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Medicina Basada en las Evidencias. Lectura crtica de una estudio de pronstico en la Esclerosis Mltiple.

Enrique de Ramn Garrido. Correspondencia: ederamon@teleline.es Factores Pronsticos y Factores de Riesgo Los denominados factores de riesgo seran aquellos que se presentaran en una cohorte de personas sanas, mientras que los factores pronsticos, se daran en una cohorte de sujetos ya enfermos en los que determinaran la historia natural o el curso clnico de su proceso. Ambos tipos de factores estan asociados con ciertos resultados (outcomes end points en la terminologa inglesa), eventos o consecuencias. As por ejemplo, la hipertensin arterial en personas todava sanas es un factor de riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares y en pacientes que ya los han tenido es un factor de mal pronstico en terminos de supervivencia y de presentacin de nuevos episodios cardiovasculares(1). En la figura 1 se e squematizan estos conceptos. En general, la presencia de un factor de Figura 1. Factores pronsticos y factores de riesgo en el riesgo significa una Infarto Agudo de Miocardio sano pequea probabilidad de IAM desarrollar una RIESGO PRONSTICO enfermedad, mientras muerte, reinfarto, otros que un factor pronstico Factores Riesgo Factores Pronsticos edad edad conlleva una alta Varn Mujer frecuencia de Fumador Fumador complicaciones en el HTA Hipotensin curso clnico de un LDL/ HDL Infarto previo Inactividad ICC proceso, lo que hace Arritmias ventriculares accesible al mdico individual apreciar sus consecuencias. As por ejemplo, para un mdico es difcil apreciar la relacin entre el tabaco y los eventos cardiovasculares ateroesclerticos, mientras que le es ms fcil valorar el pron stico, casi siempre mortal, de un paciente con glioblastoma multiforme. Caso clnico: Maestra de 36 aos, remitida al Servicio de Neurologa de un hospital de referencia. En la historia clnica contaba haber presentado cuatro aos antes un episodio agudo de prdida de visin del ojo izquierdo etiquetada de neuritis ptica del que qued dficit visual moderado. Unos meses ms tarde present otro episodio ne urolgico de dficit sensitivo en hemicuerpo dcho y al ao siguiente un cuadro de oftalmopleja internuclear. As mismo refiere que en los ltimos 9 meses nota pr-

dida progresiva de fuerza en las extremidades inferiores, que no parece mejorar con la medicacin empleada. En las pruebas complementarias se objetivaron defectos en los potenciales evocados auditivos y sensoriales, imgenes de desmielinizacin en la RMI y bandas oligoclonales en el LCR, siendo entonces diagnosticada de una forma recurrente-remitente (RR) de Esclerosis Mltiple (EM), con una puntuacin EDSS de 3.0. Ante este diagnstico la enferma pregunta sobre la posible evolucin de su enfermedad y est especialmente interesada en saber si quedar invlida y cul es la probabilidad de que esto suceda, cunto tardar en suceder y cul ser el grado de incapacidad que puede llegar a tener con el paso del tiempo. Por ltimo, la paciente comenta que segn sea su pronstico, se decidir por iniciar alguno de los nuevos tratamientos que estan disponibles en la actualidad para esta enfermedad.
Tabla 1. Puntos a valorar en la lectura crtica de un estudio de pronstico(3,4): Son vlidos los resultados de este estudio? -Se trata de una muestra bien definida y representativa de pacientes, reunidos en un momento similar (preferentemnte inicial) en el curso de su enfermedad? - Ha sido suficientemente largo y completo el seguimiento de los pacientes? -Se han utilizado criterios objetivos y no sesgados p ara medir los resultados adversos de inters de igual forma en todos los sujetos?. Especialmente con resultados subjetivos, se enmascar al evaluador?. -En el caso de que se hayan identificado subgrupos pronsticos, se ha realizado el ajuste para estos subgrupos? - Se ha realizado una validacin de los r esultados en una muestra independiente de pacientes (test-set)? Son importantes estos resultados vlidos del estudio? -Cul es la probabilidad del/los acontecimiento/s en un periodo de tiempo especificado?. - Cul es la precisin de estos resultados?. Pueden aplicarse los resultados vlidos e importantes de este estudio, a nuestro enfermo? - Los pacientes del estudio eran similares a los mios?. Los pacientes del estudio son tan diferentes a los mios como para que los resultados no les sean aplicables?. - Permiten los resultados seleccionar o evitar un tratamiento?. -Son tiles los resultados para tranquilizar o aconsejar a los pacientes?.

