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Cartlago articular normal: anatoma, siologa, metabolismo y envejecimiento

X. Chevalier, P. Richette
El cartlago articular normal es un tejido altamente especializado que se caracteriza por sus propiedades mecnicas. Se interpone entre dos supercies seas y, por sus propiedades de resistencia a las fuerzas de compresin y de elasticidad, permite el deslizamiento de dichas supercies gracias a un coeciente de friccin extremadamente bajo. El cartlago es un tejido avascular que carece de inervacin. Se nutre a partir de molculas del lquido sinovial que atraviesan su supercie. El cartlago normal est formado por un solo tipo celular, los condrocitos, y por una matriz extracelular. La renovacin de la matriz es muy lenta y los condrocitos suelen estar en reposo, apenas se dividen. La matriz extracelular, separada de la clula, consiste en una red densa de bras entrelazadas de colgeno de tipo II (marcador de la diferenciacin del condrocito), cuya disposicin vara desde la supercie hacia la profundidad. Dentro de la red de colgeno de tipo II se encuentran macroagregados de proteoglicanos hidrlos. stos, cargados con molculas de agua, coneren tensin a las bras de colgeno. Las presiones cclicas que actan sobre el cartlago movilizan las molculas de agua dentro de la matriz. La estabilizacin de la matriz extracelular depende de las glucoprotenas y de los proteoglicanos pequeos, una de cuyas funciones es unir las molculas entre s. En la periferia inmediata del condrocito hay una zona de pH cido con abundantes molculas puente que, por un lado, se jan a los receptores de membrana y, por el otro, a las molculas matriciales. Entre los receptores de membrana, las integrinas actan como mecanorreceptores indispensables para las funciones de supervivencia de la clula. Cualquier modicacin de las integrinas y/o de la zona pericelular provoca, de entrada, cambios metablicos y fenotpicos del condrocito. Al envejecer, el cartlago sufre algunos cambios, entre los cuales destacan la disminucin del nmero de condrocitos, as como modicaciones cualitativas y cuantitativas de los proteoglicanos. El cartlago senescente, sobre todo, muestra menos resistencia a las exigencias mecnicas, lo cual constituye una fuente potencial de artrosis. Las relaciones entre el envejecimiento del cartlago y la enfermedad artrsica son estrechas. Hay muchas causas de disminucin de la resistencia a las exigencias mecnicas. El aumento de la apoptosis podra obedecer a cambios pericelulares y favorecera la artrosis. La funcin principal del cartlago articular es facilitar el movimiento de una articulacin en cualquier circunstancia mecnica. El cartlago reviste las epsis seas y se puede comparar con un amortiguador de bajo coeciente de friccin y alta resistencia a las fuerzas de compresin.
2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Cartlago; Condrocito; Matriz; Colgeno; Proteoglicano; Glucoprotena; Senescencia; Interleucina; Factores de crecimiento

Plan
Anatoma Estructura Aspecto macroscpico Aspecto microscpico 2 2 2 2

Fisiologa Clulas: condrocitos Matriz extracelular Renovacin tisular normal Propiedades del cartlago Propiedades generales Inuencia de la presin en el comportamiento de los condrocitos

2 3 3 6 6 6 7

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Envejecimiento del cartlago Modicaciones macroscpicas de los cartlagos Modicaciones histolgicas de los cartlagos Modicaciones bioqumicas de los cartlagos Disminucin de la velocidad de recambio de la matriz con el envejecimiento Defecto de reparacin del cartlago senescente Envejecimiento de los tejidos anexos al cartlago

7 7 8 8 8 8 9

Anatoma
En primer trmino, conviene distinguir los diferentes tipos de articulaciones [1]. Sinartrosis: articulaciones sin sector de movilidad, desprovistas de cartlago y de membrana sinovial. Anfiartrosis: superficies articulares revestidas por cartlago, sin membrana sinovial y unidas por ligamentos (central y perifricos). Ejemplo: snfisis pbica. Diartrosis: son las articulaciones ms numerosas del organismo y las que facilitan los movimientos. Las superficies articulares estn revestidas por cartlago y la articulacin se encuentra delimitada por una membrana sinovial y un manguito fibroso o cpsula, que refuerza por fuera la membrana sinovial. Estas articulaciones se denominan sinoviales. Ligamentos laterales, y a veces centrales (como los ligamentos cruzados de la rodilla), hacen las veces de estabilizadores de la articulacin. Por tanto, el cartlago se encuentra dentro de una cavidad cerrada estril y est cubierto por un lquido que secreta la membrana sinovial: el lquido sinovial. Algunas articulaciones poseen fibrocartlagos interpuestos entre las superficies cartilaginosas, cuya funcin consiste en favorecer la congruencia de las superficies articulares [1, 2].

Figura 1. Zonas del cartlago desde la supercie hasta la profundidad. Se distinguen: la capa supercial (condrocitos de forma alargada), la capa media (distribucin aleatoria de los condrocitos), la capa profunda (disposicin de los condrocitos en columnas pequeas), la lnea de demarcacin (tide mark) y la capa calcicada.

Estructura
El cartlago articular normal es un tejido sin inervacin ni vascularizacin. Se nutre por imbibicin a partir del lquido sinovial y, en lo que afecta a las capas profundas, del hueso subcondral.

Aspecto macroscpico
El cartlago articular normal del adulto (es decir, de una persona joven al final del crecimiento) muestra una superficie blanca, algo translcida (de donde proviene el nombre de hialino), lisa y brillante. La aplicacin suave de una pinza sobre su superficie muestra cierta flexibilidad y capacidad de deformacin bajo presin moderada. El grosor vara segn la articulacin. El cartlago ms grueso es el de la articulacin femororrotuliana (6-7 mm); en el compartimento femorotibial, el grosor es de unos 5-6 mm [1, 2].

Aspecto microscpico
A diferencia del cartlago de crecimiento, donde el condrocito sigue un proceso de maduracin celular activo y complejo que conduce por ltimo a la osificacin endocondral [3, 4], el cartlago articular se distingue por una maduracin celular extremadamente lenta. Sin duda alguna, este hecho es secundario a la interrupcin, a una edad no precisada an, de la incorporacin de precondrocitos o de condrocitos jvenes, cuya consecuencia es una detencin casi completa de la maduracin celular para conservar intactas la altura y la presencia del cartlago articular [5]. De igual modo, el proceso de apoptosis, o etapa final de la maduracin de los condrocitos en el cartlago de crecimiento, se halla en gran parte ausente en el cartlago articular normal [6, 7].

