Farmacogenmica y la Medicina del futuro.

Bravo P, Candia I, Maldonado A, Muoz I.

Orientacin a la Bioqumica, Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad de Chile, Olivos 1007,Santiago,Chile.

La farmacogenmica es el estudio a nivel de ADN o ARN que nos pueda explicar la respuesta a un frmaco, tanto en su toxicidad, eficacia, variacin del ADN o expresin del ARN. Este trmino fue usado por primera vez en 1959 por Vogel las bases tericas de esta ciencia, haban sido aportadas por el cientfico estadounidense Motulsky en 1957. Este artculo tiene como fin el exponer las bases de la farmacogenmica, sus fundamentos y mtodos utilizados en sus estudios correspondientes. Es muy importante saber de estos, ya que la medicina del futuro cambiar a causa de ello. Actualmente se sabe que nuestro organismo cuenta con tres sistemas enzimticos encargados del metabolismo de las drogas. Sin embargo, existen pequeas diferencias entre las personas, a nivel molecular, que son las causantes de las distintas respuestas frente a un medicamento, llamadas polimorfismos. Con estos conocimientos se ha investigado el tratamiento del Tabaquismo e Infecciones. La Universidad de Chile y Clnica las Condes son instituciones que estn trabajando en esta rea, y sus posibles aplicaciones a nivel clnico en el pas. La farmacogenmica ser la revolucin de la medicina, haciendo que sta sea personalizada y ms eficiente, con menos riesgos para los pacientes. Prximo al ao 1950 se registraron las primeras observaciones clnicas que relacionaban la gentica, con el efecto que tendra una droga en el organismo, con la culminacin del proyecto genoma humano se inicio una nueva etapa para la medicina. La ciencia que estudia el resultado de una variacin gentica, especficamente los polimorfismo de nucletidos simples y como estos influyen en la respuesta a una droga especifica, es la Farmacogenmica, trmino acuado por primera vez en 1959 por Vogel, si bien los seres humanos somos un 99.9% similares hay un 0.1% que corresponde a SNP, los SNP corresponden a las diferentes variaciones que pueda tener un gen dentro de nuestro material gentico, estas variaciones son las que hacen las diferencias entre las distintas poblaciones del mundo, as como tambin las distintas respuestas que pueda tener un individuo frente a una droga especifica. El ejemplo ms comn donde se puede observar el efecto de los polimorfismo, es en la metabolizacin de los frmacos, si una persona es un metabolizador lento necesitara menos cantidad de una droga que un metabolizador rpido para obtener los mismos resultados, esto nos lleva a la conclusin de que los

tratamientos para enfermedades se hacen para una poblacin estndar esperando que todos respondan de la misma manera a un frmaco, lo que no sucede.

El esquema representa lo que ocurre en un segmento de la poblacin todos con el mismo diagnostico clnico, por lo cual tambin con el mismo frmaco prescrito, del esquema se puede observar las distintas variaciones de las personas y las distintas respuestas que puedan tener ante el mismo frmaco.

Aplicaciones de la Farmacogenmica Para comenzar a detallar los distintos usos que se le pueden dar a esta ciencia, primero es necesario nombrar los mecanismos corporales para el metabolismo de los frmacos o drogas. En primera instancia, se pueden identificar tres grandes sistemas enzimticos, encargados de la degradacin de los distintos frmacos: N-acetiltransferasa: Especficamente los grupos 1 y 2, son enzimas que se encargan de acetilar frmacos tales como isoniazida, procainamida y sulfonamidas. Tiopurin metiltransferasa: Enzima encargada de metilar algunos frmacos tales como isoniazida y procainamida. Citocromo P 450 (CYP450): Complejo enzimtico que es foco importante para el estudio de la farmacogenmica.

