Leitthema

Nervenarzt 2013 84:927936 DOI 10.1007/s00115-013-3757-0 Online publiziert:3. August 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

M.M. Reich1 A.A. Khn2 J. Volkmann1

1 Neurologische Klinik und Poliklinik, Universittsklinik Wrzburg 2 Klinik und Poliklinik fr Neurologie, Charit Universittsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Berlin

Tiefe Hirnstimulation
Neue Zielgebiete und neue Indikationen

Die tiefe Hirnstimulation (THS) wurde vor ber 25Jahren zur Behandlung des Tremors bei Patienten mit Morbus Parkinson in Grenoble eingefhrt und hat wie kaum ein anderes Verfahren die Behandlung neurologischer Bewegungsstrungen verndert. Die THS basiert auf der Idee, dass neurologische Krankheitssymptome hufig Folge der Ausbreitung krankhaft vernderter Nervenzellaktivitt in subkortikal-kortikalen Netzwerken sind, welche durch gezielte Ausschaltung unterbunden werden kann.
Vor der Einfhrung der tiefen Hirnstimulation wurden zur Therapie von Bewegungsstrungen stereotaktische Lsionen in tiefen Hirnkernen durchgefhrt. Bei der THS wird ein lsionshnlicher Effekt durch eine chronische, hochfrequente elektrische Reizung des Gewebes mittels einer Stimulationselektrode und eines subkutan implantierten Impulsgebers erreicht. Die Vorteile liegen in der fehlenden Notwendigkeit, Gehirngewebe dauerhaft zu zerstren, der grundstzlichen Reversibilitt und der Anpassbarkeit der Neurostimulationseffekte im postoperativen Verlauf. Neben den klassischen Bewegungsstrungen wie dem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS), den Dystonien und dem essenziellen Tremor, auf die etwa 95% der mit THS behandelten Patienten entfallen, hat sich das Indikationsgebiet der THS in den letzten Jahren auch auf andere neurologische Erkrankungen, wie die Epilepsie, aber auch (neuro-)psychiatrische Erkrankungen, wie das Gillede-la-Tourette-Syndrom, Chorea Huntington und therapierefraktre Depres-

sion, sowie vereinzelte Therapieversuche bei Demenz, Sucht oder Verhaltensstrungen ausgeweitet. Ein zunehmend besseres Verstndnis der Systempathophysiologie neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen hat die Suche nach neuen Zielpunkten und Indikationen fr eine Behandlung mittels Neuromodulation befrdert. Dieser Artikel soll einen berblick ber jngere Entwicklungen bei den etablierten und den sich entwickelnden Anwendungsgebieten der THS geben.

effekte im STN-stimulierten Arm deutlich schlechter waren als bisher in europischen Studien berichtet [1].

Die langjhrige Zielpunktdiskussion wurde zugunsten der STN-THS entschieden

Die krzlich erschienene niederlndische multizentrische Vergleichsstudie (NSTAPS) zur THS im GPi vs. STN beim fortgeschrittenen IPS fand keine signifikanten Unterschiede in den primren Zielkriterien funktioneller Gesundheitszustand und kognitiv-behaviorale Nebenwirkungen. Die Autoren widerlegten damit ihre ursprngliche Hypothese, dass der funktionelle Zugewinn einer THS im GPi aufgrund eines geringeren Risikos fr psychiatrische Nebenwirkungen trotz schwcherer Effekte auf die motorischen Krankheitssymptome in der Summe gnstiger sein knnte als das Ergebnis einer STN-THS. Im Gegenteil, vergleichbare Nebenwirkungen in beiden Gruppen und sekundre Wirksamkeitskriterien, wie die Reduktion von Off-Phasen-Symptomen und die Medikamentenreduktion, favorisierten eher die STN-Gruppe. Damit konnte auf gutem Evidenzniveau die langjhrige Zielpunktdiskussion grundstzlich zugunsten der STN-THS entschieden werden. Ob fr bestimmte Untergruppen von Parkinson-Patienten, wie etwa lteren Kandidaten mit einem erhhten Risiko einer postoperativen kognitiven Verschlechterung, eine Pallidumstimulation dennoch im Sinne eines personalisierten Therapiekonzeptes vorteilhaft sein
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Morbus Parkinson
Nach den groen Zulassungsstudien stellt nach wie vor das idiopathische ParkinsonSyndrom (IPS) die hufigste Indikation zur THS dar [1, 2, 3]. Als Zielpunkte sind der Nucleus subthalamicus (STN) und der Globus pallidus pars interna (GPi) etabliert. In der 2010 publizierten prospektiven randomisierten Vergleichsstudie ber 12 Monate wurden fr beide Zielgebiete vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich der Reduktion von Off-Phasen-Symptomen, Wirkfluktuationen, Dyskinesien und krankheitsassoziierter Lebensqualitt beschrieben [4]. Diese Ergebnisse sind in der Folge intensiv diskutiert worden. In Europa war das Pallidum als Zielpunkt bei der fortgeschrittenen ParkinsonKrankheit weitgehend verlassen worden, weil in offenen Studien der Effekt auf OffSymptome geringer erschien, die dopaminerge Medikation deutlich weniger reduziert werden konnte und im Langzeitverlauf Therapieversager unter dieser Behandlung berichtet wurden. An der amerikanischen Vergleichsstudie wurde insbesondere kritisiert, dass die Therapie-