Es la razn por la que no se describe el cartlago articular como capas superpuestas, que en el cartlago de crecimiento corresponden a etapas sucesivas de diferenciacin y maduracin. As pues, el cartlago articular se describe como capas que difieren entre s segn criterios bioqumicos (cantidad de proteoglicanos) y anatmicos (disposicin de las fibras de colgeno: con luz polarizada es posible observar la birrefringencia de la red de colgeno, que vara desde la superficie hasta la profundidad en cantidad de clulas) [2, 8]. En la superficie del cartlago hay una zona acelular, denominada lamina splenda, que reviste la capa superficial [2] . Es una zona importante, porque en ella se produce el enganche de macromolculas del lquido sinovial y, de ese modo, se convierte en una capa protectora del cartlago (en especial contra los radicales libres). As, el cido hialurnico, algunos fosfolpidos y la lubricina [2] revisten dicha superficie. En el cartlago se distinguen cuatro capas (Fig. 1). Una capa superficial de condrocitos pequeos y planos (aspecto fibroblstico), que podran corresponder a precondrocitos [9, 10]. Las fibras colgenas se disponen en sentido paralelo a la superficie y la zona contiene fibronectina en abundancia, pero los proteoglicanos son relativamente escasos. A raz de la disposicin de la red de fibras de colgeno, es un rea que resiste a las fuerzas de tensin. Una capa intermedia (40-45% de la altura total) de condrocitos gruesos y esfricos; la red de fibras colgenas no sigue una direccin concreta. Una capa profunda o radial (40-45% de la altura total) de condrocitos ordenados en pequeas columnas a lo largo de las gruesas trabculas de colgeno, dispuestas a su vez en sentido perpendicular a la superficie. La concentracin de proteoglicanos es elevada. Esta ltima descansa sobre la llamada capa calcificada (5-10% de la altura total) que se adosa a la lmina sea subcondral. Es una zona pobre en proteoglicanos y las fibras de colgeno se disponen en forma radiada, aunque no guardan continuidad con las fibras colgenas del hueso subyacente. All la concentracin de calcio es elevada. La capa calcificada del cartlago est separada de la zona profunda por una lnea de demarcacin basfila y ondulada (tide-mark para los anglosajones), que forma una barrera que impide el ingreso de los vasos del hueso subcondral, pero no de algunas sustancias.

Fisiologa
El cartlago contiene un solo tipo celular, los condrocitos, y una matriz circundante.
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Clulas: condrocitos
Descripcin
El cartlago hialino est formado por un solo tipo de clulas, los condrocitos, encerradas en una matriz extracelular (Corvol). Sin embargo, la zona circundante inmediata posee poco colgeno de tipo II y forma con la clula un condrn. En microscopia electrnica, el condrocito es esfrico u ovoide y mide 30-40 m de dimetro [5]. Dentro de la matriz cartilaginosa no hay contacto intercelular directo. Los condrocitos ocupan el 10% del volumen total del cartlago (1-10% del volumen seco del cartlago), pero la densidad celular vara segn el tipo de articulacin, la zona en que se encuentran y la edad [11, 12]. El contenido celular es mayor en la capa superficial, y el nmero de clulas disminuye con la edad del paciente [5, 11, 12]. Los condrocitos tienen un ncleo central desarrollado, mitocondrias y vacuolas lisosmicas. Estas clulas trabajan principalmente en anaerobiosis y forman uno de los pocos tejidos que funcionan en hipoxia: hay un gradiente hipxico que vara del 10% de concentracin de oxgeno en la superficie al 1% en la profundidad. Sin embargo, se ha observado que los condrocitos de las capas ms superficiales podran funcionar, en parte, en aerobiosis por difusin de los gases (O2) presentes en el lquido sinovial. Los condrocitos no migran y se multiplican poco o nada en el cartlago normal.

Figura 2. Esquema representativo de las integrinas (receptores transmembranosos) presentes en la supercie de un condrocito normal. Cada integrina se compone de una subunidad a y una subunidad b.

los fibroblastos b y factor de crecimiento similar a la insulina) [19]. Estos distintos factores regulan las sntesis condrocticas de: protenas de la matriz (colgenos, proteoglicanos, glucoprotenas de estructura); proteasas (metaloproteasas, agrecanasas, catepsinas); inhibidores de proteasas (inhibidores tisulares de metaloproteasas, activador del plasmingeno).

Nutricin celular
Con motivo de la ndole avascular del cartlago, los nutrientes bsicos provienen casi exclusivamente del lquido sinovial. En condiciones normales, ste contiene menos de 300 elementos por mm3 y corresponde a un filtrado plasmtico selectivo al que le faltan las protenas de alto peso molecular. El lquido sinovial acta como lubricante articular, amortigua los golpes y evita el contacto de los cartlagos articulares entre s. El poder lubrificante del lquido sinovial obedece a la abundancia de cido hialurnico de alto peso molecular (de ah su viscosidad) y facilita la evacuacin de los residuos procedentes del cartlago articular. Cada nutriente difunde desde los capilares sinoviales hacia el lquido sinovial, hasta que alcanza la matriz extracelular del cartlago [1, 2]. Slo las molculas pequeas pueden ingresar al cartlago por difusin simple o imbibicin por efecto de la movilidad articular [13] . Las molculas grandes nicamente pueden penetrar por efecto de la compresin intermitente que generan los movimientos [14]. Las macromolculas (albmina, inmunoglobulinas o macroinhibidores del lquido sinovial [a2-macroglobulina]) no atraviesan las mallas apretadas de la superficie cartilaginosa [2]. La entrada de las molculas a los condrocitos a travs del espacio extracelular depende del impedimento estrico y de la carga [15]. La glucosa es el principal sustrato energtico del condrocito. Se metaboliza bsicamente por la va de la gluclisis anaerbica y se transforma en glucosamina para la sntesis de los proteoglicanos [16]. Cada clula posee todas las organelas necesarias para la sntesis y la maduracin de protenas con destino intra y extracelular: ncleo voluminoso, ribosomas, retculo endoplasmtico, complejo de Golgi, vacuolas lipdicas y glucognicas, y liposomas [2]. En condiciones fisiolgicas, el condrocito mantiene un equilibrio dinmico entre la sntesis y la degradacin de las protenas estructurales de la matriz cartilaginosa. En esta homeostasis intervienen muchos factores: exigencias mecnicas [17, 18] y factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante b, factor de crecimiento de
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Matriz extracelular
La matriz extracelular est compuesta por agua (6580% del peso hmedo) y macromolculas (protenas y glucosaminoglucanos: 20-35% del peso hmedo del cartlago). Contiene abundantes cationes que equilibran las cargas negativas de los proteoglicanos [17]. La matriz extracelular ms alejada de la clula se denomina zona interterritorial; asegura la integridad del tejido y le confiere sus propiedades biomecnicas.