La pregunta clnica: En este caso, el neurlogo responsable, se plantea la siguiente pregunta: Ante un diagnstico de EM clnicamente definida, de 4 aos de evolucin, cul es el pronstico de esta paciente en trminos de incapacidad funcional?. Cul ser la probabilidad de presentar incapacidad para caminar sin ayuda en los prximos aos?. Cuntos aos tardar la paciente en no poder caminar ms de 10 metros sin ayuda de un bastn y sin tener que pararse a descansar?. La bsqueda de la literatura: El neurlogo, utilizando la base de datos de la National Library of Medicine, Medline, y con la secuencia de rdenes: exp *multiple sclerosis/co, encontr varios artculos, entre los que uno, recientemente publicado por Confavreux et al. (2), le pareci el ms adecuado.

Lectura crtica de la literatura:

Como el ttulo del artculo, Relapses and progression of disability in Multiple Sclerosis, parece oportuno para el caso que se le presenta, el neurlogo decide leer el resumen y posteriormente aclara algunos puntos dudosos en los apartados de material y mtodos. Para ello, presta especial atencin a los aspectos relativos a la validez de los resultados, su importancia y, por ltimo, su aplicacin a este caso concreto (Tabla 1)(3,4). De esta manera se integran la habilidad y experiencia del clnico, las mejores evidencias disponi bles en la literatura sobre el problema, y los valores y preferencias del paciente con respecto a establecer un pronstico sobre la incapacidad funcional que puede llegar a presentar la enferma. Son vlidos los resultados de este estudio? La cuestin en este caso es si los resultados que presenta esta publicacin pueden estar sesgados y por tanto no ser reales. Los sesgos de seleccin o diagnstico interfieren en la interpretacin de cualquier estudio epidemiolgico. Los estudios observacionales de seguimiento de una cohorte se encuentran en un nivel intermedio de las escalas de jerarqua de evidencias(5). No obstante, cuando estan bien realizados son el mejor mtodo para establecer el pronstico de una enfermedad(1). Muestra de pacientes incluidos en el estudio y comienzo del seguimiento: La primera cuestin a valorar en el artculo es si los sujetos incluidos constituyen una muestra bien definida y representativa del total de pacientes con la enfermedad y si han sido reclutados en un momento similar (preferentemnte inicial) en el curso de su proceso. En este estudio, se requera que los pacientes cumplieran los criterios de Poser de EM, aceptados por toda la comunidad cientfica. En concreto se incluyeron pacientes que cumplieran los criterios establecidos de EM clnicamente definida, o clnicamente probable con soporte en las alteraciones inmunolgicas del lquido cefalorraqudeo, probable con soporte en las Figura 2. Sesgo de reclutamiento (susceptibilidad) en un estudio de pronstico. alteraciones inmunolgicas del lquido cefalorraqudeo. Quedan Los sujetos de la cohorte no son iguales entre s con excluidos aquellos sujetos que respecto a factores distintos al factor pronstico solo eran casos posibles. principal que se estudia por alguno de los siguientes motivos: El momento evolutivo de Extensin de la enfermedad la EM para los pacientes de Comorbilidades este estudio es el inicio de su Momento evolutivo de la enfermedad en que se enfermedad (cohorte de reclutaron Tratamientos previos. inicio), lo que es considerado como una caracterstica muy deseable en este tipo de estudios para evitar sesgos de reclutamiento (Figura 2). Parte de la informacin del curso clnico est recogida retrospectivamente, desde el inicio hasta que los enfermos son referidos a la Clinique de Neurologie en Lyon, 3