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Abb. 19Lage des Nucleus pedunculopontinus (PPN). Beispiel eines reprsentativen Patienten. Es sind die Projektionen in verschiedenen Ansichten mit Fokus auf den PPN und die umliegenden Strukturen dargestellt. Die untere Abbildung zeigt das CT des Patienten nach unilateraler Implantation von Elektroden im Nucleus subthalamicus und PPN. (Nach Stefani et al. [12], mit freundl. Genehmigung Oxford University Press)

kann, muss weiteren Studien vorbehalten bleiben. Als wegweisende Neuerung zeigte die krzlich erschienene deutsch-franzsische Early-Stim-Studie anhand eines randomisierten Protokolls mit 251 jungen (Durchschnittsalter 52Jahre) und kurz erkrankten Parkinson-Patienten, dass auch bei milden Wirkfluktuationen nach einer Krankheitsdauer von durchschnittlich 7,5Jahren eine THS des Nucleus subthalamicus zu einer signifikant besseren Lebensqualitt im 2-Jahres-Beobachtungszeitraum fhrt als die bestmgliche medikamentse Behandlung. Vergleichbar mit der ursprnglichen Multicenterstudie des Kompetenznetzwerkes Parkinson bei Patienten mit schweren Wirkfluktuationen, zeigte der Neurostimulationsarm der EARLYSTIM-Studie eine Verbesserung von 7,8Punkten auf der Lebensqualittsskala PDQ-39, whrend der medikamentse Arm sich um 0,2Punkte durchschnittlich verschlechterte [6]. Diese qualitativ hochwertige Studie wird die THS als Alternative zur medikamentsen Behandlung bei Patienten mit Wirkfluktuationen deutlich frher im Verlauf der Parkinson-Krankheit verankern. Hierdurch knnte das therapeutische Zeitfenster fr eine THS optimaler ausgenutzt werden, welches in spteren Krankheitsstadien durch die progrediente Entwick-

lung Levodopa-resistenter Symptome begrenzt ist, zu denen etwa eine Sturzneigung oder die Demenzentwicklung gehren. Da diese Strungen, wenn berhaupt, nur unzureichend auf die STN-THS ansprechen, wurde intensiv nach Zielpunkten zur Besserung der IPS-assoziierten Gangstrung [7, 8] gesucht. Dabei sind insbesondere der Nucleus pedunculopontinus (PPN), als Teil des mesenzephalen Lokomotionszentrums und die Substantia nigra pars reticulata (SNr) aufgekommen (. Abb. 1). Bereits 2005 erstmals beschrieben, ergibt sich bis heute fr die PPN-Stimulation eine sehr inhomogene Datenlage in kleinen Fallserien, die teilweise auch durch unterschiedliche anatomische Zielpunktdefinitionen erklrt sein mag. Vielversprechende Ergebnisse der niederfrequenten PPN-THS lieen sich nur in Bezug auf subjektive Fragebgen der posturalen Symptome, nicht aber in klinischen Beurteilungen der Gangstrung nachweisen [9, 10]. Zunehmend kristallisiert sich jedoch eine isolierte Wirkung auf die posturale Strung ohne eine hinreichende Verbesserung des akinetisch-rigiden Syndroms heraus, sodass bei fortgeschrittenem Parkinson-Syndrom eine 4-Elektroden-Stimulation im PPN und STN beidseits erforderlich wre. Eine Studie anhand von 6 Patienten mit PPN+STN-THS