Espacio pericelular
En la periferia inmediata de la clula hay acumulacin de molculas, adheridas en cierto modo a aqulla [8]. Se distinguen colgenos de tipo VI, agregados de proteoglicanos destinados a pasar a la matriz extracelular, cido hialurnico para la adherencia de los proteoglicanos neosintetizados, y molculas no colagnicas como ancorina y fibronectina. Cada grupo de protenas se fija a diferentes receptores transmembranosos. Los principales receptores son integrinas que actan como correas de transmisin entre las protenas submembranosas ligadas al citoesqueleto y las molculas del espacio pericelular (18 integrinas) [20] . Cada integrina est compuesta por dos subunidades: una a y otra b. As, los colgenos de tipo II se adhieren a las integrinas de la membrana celular de tipo a1, a2, a10 y b1 (Fig. 2). Un modelo de esa naturaleza se aplica tambin a los receptores de los condroitinsulfatos, y stos a los receptores CD44 y al cido hialurnico [21]. El condrocito ajusta su actividad metablica en funcin de las informaciones recibidas a travs de sus integrinas. El condrocito puede modificar su fenotipo ante cualquier cambio en el medio circundante. Tambin se adhieren a la superficie de la membrana algunas enzimas: hialurnico sintetasa para la sntesis del cido hialurnico y enzimas metaloproteinsicas (por ejemplo, MT-MMP 2) para el enganche del TIMP-2 (inhibidor tisular). Esta zona se caracteriza por un pH cido ms elevado, compatible con la actividad de las enzimas lisosmicas vertidas en el rea circundante inmediata del condrocito [22].

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Matriz extracelular interterritorial

En esta zona el pH es neutro. La matriz tiene dos componentes principales: fibras de colgeno de tipo II y molculas de gran tamao, los agregados de proteoglicanos. Fibras de colgeno Las fibras de colgeno de tipo II son caractersticas, pero no especficas del cartlago, ya que tambin estn presentes en la crnea y en el disco intervertebral. Representan el 25% del peso seco del cartlago [23]. Forma elemental de las fibras de colgeno de tipo II. Cada molcula de colgeno est constituida por tres cadenas polipeptdicas a en forma de hlice triple o superhlice derecha. Cuando la hlice triple consta de tres cadenas a idnticas, el colgeno se denomina homotrimrico. Por el contrario, cuando la superhlice est formada por dos o tres cadenas a diferentes, el colgeno es heterotrimrico. Cada cadena posee uno o varios dominios colagnicos (COL) de tamao variable, as como dominios no colagnicos (NC) en los extremos de la molcula o entre dos dominios colagnicos [24] . El dominio colagnico se define como la repeticin de un triplete de aminocidos Glicina-X-Y, donde X e Y corresponden respectivamente a prolina e hidroxiprolina en un tercio de los casos. La clula secreta los colgenos en forma de procolgenos con extremos C- y N- terminales largos, llamados propptidos, que intervienen en la formacin de la triple hlice. En algunos colgenos (I, II, III, V y XI), la escisin de los propptidos produce fibrillas por unin de varias molculas colagnicas cuya estabilidad garantiza la presencia de molculas puente o crosslinks en los extremos terminales. El colgeno fibrilar, o forma biolgicamente activa, necesita, en consecuencia, varias etapas de maduracin postraduccin. Los colgenos no fibrilares se caracterizan por dominios NC terminales anchos y dominios NC cortos que interrumpen la triple hlice. Por ltimo, existen colgenos de tipo FACIT -fibre associated collagens with interrupted triple helix- (IX, XII, XIV y XIX) y colgenos en forma de redes o de filamentos (IV, VI, VIII y X). Hasta ahora se conocen 19 colgenos diferentes [24]. Colgenos del cartlago. Son los colgenos de tipo VI, IX, X y XI [2, 21]. Salvo el tipo X, ninguno de los otros es especfico del cartlago articular, porque tambin se hallan en el cartlago de crecimiento, los fibrocartlagos, la crnea y el humor vtreo [25, 26]. Sin embargo, el colgeno de tipo II, sin ser totalmente especfico del cartlago articular del adulto, es un marcador del condrocito normal e indica en cultivo la diferenciacin del mismo. El colgeno de tipo II representa el 95% de los colgenos del cartlago. Es un homotrmero a (II) del que existen dos formas que resultan de un empalme alternativo del exn II: la forma IIA, la ms larga y expresada por los condrocitos en el curso del desarrollo, y la forma IIB, que no posee el exn II y se expresa en el cartlago del adulto [27]. Es interesante sealar que los condrocitos de la artrosis [28, 29] expresan nuevamente el colgeno IIA. La trama fibrilar tridimensional formada por la unin de las molculas de colgeno II entre s, confiere al cartlago propiedades de resistencia a la compresin y resulta fundamental para la conservacin de su forma y volumen (Fig. 3). El colgeno de tipo X es un homotrmero a 1 (X) expresado de forma especfica en el tejido cartilaginoso, sobre todo en la zona de hipertrofia tarda de los cartlagos de crecimiento. Se encuentra tambin

Figura 3. Disposicin de los colgenos de tipo II en la capa media del cartlago, donde encierran a los proteoglicanos (PG), jados a su vez a una larga molcula de cido hialurnico. Molculas llamadas adhesinas (PG pequeos, glucoprotenas) sirven para mantener la cohesin del conjunto colgeno-PG.

alrededor de los condrocitos de la zona mineralizada del cartlago articular y participara en el proceso de mineralizacin de la matriz extracelular [30, 31]. El colgeno de tipo IX es un heterotrmero. Una de sus cadenas a2 (IX) glucosilada se convierte en un grupo condroitinsulfato que le confiere naturaleza proteoglicnica. Posee un dominio NC4 ancho N-terminal en la cadena a1 (IX) y dos segmentos NC intrahlice. En el exterior de las fibrillas se une de modo covalente y antiparalelo con los telopptidos del colgeno de tipo II. Podra actuar como conector entre las diferentes fibrillas, estabilizando de ese modo la red colagnica tridimensional [32-34]. El colgeno de tipo VI, heterotrimrico, posee dos dominios cortos en hlice triple y un dominio globular terminal voluminoso que ocupa dos tercios de la molcula. Se dispone en el espacio pericelular del condrocito y no se une directamente a las fibrillas de colgeno de tipo II, pero podra participar en la adhesin del condrocito a la matriz extracelular [32, 33]. El colgeno de tipo XI slo representa el 2-3% del colgeno total. Es un colgeno fibrilar heterotrimrico localizado dentro de las fibrillas de colgeno II, de las cuales es indisociable. Probablemente controla la organizacin tridimensional y el dimetro de las fibrillas [32, 33]. La importancia de los diferentes colgenos en el mantenimiento de la integridad del cartlago se traduce clnicamente por la descripcin de displasia o de artrosis precoz, ms o menos acentuadas, en pacientes con mutaciones en los genes que codifican esos colgenos [35-37]. Proteoglicanos En el cartlago articular se distinguen dos tipos de proteoglicanos segn su capacidad de agregacin al cido hialurnico: los macroproteoglicanos de masa molar elevada, representados en su mayora por el agrecano; los proteoglicanos de masa molar reducida: decorina, biglucano y fibromodulina. Agrecanos Estructura del monmero de agrecano. Los proteoglicanos estn formados por una protena axial (core protein) ligada de modo covalente a una o varias cadenas de glucosaminoglucanos (GAG). Los GAG son cadenas polisacardicas largas formadas por la repeticin de disacridos compuestos de azcar aminada y un hexuronato. Cada unidad disacardica contiene por lo menos una carga negativa en el grupo carboxilo o sulfato, que convierte a las molculas en cadenas aninicas largas, rechaza las molculas negativas y capta los iones Ca 2+ y Na + que atraen a las molculas de agua [38-40].
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Figura 4. Proteoglicano o agrecano. Sobre la protena central se jan los queratansulfatos en la regin N-terminal y los condroitinsulfatos en la regin C-terminal. Hay dominios globulares G1 y G2 (porcin N-terminal) y G3 (porcin C-terminal). El dominio G1 se ja a una molcula de cido hialurnico; una protena de enlace (link protein) estabiliza esa unin.

