TEMA 10: LOS LINFOCITOS T Y SU RECEPTOR PARA ANTGENO T (TCR) 1. Isotipos del TCR 2.

Subtipos de linfocitos T a) Por su fenotipo b) Por su funcin 3. Reconocimiento de antgeno ol!culas accesorias ". #cti$acin del linfocito T

%l papel biolgico de los linfocitos T en el con&unto de la respuesta inmune especfica es central' (a )ue en este tipo celular reside el control de los linfocitos * ( de sus productos' Ig. 1. Isotipos de TCR

R! de A" #d#pt#ti$os

BCR

MHC TCR

%l receptor para antgeno del linfocito T +TCR) es el receptor de la c!lula T' mientras )ue el Rc para #g del linfocito * +*CR) es una Ig. %n el comple&o TCR ,a( di$isin de funciones. Solo dos de las cadenas del comple&o se dedican al reconocimiento de fragmentos de #g- las cadenas $ariables' denominadas TCR +se llama TCR tanto a la regin $ariable como a la mol!cula entera' por lo )ue puede ser algo confuso)' )ue dan nombre a todo el comple&o ( )ue son diferentes en cada clon de linfocito T +por eso cada clon de linfocito T puede reconocer un fragmento de #g diferente). .as cadenas restantes son in$ariables ( su funcin es la transduccin de se/ales. 0ic,as cadenas tienen dominios intracitoplasm1ticos con secuencias conser$adas denominadas IT# s +secuencias de acti$acin con tirosinas). Co%p e&o TCR'C()

#mbos tipos de linfocitos +T2 ( T3 ) comparten un grupo de protenas llamado C03. 4a )ue tres de las cadenas in$ariables del TCR son parecidas entre s ( se denominan colecti$amente C033' C05 ( C06' )ue no deben confundirse con la $ariables TCR3 o TCR5. .a cuarta cadena $ariable es 7 +8eta) )ue forma dmeros de unin co$alente. %sta cadena 7 al contrario )ue las del C03 se asocia a otras protenas adem1s de al TCR.

E !o%p e&o TCR 'C() tie*e + d,%e-os

..

S/0tipos de i*1o!itos T

orfolgicamente los linfocitos T son indistinguibles entre s' sal$o por su fenotipo ( por su funcin. ..1. Po- s/ 1e*otipo Tipos de i*1o!itos T #te*die*do # s/ TCR Todos los linfocitos e9presan en su membrana un agregado de protenas denominado Rc para #g. .a mol!cula de membrana )ue identifica a los linfocitos T maduros es su Rc para #g +comple&o proteico llamado TCR). :a( dos $ersiones de TCR pero cada linfocito solo e9presa una de ellas ( por tanto ,a( dos tipos de linfocitos seg;n esto. < .infocitos T2 +ma(oritarios) =TCR2> C03356>77. :a( pacientes sin TCR2' por lo )ue se los reali8a un transplante de m!dula sea. < .infocitos T3 +minoritarios) =TCR3> C03356>77. Sobre estos linfocitos no se sabe muc,o' podran tener desde una funcin de reparacin tisular ( lisis innata de c!lulas infectadas ,asta la discriminacin de de patgenos intra o e9tracelulares o de reconocimiento de fosfo#gs' protenas perif!ricas' ... Son m1s frecuentes en los te&idos )ue en la sangre. Ot-#s p-ote,*#s de %e%0-#*# de1i*e* s/0tipos de i*1o!itos T .os linfocitos T2 pueden subdi$idirse en dos grandes subtipos' mutuamente e9clu(entes' atendiendo a la e9presin de las mol!culas C0" ( C0?2 C(3'C(+.infocitos T C0"@. %stos linfocitos son destruidos por el $irus del AI:. .infocitos T C0?@ .infocitos T o 3 sin C0" ni C0?@ .a ma(ora de los linfocitos T3 carecen de C0" ( de C0?. .a C0"B es una protena )ue ad)uiere $arias formas de distinto tama/o por a(uste alternati$o de los intrones de su gen. 2 C(+4.infocitos T C0"BRC@ = (a ,an sido acti$ados' los de memoria. %ste tipo de linfocitos suelen tener tambi!n C02D@ ( e9presan altos ni$eles de otras mol!culas de ad,esin' )ui81 para facilitar la migracin ( repuesta inmediata de estas c!lulas sensibili8adas. Son m1s abundantes en adultos. .infocitos T C0"BR#@ =$rgenes' es decir' )ue no ,an sido acti$ados por #g. Son m1s abundantes en ni/os. < Mo 5!/ #s de #!ti$#!i6*- se e9presan en un ba&o E de linfocitos T en condiciones normales' ( se inducen tras la acti$acin de los linfocitos T durante cortos perodos de tiempo' para despu!s

