Introduccin

(Fragmento del Cap. 3. Pacher A. Tesis Doctoral Modelo del ventrculo izquierdo. www.fac.org.ar/fisiop/integr/tesisap.zip).

Principios fisiolgicos
Se considerarn las bases fisiolgicas relacionadas con las variables que simula el modelo. La actividad mecnica cardaca depende de diferentes variables: actividad elctrica capacidad de generar fuerza relajacin activa distensibilidad pasiva condiciones de llenado de las cmaras y resistencias que se oponen al vaciado de las mismas.

Aspectos electroqumicos
El ion calcio es un elemento fundamental en la contraccin y relajacin miocrdicas. Se analizarn aqu los acontecimientos vinculados con los movimientos de este ion. La estructura de bicapa lipdica de la membrana plasmtica
(46)

acta como aislante elctrico

entre el exterior y el interior celular. Este efecto aislante origina dos regiones con diferente carga y convierte a la membrana plasmtica en un condensador o capacitor. La diferencia de cargas a ambos lados del sarcolema se conoce como potencial de membrana. Desde el punto de vista electrofisiolgico, en una clula miocrdica en reposo el interior es negativo con respecto al exterior, y el potencial de membrana en reposo en negativo. La actividad cardaca se inicia con la despolarizacin espontnea de las clulas del ndulo sinusal y se transmite a travs de un sistema especializado, el sistema cardionector, que excita al miocardio contrctil. Como consecuencia de esta onda de excitacin el interior celular, negativo en reposo, se vuelve inicialmente positivo (despolarizacin) y luego nuevamente negativo (repolarizacin). Los cambios en el tiempo del potencial de membrana se denominan potencial de accin.

El potencial de accin que despolariza al sarcolema inicia una secuencia de etapas conocida como acoplamiento excitacin - contraccin, conducentes a producir en el miocardio la transduccin de la energa qumica en energa mecnica. Estas etapas comienzan cuando llega la onda de despolarizacin al sarcolema y finalizan cuando, al unirse el ion calcio a su receptor, la troponina C, se produce la contraccin muscular.

Acoplamiento excitacin-contraccin
El ion calcio representa uno de los ms importantes mensajeros intracelulares y juega un papel fundamental en la contraccin miocrdica pues es la llave maestra que habilita para la unin actina-miosina.(47-51) El calcio ingresa a la clula por canales del sarcolema dependientes del voltaje, los canales L.(52) Estos tambin son denominados canales lentos en oposicin a los canales rpidos de sodio,(53) y son abiertos como respuesta a la corriente de despolarizacin. Tambin ingresa una pequea cantidad mediante el funcionamiento invertido del intercambiador Na+/Ca++.(54-57) La cantidad de calcio que ingresa a la clula en cada despolarizacin es muy inferior a la necesaria para producir la contraccin, por lo que el calcio que se unir a las protenas del sarcmero proviene principalmente de depsitos intracelulares ubicados en el retculo sarcoplsmico. (47,58-61) El calcio almacenado en el retculo sarcoplsmico es liberado por el calcio que ingresa a la clula, constituyendo un mecanismo de liberacin inducido por el mismo ion (liberacin de calcio inducida por el calcio (Fig. 3.2) (78). Los canales por donde egresa el calcio del retculo sarcoplsmico son denominados receptores de rianodina, y se encuentran agrupados en las regiones del retculo sarcoplsmico cercanas a los tbulos T del sarcolema.(61)
Despolarizacin

Ingreso de Ca++

Liberacin de Ca++ desde el RS

Unin de Ca++ a Troponina C

Recaptacin de Ca++ por RS

Expulsin de Ca++

Figura 0-1: Esquema simplificado de movimientos del calcio. Ver el texto.

El calcio citoplasmtico se une a la troponina C y origina un desplazamiento del complejo troponina-tropomiosina: queda as libre el sitio activo de la actina, lo que permite que la cabeza de miosina se una a la actina .(47,62) El calcio citoplasmtico es recapturado activamente por el retculo sarcoplsmico (RS) mediante una bomba calcio-ATPasa, la que es regulada en su accin por la protena fosfolamban
(62-64)

(origen griego, tomo-acepto fosfato) (65) y pequeas cantidades son expulsadas de la clula miocrdica (fig.3.2) mediante el intercambiador Na+/Ca++ y por bombas de calcio del sarcolema que trabajan contra el gradiente de concentracin de calcio y consumen ATP.(66) La fosforilacin de fosfolamban aumenta la velocidad con la que la bomba Ca++ATPasa del retculo sarcoplsmico bombea calcio. (66,67) El calcio es almacenado en el retculo sarcoplsmico mediante la accin de protenas como la calsecuestrina y la calreticulina,(61) quedando en las proximidades de los canales de rianodina y por ende de los tbulos T del sarcolema. (51)

 Ca++ citoslico

Unin Ca++ a Troponina C

Sitio activo de Actina libre

Unin Actina-Miosina

No
Rigor

ATP suficiente?

S
Separacin A-M. Redireccionamiento cabezas de M

Ciclos repetidos de puentes de Actina y Miosina, con acortamiento del sarcmero

Ca++ Citoslico?

No

S N o
ATP suficiente?

Relajacin anormal

Relajacin normal

Figura 0-2: Esquema simplificado de las relaciones entre concentraciones de calcio citoslico, disponibilidad de ATP, contraccin y relajacin miocrdica. A: actina; M: miosina. Ver el texto.

Existe entonces un aumento transitorio del calcio intracelular, el transient de calcio. Los transients de calcio son eventos espacio-temporales de la concentracin de calcio citoslico que siguen al estmulo (68-71,329). Las hiptesis actuales sugieren las siguientes etapas de los procesos de contraccin y relajacin de la clula miocrdica.(72,73) Cuando la membrana celular se despolariza, el calcio ingresa a la clula y produce la liberacin de calcio del RS. El aumento de la concentracin citoslica de calcio (fig. 3.3) hace que las cabezas de miosina se unan fuertemente a las molculas de actina (formando los puentes cruzados de actina-miosina.(74) Si existe ATP en cantidad suficiente, la accin ATPasa de la miosina lo desdobla y la energa liberada del ATP separa y redirecciona

(cambia ndo la configuracin) las cabezas de miosina (la falta de ATP mantendra unidas a actina y miosina, en estado de rigor). Si se mantiene alta la concentracin de calcio, las cabezas de miosina vuelven a unirse con la actina, constituyendo ciclos repetidos (ciclos de puentes de actina-miosina) de unin, separacin, redireccionamiento y nueva unin. (62,72) La repeticin de estos ciclos produce efectos de golpe de remo, acortando progresivamente el sarcmero (cada ciclo acorta el sarcmero en aproximadamente 100 ).96 En presencia de cantidad suficiente de ATP, la concentracin de calcio citoslico disminuye por recaptacin en el retculo sarcoplsmico y por expulsin celular, se ocluyen las zonas de atraccin entre actina y miosina y el sarcmero se relaja.(47,62,68,72,78)

Regulacin del estado contrctil a nivel celular

Desde los trabajos de Sarnoff en 1955,
(75)

donde describi la existencia de familias de curvas de

Starling, se consider que la clula cardaca posee propiedades intrnsecas que rigen su conducta, ms all de la regulacin dependiente de la longitud en reposo de la fibra.(49) Estas propiedades fueron englobadas en el trmino contractilidad o estado inotrpico (derivado del griego : msculo,
94,326)

fuerza, vigor, y

: girar)(65) El nuevo concepto origin mltiples investiga-

ciones que an continan1, tendientes a conocer sus determinantes biofsicos y bioqumicos.(76-