konnte im geblindeten Crossover-Design allerdings auch keinen objektivierbaren Effekt auf das Zielsymptom Gang-Freezing mit ein- oder ausgeschalteter PPNStimulation nachweisen [11], obwohl sowohl Patienten als auch Untersucher den Eindruck einer verbesserten Gangstabilitt und verminderten Sturzneigung analog zu Ergebnissen vorhergehender Studien berichteten [12, 13]. Die klinische Evidenzlage der PPN-THS bleibt daher weiterhin fragwrdig, obwohl es sich pathophysiologisch um ein gut begrndetes Konzept handelt [14]. Als Alternative fr Patienten mit residualen Gangstrungen nach STN-THS wurde vorgeschlagen, zustzlich die anatomisch benachbarte Substantia nigra pars reticulata zu stimulieren, welche als inhibitorischer Eingangskern dem PPN vorgeschaltet ist. Durch die enge Lagebeziehung zum STN lassen sich ber ein einzelnes Trajekt durch eine tiefere Positionierung der distalen Elektrodenkontakte grundstzlich beide Zielgebiete erreichen. Die Tbinger Arbeitsgruppe konnte erstmals nachweisen, dass durch Hochfrequenzstimulation beider Kerngebiete im sog. Interleaving-Modus (wechselnde Impulsabgabe ber die distalen SNr und proximalen STN-Kontakte) eine bessere Kontrolle axialer Symptome erreicht werden konnte als unter einer alleinigen STN-

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Zusammenfassung Summary
Stimulation [15]. Die positiven Ergebnisse einer kleinen, verblindeten Studie sind soeben erschienen [56].
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Dystonie
Seit mehr als 10Jahren stellen Dystonien die zweitgrte Indikationsgruppe fr eine GPi-THS dar. In der krzlich erschienen 5-Jahres-Langzeitstudie zeigte sich ein stabiles Ansprechen von Patienten mit primr generalisierter oder segmentaler Dystonie. Eine ber 60%ige Verbesserung der motorischen Symptome im Vergleich zum properativen Befund lieen sich anhand der Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale (BFMDRS) auch im 3. und 5. postoperativen Jahr nachweisen. Besonders beachtenswert war eine zustzliche, signifikante Verbesserung um 34% zwischen 6 Monaten und 3Jahren nach Operation in der Gruppe der generalisierten Dystonien. Primre Dystonien sind daher eine besonders dankbare Indikation fr die THS, weil der Stimulationseffekt anders als bei der Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom offensichtlich nicht wesentlich durch einen fortschreitenden Krankheitsprozess gemindert wird [18].

Tiefe Hirnstimulation. Neue Zielgebiete und neue Indikationen

Zusammenfassung Viele Patienten mit neurologischen Bewegungsstrungen und psychiatrischen Erkrankungen knnen bisher nicht ausreichend mit konventionellen Therapiemethoden behandelt werden. Die tiefe Hirnstimulation (THS) stellt eine wichtige Erweiterung der therapeutischen Optionen dar, wobei hier invasiv Elektroden in unterschiedliche subkortikale Hirnareale implantiert werden, um durch hochfrequente Stimulation eine Besserung der motorischen und psychiatrischen Symptome zu erreichen. Bis 2012 wurden weltweit etwa 100.000 Patienten mit der THS behandelt. Dabei erfolgt die Indikation zur THS berwiegend fr die bereits etablierten Indikationen wie idiopathisches Parkinson-Syndrom, Dystonie und Tremor. Die neueren Indikationen, die insbesondere psychiatrische Krankheitsbilder wie Depression, Zwangserkrankung, Sucht und Tourette-Syndrom umfassen, sind bisher auf etwa 5% aller behandelten Patienten begrenzt. Ein zunehmend besseres Verstndnis der Systempathophysiologie neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen hat die Suche nach neuen Zielpunkten und Indikationen fr eine Behandlung mittels Neuromodulation befrdert. Dieser Artikel soll einen berblick ber jngere Entwicklungen bei den etablierten und den sich entwickelnden Anwendungsgebieten der THS geben. Schlsselwrter Tiefe Hirnstimulation Morbus Parkinson Dystonie Tremor Psychiatrische Erkrankungen

Deep brain stimulation. New target areas and new indications

Summary Many patients with neurological movement disorders and psychiatric diseases cannot yet be adequately treated with conventional methods. Deep brain stimulation represents an important extension of therapeutic options by which invasive electrodes are implanted in various subcortical brain areas in order to achieve an improvement in motor and psychiatric symptoms by high frequency stimulation. Up to 2012 approximately 100,000 patients had been treated with deep brain stimulation worldwide. The indications for deep brain stimulation were essentially already established indications, such as idiopathic Parkinsons syndrome, dystonia and tremors. The newer indications which include in particular psychiatric symptoms, such as depression, obsessive diseases, addiction and Tourette syndrome, are as yet limited to approximately 5 % of treated patients. An increasingly better understanding of the system physiology of neurological and psychiatric diseases has promoted the search for new target areas and indications for treatment by neuromodulation. This article gives an overview of the latest developments in the established and also the developing application areas of deep brain stimulation. Keywords Deep brain stimulation Parkinsons disease Dystonia Tremor Psychiatric disorders