desaparecer como p. e&.- mol!culas :.#II' C0DBl'...#lgunas de ellas participan en la e9pansin ( acti$acuin de los clones seleccionados por el #g. Proporciones relativas de linfocitos T en sangre humana .os linfocitos T son el tipo ma(oritario de linfocitos en sangre.

Fe*otipo No%0-e T 7 (N C(3; T : (N C(+; 8 T! 8 T<

(i#*# 9 I C(1 II

CD 8

D N

N K

Serie linfoide de la sangre

CD45R CD45R O A

D CD N 8

CD 4

CD45R CD45R A O

Receptores de antgeno adaptativos

Pptidos/Lpidos HLA/CD

Fosfoantgenos Estrs: MICA/B

T
....

T
Po- s/ 1/*!i6*

.os linfocitos T son c!lulas centrales en la funcin ( regulacin del sistema inmune. #dem1s de tener funciones directas como la citoto9icidad o cistolisis' regulanel funcionamiento de su propio lina&e ( de otros lina&es mediante contactos celulares (>o mediadores solubles denominados citocianas. .os linfocitos T reconocen fragmentos de #gs presentados por mol!culas de :.# de otras c!lulas. :a( dos grandes grupos de linfocitos T seg;n su funcin< Los !oope-#do-es (T<): interaccionan con los linfocitos * o con otros linfocitos T ( les a(udan a di$idirse' a diferenciarse' (' en el caso de los linfocitos *' a sinteti8ar #cs. Tambi!n son de este grupo a los )ue interaccionan con los fagotitos mononucleares +monolitos' macrfagos) ( les a(udan a destruir patgenos. %sto lo reali8a mediante la generacin de se/ales bien a tra$!s de mol!culas de su membrana )ue interaccionan con mol!culas accesorias de la c!lula con la )ue coopera' o bien a tra$!s de mol!culas solubles +citocinas) )ue interaccionan con la c!lula con la )ue coopera o con m1s le&anas. :acen )ue las FGIgs ( los linfocitos de memoria sean de calidad. .os T, se clasifican en dos subtipos atendiendo a las citocinas )ue producen< T,1- sinteti8a I.<2' THIJ e IIH3. Se cree )ue son los principales responsables con la cooperacin con los macrfagos ( en la inflamacin. < T,2- sinteti8a I.<"' I.<B' I.<K' I.<1L e I.<13. Se cree )ue son los responsables de atender a los linfocitos * ( la regulacin de los linfocitos T. < Los !ito ,ti!os (T!): interaccionan con las c!lulas diana +infectadas por $irus o tumores) ( liberan unas protenas llamadas perforinas )ue las lisan en pocos minutos. #un)ue en algunos casos no son necesarias las perforinas' por)ue las se/ales de C0DB. de la membrana del

linfocito al interaccionar con C0DB de la c!lula diana inducen la lisis. mecanismo importante en la e9tincin de las respuestasinmunitarias.

.a apoptosis es un

< .os minoritarios linfocitos TJM C0"< C0?<' reconocen lpidos sobre mol!culas C01' pudiendo lisar entonces a la c!lula diana.

F#n!iones de los linfo!itos T

$e!ono!i"iento % a!ti&a!i'n Linfo!itos T !ooperadores T( Ma!r'fago T() Cl#la B Linfo!itos T !itolti!os Perforinas T() T( Efe!to in"ediato Cito!inas Efe!to final
A!ti&a!i'n de "a!r'fagos: destr#!!i'n de pat'genos Infla"a!i'n A!ti&a!i'n de linfo!itos T Sntesis de Ig

T! Cl#la diana

T!

Lisis de la !l#la diana

Los linfocitos Th son el eje central de la resp esta in! ne

Fi5ro5lastos

ILIF* IF* T+F IF*

T*F

IL
T+F IL IL )

T*F IL, T*F

Cl#las endoteliales Masto!ito

B
Cl#la plas"6ti!a

IL/
IL2 IL 0 IL 1

T*F

*e#tr'filo Eosin'filo

P$3LIFE$ACI4*

IL2

T( T()

IL) Tc

IL )
Anti!#erpos
*.