Figura 5. Sntesis y secrecin de los proteoglicanos. En su parte proteica, los proteoglicanos son transcritos en cidos ribonucleicos (ARN) mensajeros y despus traducidos en protenas. Adyacentes a la membrana y al complejo de Golgi, se ubican las enzimas submembranosas (transferasas, epimerasas) que aseguran la sntesis de los glucosaminoglicanos, que a continuacin son tendidos por uniones covalentes por encima de la protena central. Despus, las molculas pasan al exterior, donde se jan a una molcula larga de cido hialurnico (AH) para formar macroagregados de agrecanos. RER: retculo endoplasmtico rugoso.

El monmero de agrecano est formado por una protena axial de 237-248 kDa, sobre la cual se fijan unas cien cadenas de condroitinsulfato y unas treinta cadenas de queratansulfato (Fig. 4). Un solo gen de 16 exones [41, 42] codifica esta protena transportadora. La regin N-terminal de la protena es la que se une de modo no covalente a una molcula de cido hialurnico. Una glucoprotena pequea o protena de enlace (link protein) estabiliza esta unin. Una molcula de cido hialurnico puede contener ms de 300 molculas de agrecanos que, de ese modo, forman superagregados de un peso molecular muy elevado (5 107-5 108 Da). En la protena axial se distinguen varias regiones con funciones diferentes [43]. Desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal se hallan los siguientes dominios (Fig. 4). El dominio globular G1 se localiza en el extremo N-terminal del agrecano. Est compuesto por 335 aminocidos; es el dominio que une la protena de enlace y permite la adherencia a la molcula de cido hialurnico y la estabilizacin del agregado formado de esta manera. El dominio interglobular E1 se compone de 130 aminocidos y separa los dominios G1 y G2. Posee dos cadenas de queratansulfato y desempea una funcin especialmente importante desde el punto de vista patolgico, pues contiene dos sitios de escisin para las agrecanasas (Glu373-Ala374) [44]y las metaloproteasas (Asn341-Fen342]) [45] respectivamente. El dominio globular G2 tiene una estructura parecida a la del dominio G1. Est formado por 200 aminocidos que pueden enlazar varias cadenas de queratansulfato. Su funcin se conoce poco. El dominio interglobular E2 es la regin rica en GAG: la primera parte une unas treinta cadenas de queratansulfato, mientras que la segunda, la ms importante, une un centenar de cadenas de condroitinsulfato. Por ltimo, el dominio G3, ubicado en el extremo C-terminal, est emparentado con la familia LECCAMS (lectin, EGF, complement-regulatory-cell-adhesionmolecules), es decir, que su estructura es idntica a la de la lectina heptica y parecida a la del factor de crecimiento epidrmico o epidermal growth factor y al complemento de tipo C3. Esta regin, rica en lectina, sera indispensable para el paso del dominio G1 del retculo endoplasmtico hacia el complejo de Golgi [46]. Los agrecanos representan alrededor del 90% de los proteoglicanos del cartlago. Los proteoglicanos grandes no agregados representan algo menos del 10% y los
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proteoglicanos pequeos alrededor del 3%. Los proteoglicanos se encuentran en las mallas formadas por la red de colgeno. El tamao elevado de los agregados de proteoglicanos garantiza su permanencia dentro de las fibras de colgeno II. Por sus propiedades biofsicas (cargas negativas que atraen las molculas de H2O), los GAG crean una presin osmtica elevada que asegura la hidratacin del cartlago y pone en tensin la red de colgeno, participando de ese modo en las propiedades biomecnicas del cartlago [47]. Los macroagregados de proteoglicanos se comparan con esponjas aprisionadas en una red de mallas apretadas: las fibras de colgeno de tipo II. As se explica que una alteracin de la red de las fibras de colgeno pueda desorganizar la estructura del cartlago y que modificaciones cuantitativas o cualitativas de los proteoglicanos influyan en el poder hidrfilo del mismo. Sntesis de los agrecanos. Los agrecanos se sintetizan y secretan en forma permanente, y pasan por los procesos intracelulares habituales de sntesis de las protenas de secrecin secundaria. La traduccin de los cidos ribonucleicos (ARN) mensajeros se lleva a cabo en el retculo endoplasmtico. A continuacin se produce una translocacin en el complejo de Golgi, donde se lleva a cabo la sntesis y la fijacin de los GAG a la protena central [48, 49]. La glucoprotena terminal no se almacena dentro de la clula. La sntesis de las cadenas lineales sulfatadas (GAG) exige la accin coordinada y concertada de enzimas especficas (transferasas, epimerasas, sulfotransferasas) perimembranosas, adyacentes al retculo endoplasmtico y al complejo de Golgi [46] (Fig. 5). La primera etapa de la sntesis consiste en un aadido sucesivo de dos osas activadas: uridindifosfato (UDP)-galactosamina N-acetilada y UDP-cido glucurnico para los condroitines y dermatansulfatos, y UDP-glucosamina N-acetilada y UDP-galactosa para los queratansulfatos [50]. Despus, reacciones bioqumicas sucesivas (N-desacetilacin, N- y O-sulfataciones, epimerizacin) modifican las dos osas constitutivas del motivo de base en forma heterognea a lo largo de la cadena [48, 49]. De ello resulta una gran diversidad estructural en un mismo GAG. Por ejemplo, en un GAG determinado pueden variar el nmero y la posicin de las O-sulfataciones, as como la relacin N-sulfato/O-sulfato [38]. Una vez sintetizados, los GAG se fijan por covalencia a la protena central (core protein) durante el proceso postraduccin en el complejo de Golgi, antes de la etapa de secrecin [48, 49]. Durante esa etapa (aadido de los GAG), el proteoglicano adquiere su doble naturaleza

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Figura 6. Esquema de un proteoglicano pequeo: el biglucano. El biglucano comparte con la bromodulina y la decorina la misma protena transportadora central (core protein); slo se diferencian por la calidad y la cantidad de los glucosaminoglicanos (GAG). Esas molculas pertenecen a la familia de las protenas ricas en leucina.