El estado inotrpico o contrctil de la clula miocrdica puede ser definido como la capacidad para hacer fuerza o acortarse a una dada frecuencia cardaca, precarga y postcarga (ver 3.4.12), y est controlado a nivel celular.(62) Un incremento de contractilidad producira mayor fuerza y mayor velocidad de desarrollo de fuerza o mayor acortamiento y mayor velocidad de acortamie nto, dependiendo de las condiciones en las que el msculo se est contrayendo. (62) En la actualidad se postula que el factor comn presente en las intervenciones que aumentan el inotropismo es una mayor interaccin entre el ion calcio y las protenas contrctiles.(62,72,95) Los siguientes mecanismos actuaran a nivel celular, en forma aislada o en diferentes asociaciones: a) alteracin del transient de calcio (ver 3.4.2.); b) cambios en la respuesta a una concentracin dada de calcio de las protenas contrctiles y reguladoras, ya sea: b1) alteracin de la sensibilidad de Troponina C por el calcio (ver 3.4.4.); o b2) alteracin de la fuerza mxima que pueden realizar los puentes de actina-miosina.(62) No se ha dilucidado si la fuerza que puede realizar cada puente activo de actina-miosina depende slo de caractersticas propias (caractersticas de

Como divertimento relacionado con la bsqueda de la contractilidad, puede leerse PH.: Editorial. J Mol Cell Cardiol 4:3,179-184, 1972 o su traduccin Puricelli ST., Cingolani HE.: La revelacin de la contractilidad, Rev FAC 5:1,9-16, 1976.(327)

las isoformas de las cadenas pesadas de miosina, ver 3.4.10) o si tambin est relacionada con la concentracin de calcio citoslico. (72,92) Pero el concepto de contractilidad presenta dificultades por dos razones: 1) no se ha encontrado un ndice exacto de contractilidad que pueda ser usado in situ ; 2) es dificultoso separar los cambios en contractilidad que ocurren a nivel celular de aqullos que ocurren por cambios en la bomba o en la frecuencia cardaca.(49,72,96)
Intervenciones que modifican el inotropismo
Modificaciones de la concentracin de calcio intracelular: cambios en la concentracin de calcio e xtracelular agonistas y antagonistas clcicos glucsidos cardiotnicos frecuencia cardaca estimulacin apareada agentes adrenrgicos alteracin directa del AMPc inhibidores de la fosfodiesterasa inhibidores de las fosfatasas Modificacin en la respuesta al calcio de las protenas contrctiles: cambios en la longitud de reposo (mecanismo de Frank-Starling) acidosis hipoxia isquemia corazn atontado agentes y adrenrgicos fosforilacin de las cadenas livianas de la miosina moduladores naturales drogas Figura 0-3: Modificado de Mattiazzi A.: Mecanismo molecular de la contraccin cardaca. En Avances en Medicina. Ed. Cmera, Romani, Madoery, Farias. 9-22, 1996

La contractilidad miocrdica puede cambiar por accin neurohumoral,(97) por frmacos otros estmulos qumicos
(59)

(98)

y fsicos (ver 3.4.10). Las intervenciones que aumentan el inotro-

pismo generalmente modifican de una u otra manera el transient de calcio o la respuesta al calcio de las protenas contrctiles (fig. 3.4). Es difcil distinguir entre cambios en la sensibilidad de las protenas al calcio y los producidos por cambios en la fuerza mxima, por lo que ambos cambios se engloban como cambios en la respuesta al calcio de los miofilamentos.(62)

Sensibilidad de las protenas reguladoras al calcio

La tendencia de las protenas reguladoras a unirse con el calcio (conocida como afinidad o sensibilidad por el calcio) (48,62,99,100) es modificable en condiciones fisiolgicas y patolgicas
(101)

bajo la accin de frmacos.(102-104) Como se vio en 3.4.3., esta caracterstica juega un rol importante en la generacin de fuerza, pero tambin en la relajacin miocrdica. Una mayor afinidad favorece la unin del calc io a la troponina C, mientras que la menor afinidad facilita la liberacin del ion. Si se favorece la unin, aumenta la tensin generada por las protenas contrctiles pero disminuye la velocidad de relajacin. Inversamente, una liberacin facilitada disminuye la tensin y aumenta la velocidad de separacin de actina y miosina. (49) Disminuyen la afinidad, entre otros, el AMPc, los agonistas adrenrgicos y la acidosis intracelular. Aumentan la afinidad los agonistas 1 adrenrgicos, algunos inhibidores de la fosfodiesterasa (inactivadora del AMPc), los agonistas muscarnicos y la alcalosis intracelular.(62) Los agonistas , actuando a travs del AMPc, incrementan los transients de calcio aumentando la magnitud y la velocidad del ingreso del ion a la clula y mediante fosforilacin de una de las cadenas livianas de miosina aumenta su afinidad con actina, por lo que aumentan la tensin y tienen accin relajante.(103,104) Estas caractersticas marcan diferencias entre la accin de los agonistas 1 y la de los agonistas : (105) si bien ambos incrementan las velocidades de desarrollo de tensin y de relajacin, los 1 aumentan la tensin en proporcin mayor que a la relajacin (accin antirrelajante o lusitrpica negativa, ver 3.4.6-8.
(105)

); los agonistas aumentan la

tensin y en proporcin menor que a la relajacin (accin relajante o lusitrpica positiva).(104) Como se ver en 3.4.6-8, la accin antirrelajante (o lusitrpica negativa) de los agentes 1 adrenrgicos
(105)

podra ser debida un aumento del pH intracelular mediado por activacin de la pro-

teinquinasa C, que aumenta la actividad del intercambiador Na+-H+ (e incrementa la respuesta de las protenas por el calcio. (106)

AMPc
El 35 adenosin monofostato cclico o AMPc, cumple en las clulas miocrdicas, como en el resto de organismo, las funciones de segundo mensajero. (49) Se origina en la superficie interna del sarcolema como respuesta celular al estmulo de receptores adrenrgicos, los que mediante el complejo de protena G activan a la enzima adenilciclasa.(107) El AMPc realiza, entre otras, importantes acciones relacionadas con el ion calcio. Activa en forma directa a la PKA (proteinquinasa AMPcclico dependiente), considerada como tercer mensajero de este sistema.(108) La PKA tiene como funcin la fosforilacin de los canales lentos de calcio, de la Troponina I y de fosfolamban. La fosforilacin de los canales lentos origina un aumento en la probabilidad de apertura de los mismos, con el consiguiente incremento del flujo de calcio hacia la clula.(108) La

Troponina I fosforilada origina una disminucin de la afinidad de la Troponina C por el ion calcio (ver 3.4.4.). (109) La fosforilacin de fosfolamban
(63-67,109)

aumenta la velocidad de recaptacin

del ion calcio por el retculo sarcoplsmico. Fosfolamban tambin es fosforilada por la accin de otra enzima, la proteinquinasa calcio-calmodulin dependiente (CaMKII).(110) Estas tres acciones inducidas por el AMPc se traducen en mayor fuerza de contraccin por el incremento del ingreso de calcio y en mayor velocidad de relajacin por la disminucin de la afinidad de las protenas al calcio y mayor velocidad de remocin del ion. La accin del AMPc cesa por accin de la enzima fosfodiesterasa.(47,49)