Primre Dystonien sind besonders fr eine THS geeignet

Eine wichtige Indikationserweiterung aus dem Kreise der sekundren Dystonien stellen die tardiven Dyskinesien/Dystonien dar. Unlngst zeigten mehrere kleine Fallsammlungen mit bis zu 10 Patienten bei stabilen psychiatrischen Symptomen eine Verbesserung um 5070% der Hyperkinesen [19, 20]. Die Zusammenstellung aller bis dato publizierten Arbeiten ergab bei 50 Patienten eine >70%ige Verbesserung der BFMDRS und ESRS im 3bis 76-Monats-Follow-up [21]. Eine prospektiv, randomisierte Studie der deutschen Arbeitsgemeinschaft Tiefe Hirnstimulation befindet sich derzeit in der Auswertung und wird hoffentlich das Evidenzniveau fr tardive Dyskinesien/Dystonien weiter erhrten. Kontrovers wird aktuell diskutiert, ob der Nucleus subthalamicus Vorteile gegenber dem Globus pallidus in-

ternus als Zielpunkt fr die Dystoniebehandlung haben knnte [22, 23]. Bei der GPi-THS wurden bei Dystoniepatienten Gang-Freezing, hypokinetische Schreibstrungen und andere, meist milde, bradykinetische Symptome berichtet. Es handelt sich allerdings bislang um kleine Fallserien und selten war die Nebenwirkung so schwer, dass sie vom Patienten angesichts der weitreichenden Symptomlinderung nicht toleriert werden konnte [24]. In den greren kontrollierten Studien war die Bradykinese bisher nicht unter den Nebenwirkungen gelistet, aber auch nicht speziell getestet worden. In einer Pi-

lotstudie an 9 Patienten mit einer primren zervikalen Dystonie ergab die STNTHS eine >60%ige Verbesserung in der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS; [25]). Eine Bradykinese war bei keinem Patienten zu beobachten. Im Gegenteil litten fast alle Patienten unmittelbar nach dem Aktivieren der Neurostimulation unter Dyskinesien, die im weiteren Verlauf abgeklungen sind. In Bezug auf schwere generalisierte Dystonien bleibt die Erfahrung aus den nchsten Jahren abzuwarten.

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Abb. 29Lage der kaudalen Zona incerta (cZi). Darstellung der Lokalisation der aktiven Kontakte im posterioren subthalamischen Areal. RN Ncl. Ruber, SNc Substantia nigra pars compacta, SNr Substantia nigra pars reticulate, STN Ncl. Subthalamicus, VLp Ncl. ventralis lateralis posterior thalami. (Nach Fytagoridis et al. [33], mit freundl. Genehmigung BMJ Publishing Group)

Chorea Huntington
Erste Fallberichte haben auch einen gnstigen Effekt der GPi-THS auf die hyperkinetischen Symptome der Chorea Huntington (HD) berichtet. Anhand der Skalen zu Aktivitten des tglichen Lebens (Activities of Daily Living Scores, HDADL) wurde eine nachhaltige Verbesserung ber 2Jahre nachgewiesen. In dem motorischen Punktwert der Unified Huntingtons Disease Rating Scale (UHDRS) zeigten die Patienten mit einer 40- bis 50%igen Reduktion, insbesondere in der Chorea-Untergruppe, eine nachhaltige Symptomreduktion [26]. Allerdings ist die Chorea Huntington eine gemischte Bewegungsstrung, bei der Hyperkinesen und eine Bradykinese nebeneinander bestehen. Die Bradykinese trat nach erfolgreicher GPi-THS in den Vordergrund der motorischen Beeintrchtigung und besserte sich durch die hochfrequenten Neurostimulation nicht. Unter einer 40-Hz-Stimulation im GPi konnte in einer Studie eine signifikante Reduktion der Bradykinese, nicht aber der Chorea erzielt werden [27]. Diese interessante Beobachtung konnte von anderen Gruppen aber nicht nachvollzogen werden [28, 29]. Die kognitiven Strungen im Rahmen der HD blieben erwartungsgem unter der GPi-THS stabil. Nach den bisherigen Einzelfallberichten, werden die Ergebnisse einer ersten GPi-THS-Pilotstudie mit 6 HD-Patienten (ClinicalTrials.gov Identi-

fier: NCT00902889) fr Ende diesen Jahres erwartet.