bioqumica y se sulfata. En todas las etapas hay un control de calidad permanente de los agrecanos neosintetizados gracias a una red compleja de enzimas acompaantes, algunas de las cuales ya fueron identificadas (protena del shock trmico 25, calnexina, calreticulina) [51, 52]. Los agrecanos neosintetizados rechazados por el control de calidad se destruyen en el proteasoma citoslico [53, 54]. Secrecin de los agrecanos. Los agrecanos se secretan a continuacin en el medio extracelular. El enlace con el cido hialurnico se produce en la cara externa de la membrana citoplsmica de los condrocitos, sobre los cuales se fijan las molculas de cido hialurnico mediante una molcula de adhesin, el CD44 [40](Fig. 5). El cido hialurnico tiene una estructura de GAG no sulfatado. Proteoglicanos pequeos. La decorina, el biglucano y la fibromodulina tienen en comn una misma protena transportadora central (core protein) y slo se diferencian por la calidad y cantidad de sus GAG (Fig. 6). Esas molculas pertenecen a la familia de las protenas ricas en leucina. La decorina posee una sola cadena de condroitinsulfato (o dermatansulfato) y el biglucano dos, mientras que la fibromodulina y el lumicano constan de cuatro cadenas de queratansulfato. La decorina y el biglucano tienen un peso molecular de 70 y 100 kDa respectivamente [55]. Estos dos pequeos proteoglicanos presentan la peculiaridad de poder unir muchas molculas de la matriz extracelular, igual que los colgenos II [56, 57]y VI [31], la fibronectina [58] y algunos factores de crecimiento [59-61]. La fibromodulina tiene un peso molecular de 59 kDa y tambin puede unir el colgeno de tipo II. Al igual que la decorina y el biglucano, es muy probable que participe en la fibrilognesis del colgeno II [62, 63]. Considerando la carga reducida de sulfato de los proteoglicanos pequeos, es importante sealar que las tcnicas de incorporacin de sulfato para demostrar la produccin de proteoglicanos -in Vitro o in vivo- por los condrocitos reflejan bsicamente la produccin de agrecanos, que representan alrededor del 95% de los proteoglicanos azufrados. Aunque los proteoglicanos pequeos slo representan aproximadamente el 3% de la masa de los proteoglicanos totales del cartlago, la cantidad de sus molculas es idntica a la de los proteoglicanos grandes. Glucoprotenas Adems de los diferentes colgenos y de los proteoglicanos mencionados, la matriz extracelular incluye otras protenas que se agrupan bajo la denominacin de glucoprotenas y protenas no colagnicas. Su funcin en el cartlago se conoce mal, pero es muy probable que la mayora intervenga en la estructura y la conservacin

tridimensional de la matriz extracelular. Para definir el conjunto de esas molculas se habl de liga intercolagnica, que permitira la adhesin de las molculas entre s: colgeno II entre s, enlace proteoglicanos-colgeno. La condroadherina (CAD) pertenece a la familia de las protenas ricas en leucina, como la decorina, el biglucano y la fibromodulina. Intervendra sobre todo en los procesos de interaccin celular con la integrina a2b1 [64]. Recientemente se ha demostrado que esta protena tambin poda interactuar con el colgeno de tipo II [65]. La fibromodulina sera una molcula clave para la unin de las fibras de colgeno entre s. La fractura o el ataque enzimtico de esta glucoprotena de enlace podra ser de suma importancia en la fisiopatogenia de la artrosis [66]. La fibronectina es una glucoprotena de 220 kDa dimerizada, presente de sobra en la mayora de los tejidos conectivos. Se han identificado diferentes dominios funcionales: sitios de uniones a las integrinas y sitios de interaccin con distintos colgenos o el cido hialurnico. Hay diferentes isoformas de la molcula, entre ellas una forma cartilaginosa resultante de empalmes alternativos. Esta glucoprotena se estudia en especial [67] porque algunos de los fragmentos pueden aumentar las sntesis de diferentes metaloproteasas, sobre todo MMP13 [68] , por medio de enlace a las integrinas a5b1 [69, 70]. La tenascina se expresa especialmente en la artrosis, pero su funcin sera importante en la modulacin de la fijacin del condrocito a la fibronectina [71]. Hay otras glucoprotenas que no se describirn aqu en detalle. Se mencionan la osteonectina, las matrilinas cartilaginosas, las trombospondinas y, en especial, la protena de la matriz oligomrica del cartlago (COMP) [72].

Renovacin tisular normal

La renovacin de la matriz extracelular es extremadamente lenta, la de los colgenos casi nula y la de los proteoglicanos de varios cientos de das [2]. Existe un recambio (turnover) pericelular normal reducido del colgeno en el cartlago de personas jvenes, que aumenta en el cartlago de personas mayores con marcacin ms acentuada y ms difusa de colgenos desnaturalizados y degradados, cuyo aspecto se asemeja al de las lesiones artrsicas incipientes (con fibrillas en la superficie) [73]. Adems, la actividad metablica y la respuesta al estrs mecnico varan de una articulacin a otra. En concreto, en cartlagos de la rodilla se ha demostrado una concentracin elevada de inhibidores de las enzimas de la matriz que podra explicar la bajsima prevalencia de artrosis en esa localizacin [74].

Propiedades del cartlago

Propiedades generales
El cartlago articular facilita el deslizamiento de las superficies seas gracias a un coeficiente de friccin extremadamente bajo. El cartlago es resistente, elstico y est lubrificado. En cierto modo, acta como amortiguador y as absorbe las presiones que recibe. La base sea sobre la que se apoya (hueso subcondral) desempea tambin un papel importante en las funciones de resistencia y deformabilidad. La composicin y la estructura del cartlago explican sus propiedades biomecnicas. Se habla de un tejido elstico y resistente, lo que explica su deformabilidad y su resistencia a la compresin. La ndole elstica se explica por la hidrofilia de los
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Figura 7. Esquema del efecto de la presin externa de los movimientos de vaivn de las molculas de agua en el cartlago y del cambio de conformacin microscpica del condrocito por efecto de la aplicacin de esa presin.

proteoglicanos, que permite el movimiento de vaivn de las molculas de agua ante cargas mecnicas cclicas. La rigidez del sistema se mantiene por efecto de una red de fibras de colgeno de tipo II (Fig. 7). Los efectos de la carga sobre el cartlago dependen de la magnitud y la duracin de sta. Se han realizado estudios in vitro con condrocitos en cultivo y ex vivo con fragmentos de cartlago o explantes aplicando fuerzas diferentes, ya sea hidrosttica, dinmica, por compresin o incluso por estiramiento con condrocitos en cultivo. Esos experimentos requieren un equipamiento complejo. Algunas divergencias en las publicaciones explican las diferencias entre las investigaciones, las tcnicas de las fuerzas aplicadas y las formas de cultivo celular. De forma general, una carga fisiolgica permanente (<15 MPa) aumenta el anabolismo, al igual que las fuerzas cclicas (es decir, una carga intermitente) [75]. Por el contrario, una carga mecnica intensa o de velocidad elevada, o una carga intermitente a intervalos cortos disminuyen las sntesis, sobre todo de los proteoglicanos, y potencialmente se acompaa de fisuraciones de la red de colgeno (en cultivos de explantes). Por ltimo, la inmovilizacin prolongada de una articulacin es tambin deletrea para su funcionamiento [1]; la falta del efecto de bomba que posibilita el transporte de las macromolculas conduce a la atrofia del cartlago, que a su vez puede ser fuente de una artropata degenerativa [1]. Adems, en esta situacin, la reduccin de la cintica del lquido articular provoca una acidificacin deletrea para el cartlago.