Francia. La otra parte se recoge de forma prospectiva, en las revisiones anuales. A pesar de que la mediana del tiempo de duracin de la enfermedad al llegar al centro de referencia era de 3 aos (rango: 0-53 aos), dado el curso clnico que sigue la EM, que es una enfermedad crnica, pero slo mortal a muy largo plazo, no parece razonable esperar sesgos en el procedimiento de seleccin de los pacientes (no se habrn perdido enfermos curados o fallecidos precozmente al inicio de la enfermedad). En los estudios de pronstico no siempre es necesario que se reclute una cohorte de inicio. Pero si es importante que todos los sujetos se encuentren en un momento evolutivo similar de su enfermedad, con el fn que no haya diferencias en sus caractersticas, por ejemplo, la extensin de la enfermedad, comorbilidades, momento evolutivo o tratamientos recibidos. Un posible problema en este caso seran otros sesgos de seleccin propios de los centros de referencia (centrpeto, de popularidad, de referencia, de acceso diagnstico). La muestra del estudio est constituida por los pacientes incluidos hasta abril de 1997 en el registro de EM de la ciudad de Lyon y de la Regin Alpes-Rdano de Francia, que viene funcionando desde 1976, y que podra asumirse como suficientemente completo. Por ello, debemos considerar que se trata de una muestra representativa de la enfermedad. Para verificarlo, nos ayudaremos de la tabla 1, donde se incluyen las caractersticas demogrficas y clnicas de los sujetos del estudio. Si se parecen a otras series de pacientes y nuestra enferma podra estar incluida entre ellos, aceptaremos que se cumple esta primera condicin de validez. Seguimiento suficientemente prolongado y completo: Otro punto importante en un estudio de cohortes es si los sujetos han sido seguidos durante un periodo suficiente como para valorar correctamente la consecuencia o resultado de la enfermedad que estamos evaluando. Se entiende con facilidad la idea de que en las enfermedades crnicas, con curso prolongado, deban considerarse tiempos largos de seguimiento para que un nmero suficiente de pacientes de la cohorte presenten el resultado que interesa valorar y de esta manera se pueda establecer con suficiente seguridad su evolucin. En este estudio, las medianas de seguimiento hasta el desarrollo de los diferentes resultados (alcanzar una puntuacin EDSS de 4, 6 y 7, respectivamente), se estiman en aos, incluso en dcadas, lo que parece bastante razonable para el curso clnico de la EM. De los 282 pacientes con una forma PP, 96% alcanzaron una puntuacin de 4 en la escala EDSS, es decir, practicamente todos ellos tuvi eron el evento que interesaba conocer durante el seguimiento. Por otra parte, de los 1844 pacientes, 1026 (56%) alcanzaron de manera irreversible una puntuacin de 4 en la escala Kurtzke. No obstante, deben valorarse con cuidado las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (figuras 2 y 3 del artculo), donde podemos hacernos una idea de cuantos sujetos se mantienen en seguimiento con el paso del tiempo, lo que se indica en las tablas correspondientes debajo de la grfica de cada una de las curvas. Por ejemplo, en la figura 2 de la publicacin, podemos ver que slo hay 116 pacientes, todos ellos con la forma RR, que hayan sido seguidos durante 20 aos. Este hecho, que puede valorase tambin por la amplitud 4