Essenzieller Tremor
Schwere Tremorsyndrome wurden bislang berwiegend mittels einer THS im Nucleus ventralis intermedius des Thalamus behandelt [30, 31]. Dies war auch der klassische Zielpunkt fr eine Thalamotomie, der sich in den 1970er Jahren etabliert hatte. Nun mehren sich Berichte, dass eine THS im posterioren subthalamischen Areal einen gnstigeren Effekt insbesondere auf den Intentionstremor haben knnte. Verschiedene Zielstrukturen werden in dieser anatomischen Region diskutiert: die Radiatio prelemniscalis, dentato-rubro-thalamische Faserverbindungen oder auch die kaudale Zona incerta (cZi-THS; . Abb. 2). Im Vergleich zur VIM-Stimulation mit einer Verbesserung des Tremors der oberen Extremitt von 60% und eine Handfunktionsverbesserung von durchschnittlich 35,4% in der 7-Jahres-Kontrolle [32] zeigte die cZi-THS eine konsistentere Tremorreduktion (91,8%) und eine umfassendere Besserung der Handfunktion (78%) bei 18 Patienten ber einen Zeitraum von 3 bis 5Jahren nach Operation [33]. Weitere Studien besttigen diesen Eindruck [34, 35]. Wichtig ist, dass bislang unter der cZi-THS im Gegensatz zur VIM-THS keine Toleranzentwicklung berichtet wurde, die im Langzeitverlauf den Nutzen einer VIM-THS erheblich einschrnken kann

[36]. Randomisierte Langzeitvergleichsstudien dieser beider Zielpunkte liegen jedoch aktuell nicht vor und bleiben in der sehr heterogenen Gruppe des essenziellen Tremors abzuwarten, um gegebenenfalls die berlegenheit des jeweiligen Zielpunktes herauszufiltern.

Tremor bei Multipler Sklerose

Obgleich die THS seit Jahren in Einzelfllen bei Patienten mit schwerem Tremor im Rahmen einer Multiplen Sklerose (MS) erfolgreich angewendet wird, ist die Evidenzlage zu dieser Indikation bislang schwach. Eine aktuelle Fallsammlung berichtete ber eine 30- bis 50%ige Reduktion des Halte- und Aktionstremors [37, 38]. Die bislang grte Fallsammlung mit 21 MS-Patienten zeigte anhand der FahnTolosa-Marin Tremor Rating Scale (TRS), die motorische Symptome und Alltagsaktivitten umfasst, eine durchschnittliche Verbesserung von 23%. Besonders hervorzuheben ist, dass 16 der 17 arbeitsunfhigen Patienten postoperativ wieder ihrem Beruf nachkommen konnten [57]. Fragen, die bislang offen sind, betreffen die Wirkung im Langzeitverlauf, mgliche ungnstige Effekte der Operation auf den natrlichen Verlauf der Grunderkrankung und die Sicherheit moderner immunmodulatorischer Therapien bei Patienten mit THS. Da die THS bei MS eine Einzelfallentscheidung im Sinne eines individuellen Heilversuches darstellt, ist eine sorgfltige
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Patientenselektion essenziell. Insbesondere die Abgrenzung von Intentionstremor und Ataxie ist im Rahmen der multifaktoriellen motorischen Behinderung von MS-Patienten schwierig und erfordert ein hohes Ma an klinischer Erfahrung. Die Ataxie spricht im Gegensatz zum Tremor nicht auf die THS an [39]. Ein weiteres wichtiges Auswahlkriterium ist die Stabilitt der Grunderkrankung in den letzten 2Jahren. In einer Langzeitstudie ber 12Jahre zeigte sich ein deprimierendes Ergebnis bedingt durch den Progress der Grunderkrankung mit einer schwersten Behinderung bei 2 von 3 Patienten (EDSS 8 und 8,5) und einem tdlichen Ausgang [38]. Vor diesem Hintergrund sind weitere Langzeitstudien mit restriktiveren Einschlusskriterien notwendig, die den symptomatischen Nutzen der THS im Gesamtkontext der fortschreitenden Grunderkrankung evaluieren. nix. Bei 11 Patienten konnte im EEG-Monitoring eine signifikante Reduktion der epilepsietypischen Potenziale (S-Spike) sowie in der sehr kurzzeitigen Verlaufsbeobachtung von 2 Tagen eine Anfallsreduktion von 92% bei 11 Patienten mit Temporallappenepilepsie beobachtet werden [41]. Daten zur chronischen Anwendung fehlen bislang. Als erste bedarfsgerechte bzw. responsive Neurostimulation (RNS) erhielt das System der Firma Neuropace Anfang 2013 ein positives Votum der amerikanischen Zulassungsbehrde FDA. Bei dieser Therapie werden zwei Elektroden in dem jeweiligen epileptogenen Fokus implantiert. Epileptische Aktivitt wird kontinuierlich erfasst und mittels verschiedener, vorprogrammierter Stimulationssequenzen mit dem Ziel einer Anfallsunterdrckung beantwortet. Des Weiteren erhlt der Patient anhand eines Magneten die Mglichkeit, anfallsverdchtige Ereignisse zu markieren. Anhand von 191 versorgten Patienten mit medikamentenrefraktrer fokaler Epilepsie konnte in einer 12-wchigen doppelblinden Phase und in der anschlieenden 84-wchigen offenen Phase eine signifikant reduzierte Anfallshufigkeit von 37,9% in der RNS-Gruppe gegenber der Sham-Gruppe nachgewiesen werden [42]. Weder die Ergebnisse der ANT-THS noch der RNS sind denen der resektiven Epilepsiechirurgie mit der Chance auf eine vollstndige Anfallsfreiheit von bis zu 70% bei der Temporallappenepilepsie ebenbrtig [43]. Es handelt sich daher nicht um Alternativen zur klassischen Vorgehensweise. Die ANT-THS ist vielmehr neben der Vagusnervstimulation eine weitere Option bei medikamentenrefraktren Epilepsien mit kryptogenem oder inoperablem iktalem Fokus oder einem Therapieversagen nach resektiver Epilepsiechirurgie. (CG25) nahe. In einer Verlaufsbeobachtung von 6Jahren zeigen 64% von 20 Patienten ein therapeutisches Ansprechen, definiert als Reduktion der Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) von mindestens 50%. Diese Ansprechrate ist angesichts der schweren, oft jahrelangen chronischen Verlufe mit fehlendem Ansprechen auf multiple Pharmakotherapien und die Elektrokrampftherapie bemerkenswert. Signifikante Vernderungen von der 12-Monats-Visite zur 6-Jahres-Kontrolle blieben aus. Erwhnenswert sind jedoch zwei Suizide im Rahmen dieser Studie [44]. Vergleichbare Ergebnisse liefert eine weitere Open-labelStudie, in welcher bei einer durchschnittlichen Reduktion von 16,6Punkten in der HAM-D an 12 Patienten ber 2Jahre eine Ansprechrate von 92% und eine Remissionsrate von 58% (HAM-D <10) erreicht werden konnte. Auch hier kam es bei 2 Patienten zu einem Suizidversuch [45]. In den USA wurde die Zulassungsstudie der Firma St. Jude (clinicaltrials. gov NCT01801319) zur CG25-Stimulation fr eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit unterbrochen. Man wird also abwarten mssen, ob es zu einer breiteren klinischen Anwendung kommt.