fijan, en su porcin citoplasmtica, a una red de protenas submembranosas que pueden activar el mecanismo de transduccin celular a travs de fosforilaciones en cascada. Cualquier modificacin de las protenas extracelulares (ya sea cuantitativa o cualitativa) y/o cualquier cambio en la expresin de las integrinas pueden desencadenar seales de respuesta del condrocito. En estado normal, la aplicacin de fuerzas cclicas sobre el cartlago sirve para mantener las sntesis del condrocito. Existe un bucle de regulacin positiva que implica la produccin de interleucinas (IL) 4 y la expresin de las integrinas normalmente presentes: a1, a10, a2, b1, etc. [77, 78]. Ese mbito matricial puede ejercer influencia sobre diferentes funciones celulares como la supervivencia [79], la capacidad de proliferacin, el grado de desdiferenciacin y la actividad metablica [77]. De este modo se demostr que la extincin del gen de la subunidad a1 de las integrinas favoreca el desarrollo rpido de artrosis espontnea en una lnea de ratones [79]. Sobre todo, se produce aumento del nmero de condrocitos muertos en la descendencia defectiva debido a la accin de la integrina a1 [79]. Asimismo, la aplicacin de fuerza a baja frecuencia, con produccin de un estrs mecnico limitado, tiene propiedades antiinflamatorias. In vitro, la aplicacin de una fuerza cclica superior a 6 MPa o de una fuerza nica superior a 15 MPa produce muerte celular. Esta induccin de la muerte del condrocito depende tambin de la velocidad de aplicacin de las fuerzas mecnicas capaces de debilitar el cartlago (mecanismos de los crujidos) [80] . Despus de una agresin fsica, muchas clulas sufren condensacin precoz de la cromatina como expresin de apoptosis [81].

Envejecimiento del cartlago

Algo peculiar en el cartlago son las estrechas relaciones entre su desgaste y la aparicin de artrosis [82]. As pues, salvo factores predisponentes especiales, el diagnstico de artrosis antes de los 50 aos de edad es excepcional. Parece que el cartlago que envejece puede convertirse en origen de una verdadera artrosis. No por ello el cartlago en proceso de envejecimiento es sinnimo de cartlago artrsico. Algunas personas nunca desarrollan artrosis en las localizaciones ms frecuentes: manos, rodillas o caderas, prueba de que adems de la edad, hay otros factores que determinan la manifestacin de la enfermedad.

Modicaciones macroscpicas de los cartlagos

El grosor del cartlago indemne de fisuras vara poco (con variaciones inframilimtricas) globalmente, incluso a edad avanzada [82]. Un reciente estudio in vivo con RM 3D del grosor de los cartlagos de la rodilla en 30 pacientes asintomticos de distintas edades, mostr disminucin del grosor de los cartlagos femoral (de -6 a -27%) y rotuliano (de -12 a -19%), con diferencia notable slo en el sexo femenino [83]. La deformabilidad disminuye con el paso del tiempo y se manifiesta por un incremento de la rigidez del cartlago [83]. Con la edad, el cartlago adquiere aspecto amarillento [82]. En especial, aumentan las lesiones macroscpicas: las ulceraciones del cartlago de la rtula son casi constantes y, por lo general, asintomticas despus de los 60 aos (>80%) [82, 84]. Distinguir entre los adultos mayores aqullos que tendran un cartlago de superficie normal de los que tendran un cartlago fisurado es artificial. En este sentido, en una misma persona coexisten ambos aspectos con variacin topogrfica de las lesiones, frecuentes en la rodilla y menos habituales en el tobillo [85]. Sin embargo, no se dispone de estudios en

Inuencia de la presin en el comportamiento de los condrocitos

Cmo se pueden explicar las relaciones entre la carga mecnica aplicada sobre la superficie del cartlago y las modificaciones del comportamiento de los condrocitos a escala microscpica? Cualquier modificacin fsica, qumica o de la zona de la matriz del condrocito repercute en su metabolismo. Uno de los puntos clave para comprender el funcionamiento del cartlago es considerar las relaciones entre las clulas y la matriz. Las fuerzas fsicas aplicadas sobre un cartlago producen modificaciones fisicoqumicas y de la estructura del espacio pericelular: modificacin del pH, apertura de algunos canales inicos, defecto de transporte de los nutrientes, en especial de adenosintrifosfato (ATP), y cambios en las relaciones clula-matriz por la va de las integrinas [20, 76] . El ltimo punto es fundamental y condiciona en parte el comportamiento normal o anormal de la clula por efecto del estrs mecnico. Las integrinas tambin se
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Cuadro I. Modicaciones de los contenidos observados en los cartlagos de pacientes de edad avanzada aparte de las zonas de suras.
Componente Agua Condroitinsulfatos Queratansulfato cido hialurnico Colgeno tipo II Protenas no colagnicas (fibronectina, etc.) X X X X Aumento Disminucin X X

Esas anomalas cualitativas y cuantitativas de los proteoglicanos tienen varias consecuencias: el condrocito est rodeado por agrecanos distintos, lo que puede afectar finalmente a su metabolismo y su fenotipo; el defecto de fijacin al cido hialurnico favorece la protelisis de los agrecanos; se observa heterogeneidad de las poblaciones de agrecanos e inestabilidad de los agregados, lo que puede explicar una menor resistencia a los estmulos mecnicos, en especial por disminucin de la hidrofilia de los proteoglicanos [91]. Es as que, in vitro, la deplecin artificial en GAG de fragmentos de cartlago se acompaa de cambios en las propiedades viscoelsticas del tejido [92].

Cuadro II. Modicaciones cualitativas de los agrecanos con el envejecimiento tisular.

Agrecanos Tamao Relacin condroitina CS-6/CS-4 Queratansulfato Cantidad de agrecanos por agregados Fragmentacin de la protena de enlace Fragmentos G1 libres Dominio globular G3
CS: condroitinsulfato.

Colgenos
La red de colgeno tambin experimenta considerables cambios con la edad, en un primer momento posiblemente estructurales. En las articulaciones de sostn normales macroscpicamente (rodilla), no se observ correlacin entre el contenido de colgeno, la concentracin de colgeno desnaturalizado y la edad [86]. Sin embargo, la sntesis de los colgenos II y XI disminuira con la edad en el ratn artrtico [73, 93].