IL)

T(

IL)

IL/
P$3LIFE$ACI4*
Cl#las endoteliales

).

Re!o*o!i%ie*to de A".

=C6%o -e!o*o!e e TCR os #*t,"e*os9 %l comple&o TCR no traba&a solo en el reconocimiento de #gs' reali8a dos fases consecuti$asAd<esi6* i*espe!,1i!#- en la )ue participan un con&unto de mol!culas in$ariables llamadas mol!culas accesorias +aun)ue realicen un papel crucial para el proceso de acti$acin de los linfocitos (a )ue trasmiten se/ales de acti$acin o in,ibicin)' )ue su&etan a los dos tipos celulares para )ue tenga lugar la siguiente fase. ).1. Re!o*o!i%ie*to espe!,1i!o po- e TCR.

0urante la interaccin entre un linfocito T ( la c!lula presentadora o diana' las mol!culas accesorias se su&etan por sus ligandos en la 8ona de contacto entre las c!lulas' formando la denominada sinapsis inmunolgica. %sto origina se/ales de acti$acin en las mol!culas accesorias' )ue son distintas de las )ue genera el comple&o TCR. Se cree )ue el linfocito T utili8a estas se/ales para identificar o seleccionar a su interlocutor celular' mientras inspecciona sus :C ( decide cu1l ser1 su respuesta especfica. )... Re!o*o!i%ie*to e*t-e e TCR > e M?C

< .os linfocitos Tc suelen e9presar en su membrana C0? )ue reconocen los fragmentos presentados por :.#I. < .os linfocitos T, suelen e9presar en su membrana C0"' )ue solo reconocen fragmentos presentados por :.#II. .os :.# son polimrficos en la 8ona de unin con el #g pero no en la 8ona de ancla&e con la membrana del linfocito.

CD, T7!ell TC$ MHCI CD, APC

CD/ T7!ell CD/ MHCII APC

).).

I*te-#!!i6* p5ptido'F#0 > I*te-#!!i6* p5ptido'TCR so* %/> p#-e!id#s.

#lgunos patgenos sinteti8an unas protenas )ue blo)uean el sistema de unin del p!ptido>TCR a tra$!s del lo )ue no lo destru(en. :CII impidiendo el reconocimiento del #g por el TCR' aun)ue !ste se $ea atrado por !l. 0e esta forma se acti$an muc,os linfocitos T incapaces de reconocer al #g' por

Antgenos espe!iales: los s#perantgenos

Pptido e8tra9o/MHC propio APC S#perantgeno 5a!teriano :e;g; SE< TSST7 = APC S#perantgeno &ri!o APC

MHC"## propio TCR

MHC" ## propio

MHC" ## propio

TCR
Cl#la T Cl#la T

TCR

Cl#la T

L#s %o 5!/ #s #!!eso-i#s %e&o-#* e -e!o*o!i%ie*to. .as mol!culas accesorias de la superfamilia de las Ig +C0"' C0?' C02' C02?) son especialmente Nse/ali8adorasO. Todas est1n relacionadas con cinasas intracitoplasm1ticas +protenas capaces de fosforilar). Fn e&emplo es la relacin de C0" ( C0? con la tirosina<cinasa de protenas +PTP) denominada .cQ. .as mol!culas accesorias de la superfamilia de las integrinas son m1s ad,esi$as )ue se/ali8adoras. .as de la superfamilia de las mucinas es un grupo ,eterog!neo' la C0"3 es m1s ad,esi$a ( transmite se/ales in,ibidoras ( la C0"B es m1s se/ali8adora' de ,ec,o' tiene acti$idad tirosina< fosfatasa. .a C0B de la superfamilia de las limpiadoras' se cree )ue es m1s ad,esi$a' aun)ue acti$a tambi!n ciertas cinasas.

#dem1s del TCR' el linfocito T posee otras mol!culas de superficie )ue participan en reconocimiento o acti$acin. Con el mismo ligando + :C)- C0">? Con otros ligandos- muc,as +e&. C02?R) RTormenta de citocinas con anti<C02? To-%e*t# de !ito!i*#s C>to@i*e sto-% i* # p<#se 1 t-i# o1 t<e #*ti2C(.3 %o*o! o*# #*ti0od> TGN1+1. (*8A) Se ,i8o un e9perimento con ratones a los )ue se les in(ectaba un #g )ue estimulaba al C02?' pero )ue en ,umanos no funcion ( casi produ&o la muerte de $arios' (a )ue se estimul de manera incontrolada al sistema inmunolgico.