Fosfolipasa C
La fosfolipasa C es una enzima del sarcolema que se activa por un complejo de protena G cuando es activado un receptor 1 adrenrgico (tambin responde a la activacin de receptores de angiotensina II y de endotelina.(93) La protena G divide a la fosfolipasa en IP 3 (trifosfato de inositol) y en DAG (diacilglicerol), que constituyen los segundos mensajeros de la estimulacin 1 adrenrgica.(111) El IP 3 produce liberacin de calcio del RS. El calcio transloca algunas de las isoformas de la proteinquinasa C (tercer mensajero de este sistema) hacia el sarcolema, donde son activadas por el DAG. (49) La proteinquinasa C activada tiene, entre otras, acciones que aumentan el pH intracelular a travs de un aumento de actividad del intercambiador Na+/H+ y ocasionan un aumento de la sensibilidad de las protenas por el calcio (ver 3.4.7.), modificando el inotropismo y la relajacin del miocardio. (106) Tambin la proteinquinasa C podra aumentar la sensibilidad de las protenas por el calcio por fosforilacin directa de los miofilamentos.(106) El trifosfato de inositol ha sido relacionado con la produccin de arritmias en casos de reperfusin post obstruccin coronaria.(112,113)

Resumen de acciones de los y de los 1 agonistas

De acuerdo a lo expuesto, existiran diferencias entre las acciones de los agonistas adrenrgicos. Los agentes agonistas aumentan la velocidad y la fuerza de contraccin e incrementan en mayor grado la velocidad de relajacin, a travs de la produccin de AMPc.(63) Los agentes 1 agonistas aumentan la velocidad y la fuerza de contraccin pero la velocidad de relajacin no aumenta en la misma proporcin, lo que se considera como accin antirrelaja nte.(105)

pH intracelular
La acidosis intracelular origina disminucin de la contractilidad y aumento de l a velocidad de relajacin. (111,114,116,117) Si bien en la disminucin del pH intracelular los transients de calcio son mayores, la disminucin de contractilidad se debera a una disminucin de la sensibilidad de las protenas al calcio. (118,119) El aumento del [Ca++]i es un fenmeno complejo que se ha sugerido depende de la disminucin de la unin del calcio a los buffers intracelulares (los H+ se unen a los sitios que se unen al calcio, entre ellos la TnC) y queda ms calcio libre en el citosol. (119) En el aumento del transient de calcio participara tambin un aumento en la liberacin de calcio por el RS, ya que se ha demostrado que el tamao del transient de calcio se disminuye con inhibidores del RS. (119) El aumento de la velocidad de relajacin respondera tambin a la disminucin de la sensibilidad de las protenas al calcio. (114) La alcalosis intracelular produce los efectos contrarios a la acidosis: aumento de contractilidad y disminucin de la velocidad de relajacin. (114,120)

Regulacin de la funcin ventricular

La funcin ventricular depende de variables propias y de la interaccin con la circulacin perifrica y pulmonar: la capacidad de generar fuerza (relacionada con el estado inotrpico, con el nmero de clulas activas disponibles y con la geometra cavitaria), las condiciones de llenado, las fuerzas que se oponen al vaciado y la frecuencia cardaca (sta tambin influencia a la contractidad, pues la taquicardia puede tener efecto inotrpico positivo).(96) Las tres primeras influirn sobre la magnitud del volumen eyectado, de las cuatro en conjunto depender el volumen minuto. En condiciones clnicas o en el animal de experimentacin despierto, una modificacin de cualquiera de estas variables provoca en las otras respuestas inmediatas y mediatas.

Adaptaciones
El miocardio posee varios mtodos para adaptarse a las diferentes situaciones fisiolgicas y patolgicas. Los cambios se originan en respuestas ya sea a nivel gentico, a nivel subcelular y celular o a nivel del rgano (fig. 3.5). Pueden ser tan rpidos como los que se producen latido a latido, o demorar desde segundos a meses.(49) A nivel gentico puede modificarse la sntesis de la miosina, a travs de isoformas de sus cadenas pesadas y la sntesis de la troponina, cambiando su afinidad por el calcio. (121) Estas modific aciones demoran en producirse de das a meses, constituyen el mecanismo ms lento y su campo de estudio es el de la biologa molecular.

Nivel

Campo de estudio

Mecanismo

Tiempo de re spues ta

Velocidad

rgano fisiologa - bioqumica clula bioqumica -biofsica

Frank-Starling (contractilidad?) flujos de calcio respuesta al calcio

latido a latido

muy rpida

segundos a min utos das a meses

poco rp ida muy lenta

gen

biologa molecular

alteracin en sntesis de protenas

Figura 0-4 Mecanismos de adaptaciones (modificado de Katz AM: Physiology of the Heart, 2nd. ed., Raven Press, New York, 1992)

La bioqumica y la biofsica estudian los cambios a nivel celular y consideran la adaptacin mediante modificaciones en los flujos de calcio y en la respuesta al calcio de los miofilamentos (ver 3.4.3.). Se originan entre segundos y minutos de producida una nueva situacin fisiolgica o patolgica y corresponden a respuestas a descargas simpticas,(97) a los cambios de los flujos de calcio en el sarcolema y en el retculo sarcoplsmico calcio. (48, 62, 99-104) A nivel del rgano se producen respuestas que adaptan latido a latido el desempeo ventricular a las necesidades. Existe una relacin entre la longitud inicial de los sarcmeros y la tensin o fuerza que generarn, denominada relacin tensin-longitud. Un aumento de la longitud inicial se acompaa de un incremento inmediato de la fuerza generada. No se ha dilucidado definitivamente el origen de este aumento de la fuerza relacionado al estiramiento de las fibras miocrdicas, conocido como mecanismo de Frank-Starling.(122,123) Se postulan diversos mecanismos:(48,49,62,72,95,124) grado de superposicin de los filamentos de actina y miosina, que constituye la base de la relacin tensin-longitud en el msculo esqueltico. (49)
(71)

y a la sensibilidad de las protenas por el

aumento de entrada de calcio a la clula mediado por canales de calcio sensibles al estiramiento,(95) aunque se ha demostrado en el corazn de la rata
(126)

que no se

producen incrementos en los transients de calcio ante estiramientos que s originan un mayor desarrollo de fuerza. aumento de liberacin de calcio por el retculo sarcoplsmico. (95) tambin objetada por la demostracin anterior.(126)

aumento de la afinidad de la troponina C con el calcio. (62,72,95)

Se tiende actualmente a apoyar la ltima hiptesis, (62,72,95) es decir que un aumento en el largo inicial de los sarcmeros aumentara la fuerza de contraccin mediante un incremento de la afinidad de las protenas reguladoras al calcio. De acuerdo a sto y a lo expresado en 3.3.4. y en fig. 3.4, en el mecanismo de Frank-Starling se producira un cambio en el estado inotrpico. (62,95) Considerado este mecanismo a nivel ventricular, un aumento del volumen al final de la distole (ver 3.4.12. precarga) producir un mayor estiramiento de las fibras y se acompaar de un incremento en el volumen eyectado. Una disminucin del llenado al final de la distole disminuir el volumen eyectado.(96) Existe sin embargo un lmite de estiramiento, superado el cual ante nuevos aumentos del largo de las fibras la fuerza disminuir y en consecuencia disminuir el volumen eyectado
(49)