de los intervalos de confianza de las estimaciones, hace que dichas estimaciones en las fases ms avanzadas de evolucin de la enfermedad, que corresponde al grupo de pacientes con seguimiento ms prolongado, sean poco precisas y, como se ha indicado, deban ser consideradas con ms prudencia. En este estudio no se nos habla de prdidas de seguimiento, por lo que hemos de asumir que el registro garantiza que, una vez incorporado un paciente, se implementan mtodos para asegurar que se recaba la informacin de cada sujeto de forma completa e indefinida. Debe recordarse que, en general, los pacientes no desaparecen de los e studios por cuestiones banales, no relacionadas con el resultado de la enfermedad. En el caso de la EM, la incapacidad para valerse por s mismos, que es la medida del resultado de la enfermedad que se desea conocer, puede dificultar a los p acientes en sus desplazamientos para las visitas de revisin y suponer un problema de prdidas de seguimiento. Por otra parte, aquellos sujetos que no presenten complicaciones de su enfermedad y se mantengan ms sanos, pueden no acudir a las revisiones o controles establecidos. Tasas de abandono mayores del 20% no se consideran aceptables; entre el 5% y el 20% hacen que los resultados sean cuestionables y menores del 5% pueden Figura 3. Prdidas en un estudio de seguimiento de una considerarse como cohorte. excelentes. Cuanto mayor Cuanto mayor sea el nmero de pacientes perdidos en relacin al de aquellos que ha experimentado el evento, mayor es la amenaza a su sera el nmero de sujetos validez. Frecuencia Frecuencia de Peor de los casos perdidos en relacin al de del evento prdidas (variacin relativa) aquellos que experimentan Estudio A 30% 5% 35% (116%) el evento, mayor es la Estudio B 1% 5% 6% (600%) amenaza contra la validez Solucin: anlisis de sensibilidad , considerando el peor de los casos, como si todos los perdidos hubieran tenido el evento. Tambin puede del estudio (Figura 3). calcularse el mejor de los casos y comparar los lmites. Si son importantes las prdidas, deben investigarse las razones. En el caso de que Si las razones para las prdidas no estn relacionadas con el haya un nmero no acepresultado y los pacientes disponibles son similares a los table de prdidas de seperdidos, no debe haber muchos problemas. guimiento, podemos hacer un nalisis de sensibilidad, de forma que llevemos a cabo un anlisis en el mejor de los casos, aquel en el que todos los sujetos perdidos se hayan visto libres del resultado que se mide y, por otra parte, un anlisis en el peor de los casos, cuando consideramos que todos los sujetos perdidos han sufrido el evento. Si los valores obtenidos son similares en ambos casos, los sujetos perdidos no influiran demasiado en las conclusiones finales; si no es as, debemos mantener cierta duda sobre su validez y los autores deberan plantearse las razones de tantas prdidas. No obstante, si las razones para las prdidas no estn relacionadas con el resultado de la enfermedad, y los pacientes disponibles son similares a los perdidos, no debe haber muchos problemas. Valoracin de las consecuencias de la enfermedad: Los estudios de pronstico pretenden valorar las consecuencias de paceder una enfermedad. Si queremos evitar sesgos de sospecha diagnstica (se insiste 5

ms para llegar a un diagnstico) o de expectativa (se tiende a hacer ms el diagnstico porque se espera de antemano que se presente dicha situacin), debemos utilizar criterios objetivos y no sesgados para medir los resultados adversos de inters, y esto debe hacerse de igual forma en todos los sujetos. Si los resultados se miden con tcnicas diagnsticas subjetivas, como puede suceder en el caso de que midamos discapacidad o calidad de vida, es importante que el evaluador desconozca la situacin del paciente, es decir, que est enmascarado sobre las caractersticas del sujeto. Para resultados objetivos, como ejemplo prototipo sera la muerte o la curacin total, esto es menos importante (Figura 4). En este trabajo, el resultado principal que se Figura 4. Preguntas a considerar en el anlisis de un desea medir es el tiempo estudio de Pronstico. Validez que se tarda en Son vlidos los resultados del estudio? desarrollar ciertos grados de incapcidad fsica, Se han utilizado criterios objetivos y no sesgados aquellos que correspara medir los resultados adversos de inters de ponden a las igual forma en todos los sujetos?. puntuaciones 4, 6 y 7 de Especialmente con resultados subjetivos, se la escala de Kurtzke. enmascar al evaluador?. Evitaremos sesgo de sospecha diagnstica (se insiste Esta escala de punms). tuacin es de uso Sesgo de expectativa ( se tiende a hacer ms el habitual en neurologa y diagnstico). se trata un instrumento de medida que ha mostrado su reproducibilidad. Tambin se establece el nmero de recaidas, la situacin de progresin de la enfermedad y la situacin de irreversibilidad del grado de incapacidad medido con la escala EDSS. Todas estas variables quedan bien definidas y es de asumir que son evaluadas igualmente en todos los pacientes y en todos los momentos del seguimiento. De hecho, los autores indican que han elegido los cortes 4, 6 y 7 de la escala de Kurtzke precisamente porque los consideran fciles de medir con suficiente seguridad, incluso de manera retrospectiva. El grado en que las valoraciones prospectiva y retrospectiva de los resultados referidos son equiparables queda sin aclarar en este trabajo. Por otra parte, tampoco se habla de ningn tipo de enmascaramiento de los evaluadores a la hora de medir la evolucin de la enfermedad en los pacientes, lo que puede ser un problema a considerar. Ajustes por subgrupos pronsticos: Una cohorte de pacientes con EM evoluciona de forma general hacia la invalidez con el paso de los aos. No obstante, entre el grupo general, habr algunos de ellos que lo hagan con ms rapidez y otros ms lentamente. Por ejemplo, la forma de comienzo o evolucin de la enfermedad, Recurrente-Remitente, Primaria- Progresiva (PP), Secundaria-Progresiva (PS), pueden determinar el grado de incapacidad y el tiempo que se tarda en llegar a ella. Otro posible factor pro-