Epilepsie
Eine weitere CE-zertifizierte Indikation der THS ist die Stimulation des Nucleus anterior at thalami (ANT) bei medikamentenrefraktrer fokaler Epilepsie mit hufigen und schweren Anfllen. Dieses thalamische Kerngebiet ist eine Relaisstation im limbischen System, deren Hochfrequenzstimulation die Anfallsausbreitung reduzieren kann. Die Klasse-1-Evidenz fr die Wirksamkeit der ANT-THS lieferte die SANTE-Studie, welche bei 111 Patienten mit fokalen Anfllen mit/ohne sekundre Generalisierung in einem doppelblinden, Sham-kontrollierten Design ber 3 Monate mit folgender 9-monatiger offener Anwendungsphase eine berlegenheit der ANT-THS gegenber der Scheinstimulation zeigte. Die Reduktion der medianen Anfallshufigkeit betrug 40,4% in der Stimulationsgruppe im Vergleich zu 14,5% in der Kontrollgruppe. 13 Patienten blieben sogar anfallsfrei im Verlauf der Studie ber 6 Monate. Jedoch kam es bei 8% der Patienten zu einer Anfallszunahme. Als wesentliche Nebenwirkung berichteten 40% der ANT-THS-Gruppe ber eine depressive Verstimmung [40]. Eine weitere, bislang experimentelle Behandlungsoption bei schweren Epilepsien ist die niederfrequente THS des For-

Noch ist die THS bei Depression eine experimentelle Indikation

Die bilaterale Stimulation des Nucleus accumbens (NAcc-THS) als weiteres THSZielgebiet bei Depression zeigte bei 11 Patienten nach 2Jahren unter kontinuierlicher THS eine Ansprechrate von 45,5% [46]. Das dritte Zielgebiet der THS ist der vordere Schenkel der inneren Kapsel mit einer Ansprechenrate von 53% nach 12 Monaten und davon 41% Remissionen anhand der Montgomery-Asperg Rating Scale of Depression bei 17 Patienten [47]. Ganz aktuell sind Ergebnisse der THS des medialen Vorderhirnbndels mit berraschend schnell einsetzendem und gutem Therapieeffekt bei 6 von 7 Patienten (>50% Reduktion im MontgomeryAsperg Rating Scale of Depression) whrend eines Beobachtungszeitraumes von 12 bis 33 Wochen berichtet worden [48].