Disminucin de la velocidad de recambio de la matriz con el envejecimiento

Las modificaciones de los componentes de la matriz indicaran un cambio en su renovacin durante el envejecimiento articular. La velocidad de recambio disminuye sobre todo en las zonas anormales, desde el punto de vista macroscpico, del cartlago senescente. En un estudio reciente de dichas lesiones, se observa que el contenido de proteoglicanos y de colgeno de tipo II disminuye a la vez que aumenta el catabolismo, y que el aumento proporcional de la reaccin de sntesis es menos acentuado y perfectamente compatible en todos sus aspectos con la enfermedad artrsica. Una observacin interesante es que en el cartlago cercano a las lesiones tambin se produce aceleracin del recambio de la matriz, lo que demuestra, al igual que en la artrosis, la extensin por contigidad de las lesiones. Por el contrario, en las zonas de cartlago sano en el aspecto macroscpico, habra un recambio casi normal de la matriz [84]. Esto indica una relacin entre senescencia del cartlago y artrosis incipiente.

grandes grupos de personas en los que se compare frecuencia y distribucin de las lesiones por franja de edad.

Modicaciones histolgicas de los cartlagos

Los primeros estudios acerca del cartlago en proceso de envejecimiento y con superficie normal muestran un aspecto irregular de la organizacin de las fibras de colgeno, adelgazamiento de la capa calcificada e irregularidades de la zona de demarcacin entre la capa calcificada y la capa profunda, adems de, como hecho principal, disminucin del nmero de condrocitos, sobre todo en la capa superficial [82]. Las lesiones focales del cartlago en proceso de envejecimiento no se distinguen, en el aspecto histolgico, de las lesiones incipientes de artrosis: predominan en la superficie y se irradian hacia la profundidad, se acompaan de disminucin de las afinidades tintreas para los proteoglicanos en la capa superficial del cartlago y de proliferacin clonal de condrocitos alrededor de las lesiones. En el cartlago senescente con fisuras se observa correlacin entre la puntuacin histolgica de Mankin y la edad [82].

Defecto de reparacin del cartlago senescente

La reparacin del cartlago senescente es menor que la del cartlago de un adulto joven
El defecto de reparacin con la edad y la posibilidad de evolucin artrgena se manifiestan en dos situaciones clnicas: en caso de fractura articular, el riesgo de evolucin hacia una autntica artrosis se multiplica por 3 o 4 despus de los 50 aos, lo que demuestra el bajo poder de reparacin del cartlago en curso de envejecimiento [94]; la condrlisis rpida independiente de una artrosis, en especial de la cadera, es otro ejemplo de defecto de reparacin. Excepcionalmente, se produce a edad temprana (<60 aos) en una articulacin normal desde el punto de vista radiolgico, con altura inicial normal del espacio articular. A menudo la desencadena una gran exigencia mecnica (sobrecarga articular y obesidad) [95].
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Modicaciones bioqumicas de los cartlagos

Proteoglicanos y cido hialurnico
La tasa de sntesis de los proteoglicanos suele disminuir durante el envejecimiento, sobre todo en el varn, aunque se observan algunos resultados contradictorios segn las especies y el modo de cultivo de los condrocitos [87]. Las anomalas cuantitativas de los proteoglicanos se acompaan de cambios cualitativos que se resumen en los Cuadros I y II [88, 89] . Con la edad, aumenta la concentracin de cido hialurnico y disminuye la longitud de su filamento, con sitios de enlace ocupados por fragmentos G1 libres y, por tanto, no funcionales [90].

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Figura 8. Factores que rigen la disminucin de la resistencia al estrs mecnico en un cartlago senescente. NO: xido ntrico; PG: prostaglandina; MMP: metaloproteasas; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; TGF: factor de crecimiento transformante.

Defecto de respuesta del cartlago senescente al estrs mecnico

En comparacin con las personas jvenes, la capacidad de sntesis de los GAG como respuesta al estrs mecnico in vitro se muestra menos activa en los cartlagos de personas mayores de 50 aos [96] . La birrefringencia de la red de colgeno aumenta en ratones jvenes sometidos a ejercicios reiterados y disminuye en los ms viejos, lo que indicara una reorganizacin de la estructura de la red colagnica y/o disminucin del nmero de fibras de colgeno [97]. Uno de los puntos clave podra ser un defecto de produccin, con el paso de los aos, de factores intracelulares beneficiosos para la clula e independientes de los factores sricos. De este modo, adems de sus propiedades antiapoptticas, Bc12 puede estimular la expresin de Sox-9, un factor de transcripcin indispensable para la produccin del colgeno de tipo II y el agrecano [98]. El defecto de respuesta al estrs mecnico podra tener varias causas (Fig. 8). Anomalas propias de la matriz que causan alteraciones biomecnicas En el transcurso del envejecimiento se crean puentes anormales de azcares entre las protenas (en especial entre las partes terminales de las molculas de colgeno) por un mecanismo de glucosilacin no enzimtica (GNE) [99] . Esta reaccin se parece a una forma de caramelizacin tisular, especialmente pronunciada en el cartlago a raz de la vida media prolongada de las molculas all presentes [100]. Se ha demostrado que ese proceso repercuta en el recambio de la matriz (incremento de la resistencia a las enzimas y descenso de las sntesis) y en las propiedades biomecnicas del cartlago, con aumento de su rigidez intrnseca [101, 102]. Al envejecer, la matriz tambin se mineraliza con depsitos de cristales de pirofosfato y de hidroxiapatita [103]. Ese proceso sumamente complejo est ntimamente ligado a la aceleracin del proceso de maduracin del condrocito, que lo lleva desde el estado hipertrfico hasta la apoptosis [103]. In vitro, los microcristales de fosfato de calcio bsico (FCB) y de pirofosfato pueden estimular la produccin de enzimas por las clulas sinoviales y los condrocitos [104]. Al liberarse en el lquido sinovial, podran favorecer la sinovitis. Incremento de la sensibilidad a las citocinas proinflamatorias del condrocito que envejece Las citocinas proinflamatorias son ms activas para estimular la produccin de metaloproteasas a partir de condrocitos ms viejos [105, 106].
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Resistencia del condrocito que envejece a los factores de crecimiento Se observa disminucin de la respuesta a los factores de crecimiento, sobre todo TGFb e IGF-I del condrocito humano segn la edad del donante en trminos de proliferacin celular, de neosntesis de los agrecanos y de potencialidad para contrarrestar los efectos deletreos de IL1b [107-110]. Los mecanismos que rigen dicha resistencia son complejos, multifactoriales y variables para cada factor de crecimiento: descenso de produccin, interferencia con las protenas transportadoras en lo que se refiere a la accesibilidad a los receptores, efecto propio de las protenas transportadoras (como la protena transportadora 3 [IGFBP-3] del IGF-I que ejerce efecto inhibidor de la sntesis de los proteoglicanos del condrocito) [111], defecto de almacenamiento en la matriz extracelular, como en el caso del TGFb por disminucin de la decorina, toxicidad del NO y toxicidad de los peroxinitritos sobre la transduccin de la seal inducida por los factores de crecimiento por nitrosilacin de las tirosincinasas [112-114].

Envejecimiento de los tejidos anexos al cartlago

El envejecimiento del cartlago es uno de los aspectos del envejecimiento de la articulacin. Con la edad tambin pueden influir en la alteracin del cartlago la desaferentacin neurolgica, la prdida del trofismo muscular, las modificaciones bioqumicas (sobre todo de los ligamentos cruzados), la calcificacin de los meniscos y, en especial, las modificaciones de las propiedades biomecnicas y la densidad del hueso subcondral [115-117].