Este ltimo, se encarga del metabolismo del 40% de todos los frmacos aproximadamente, y debe su eficiencia a distintas variaciones genticas

(polimorfismos), que determinan si las enzimas que lo forman sern eficientes, rpidas o lentas. Los distintos polimorfismos que ocurren en los genes que codifican a estas enzimas (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A), determinarn el fenotipo que posea el individuo con respecto a su metabolismo de frmacos: lento, intermedio, rpido y ultrarrpido. Existen distintas sustancias utilizadas para inhibir la expresin de estos genes, y de esta forma alterar la respuesta de un individuo a un frmaco. Por ejemplo, se utiliza un inhibidor de CYP3A (una enzima del complejo CYP450 que se encarga de metabolizar cerca del 50% de los frmacos degradadas por este) para as aumentar la concentracin de una droga en el torrente sanguneo y, a la vez, disminuir la cantidad necesaria que se debe consumir para que haga efecto. Esto es de principal importancia para el estudio de la efectividad de un frmaco, ya que se sabe que el consumo realizado por un individuo, puede tener consecuencias distintas a las de otro. Por tanto, al conocer con precisin cmo se debe administrar un medicamento y cunto hay que consumir, se pueden evitar reacciones adversas que pudiera desarrollar un paciente al administrarle cantidades normales para alguien ms. Farmacogenmica y el tratamiento al tabaquismo El CYP450 es el principal responsable de la conversin de nicotina a cotinina. Se sabe que la nicotina es uno de los principales componentes del cigarrillo comn, mientras que la cotinina induce a las neuronas dopaminrgicas a la liberacin de dopamina, que se encarga de dar la sensacin de placer al fumar. La hidroxilacin de nicotina a cotinina se debe principalmente a la accin de CYPA26 y CYPD26, por lo que se estima que el uso de inhibidores de estos dos genes, puedan ayudar a combatir el tabaquismo. En este caso, los polimorfismos que influyan en la eficacia del CYP450 se vuelven a presentar: quienes presentan metabolizadores lentos son ms propensos a los efectos adversos de la nicotina, como la nausea, y su concentracin de nicotina disminuye considerablemente ms lento en comparacin a los individuos de metabolismo rpido, por lo que no sienten la necesidad de fumar la misma cantidad de cigarros para suplir esa falta. Tambin, estas variaciones interindividuales son cruciales para encontrar tratamientos capaces de enfrentar el tabaquismo; existen frmacos capaces de reemplazar la accin de la nicotina, por lo que las diferentes respuestas dependern de los polimorfismos de cada individuo, si metabolizan rpido o no. Aparte de esta importante aplicacin, la farmacogenmica se utiliza para estudiar el genoma de un agente patgeno para conocer los distintos antgenos que posee para alterar la respuesta de un frmaco; lo que se adiciona al estudio de la respuesta del husped a un frmaco, como un antibitico, y as relacionarlos para determinar el mejor tratamiento a seguir.

