grado de evidencia es dbil, y an se carece del respaldo de estudios bien planteados. Cabe considerar la posibilidad de reseccin: 1. En enfermedad en respuesta o en enfermedad estable, siempre que sea posible la reseccin completa de todas las lesiones. 2. En la progresin limitada, cuando sea posible la reseccin completa de el/los foco/s en progresin. 3. No se dispone de datos sobre la ciruga de reduccin de masa (debulking), pero se podra considerar una opcin en casos en que no exista otra alternativa, con la intencin de diferir el desarrollo de sntomas o evitar las situaciones de emergencia. De cualquier forma, la ciruga de la enfermedad avanzada debe considerarse experimental, y la decisin debe ser tomada en comit multidisciplinar, siempre en concordancia con el paciente bien informado.

Ciruga de la enfermedad avanzada Este grupo incluye varias categoras de pacientes: pacientes con respuesta a ITKs, pacientes con enfermedad estabilizada, pacientes con progresin limitada y pacientes con progresin mltiple o generalizada; en todas ellas, desde el punto de vista quirrgico pueden considerarse las posibilidades de reseccin completa, de reseccin incompleta (incluyendo la reseccin de focos de progresin y la posibilidad de reduccin de masa tumoral) y de irresecabilidad. Rescate quirrgico en pacientes con respuesta o estabilizacin con imatinib. En la mayora de las series publicadas, los pacientes que tras imatinib son susceptibles de tratamiento quirrgico son un 10-25%114-116. El grupo de pacientes que mayor benecio obtienen de la ciruga es el de los pacientes con estabilizacin o respuesta parcial al tratamiento con imatinib con medianas de tiempo hasta progresin entre 20 y 30 meses. Sin embargo, todos los estudios publicados que evalan la utilidad de la ciruga de rescate presentan un bajo nivel de evidencia, ya que son estudios de cohortes retrospectivos sin grupo control115-119. Adems, probablemente tengan importantes sesgos de seleccin por excluir a los pacientes con criterios de mal pronstico42,120,121 e incluir a los pacientes con criterios de buen pronstico122. Por el momento, por tanto, la ciruga constituye una opcin experimental en esta situacin. En la actualidad existe un ensayo clnico fase III internacional que evala el papel de la ciruga asociada a imatinib en esta situacin frente al tratamiento con imatinib slo, y que puede ser til para claricar esta cuestin. Ciruga en el GIST rebelde al tratamiento. No se dispone de ensayos prospectivos que analicen su utilidad, y los datos disponibles se basan en series retrospectivas de pacientes seleccionados. En dos estudios, en el subgrupo de pacientes con progresin focal sometidos a ciruga, se obtuvo una mediana de tiempo a la progresin cercana a los 8 meses, mientras que los resultados fueron muy pobres en los pacientes con progresin generalizada123,124.

Tratamiento de la progresin tras sunitinib El tratamiento de esta situacin es experimental. La primera recomendacin es ofrecer a estos pacientes la participacin en ensayos clnicos de nuevos frmacos en investigacin. Si esto no es posible, puede considerarse individualizadamente, en pacientes seleccionados con GIST refractario, el tratamiento con los siguientes frmacos, que han mostrado actividad en estudios preliminares: Nilotinib es un inhibidor TK de segunda generacin con potencia 30 veces mayor contra BCRABL en la leucemia mieloide crnica y tambin efecto inhibidor de KIT y PDGFR. Los resultados preliminares de un ensayo de fase III que compar nilotinib con imatinib, sunitinib o tratamiento de soporte en los GIST resistentes al tratamiento que haban progresado a imatinib y sunitinib no mostraron diferencias en SLE y SG entre los dos grupos de tratamiento. Sin embargo, cuando el anlisis se

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limit a aquellos pacientes que recibieron nilotinib como una tercera lnea estricta (excluyendo aquellos que haban recibido otras lneas adicionales) s se observaron diferencias signicativas en supervivencia global125. Sorafenib es un inhibidor de VEGFR, KIT, PDGR y BRAF. Los resultados preliminares de un ensayo fase II mostraron actividad en pacientes resistentes a imatinib y sunitinib, con una aceptable tolerancia126. Un estudio del Grupo GEIS utilizando imatinib en combinacin con doxorubicina a dosis de 20 mg/ m2/ semana mostr poseer una actividad prometedora, que podra ser especialmente marcada en los pacientes con GIST wild-type127.

cin inicial, ya que en algunos casos puede producirse una rpida progresin al suspenderse el efecto inhibitorio que mantienen en algunas subpoblaciones tumorales.

Recomendaciones nales En el GIST que progresa tras tratamiento con imatinib, en primer lugar se debe comprobar que el cumplimiento del tratamiento farmacolgico sea el adecuado y que no haya interacciones farmacolgicas que puedan disminuir su actividad. La primera recomendacin teraputica es la escalada de dosis de imatinib a 800 mg/da (nivel de evidencia IIIB). Tras su fracaso, tratamiento con sunitinib 50 mg/da durante 4 semanas cada 6 semanas (nivel de evidencia IIB), o alternativamente 37,5 mg/da de forma ininterrumpida. Tras una ulterior progresin, debe considerarse la participacin en ensayos clnicos. Otras opciones, como la ciruga u otras drogas con datos preliminares de actividad, son experimentales.
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