La oposicin al vaciado de las cmaras (ver 3.4.12., postcarga) modifica tambin el acortamiento de la fibra y el volumen eyectado de la cmara, en forma inversa al estiramiento y al llenado. As, un aumento de resistencia inicialmente disminuir el acortamiento y el volumen eyectado, mientras que en uno o dos minutos se incrementar la contractilidad por el efecto Anrep (ver el prximo prrafo) y podr recuperarse parcial o totalmente el volumen eyectado. Una disminucin de la resistencia al vaciado aumentar el acortamiento y el volumen eyectado. No slo se afecta la magnitud, sino que tambin la velocidad de contraccin es funcin inversa de la resistencia. Las variables no actan en forma aislada. Por ejemplo, en un ventrculo que eyecta en un animal con bloqueo autonmico, ante un aumento de la resistencia a la eyeccin disminuir el volumen eyectado, con el consiguiente aumento del volumen de fin de sstole. Se incrementar su volumen de llenado pues al volumen habitual se sumar el que qued por haber expulsado menos. En el siguiente latido se incrementar la fuerza por el mecanismo de Frank-Starling y aumentar el volumen eyectado. A sto se suma, en un par de minutos, un aumento de contractilidad por el efecto Anrep.(96) Este efecto denominado autorregulacin homeomtrica que, a diferencia del mecanismo de Frank-Starling, constituye un aumento de la contractilidad a longitud inicial constante , se originara o por aumento del flujo coronario subendocrdico (inicialmente disminuido por el aumento del stress subendocrdico secundario a liberacin de adenosina),(49,96) o por respuesta de receptores miocrdicos de estiramiento al aumento de stress parietal, con aumento citoplasmtico de sodio y de calcio por intermedio del intercambiador Na+/Ca++.(127) Otro tipo de autorregulacin homeomtrica est representado por el efecto Bowditch o de la escalera, donde aumentara la contractilidad con aumentos de frecuencia cardaca.(96) Esto po-

dra originarse por el mecanismo denominado retraso de la bomba de sodio: durante la estimulacin del miocardio a frecuencias altas, la acumulacin rpida de iones de calcio supera la capacidad del intercambiador Na+/Ca++ y de la bomba de sodio para alcanzar la normalidad inica; el resultado es un incremento de iones Ca en el citoplasma.(72) El ventrculo tambin se adapta ante cambios crnicos de la carga impuesta. En general, y dependiendo de la etiologa, el aumento crnico de postcarga origina hipertrofia ventricular, mie ntras que el aumento crnico de precarga se traduce en dilatacin ventricular, leve hipertrofia y disminucin de la rigidez diastlica. La hipertrofia secundaria a aumento crnico de postcarga incrementa el desempeo sistlico, disminuye la velocidad de relajacin y aumenta la rigidez diastlica (ver 3.4.13.). La adaptacin al incremento crnico de precarga permite que la bomba eyecte volmenes adecuados con presin de llenado normal o poco aumentada.

Caractersticas de la bomba: Stress y Strain

Si bien para el anlisis de la conducta de la bomba ventricular se utilizan habitualmente las relaciones entre presin y volumen (considerndola como una bomba mecnica), como las paredes tienen espesores determinados se debera considerarla como una bomba muscular analizar las relaciones entre stress y strain . De acuerdo con la Ley de Laplace, la tensin parietal que se genera por la aplicacin de una fuerza (presin) en una cmara de paredes infinitamente delgadas est en relacin directa con la presin ejercida contra las paredes y con el radio:(129)
(90,96,128)

si fuerza = masa x aceleracion = dina y presion = fuerza dina = sup erficie cm 2 dina cm

tension = presion x radio =

y representa la fuerza que tiende a separar (tensin de extensin) o a juntar (tensin de compresin) dos puntos de la pared.

Pero las paredes del ventrculo tienen espesores (que a su vez varan en el tiempo), y la ecuacin original de Laplace pierde significacin, por lo que es ms aproximado relacionar a la fuerza por rea de seccin transversal y referirse a ella como stress. (14, 40, 49, 90, 96,129-149) As:

stress =

presion x x radio2 2 x radio x espesor presion x radio dina = 2 x espesor cm 2

stress =

dina tension dina stress = = cm = 2 x espesor cm cm 2

Esta ecuacin est simplificada, realiza inferencias geomtricas,(150) de distribucin de masa ventricular
(89)

y de arquitectura de la fibra muscular,(14) no toma en cuenta el anisotropismo del

(146)

tejido miocrdico,(151) utiliza el radio endocrdico

(14, 40, 49, 90, 96,129-149,151,152)

y considera slo uno de los tipos de stress.

. Como las fuerzas se ejercen en diversas direcciones, cuando se ana-

lizan las que se ejercen perpendicularmente a la superficie interna se determina el stress radial; las que actan paralelalente a las paredes en forma transversal determinan el stress circunferencial o ecuatorial (el stress de mayor magnitud) y las que ejercen su accin paralelas al eje longitudinal del ventrculo originan el stress meridional.(141) De las variables que intervienen en la determinacin del stress, no es posible en la actualidad determinar en condiciones clnicas o en un corazn intacto los valores instantneos de los espesores de todas las paredes que forman el ventrculo. (90,149) A pesar de no ser aplicable clnic amente y que no se cuenta con valores normales para comparacin, su anlisis terico posibilita una mejor comprensin de los fenmenos miocrdicos. Desde el stress de fin de distole
(130)

(mayor valor de stress diastlico desde la fase de llenado

rpido, por la mayor dimensin ventricular y el menor espesor parietal) los valores aumentan en forma rpida (mayor velocidad que el ascenso tensional, por alta presin, engrosamiento parietal an no completado, sin cambios en el radio) hasta alcanzar un mximo inmediatamente despus del momento en que el ventrculo comienza a eyectar. Mientras la presin contina ascendiendo, se produce una rpida disminucin de stress (mayor espesor parietal y disminucin del radio). Esta cada contina a una velocidad menor desde el comienzo de la fase isovolmica diastlica (escaso cambio de espesor, cesa de disminuir el radio) y finaliza cuando comienza la fase de llenado rpido ( pared relajada, inicia aumento del radio). Desde este punto (a partir del cual

vuelve a ser mayor que la presin intraventricular) asciende en forma lenta, ms lentamente an desde el fin de llenado rpido (escaso incremento de presin y de radio con espesores relativamente estables) hasta la contraccin auricular. Con el volumen que eyecta la aurcula, aumentan la presin y el radio y se alcanzan los menores espesores parietales.(130) Desarrollado el concepto de stress se puede introducir el de strain . As como el stress, no tiene una traduccin adecuada por lo que se lo utiliza en su idioma original, donde significa deformar, distender, forzar (strain gauge: detector de deformacin). Considerando al ventrculo, el strain

Lineal

Cavitario

Ventrculo Muscular

fuerza longitud

presin volumen

stress strain strain rate

velocidad de cambio de longitud flujo volumtrico

Figura 0-5 Equivalencias aproximadas entre sistemas.

corresponde al cambio en dimensin o tamao por aplicacin de stress.(140) Haciendo una correlacin entre aspectos cavitarios y miocrdicos, equivale aproximadamente al cambio de volumen en la relacin entre volumen y presin: cambio de volumen por aplicacin de una fuerza y no tiene unidades (fig. 3.6).