Proyecciones de la Farmacogenmica El desarrollo de la farmacogenmica se basa en el estudio de los biomarcadores. Estos ltimos son los cambios medibles, ya sean estos bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos, que se asocian a la exposicin a un txico. Por ejemplo; el nivel de colinesterasa en sangre se cambia por la exposicin a plaguicidas. Un nivel anormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador de la exposicin a plaguicidas organofosforados. Estos marcadores biolgicos son medibles a travs de dos formas: Los GWAs y el sistema de gen candidato. Un gen candidato es aquel que tiene una localizacin cromosmica asociada a una enfermedad concreta u otro fenotipo. Debido a su localizacin, se sospecha que dicho gen es el causante de la enfermedad o del fenotipo. Para hacer este estudio se necesita de una hiptesis predefinida, y se estudia un gen, donde se busca la existencia de SNPs que influyan en la accin de un frmaco. Mientras, los GWAs (Genome-wide association study) consisten un examen de la mayora de los genes (el genoma) de distintos individuos de una misma especie para ver cmo varan los genes de un individuo a otro. Estas variaciones son asociadas a distintos rasgos, por ejemplo, a enfermedades. En humanos, esta tcnica ha permitido descubrir que ciertos genes estn asociados a enfermedades como la degeneracin macular asociada a la edad y la diabetes. En el caso de la especie humana, se estudian miles de individuos para hallar polimorfismos de nucletido simple o SNPs (singlenucleotide polymorphisms, en ingls). Alrededor de 600 estudios de asociacin del genoma completo llevados a cabo en humanos han examinado 150 rasgos y enfermedades, y han encontrado unos 800 SNPs asociados a ellas. Estos estudios suelen comparar el ADN de dos grupos: personas afectadas por la enfermedad (casos) y personas con similares caractersticas pero sanas (controles). Cada persona proporciona muestras de sus clulas, como por ejemplo las clulas de la cara interna de la mejilla. Se extrae el ADN de estas clulas, que se coloca en un microarray de ADN para as poder leer miles de secuencias de ADN a la vez. Estos microarrays se leen con ordenadores, donde pueden ser analizados mediante tcnicas de bioinformtica. Ms que leer el ADN completo, estos sistemas suelen leer SNPs que se emplean como marcadores para haplotipos. Si ciertas variaciones genticas son ms frecuentes en personas con la enfermedad, se dice que estas variaciones estn "asociadas" con esa enfermedad. Estas variaciones son entonces consideradas como sealizadores de la regin del genoma humano donde probablemente est el problema causante de la enfermedad. Una vez que se haya un SNPs responsable de determinado biomarcador, este debe ser validado. Este proceso suele ser lento, y consta de los siguientes pasos: Obtener evidencia funcional de que el biomarcador est asociado a la enfermedad, que los estudios de GWAs o gen candidato hayan sido replicados con distintos grupos de individuos, se hagan estudios farmacogenomicos como tambin farmacogeneticos, estudios de costo-eficiencia (para ver qu proyecto es eficiente y ms econmico para encontrar y confirmar el

biomarcador), el consenso de la comunidad cientfica y si el biomarcador es vlido, se pasara a cambiar la ficha tcnica del medicamento al cual est asociado. Por ejemplo: Aos atrs los nios enfermos con leucemia eran tratados con un frmaco llamado mercaptopurina. No obstante, algunos pacientes empeoraban al recibir el tratamiento; esto pasaba por que se descubri que algunos pacientes presentaban un polimorfismo en la enzima metabolizadora de esta droga, la TMPT (tiopurina metiltransferasa), por lo cual estos sufran inmunosupresin (inhibicin de uno o ms componentes del sistema inmunitario adaptativo o innato). Por lo cual se valid este biomarcador, y la ficha de la mercaptopurina se modific, indicando que no deba ser recetada a sujetos con el polimorfismo en la enzima TMPT. Entonces a futuro que se espera? -Avances en la tecnologa que se utiliza para realizar la identificacin de biomarcadores, as un nmero ms amplio de ellos ser descubierto. Esto llevara a que los trmites de validacin aumenten, por lo cual se espera que las organizaciones de Farmacogenmica alrededor del mundo agilicen la burocracia para disminuir el tiempo de validacin. -Revolucin del rea clnica, respecto al uso o implementacin de la farmacogenmica (PGx) en Hospitales. El gran cambio que se espera en la Medicina, es el paso de una clasificacin sintomtica de las enfermedades a una basada en el conocimiento de los mecanismos moleculares de estas, haciendo la prctica mdica ms eficaz y segura. Por ejemplo: La artritis es una enfermedad que posee una veintena de variedades; aun as todas son tratadas con antinflamatorios, sin tener en cuenta la especificidad del padecimiento ni los probables efectos secundarios en las personas. Con la farmacogenmica, se podra tratar cada una de las variedades de artritis sin temor a indeseables efectos secundarios, por lo tanto una Medicina ms personalizada. -Ya que sabrn los riesgos de cada paciente a padecer una enfermedad, la medicina se orientara a medidas de intencin curativa completa, dejando atrs los objetivos paliativos a sntomas ralentizacin del progreso de la enfermedad. Farmacogenmica en Chile Chile ha tenido un buen desarrollo en lo que se refiere a investigacin farmacogenmica por parte de las academias universitarias, sobre todo en estos ltimos 10 aos. Una de las principales contribuyentes en investigacin farmacogenmica ha sido la sociedad de neurologa, psiquiatra y neurociruga (SONEPSYN), la cual ha difundido ampliamente sus investigaciones a travs de cursos, libros y revistas. Ese gran desarrollo de la sociedad de neurologa se debe al programa de intercambio de estudiantes que posee con la clnica Mayo, uno de los centros ms activos en investigacin farmacogenmica en EEUU. Otra institucin que se ha dedicado a trabajar en farmacogenmica ha sido la universidad de chile. Sin ir ms lejos, en la facultad de Ciencias Qumicas y