Psychiatrische Indikationen Depression

Fr die Gruppe der medikamentenrefraktren Depressionen werden bislang vier Zielgebiete diskutiert. Drei Studien mit bis zu 20 Patienten legen eine Wirksamkeit der Stimulation des subgenualen Zingulums bzw. Brodmann-Areal25

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Wichtiges Ziel bleibt darber hinaus eine verbesserte Patientenselektion von schwer betroffenen, therapieresistenten Erwachsenen unter Beachtung der psychiatrischen Komorbiditt.

Demenz
In den letzten Jahren wird eine mgliche Rolle der THS auch bei neurodegenerativen Demenzen diskutiert. Bei Morbus Alzheimer (AD) lassen sich zwei Zielgebiete ausmachen. Die Fornix-THS beruht auf einer Zufallsbeobachtung bei einem Patienten, der mittels Hypothalamusstimulation wegen einer krankhaften Adipositas behandelt wurde. Bereits intraoperativ hatte der Patient bei der Teststimulation intensive, szenische Erinnerungen. Postoperativ zeigte sich eine verbesserte Leistung in verschiedenen Gedchtnistests. Die Elektrode war in der Bildgebung im Fornix platziert. Der Fronix ist mit seinen Axonverbindungen des Hippokampus und Hypothalamus ein integraler Bestandteil des Papez-Kreises, welcher die Grundlage fr deklarative Gedchtnisfunktionen darstellt. Die Toronto-Arbeitsgruppe um Andres Lozano erprobte aufgrund ihrer Einzelbeobachtung die Fornix-THS bei 6 milde betroffenen AD-Patienten. In den 12-monatigen Nachbeobachtungen zeigten sich zwar keine relevanten Nebenwirkungen, die niederfrequente THS hatte aber auch keinen konsistenten Nutzen fr die kognitiven Funktionen. Lediglich der Glukosemetabolismus in der Positronenemissionstomographie wies eine gnstige Entwicklung auf [53]. Ein weiterer Zielpunkt ist der Nucleus basalis Meynert (NBM) als zentraler cholinerger Gehirnkern. Dem kortikalen cholinergen Defizit wird nicht nur fr die AD, sondern auch fr die Demenz im Rahmen der Parkinson-Erkrankung (PDD) eine groe Bedeutung beigemessen. Hintergrund der niederfrequenten NBM-THS ist eine Steigerung der kortikalen Verfgbarkeit von Acetylcholin. Eine Fallbericht der NBM-THS bei PDD zeigte eine berraschend deutliche Verbesserung im Auditory Verbal Learning and Memory Test [54] und gab so Anlass zur ersten Pilotstudie mit 6 AD-Patienten (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT01094145).

Abb. 39Elektrodenlage bei CG25-THS. a Beispiel eines postoperativen T1-gewichteten MRT in sagittaler Ebene mit Elektrodenposition (Pfeil) in der subkallosalen Region des Zingulums. b Position der aktiven Kontakte bei allen 6 Patienten. (Mit freundl. Genehmigung von Reed Elsevier, [55])

Zusammenfassend wecken die ersten Ergebnisse Hoffnung, werfen aber auch zahlreiche Fragen auf. Mglicherweise differente Effekte der bisherigen Zielpunkte sind in zuknftigen Vergleichsstudien zu klren. Die Vorhersage des Therapieeffektes und eine verbesserte Patientenselektion ist ein weiteres wichtiges Ziel. Bislang ist die THS bei Depression als experimentelle Indikation anzusehen.

Gille-de-la-Tourette-Syndrom
Mehrere Fallserien und Fallbeschreibungen weisen auf einen berwiegend positiven Effekt der THS auf motorische und vokale Tics bei Patienten mit Gille-de-la-

Tourette-Syndrom (TS) hin (bersicht bei [49]). Von Vanderwalle wurde bei den ersten drei mit THS behandelten TS-Patienten in Anlehnung an frhere Lsionsstudien von Hassler und Dieckmann [50] ein thalamisches Zielgebiet, der zentromediale parafaszikulre Komplex (CmPf), gewhlt [51]. Weitere THS-Zielgebiete umfassen den posteroventrolateralen (sensomotorischen) GPi und den anteromedialen (limbischen) GPi, Nucleus accumbens und STN mit ebenfalls als erfolgreich beschriebener Tic-Suppression [52]. Bisher fehlen verblindete randomisierte Vergleichsstudien, sodass keine Aussage zu einer etwaigen berlegenheit eines Zielgebietes getroffen werden kann.