Apoptosis de los condrocitos

Incremento real de la muerte celular durante el envejecimiento del cartlago En muchos trabajos se ha demostrado una disminucin de la celularidad con la edad [11]. Adems, estudios de larga data muestran una correlacin entre la disminucin del nmero de condrocitos y la aparicin de fibrilaciones del cartlago [12]; el deterioro de la funcin anabolizante celular precede a la muerte de la clula. Proceso de la muerte de los condrocitos De forma esquemtica, la muerte de los condrocitos puede derivar de un hecho fisiolgico (senescencia fisiolgica) o de una muerte acelerada por diferentes estmulos (estrs oxidativo, etc.).

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Envejecimiento celular fisiolgico Datos generales. Cualquier clula oscila entre dos estados: evolucin hacia la muerte celular o supervivencia (que incluye etapas de reposo, de proliferacin y de divisin). Las clulas, con mitosis frecuentes, pasan por un proceso de senescencia llamada replicativa. La proteccin contra la muerte celular reside sobre todo en el hecho de que los telmeros se acortan con el tiempo, de manera singular, en las clulas carentes de telomerasa (la gran mayora de ellas) [118] . Por el contrario, la clulas que expresan la telomerasa (clulas germinales, clulas fuente y linfocitos proliferativos) tienen una vida ms prolongada y mayor riesgo de acumular mutaciones (especialmente en caso de fallo funcional, por ejemplo de p53) [118]. El condrocito es una clula aparte . La falta de vascularizacin, la ausencia de proliferacin de los linfocitos a edad adulta y la lentsima renovacin de la matriz con vida media prolongada de sus componentes principales (colgeno de tipo II y agrecanos) podran otorgar al cartlago una especie de proteccin contra el envejecimiento. Despus de una fase de crecimiento y osificacin endocondral, caracterizada por un proceso de maduracin celular que lleva al condrocito a la hipertrofia y a la muerte por apoptosis, algunos condrocitos sobreviven en el cartlago articular adulto [5] . Se encuentran en un estado de disminucin drstica de la velocidad del proceso, que se caracteriza por mitosis escasa o nula [5]. En el cartlago normal del adulto an joven, las clulas estn en fase G0 no replicativa [5, 119]. Al dividirse slo un poco, el condrocito est a salvo de la senescencia replicativa. En esas condiciones, la apoptosis (muerte programada natural) pierde mucha velocidad, en parte por inhibicin de las caspazas, responsables de la desnaturalizacin del cido desoxirribonucleico (ADN) [7]. Adems, es conveniente recordar que el condrocito adulto deriva de un proceso complejo de diferenciacin, ampliamente regulado por diferentes factores de crecimiento (FGF b , TGF b , Ihh). El condrocito adulto se encuentra, en cierto modo, bloqueado en una etapa preproliferativa. Ahora bien, la concentracin de esos factores de crecimiento en el cartlago adulto no se conoce con precisin. Un desequilibrio de los factores podra desencadenar el proceso de maduracin del condrocito hacia la proliferacin y la muerte por apoptosis. Sin embargo, la proteccin contra la apoptosis natural podra disminuir de manera espontnea con el envejecimiento. En un estudio reciente a partir de 27 donantes de edades diferentes (1-87 aos), se comprob in vitro que con el envejecimiento se reduce la actividad mittica y la longitud del telmero (que brinda proteccin contra la accin de las enzimas sobre el cromosoma) y que aumenta la expresin de la b-galactosidasa como indicio de la senescencia de la clula [120]. Senescencia inducida o prematura. La senescencia de cualquier clula puede ser producto de otros factores que, incluso en las clulas telomerasa-positivas, son responsables de un proceso de senescencia prematura o inducida. Dichos factores provocan alteraciones del ADN que desencadenan la activacin de molculas especializadas en la reparacin del genoma p53 y p16 [120]. Aceleracin del proceso apopttico con la edad como respuesta al estrs mecnico. Una alta carga mecnica aplicada in vitro sobre explantes de cartlago humano produce ms de un 30% de clulas en apoptosis y se acompaa de deplecin concomitante de GAG (por liberacin de las enzimas de los cuerpos apoptticos?) [81]. En el cartlago senescente, y en virtud de la

claudicacin de la matriz que envejece, fuerzas mecnicas incluso normales podran manifestarse por microfracturas (inframacroscpicas) de la red colgena articular y/o del hueso subcondral [121]. Esos golpes impulsan al condrocito a un proceso de reparacin, pero a raz de una modificacin de la matriz que circunda al condrocito, ste muestra tendencia a desdiferenciarse o a acelerar su maduracin, tras lo cual pasa por una etapa proliferativa y avanza hacia la muerte por apoptosis [122]. Del estrs mecnico a la muerte del condrocito: cules son los factores proapoptticos? Es preciso insistir en la accin de dos agentes deletreos: el NO y el estrs oxidativo, que probablemente actan en conjunto. El NO (xido ntrico) aparece como el factor proapopttico principal y tambin como inhibidor de las sntesis, sintetizado por NO sintetasas bajo la influencia de IL1 [122-124]. Sin embargo, el NO tiene una vida media muy corta y acta parcialmente en conjunto con los radicales libres, con objeto de formar peroxinitritos txicos para el metabolismo celular. El condrocito puede morir por necrosis (accin predominante de los radicales libres) o por apoptosis (accin predominante del NO). El estrs oxidativo, que se expresa como una produccin aberrante de derivados oxigenados, se desencadena apenas se produce la lesin molecular de la matriz. La tensin de oxgeno no es nula, sobre todo en las capas superficiales del cartlago. Los radicales libres, entre otros, podran inhibir la produccin de Hif 1a, un factor anablico que hace posible la secrecin de enzimas de la gliclisis y de otros factores metablicos de la clula. Por el contrario, la accin de factores de crecimiento podra proteger la clula del estrs oxidativo. Es lo que se sugiere en un artculo reciente acerca del receptor del IGF-I [125]. En resumen, el equilibrio entre supervivencia y muerte del condrocito responde sin duda a procesos complejos que determinan la cantidad de factores de supervivencia y de factores proapoptsicos.

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X. Chevalier (xavier.chevalier@hmn.ap-hop-paris.fr). Service de rhumatologie, Hpital Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France. P. Richette. Service de rhumatologie, Hpital Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France. Hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75475 Paris cedex 10, France. Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chevalier X., Richette P. Cartlago articular normal: anatoma, siologa, metabolismo y envejecimiento. EMC (Elsevier SAS, Paris), Aparato locomotor, 14-015, 2005.

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Ttulo del artculo: Cartilage articulaire normal : anatomie, physiologie, mtabolisme, vieillissement
Algoritmos Illustraciones complementarias Vdeos / Animaciones Aspectos legales Informacin al paciente Informaciones complementarias Autoevaluacin

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