Precarga y postcarga
Como una derivacin de las experimentaciones con msculo papilar aislado,(78,153) se utilizan los trminos precarga y postcarga para referirse a condiciones de trabajo de la bomba. Como precarga se considera el stress parietal al final de la distole, es decir, la fuerza por unidad de superficie que elonga al msculo previo a la contraccin. (154) Si bien como postcarga debera considerarse al stress parietal durante toda la eyeccin, donde intervendran las variables ventric ulares y las relacionadas con el acoplamiento ventrculo-arterial (fundamentalmente la impedancia que refleja la resistencia perifrica y la distensibilidad de la aorta),(49,96,155-157) en general se considera como postcarga al stress parietal al momento de abrirse la vlvula artica. A causa de la imposibilidad actual de determinar stress en condiciones clnicas (ver 3.4.11.), por libre extensin de los trminos se considera en el ventrculo entero precarga al volumen de fin de distole y postcarga a la presin intraventricular previa a la contraccin.

Funcin diastlica
El inters en el estudio de la funcin diastlica surgi al detectar pacientes que presentaban disnea por aumento de la presin veno-capilar pulmonar en los cuales se determinaba que la funcin sistlica estaba conservada.(85,158,159) El avance del conocimiento fisiopatolgico revel que las alteraciones en la funcin diastlica eran ms frecuentes y ms precoces que las alteraciones en la funcin sistlica,(160-162) que en la casi totalidad de las situaciones de alteraciones contrctiles el dficit era mixto (sistlico y diastlico) (163-164) y permiti el desarrollo de mtodos de diagnstico y evaluacin
169) (165-166)

y de enfoques preventivos y teraputicos especficos.(91,159,167-

La funcin diastlica desarrolla su rol principal en el llenado ventricular. Lo cumple mediante sus caractersticas activa y pasiva. La activa est constituda por la relajacin y toma lugar en la distole precoz. La pasiva es la distensibilidad, que ocurre en la distole media y tarda. Ambas intervienen en conjunto durante la fase de llenado rpido. Para referirse a la capacidad intrnseca del miocardio para relajarse, Katz y Smith
(85)

acuaron

el trmino lusitropismo (derivado del griego : separar, relajar y : girar).(65) Posteriormente Katz
(170)

aplic el trmino estado lusitrpico para referirse tanto a las condiciones

en que se producira la relajacin activa como a las caractersticas de la distensibilidad pasiva. En este trabajo se utilizar la acepcin referida exclusivamente a la relajacin. Relajacin: La relajacin activa se puede definir como el proceso que hace que el miocardio retorne a la configuracin que presentaba previa a la contraccin, por separacin entre actina y miosina.(49) La relajacin comienza a producirse cuando disminuye la concentracin de calcio citoslico,(47) mediante recaptacin del ion por el retculo sarcoplsmico y simultnea salida al exterior celular (aunque en realidad comienza la recaptacin desde el momento en que aumenta la concentracin de calcio citoslico). El calcio es bombeado activamente hacia el retculo sarcoplsmico por la bomba calcio-ATPasa del RS. (171) Es expulsado de la clula por la accin del intercambiador Na+-Ca++
(47)

y de una bomba expulsora de calcio. (66) En condiciones de gran

sobrecarga de calcio tambin las mitocondrias pueden acumular el ion. (47) La disminucin de la concentracin de calcio citoslico lleva al cese del acoplamiento entre actina y miosina y el miocardio se relaja (47,62,68,72,172) (ver fig. 3.3). La relajacin alterada se puede detectar analizando la cada de la presin ventricular izquierda: determinando tau (), por el tiempo de relajacin ( t ), por el cambio en la relacin +dT/dtmax /dT/dtmax y +dP/dtmax /-dP/dtmax
(173)

y por la velocidad promedio de cada de la presin ventric u-

lar.(174) La distensibilidad alterada se refleja en cambios en la relacin presin/volumen ventric ular.(96,158,163) Tau () es la constante de tiempo de la cada de la presin ventricular.(175) Luego de la mayor velocidad de descenso de la presin ventricular izquierda (-dP/dtmax), se considera que la cada de la presin sigue una curva exponencial decreciente. Tau es su constante de tiempo (tiempo necesario para que la presin caiga a un tercio del valor de la -dP/dt max) y se mide en milisegundos. La descripcin original de Weiss y col. (175) propona un modelo monoexponencial con asntota cero, mientras que trabajos posteriores
(158,163,167,176,177)

propusieron ajustes: modelo

biexponencial,(178) mono o no exponencial,(163) monoexponencial con asntota variable,(167,168) constante de tiempo logstico. (176) En forma no invasiva se puede determinar tau mediante el anlisis del espectro de regurgitacin mitral. (179,180) Para analizar la relajacin no basta con determinar el aumento o la disminucin de la -dP/dtmax, pues siempre que aumenta +dP/dtmax, aumenta -dP/dtmax y viceversa (lo mismo que sucede con el desarrollo y cada de tensin muscular).(105,181) Para separar a -dP/dtmax de los cambios relacionados con +dP/dtmax se determina la relacin entre las velocidades mximas de ascenso y descenso de la presin ventricular izquierda (+dP/dtmax /-dP/dtmax), lo que constituye un ndice
(173)

que diferencia entre las acciones que disminuyen su valor (efecto relajante) y las que lo

aumentan (efecto antirrelajante).(105) La relacin +dP/dtmax /-dP/dtmax

(173)

permite diferenciar entre estmulos inotrpicos que no tie-

nen efecto sobre la relacin (-dP/dtmax aumenta proporcionalmente igual a +dP/dtmax y el cocie nte no cambia) de aqullos que afectan a la relajacin, aumentndola o disminuyndola.(106) En estos casos -dP/dtmax cambia proporcionalmente ms o menos que +dP/dtmax y entonces el cociente disminuye o aumenta, respectivamente. Otro mtodo para cuantificar los cambios en la relajacin consiste en la determinacin del tie mpo transcurrido entre el pico mximo de tensin muscular o de presin ventricular izquierda y la disminucin a la mitad (tiempo , o t ),(182) y se emplea en ventrculos en ciclos isovolmicos y en msculo papilar (en ciclos isomtricos e isotnicos). Distensibilidad: La distensibilidad (o compliance2) es la inversa de la rigidez. En un sistema lineal corresponde a la unidad de cambio de longitud por unidad de cambio de fuerza de estiramiento (dL/dF). Analizado en un sistema cavitario, la relacin se efecta entre volumen y pre2

Si bien compliance y distensibilidad seran similares (as sern consideradas en este trabajo), a veces se define a los cambios de compliance como modificaciones de la pendiente de la relacin P/V de fin de distole (ver ms adelante) y se considera como cambios de distensibilidad a los desplazamientos paralelos de la relacin. (195)

sin (dV/dP). En el ventrculo, con paredes con un espesor dado, para determinar la distensibilidad es ms adecuado considerar la relacin entre el strain y el stress (dStrain /dStress). La
elasticidad tisular propiedades viscosas espesores parietales condiciones de carga relajacin incompleta caractersticas auriculares interaccin ventricular pericardio volumen vascular coronario frecuencia cardaca
Figura 0-6: Variables que afectan la distensibilidad.