Farmacuticas se realizan estudios farmacogenticos y farmacogenmicos, los cuales se realizan en el departamento de farmacologa y toxicologa. Una de las lneas de investigacin de ste departamento, es sobre genes de animales bebedores y abstemios. Se trata de experimentar con ratas que poseen diferencias en la expresin de la enzima ALDH2 y mutaciones en genes mitocondriales lo que los lleva a tener una respuesta distinta al beber alcohol. Tambin dentro de la facultad anteriormente mencionada, la acadmica Jenny Fiedler, se dedica a averiguar sobre variaciones farmacogenmicas: dentro de su lnea de investigacin est analizar el efecto que producen los genes involucrados en el estrs, al utilizar frmacos en sujetos que poseen variaciones polimrficas en tales genes, para luego comprobar la eficacia de los antidepresivos. Adems, Jenny Fiedler es coordinadora de la red iberoamericana de farmacogentica y farmacogenmica para la Universidad de Chile. Hay muchas tesis de pregrado que tienen como eje central la investigacin en farmacogenmica, como por ejemplo la tesis de Cristina Canales, Qumica y Farmacutica de la Universidad de Chile, que trata sobre la relacin entre el polimorfismo de un gen (Tiopurina s-metiltransferasa) con los efectos de un frmaco (6-MP mercaptopurina) que se utiliza para tratar la Leucemia Linfoblstica Aguda. El gen se expresa en enzimas que metabolizan el frmaco, yal variar el gen, la enzima se expresa diferente, por lo que la reaccin al frmaco cambia. Pero a pesar de todo el conocimiento que se tiene sobre las respuestas genticas ante los frmacos, en general, no se ha implementado una aplicacin til en la atencin mdica, (lo que permitira que los tratamientos fuesen ms efectivos). En Chile, tan slo la clnica Las Condes est comenzando a utilizar estos avances, dndole una atencin personalizada a sus pacientes psiquitricos segn su perfil genmico. Conclusiones Al conocer con exactitud cmo un medicamento reacciona con un individuo especfico, se podr desarrollar un novedoso sistema con el que se dejar en el pasado los efectos adversos que podra ocasionar su uso. Es ms, podra ser un paso para una nueva forma de hacer medicina, como se ha planteado en el ltimo tiempo: prevenir una enfermedad antes de que ocurra. Es por esto que a medida que se vaya implementando el estudio del genoma para el recetamiento de medicamentos en clnicas y hospitales, se estar abriendo una oportunidad para quizs en un futuro erradicar completamente enfermedades que en el presente sean un problema mayor. A su vez, conociendo la eficiencia de un frmaco en un paciente con una determinada carga genmica, se podr reconocer qu componentes del medicamento estn ms relacionados con los efectos adversos que ocurren en otro paciente, por lo que se podr optimizar su eficacia. El problema en el desarrollo de la farmacogenmica, es que los medicamentos al ser ms especficos disminuiran su comercializacin y con ello aumentar de precio.

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