nstico en la EM sera el nmero de brotes que se presentan durante la evolucin en las formas progresivas. En los estudios epidemiolgicos se Figura 5. Preguntas a considerar en el anlisis de un controla la influencia de estudio de Pronstico. Validez factores pronsticos Son vlidos los resultados del estudio (5)?. (demogrficos, especficos de la enfermedad o Se ha realizado ajustes para controlar los factores comorbilidades, pronsticos (demogrficos, especficos de la enfermedad o comorbilidad, tratamientos, etc.), tratamientos, etc.) de presuntamente confundentes, ms importantes? varias formas. En la fase Ajustes: de diseo podemos Diseo: establecer restricciones en Restricciones, Apareamiento. los criterios de inclusin Anlisis: Estratificacin/Estandarizacin, Multivariante. (acotar las caractersticas Permiten establecer modelos clnicos predictivos. de los sujetos que se incluyen en el estudio, de forma que sean muy homogneos con respecto a los posibles factores confundentes) o llevar a cabo un apareamiento (incluir por cada caso un control con caractersticas si milares para dichos factores confundentes). En la fase de anlisis, si se ha recogido la informacin sobre dichos factores, podemos llevar a cabo un anlisis estandarizado o estratificado, ms sencillo en su desarrollo, o multivariante, que requiere sofisticados paquetes estadsticos. Este estudio lleva a cabo un anlisis estratificado que analiza la evolucin de los pacientes segn dos factores: la forma de comienzo (RR PP) y en funcin de la presencia de recaidas en los casos progresivos. Por otra parte, los autores analizan la influencia del tratamiento. Consideran que los pacientes tratados constituyen un subgrupo de sujetos seleccionados de forma sesgada por su mala evolucin (mayor frecuencia de recaidas y un curso inicial de la enfermedad ms grave), por lo que sera errneo considerar al tratamiento como un factor pronstico por s mismo. No obstante, comentan que el tratamiento no influye en los resultados de su anlisis, que realizado en el ao 1997, no ha podido recoger todava la influencia de los nuevos tratamientos con Interfern beta. Validacin de los resultados en una muestra independiente de pacientes Los resultados de un estudio deben considerarse como una aproximacin inicial al conocimiento de la realidad. Es importante confirmar las asociaciones establecidas en el estudio original, entre los diferentes factores pronsticos y el resultado de la enfermedad, con una muestra independiente de sujetos, donde podamos dar un carcter ms definitivo, y por tanto predictivo, a los resultados. En ocasiones, el proceso de validacin se realiza en la propia muestra del estudio, dividindola en dos partes, una mayor para establecer las reglas de clasificacin y otra, menor, para verificar o validar los resultados. En este estudio no se indica que se lleve a cabo este tipo de validacin. 7