rigidez est determinada por la relacin inversa (fig. 3.8). Como fue sealado en 3.4.11., ante la s innumerables dificultades tcnicas para determinar stress y strain en cada sector ventricular, en condiciones experimentales y clnicas se utilizan las relaciones entre volumen y presin para evaluar la distensibilidad. Como sucede en los tejidos biolgicos, la relacin entre el cambio de dimensin (celular, miocrdica y cavitaria) y la

energa necesaria para producir el cambio no sigue la ley de Hooke (ley que define el comportamiento lineal del estiramiento de un resorte), (129) sino que l a rigidez es mayor a medida que aumenta la dimensin y la relacin es exponencial.(96,163,183-186) En la relacin entre presin y volumen ventricular (P: presin ventricular, c: interseccin en el eje de presin, V: volumen ventricular; k p: constante de rigidez de cmara):

P = c e kp V

Sistema rigidez LINEAL

Relaciones dFuerza/dLongitud

rigidez CAVITARIA rigidez MIOCARDICA

dP/dV d stress/d strain

Figura 0-7 Determinacin de la rigidez de acuerdo al sistema (relaciones aproximadas).

La distensibilidad depende de variables elsticas y viscosas.(186) Las variables elsticas estn determinadas por la resistencia de la matriz extracelular, principalmente tejido conectivo, (49) sumada a la resistencia al estiramiento propia del miocito (donde participan sus estructuras, particularmente la protena titin o conectina.(187-191)

Las caractersticas viscosas cambian en funcin de la velocidad del lleno ventricular. Durante el lleno rpido la presin intraventricular es mayor que la que se podra predecir si slo interviniera la elasticidad, por lo que cuando hay cambios rpidos de volumen existe mayor viscosidad. Esto ltimo origina el fenmeno denominado histresis, donde hay diferencias dependientes del tiempo en la relacin P-V.(192,193) A fin de distole, cuando no hay flujo pues no hay gradiente aurculo ventricular, no interviene la viscosidad y la relacin entre la presin y el volumen ventricular (relacin P/V) reflejara la propiedad elstica aislada.(90) Esta relacin P/V de fin de distole de ciclos con diferente volumen telediastlico genera una funcin exponencial (funcin de fin de distole), que es la que se utiliza como parmetro para definir el mdulo de elastancia o rigidez ventricular (ver ms abajo). Las caractersticas elsticas y viscosas responden a multivariables (fig. 3.7) como composicin y espesor de las paredes ventriculares,(194) condiciones de carga,(195) trastornos de activacin elctrica,(171) relajacin retardada,(196) relajacin incompleta o no uniforme,(169,197) caractersticas auriculares(198,323), relacin con el ventrculo opuesto,(199,200) volumen vascular coronario,(169,186,201) pericardio
(139,202)

y frecuencia cardaca.(203,324) La alteracin de una o ms de es-

tas variables modificar el llenado ventricular.(204) En condiciones normales, la contraccin auricular contribuye al llenado ventricular en 20-25%, pero en ciertas patologas ventriculares puede representar hasta el 60%.(158) En estos casos, si se pierde la actividad mecnica auricular se resiente el llenado (158,323). Existe una interdependencia entre los ventrculos izquierdo y derecho pues comparten el septo interventricular y el pericardio. Las alteraciones en una u otra (o de ambas) de estas estructuras compartidas tendrn influencia en el llenado ventricular.(139,200) En condiciones fisiolgicas el septo interventricular acompaa en sus movimientos a la dinmica de las paredes ventriculares izquierdas. Pero protruye en distole hacia el ventrculo izquierdo en los casos de marcada sobrecarga de volumen ventricular derecha, como ocurre en las comunicaciones interauriculares con gran hiperflujo,(205) y en las sobrecargas de presin severas,(199,206) como sucede ante cuadros de hipertensin pulmonar o de estenosis valvular pulmonar, o presenta movimientos anormales en los casos de bloqueo de rama izquierda y en los pacientes que han sido sometidos a ciruga cardaca con circulacin extracorprea. En estas situaciones se presentan diversos grados de alteracin del llenado ventricular izquierdo. (139,200) El saco pericrdico ejerce una restriccin al volumen ventricular. Sin pericardio o con el saco abierto, falta un limitador de la distensibilidad de la cmara: con iguales presiones de llenado habr un mayor volumen de fin de distole. Por el contrario, ante una disminucin de la cavidad

pericrdica, por ejemplo por coleccin lquida, se limita la distensibilidad y en similares condiciones presricas de llenado disminuir el volumen al final de la distole.(139,202) En condiciones de restriccin marcada, como en la pericarditis constrictiva, la accin limitadora del saco iguala las presiones de las cuatro cmaras durante la distole ventricular.(207) El volumen vascular coronario origina el llamado efecto erctil (garden hose effect o efecto de manguera de jardn) modificando el turgor miocrdico. (49,169,186,201,208) Rigidez miocrdica y rigidez de cmara: Podra diferenciarse la rigidez (inversa de la distensibilidad: dF/dL, dP/dV o dStress/dStrain ) cavitaria de la rigidez miocrdica.(209) La rigidez miocrdica correspondera a la relacin dF/dL de cada unidad de msculo mientras que la rigidez cavitaria respondera a la relacin global dP/dV o dStress/dStrain . De esta manera, en algunos casos de hipertrofia ventricular concntrica (con miocitos hipertrofiados sin aumento de fibrosis intercelular) podra existir rigidez cavitaria aumentada con rigidez miocrdica normal. (163,195,209) En el perodo de lleno ventricular rpido actan tanto la relajacin como la distensibilidad, pues al abrirse la vlvula mitral an no se ha completado la relajacin. En estos momentos, a pesar del aumento del volumen, la presin contina cayendo por efecto de succin y retroceso elstico. (158,184,325) En preparados experimentales se comprueba que si se impide el flujo transvalvular mitral, la presin intraventricular puede caer a niveles subatmosfricos.(184,325)

Desarrollo del ciclo cardaco

Es posible estudiar el funcionamiento ventricular en diferentes niveles: celular (miocito),(98,330) tisular (miocrdico)
(78,182)

o cavitario (bomba)(90). Como en el modelo se analiza al ventrculo en

el nivel cavitario y se utilizan curvas en funcin del tiempo y sus derivadas de presiones, volmenes, stress, flujos volumtricos, elastancias y bucles de presin en funcin del volumen (bucle P/V), se desarrollar el ciclo considerando las relaciones entre las curvas en funcin del tiempo y el bucle P/V del ventrculo izquierdo, siguiendo el esquema originalmente descripto por Wiggers.(210) Durante el acoplamiento excitacin-contraccin se produce la unin entre actina y miosina y el acortamiento de los sarcmeros lleva a que disminuyan las dimensiones del ventrculo y comie nce a ascender la presin intraventricular (fig. 3.9). Al superar la presin intraventricular a la presin auricular izquierda se cierra la vlvula mitral (a, fig. 3.9). A partir de este momento se inicia la fase isovolumtrica sistlica donde la presin asciende a una velocidad progresivamente creciente pero no existen cambios en el volumen ven-