S(stemic inflammator( response in DL min> > Rapid induction of proinflammator( c(toQines :eadac,e' m(algias' nausea' diarr,ea' er(t,ema' $asodilatation' and ,(potension Criticall( ill Sit,in 12 to 1K ,ours > > > Pulmonar( infiltrates and lung in&ur( Renal failure 0isseminated intra$ascular coagulation

Tit,in 2" ,ours- se$ere depletion of l(mp,oc(tes and monoc(tes

C(+: Correceptor de linfocitos T, Interacciona con II :C de clase

C(3: Correceptor de linfocitos Tc Interacciona con clase I :C de

+. de i*1o!ito T

A!ti$#!i6*

%s necesario )ue el reconocimiento molecular )ue se produce en el e9terior de la c!lula se transforme' en su interior' en la respuesta concreta )ue ese linfocito T puede llegar a desarrollar. %ste proceso' por el cual el reconocimiento da lugar a la respuesta celular' se le denomina acti$acin. %s un proceso comple&o en el )ue est1n implicadas m;ltiples mol!culas de la membrana ( del citoplasma celular. %l fin de la acti$acin de los linfocitos T es la induccin de ciertos grupos de genes. .a se/al en forma de reacciones bio)umicas' originada por el comple&o TCR ( las mol!culas accesorias en la membrana del linfocito T tiene como ob&eti$o informar al n;cleo celular de )ue se ,a reconocido un #g. Como respuesta' el n;cleo comien8a a transcribir un con&unto de genes )ue permitir1n al linfocito T desarrollar sus funciones efectoras. #lgunos genes son comunes a todos los linfocitos T ( otros son especficos de ciertos tipos. Para lograr el propsito' e9isten protenas reguladoras )ue se unen a ciertas regiones de los genes implicados' ,aci!ndolos m1s atracti$os para la RH# polimerasa. Para )ue los factores reguladores puedan unirse a 0H#' necesitan acti$arse' como por e&. mediante la fosforilacin> desfosforilacin. Se/ales citoslicas- calcio' fosforilacin' ,idrlisis de fosfolpidos< #umento de la UCaV citoplasm1tica

< <

Iosforilacin > defosforilacin de mol!culas :idrlisis de fosfolpidos de membrana Todo esto lle$a a acti$acin de programas funcionales- citocinas' citolisis

+Tran)uilas no ,a( )ue aprenderse la siguiente diapositi$a es solo para )ue nos tengamos una idea).
Transd#!!i'n de se9ales a tra&s del TC$
B$

MHC"## TCR

CD4

CD45

B$

CD%8
PI1.

LAT
DA+
*C. PLC7t

CTLA4
p

p SLP@+AD, p
CAC

?AP@0

LC.

SHP)

CBL p

p CS.

SHP

IP1 $as

P.CD

CaE) Cal!ine#rina

$H3/$AC PA. AASP

Cl#la T

MAP.

*F7BB

*FAT

$eorganiGa!i'n del !itoesH#eleto de a!tina

Entrada al nF!leo 5loH#eada por "e!anis"os de fosforila!i'n/defosforila!i'n

$eg#la!i'n gni!a

&T&C C AC &

*F!leo

C(+'3 %e&o-#* # #!ti$#!i6* -e! /t#*do # ti-osi*#!i*#s# L!@

MHC"#'##

CD4'CD8 TCR

LcK

RESUMEN 1. Isotipos del TCR-2 ( 3 2. Subtipos de linfocitos T a) Por su fenotipo-2>3' C0">C0?' C0"BR#>L b) Por su funcin- +2) T,1' T,2' Tc 3. Reconocimiento de antgeno > ol!culas accesorias- C0">?' C02?' ad,esin

". #cti$acin del linfocito T- un lo

PREGUNTAS 1. .os linfocitos T maduros C0?@ son casi todos a) T, b) Tc c) d) e) b ( d son ciertas .. .os antgenos )ue reconocen los TCRJ2 son generalmente a) lineales b) conformacionales c) p!ptidos d) glicop!ptidos e) a' c ( d son ciertas