Son importantes estos resultados vlidos de los estudios? Slo despus de haber considerado como vlidos los resultados del estudio merece la pena seguir leyendo el apartado de resultados del artculo para valorar su importancia. Probabilidad de los resultados en un determinado perodo de tiempo: En los estudios de seguimiento de cohortes, la probabilidad de presentar las consecuencias de la enfermedad cuyo curso clnico estamos evaluando se expresan como incidencia acumulada o como densidad de incidencia. La incidencia acumulada se calcula como el cociente entre el nmero de pacientes que presentan el evento en un momento concreto del tiempo y el total de pacientes que iniciaron el estudio. Es una medida del riesgo que tienen los sujetos de la cohorte de presentar el resultado en Figura 6. Preguntas a considerar en el anlisis de un estudio de Pronstico. Importancia. un cierto tiempo. En este estudio, se nos indica Son importantes los resultados del estudio?. que 1026 (56%) de los 1844 pacientes de la Cul es la probabilidad del/los acontecimiento/s en un periodo de tiempo especificado?. cohorte alcanzaron de Expresado como incidencia acumulada o como forma irreversible una densidad de incidencia (cambio con el tiempo). puntuacin de 4 en la supervivencia porcentual en un determinado tiempo, curvas de supervivencia, escala EDSS de mediana de supervivencia. incapacidad durante el seguimiento. Tambin se Cul es la precisin de estas medidas?, nos indica que casi la Expresada como Intervalo de Confianza. mitad de aquellos con formas RR y practicamente todos los que iniciaron su enfermedad con la forma PP alcanzaron esta puntuacin. No obstante, dado que en este tipo de estudios la incorporacin de los componentes de la cohorte se hace de forma paulatina, no todos son seguidos durante el mismo perodo de tiempo. La densidad de incidencia se calcula dividiendo el nmero de casos que han experimentado el evento por el componente personatiempo (suma total de tiempo de seguimiento de cada uno de los sujetos del estudio). Por su parte, los denominados estudios de supervivencia tienen en consideracin el tiempo de seguimiento que aporta cada uno de los sujetos de la cohorte a la hora de estimar el riesgo que tienen estos de presentar el evento de inters. Una forma de expresar el riesgo en los estudios de supervivencia (se habla de supervivencia porque se trata de una metodologa empleada con frecuencia para valorar la probabilidad de no morir, pero puede tambin ser utilizada cuando hablamos de la probabilidad de no experimentar otros eventos, en este estudio, concretamente, no llegar a tener una puntuacin en la escala EDSS de 4, 6 7), es la mediana, que es el tiempo que tardan en desarrollar el evento la mitad de los suje8

tos de la cohorte. En este estudio, la tabla 2 muestra los valores de la mediana de tiempo necesario para que el 50% de los pacientes alcancen, de manera irreversible, los valores de puntuacin EDSS de 4, 6 7, tras el comienzo de la enfermedad, en funcin de la forma clnica de inicio, RR o PP. En la tabla 3 se muestran los resultados de la mediana de tiempo para alcanzar una puntuacin EDSS de 6 7, tras haber llegado a la puntuacin 4, en los pacientes con formas progresivas, primarias o secundarias, de la enfermedad, estratificados a su vez en funcin de que se presentaran o no brotes de recaida durante el seguimiento. En este caso, en las formas PS no hay diferencias importantes a la hora de aumentar la puntuacin de 4 a 7, pero s parece haberlas cuando consideramos el incremento desde la puntuacin 6 a la 7, de manera que en los casos sin recaidas la progresin es ms rpida que cuando stas estn presentes. En las formas PP la progresin es independiente de la presencia de recaidas. Las curvas de supervivencia, actuarial y de Kaplan-Meier, son mtodos estadsticos no paramtricos que permiten estimar la probabilidad de mantenerse libre de un evento en un tiempo determinado. En el mtodo de Kaplan-Meier los tiempos quedan establecidos en el momento en que alguno de los sujetos presenta el evento. En el eje de ordenadas se anota el tiempo de seguimiento y en el de abscisas la probabilidad de mantenerse libre del evento. Para establecer comparaciones entre dos o ms grupos de sujetos de la cohorte (por ejemplo, aquellos con formas RR y PP), se utiliza, entre otros, un test estadstico denominado logrank test, que se basa en la distribucin chi-cuadrado. En la figura 3 del estudio se muestran, separadas segn la forma de inicio de la enfermedad, las curvas de supervivencia de los sujetos de la cohorte para el evento que interesa en el estudio, alcanzar de forma irreversible una puntuacin EDSS determinada (panel A: desde el inicio hasta puntuacin 4; panel B: desde la puntuacin 4 hasta la puntuacin 6; panel C: desde la puntuacin 6 hasta la puntuacin 7). La forma de la curva de Kaplan-Meier es muy importante para valorar el pronstico de los pacientes. En este caso podemos apreciar que la probabilidad de presentar el evento es de aproximadamente un 10% en el primer ao y luego va aumentando de forma paulatina y relativamente lisa, sin cambios bruscos, para los pacientes con la forma RR. Por el contrario, para la forma PP, casi el 70% de los pacientes llegan a una puntuacin EDSS de 4 antes del primer ao y despus, tambin de forma paulatina se van aadiendo pacientes hasta que casi todos han llegado a esa puntuacin al 10 ao. Tambin podemos ver que en ese momento, ms del 50% de los pacientes con forma de inicio RR estan libres de haber llegado a dicha puntuacin. En general, si trazamos una lnea paralela al eje de abscisas desde un punto concreto del tiempo representado en el eje de ordenadas, podemos tener una estimacin de la probabilidad que existe en ese momento de no haber alcanzado una puntuacin EDSS de 4 en la escala de Kurtzke. Deben mirarse con cuidado las curvas de Kaplan-Meier. Como se ha indi cado antes, se trata de estimaciones que se hacen con los sujetos que han sido seguidos durante el tiempo correspondiente, por lo que cuanto menor sea el nmero de ellos en seguimiento (lo que puede verse en la tabla que se encuentra debajo de la grfica), ms imprecisas sern dichas estimaciones. En este ejemplo del panel A de la figura 3, podemos apreciar que, aunque se inc i el est udio con 1562 pacientes con la forma clnica RR, slo 479 sujetos tenan un seguimiento de 9