tricular pues ambas vlvulas, mitral y artica se encuentran cerradas: es un ascenso tensional a volumen constante (a-b, fig. 3.9). La velocidad de ascenso de la presin intraventricular alcanza su mximo valor (+dP/dtmax, ver ms adela nte) al final de esta fase. Durante este perodo, la presin en raz de aorta ha continuado descendiendo. Cuando la presin intraventricular supera a la presin en raz de aorta se abre la vlvula artica (b, fig. 3.9), el ventrculo comienza a eyectar y disminuye su volumen, mientras la presin contina aumentando hasta un punto en que comienza a descender. El descenso de la presin se debe a que el ventrculo ha comenzado a relajarse activamente y a que ha disminuido marcadamente su volumen. Esta fase, llamada expulsiva, se extiende desde el momento del cruce de presiones inicial hasta el momento del cierre de la vlvula artica (b-c, fig. 3.9), cuando la presin ventricular i zquierda cae por debajo de la presin de la raz artica. Al cerrarse la vlvula artica, la presin intraventric ular contina disminuyendo, a volumen constante: es la fase isovolumtrica diastlica (c-d, fig. 3.9). Cercano al cierre valvular se produce la mayor velocidad de descenso de la presin intraventricular (-dP/dtmax, ver ms adelante). Desde este momento, se considera que la cada de la presin ventricular izquierda sigue una curva exponencial decreciente (ver 3.4.13.). Mientras tanto, la aurcula izquierda contina su llenado, con un ascenso progresivo de la presin intraauricular. Contina la cada de presin intraventricular y el volumen se mantiene constante hasta el momento en que la presin intraventricular cae por debajo de la presin auricular izquierda. En este momento se abre la vlvula mitral (d, fig. 3.9) y comienza el llenado ventricular, finalizando la fase isovolumFigura 0-8 Fases del ciclo cardaco. PAo: presin artica, PVI: presin ventricular izquierda, PAI: presin auricular izquierda, FM: flujo transvalvular mitral; FAo: flujo transvalvular artico; VVI; volumen ventricular z i quierdo; ECG: electrocardiograma. a, b, c, d, e, f: ver el texto.

trica diastlica. Como an no ha finalizado la relajacin ventricular, la presin contina cayendo (por efecto de succin(158,325) y retroceso elstico(184)) hasta que el incremento de volumen por el llenado produce su ascenso. En esta fase, denominada de lleno ventricular rpido (d-e, fig. 3.9), el flujo aurculo - ventricular alcanza rpidamente su mximo pues se produce el mayor gradie nte entre aurcula y ventrculo. A medida que aumenta el volumen ventricular izquie rdo aumenta su presin y disminuye el gradiente aurculo - ventricular. Al disminuir el gradiente, el flujo de llenado cae a un mnimo, pudiendo hasta cesar, constituyendo la fase de lleno ventricular lento o diastasis (e-f, fig. 3.9). El volumen ventricular asciende lentamente o se estabiliza hasta la distole tarda, cuando presenta un sbito incremento debido a la sstole auricular (f-a, fig. 3.9). En este momento el ventrculo completa su llenado, el volumen y la presin ventricular izquierda alcanzan su mximo en distole y se denominan volumen y presin de fin de di stole. Las curvas de flujo transvalvular en funcin del tiempo (caudal) a travs de las vlvulas articas y mitral (fig. 3.9: FAo y FM, respectivamente) estn determinadas por la apertura y cierre valvular, los gradientes instantneos entre las cmaras conectadas y fuerzas inerciales. Durante la fase isovolumtrica sistlica, ambas vlvulas estn cerradas y el flujo es cero. Con la apertura de la vlvula artica comienza a ascender rpidamente el flujo transvalvular artico hasta llegar a un mximo, para luego descender con menor velocidad hasta el cierre valvular. En la fase isovolumtrica diastlica no existe flujo mitral ni artico. Al abrirse la vlvula mitral comienza el flujo aurculo ventricular con tres etapas condicionadas por las fases del llenado: lleno ventricular mximo, lento o diastasis y contraccin auricular. Para conocer las relaciones entre la presin y el volumen durante el ciclo cardaco, se puede graficar en un par de coordenadas la presin en funcin del volumen. Comenzando en fin de distole (punto a, fig. 3.10), la relacin inicia un ascenso de presin a volumen constante (fase isovolumtrica sistlica). A continuacin (punto b, fig. 3.10) comienza a disminuir el volumen (eyeccin) mientras la presin primeramente contina ascendiendo a menor velocidad y luego desciende. Desde un punto ms o menos delimitado (punto c, fig. 3.10) la presin cae a volumen constante (fase isovolumtrica diastlica) hasta que el volumen comienza a aumentar (punto d, fig. 3.10) mientras la presin primeramente contina descendiendo y luego asciende (fase de

llenado). Queda configurado un circuito o bucle con rotacin antihoraria (abcda, fig. 3.10), el bucle de presin volumen o bucle P/V. anlisis del bucle P/V y las funciones derivadas del mismo constituyen una herramienta de valor para la comprensin y la determinacin de los comportamientos sistlicos y diastlicos ventric ulares y del acoplamiento ventrculo-arterial (ver 3.5. Modelos cardiovasculares). Para determinar experimentalmente el volumen en tiempo real se utilizan tcnicas de sonomicrometra, que obtienen seales de cristales implantados en el miocardio. (211,212) En condiciones clnicas (y tambin experimentales), la utilizacin de un catter de conductancia en el ventrculo izquierdo determina instantneamente el volumen(213-216) lo que, asociado a la presin intraventricular instantnea, permite generar bucles P/V en condiciones basales y ante cambios de la carga impuesta al ventrculo. Estos cambios se obtienen cruentamente por oclusin transitoria de vena cava inferior por un catter baln e incruentamente por ligadura o elevacin de miembros inferiores o mediante infusin de frmacos vasoactivos sin accin sobre la contractilidad. (213) Cuando se registran bucles con diferentes condiciones de precarga se pueden unir los puntos de fin de sstole y los de fin de distole. Los primeros generarn, dentro del rango fisiolgico, una funcin denominada recta de fin de sstole (RFS, fig. 3.10, que en ocasiones llega a ser curvilnea.(217219,264,281)

Los ltimos generarn una funcin exponencial, la funcin exponencial de fin de di s-

tole (FFD, fig. 3.10). La recta de fin de sstole tendr una pendiente y una interseccin en el eje de volumen llamada V0 (fig. 3.10). V0 ser el volumen al cual el ventrculo no puede generar presin mayor a la atmosfrica, denominado volumen muerto. Clnicamente no es posible la determinacin de V0, por lo que se determina extrapolando los datos y origina errores de significacin (149,220).

Figura 0-9 Bucle de presin-volumen ventricular izquierdo. P: presin. V: volumen. V0: volumen muerto. RFS: recta de fin de sstole. FFD: funcin de fin de distole. A: trabajo externo. B: energa potencial elstica de fin de sstole.A+B: rea presin-volumen; C: trabajo auricular y retorno venoso.