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Anorexia nervosa
Eine mgliche Rolle der THS wird derzeit bei verschiedenen Verhaltensstrungen, u.a. der Sucht, autoaggressivem Verhalten oder Essstrungen diskutiert. Diese Strungen waren teilweise schon in der ra der lsionellen Stereotaxie eine experimentelle Indikation, sodass die Zielpunkte sich teilweise auf diese Vorerfahrungen grnden, teilweise aber auch aus einem verbesserten Verstndnis der neurobiologischen Grundlagen dieser psychiatrischen Erkrankungen erwachsen. Hier sei exemplarisch die Anorexia nervosa besprochen. Erst krzlich wurde bei 6 chronisch erkrankten Patienten (Krankheitsdauer >10Jahr) ein positiver Effekt der hochfrequenten CG25-THS beschrieben (. Abb. 3). In 3 der 6 Flle konnte nach 9 Monaten eine signifikante Zunahme des Body-Mass-Index (BMI) gegenber den historischen Durchschnittswerten nachgewiesen werden. Diese Patienten hatten postoperativ auch eine deutlich verbesserte Lebensqualitt. Nahezu erwartungsgem besserte sich die depressive Komorbiditten (HAM-D >20Punkte) bei 3 von 4 betroffenen Patienten unter der CG25THS um >50% [55]. Interessanterweise sind genau diese Responder die einzigen Patienten, welche auch in Bezug auf BMI und Lebensqualitt profitierten. Somit ist ein direkter Einfluss der CG25-THS auf die Anorexia nervosa sehr fraglich, vielmehr ist das Ansprechen durch die erfolgreiche Behandlung der Depression denkbar.

F  Andere Verfahren stehen an der Schwelle zum klinischen Einsatz, ohne dass bislang ausreichend Studienevidenz vorliegt, wie die cZi-THS bei essenziellem Tremor, die GPi-THS gegen hyperkinetische Symptome der Chorea Huntington und die kombinierte SNr/STN-THS bei IPS-assoziierten Gangstrungen. F  Die THS im Bereich der psychiatrischen Indikationen befindet sich aktuell noch in einem sehr experimentellen Stadium und ihr Einsatz sollte nur im Rahmen klinischer Studien an erfahrenen Zentren erfolgen.

Korrespondenzadresse
Prof. Dr.A.A.Khn Klinik und Poliklinik fr Neurologie, Charit Universittsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

Einhaltung der ethischen Richtlinien

Interessenkonflikt. M.M. Reich, A.A. Khn und J. Volkmann geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur
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Fazit fr die Praxis

F  Mehr als 25 Jahre nach dem ersten Einsatz der modernen THS zeigt sich ein anhaltendes Interesse an der Neuromodulation als universelle Behandlungsmethode fr Strungen der Gehirnfunktion, bei denen urschlich dysfunktionale Nervenzellaktivitt in subkortikokortikalen Regelkreisen vermutet wird. F  Fr die klinische Praxis sind insbesondere die Indikationserweiterung der STN-THS auf mildere Wirkfluktuationen bei jngeren Parkinson-Patienten und die ANT-THS fr medikamentenrefraktre Epilepsien hervorzuheben.

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Fachnachrichten Erster MRT-tauglicher Neurostimulator implantiert

In der Klinik fr Neurochirurgie des Universittsklinikums Schleswig- Holstein (UKSH), Campus Lbeck, ist weltweit erstmals einem Patienten ein Neurostimulations system zur Rckenmarkstimulation im plantiert worden, mit dem eine gefahrlose Untersuchung im Kernspintomographen mglich ist. Die Neurostimulation kommt bei einer Vielzahl von Erkrankungen zum Einsatz, so z.B. im Bereich des Rckenmarks zur Behandlung chronischer Schmerzen oder im Bereich des Gehirns zur Behandlung von Bewegungsstrungen. Bei Patienten, denen ein solches System implantiert wurde, mussten wir bisher auf eine der wichtigsten bilddiagnostischen Methoden, die Magnetresonanztomographie, verzichten oder den Stimulator vorher operativ entfernen, erlutert Prof. Dr. Volker Tronnier, Direktor der Klinik fr Neurochirurgie. Die neue Technik kombiniert den neuen Neurostimulator mit einer speziell isolierten Stimulationselektrode und macht das Verfahren auf diese Weise MRT-kompatibel. Nach der Operation in der Klinik fr Neurochirurgie wurde ebenfalls erstmalig weltweit ein MRT der Lendenwirbelsule mit den neuen Implantaten durchgefhrt. Die Untersuchung verlief fr den Patienten vllig problemlos und zeigte eine sehr gute Bildqualitt. Das nchste Ziel ist es nun auch andere Neurostimulationssysteme wie die Tiefenhirnelektroden entsprechend magnetresonanz-kompatibel zu machen. Quelle: Universittsklinikum SchleswigHolstein, www.uksh.de

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