10 aos. Adems, si pasamos a los 20, 30 y 40 aos seguimiento, en este caso las estimaciones de probabilidad de verse libre de llegar a la puntuacin 4 de la escala EDSS, se hacen con 116, 22 y 1 paciente, respectivamente, lo que nos da idea de la imprecisin de los resultados cuando consideramos estos tiempos tan largos de seguimiento, aunque a la vez tan importantes, en la EM. Precisin de los resultados: Las estimaciones de la probabilidad de presentar el evento, llegar a una puntuacin de incapacidad con valor 4 en la escala EDSS, que los autores han obtenido en su muestra, an siendo las mejores posibles, pueden ser producto del azar del muestreo, de forma que otra muestra obtenida de la misma poblacin terica de donde se obtuvo la original puede dar valores diferentes. El intervalo de confianza al 95% (IC95%) nos indica el rango de valores donde se encuentra el verdadero parmetro poblacional sobre la base del estimador muestral, con un determinado nivel de confianza, en este caso del 95%. En las tablas 2 y 3 del artculo se nos proporcionan los IC95% de las medianas de supervivencia. En la tabla 2 podemos observar que la mediana de tiempo que se tarda en alcanzar un situacin de incapacidad irreversible con una puntuacin de 4 en la escala EDSS, para los pacientes que han iniciado su enfermedad con la forma clnica RR es de 11.4 aos. El IC95% nos indica que la mediana de dicho tiempo, es decir, el verdadero tiempo en la terica poblacin de origen, oscilara entre 10.3 y 12.5 aos. En realidad, el IC95% expresa los valores de la mediana de tiempo que obtendramos en el 95% de las muestras que tomramos de la poblacin terica de origen de la muestra de nuestro estudio. Si ahora nos fijamos en la mediana de tiempo que se tarda en pasar de una puntuacin de 6 a 7 puntos de la escala EDSS, vemos que la estimacin de la muestra es de 33.1 aos, con un IC95% entre 29.2 y 37.0 aos. Es decir, en el caso anterior tenemos una gran precisin (con un rando de 2.1 aos, la diferencia entre los valores extremos del intervalo, 10.3 aos, menos 12.5 aos), pero en el segundo caso, como efecto de la disminucin del nmero de sujetos en seguimiento, somos mucho menos precisos, con un rango de 7.8 aos (37.0 aos menos 29.2 aos). Se entiende que a los pacientes no les resultara indiferente si la mediana de tiempo hasta alcanzar la puntuacin de 7 es de 29.2 aos que si es de 37.0 aos. Por otra parte, las decisiones sobre tratamiento pueden ser ms fciles si precisamos nuestras probabilidades como en el primer caso, entre 10.3 aos y 12.5 aos. Tambin sera posible calcular los IC95% de las curvas de supervivencia, pero en este caso los autores no lo hacen, limitndose a indicarnos el grado de significacin estadstica de las diferencias encontradas entre los grupos RR y PP. Adems, como hemos indicado en un nmero anterior, podramos calcular los valores del Nmero Necesario para Tratar para que un paciente presente el evento de inters(6). Pueden aplicarse los resultados, vlidos e importantes, de este estudio a nuestro enfermo?