Considerando que el trabajo ventricular es funcin de la presin y del volumen, el rea del bucle

representa el trabajo externo realizado por el sistema.(129) Como la presin vara durante el ciclo, el trabajo externo debe ser calculado mediante la integral:(96)

trabajo externo =

vfd

vfs

PdV

Se define al rea presin-volumen (APV) como la suma del trabajo mecnico externo. (90) Est determinada por el rea d elineada por el bucle de presin/volumen (abcda: A, fig. 3.10) y la energa elstica potencial de fin de sstole (rea triangular delineada por la relacin presin/volumen de fin de sstole {RFS }, la relacin presin/volumen de fin de di stole {FFD} y la trayectoria de presin/volumen durante la relajacin cd: B, fig. 3.10). El rea debajo del bucle (C, fig. 3.10) representa la suma del trabajo realizado por el retorno venoso pulmonar (trabajo originado en el ventrculo derecho) y la contraccin auricular.(49) Se considera que el rea presin-volumen es la energa mecnica total generada por una contraccin y est relacionada en forma directa con el consumo de oxgeno miocrdico. (221-223)

Figura 0-10 Ciclo isovolmico. P: presin. V: volumen. V0: volumen muerto. RFS: recta de fin de sstole. FFD: funcin de fin de distole. B: energa potencial elstica de fin de sstole. a, b: ver el texto. Modificado de Shroff et al.: Mechanical and energetic behavior of the intact left ventricle. En The Heart and Cardiovascular System, Fozzard H et al., eds., 2nd ed. Raven Press Ltd., New York, 1992.

Si en un ciclo el ventrculo no logra eyectar, en el plano P/V se inscribir un aumento (ab, fig. 3.11) y una disminucin (ba, fig. 3.11) de presin a volumen constante, representando un ciclo isovolmico (fig. 3.11). En este ciclo el trabajo externo es cero y por lo tanto el rea presinvolumen estar constituda solamente de la energa potencial elstica d e fin de sstole (B: fig. 3.10). (90,221,224) La relacin P/V de fin de distole se utiliza como parmetro para definir el mdulo de elastancia o rigidez ventricular. Si se unen los puntos de la relacin P/V de fin de distole a diferentes volmenes se genera una funcin exponencial denominada funcin de fin de distole.(163) Como se dijo en 3.4.13., al final de la distole no interviene la viscosidad y la relacin entre la presin y el volumen ventricular (relacin Pfd/Vfd) reflejara las propiedades elsticas del ventrculo. (90)

Evaluacin de la funcin sistlica

Las estimaciones del estado contrctil o inotrpico se realizan por mtodos indirectos. Estos mtodos, salvo la velocidad mxima de acortamiento del elemento contrctil (Vmax mediante traspolacin a carga cero, indeterminable en condiciones clnicas), tienen en general algn grado de dependencia de la carga impuesta. As, la mxima velocidad de ascenso de la presin ventricular izquierda (+dP/dtmax) y del stress parietal (+d /dtmax), fracciones de acortamiento y de eyeccin, volumen eyectado, aceleracin media del flujo artico, tiempos sistlicos, velocidad media de acortamiento circunferencial, determinaciones de uso habitual, dependen marcadamente de las condiciones de carga. Si bien no se puede determinar +d /dtmax en el ventrculo entero,(90,149) en ausencia de alteraciones segmentarias se puede calcular a partir de los espesores de

dos paredes opuestas, y es independiente de la hipertrofia ventricular. Asimismo se logra disminuir la dependencia de la postcarga, aunque no totalmente de los de precarga, cuando se relaciona dP/dt a una presin por debajo de la apertura valvular artica, por ejemplo determinando dP/dt a una presin de 40mmHg, o determinando dP/dt/P.(96) Las relaciones entre fraccin de acortamiento y stress sistlico (Facort./d /dtmax) y de velocidad media de acortamiento circunferencial y stress sistlico (Vel.circunferencial/d /dtmax) disminuyen la influencia de la carga. De la misma manera se intenta disminuir la dependencia d e la precarga normalizando para el volumen telediastlico
(243)

(VFD),

como

en

las

relaciones

trabajo

externo/VFD

+dP/dtmax/VFD.

En los primeros ciclos luego de un aumento agudo de la postcarga disminuye la +dP/dtmax, las fracciones de acortamiento y de eyeccin, el volumen eyectado, la aceleracin media del flujo artico, la velocidad media de acortamiento circunferencial, se modifican los tiempos sistlicos y aumenta el stress parietal. Estos cambios se deben a que se utiliza gran parte de la energa en la fase isovolumtrica para alcanzar el punto de apertura valvular artico. (225) Luego de varios ciclos se produce un leve incremento de la contractilidad como respuesta al efecto Anrep (ver
3.4.10)
(96)

, con la consiguiente modificacin de las variables mencionadas. Se ha sealado que

un aumento agudo de postcarga origina una disminucin de la velocidad de relajacin. (226) La disminucin aguda de la postcarga aumenta las fracciones de acortamiento y de eyeccin, el volumen eyectado, la acele racin media del flujo artico, la velocidad media de acortamiento circunferencial, se modifican los tiempos sistlicos y disminuye el stress parietal. Un aumento de la precarga aumenta la +dP/dtmax, las fracciones de acortamiento y de eyeccin, el volumen eyectado, la aceleracin media del flujo artico, la velocidad media de acortamiento circunferencial y el stress parietal, mientras que la disminucin de la precarga produce efectos opuestos. Cuando se comenz a estudiar la funcin ventricular sistlica mediante el anlisis de la recta de fin de sstole de los bucles de presin/volumen (ver 3.5.), se postul que las variables de la recta eran independientes de la carga impuesta. Sin embargo, trabajos posteriores demostraron variabilidad con los cambios de postcarga, (ver 3.4.10.) si bien de pequea magnitud. Esta escasa dependencia de la postcarga hace que los cambios de pendiente y de ordenada al origen de la recta de fin de sstole continen teniendo vigencia para la valoracin del estado inotrpico,(72,149,227) y constituyan, junto a la determinacin de +dP/dtmax y de la fraccin de eyeccin, los ndices ms utilizados actualmente.

En casos de dilatacin ventricular, la relacin stress/strain normaliza el tamao de la cmara (y el espesor parietal).(90) A nivel del ventrculo intacto, las alteraciones en la funcin sistlica pueden deberse a cambios en la contractilidad del miocito, a modificacin en el nmero de clulas activas con funcin conservada y/o a cambios en la geometra cavitaria. En general, la alteracin funcional es mixta, sistlica y diastlica. La disminucin de la contractilidad y/o la disfuncin sistlica de la bomba originan una disminucin de la fuerza generada por el ventrculo. Esto se traduce en disminucin de la presin intraventricular mxima y del volumen eyectado, aumento de los volmenes de fin de sstole y de fin de distole, con la consecuente disminucin del trabajo externo. El aumento del volumen telediastlico aumentar la fuerza de contraccin por el mecanismo de FrankStarling. En un animal no anestesiado, sin bloqueo autonmico, se generarn respuestas perifricas y locales (descarga adrenrgica, mecanismo renina-angiotensina-aldosterona, etc.) que tratarn de recuperar la funcin y mantener un flujo tisular efectivo adecuado. Habitualmente, aunque dependiendo de la etiologa y de la magnitud de las alteraciones estructurales y funcionales, estas respuestas ocasionan un mayor trastorno funcional y clnico que se traduce en incremento de postcarga (aumentando el dficit funcional de la bomba) y de precarga (que aumenta la presin capilar pulmonar y que, cuando agota la respuesta de tensin-longitud,(228), se traduce en menor generacin de fuerza).