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Una vez que hemos concluido que los resultados de este estudio son vli dos e importantes, es el momento de integrar nuestra experiencia clnica y nuestros conocimientos sobre el paciente en particular, junto a los valores, intereses y preferencias de ste, con las evidencias suministradas por el estudio. Similitudes y diferencias de nuestro paciente con los que se incluyeron en el est udio seleccionado: Aunque el planteamiento inicial puede ser establecer si nuestro paciente se parece a los del estudio que aporta las evidencias, una forma mejor de aproximar esta situacin es considerar si nuestra enferma es tan diferente como para que no puedan serle aplicados sus resultados. Los estudios realizados en centros de referencia pueden incluir diferentes sesgos de Figura 7. Preguntas a considerar en el anlisis de un seleccin que es imporestudio de Pronstico. Aplicabilidad. tante considerar (figura Me ayudarn los resultados en la asistencia de 7). En el apartado de mis pacientes? material y mtodos se Fueron los pacientes del estudio similares a los describen con bastante mios?. claridad los criterios Sesgos que se presentan en la seleccin de utilizados para pacientes de estudios de pronstico realizados en centros de referencia: seleccionar a los Sesgo centrpeto (se envan ms enfermos). pacientes del estudio y Sesgo de popularidad (se reciben ms enfermos). tambin se incluyen las Sesgo de filtro de referencia (centros de referencia). caractersticas Sesgo de acceso diagnstico. demogrficas y clnicas de estos, que se resumen en la tabla 1 de la publicacin. En este caso la paciente que ha motivado nuestra pregunta clnica podra haberse incluido con bastante facilidad en el estudio que estamos evaluando. Se trata de una maestra de 36 aos, con una historia de dficit neurolgico a diferentes niveles y en distintos momentos del tiempo, que secundariamente desarrolla una forma progresiva y que puede diagnosticarse como una EM clnicamente definida con una puntuacin de incapacidad funcional EDSS de 3.0. Posibilidades de aconsejar y/o tranquilizar a los pacientes o seleccionar un tratamiento: Al valorar la aplicacin de los resultados del estudio a nuestro enfermo debemos tener en consideracin si existe algn tratamiento que permita modificar la evolucin del paciente. En el caso de la EM, como nos indican los autores, existe actualmente la posibilidad de iniciar tratamiento con Interfern beta con vistas a obtener alguno de los beneficios que se han descrito con estos preparados(7). No obstante, aunque no dispusiramos de tratamiento eficaz, siempre podramos aconsejar al paciente y/o a su familia, indicando cual sera su evolucin con el paso del tiempo.

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Bibliografa 1 . Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical Epidemiology. The essentials. Third ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. 2. Confavreux Ch, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progresion of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:1430-1438. 3. Laupacis A, Wells G, Richardson W S, Tugwell P, for the Evidence-Based Medicine Working Group Users guides to the medical literature. V. How to use an article about prognosis. JAMA 1994; 272: 234237. 4. Sackett DL, Strauss SR, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. EvidenceBased Medicine. How to practice an teach MBE. Edinburgh: Churchill Livingston, 2000. 5. Cook DJ, Guyatt GH, Laupacis A, Sackett DL. Rules of evidence an clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1992;102:305S-311S. 6 .- Altman DG, Andersen PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ 1999;319:1492-1495. 7 .- Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000;343:938-952.

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