PANCREAS ENDOCRINO HISTOLOGíA

98% de la glándula y está compuesta por estructuras tubuloalveolares, histológicamente similares a las de las glándulas salivares; cc¡nsta de acinos secretores y sistemas de conductos que producen enzimas digestivas, principalmente amilasa, tripsina y lipasa; adernás, un lÍquido rico en bicarbonato. Todas estas secreciones son liberadas en el
lumen del intestino delgado

El páncreas actúa como glándula exocrina y endocrina. La porción exocrina corrstituye el

El páncreas endocrino está conformado por los islotes de Langerhans, estructuras de forma ovoide , con una población heterogénea de células, distribuidos ampliamente entre el tejido acinar" En los humanos existen alrededor de dos millones de islotes, que representan aproximadamente el2% del peso de la glándula. Se encuentran curatro tipos de células: A, productoras de glucagón, B, de insulina, D de somatostatiner y F, de polipéptido pancreático (también denominadas células PP).
Las células B son las más numerosas -del 60 ¿rl 70% del total-- y se encuentran en el centro del islote; las células A se encuentran en la periferia, representan el20oA del total el resto está conformado por células D y F, también en la periferia. El islote está ricamente vascularizado por capilares fenestrados y su rata de perfusión es varias veces mayor que la del tejido acinar que lo rodea, síguiendo una direlcción del centro a la periferia. Esto permite una regulación paracrina, ejercida primordialmente por las células B sobre las A, esencial en el control hormonal de la glícemia. HORMONAS PANCREÁTICAS
INSLILINA

A. Naturaleza química:

La insulina es una proteína pequeña (PM 6.000 Da), formada por dos
polipeptídicas c

y

cadenas

p de longitud desigual

Biosínfesrs La insulina se sintetiz, retículo endoplásmico, como una gran preprohormona.. La ", preproinsulina contiené "n señal de 23 aminoácidos y en el lumen del retículo se un péptido separa del resto de la molécula, la cual luego se pliega como una cadena polipeptídica de BO aminoácidos, y permite a su vez la formación de los puentes disulfurro; como consecuencia las cadenas o y P se unen entre sí por un segmento que en el ser humano tiene 31 aa (péptido C). Dicha molécula recibe el nombre de proinsulina. Una vez ingresa al aparato de Golgi, la prolrrsulina, por intervención de peptidasas, se separa en insulina más péptido C y se forman los gránulos.

Ante estímulos apropiados, Ios dos componentes-- insulina y péptido C-- contenidos en los gránulos, se secretan mediante el procesr: d<¡ exocitosis, en cantidades equimolares, hacia los capilares fenestrados que rodean el islote. Una pequeña cantidad de proinsulina también se libera durante el proceso de secreción. La insulina, la proinsulina y el péptido C circulan libremente en el plasma. La nredición del péptido C por radioinmunoanálisis se utiliza para determinar en forma indirecta la capacidad de síntesis de insulina en el paciente diabético, debido a que este péptido es muy poco metabolizado por el hígado. Metabolismo
todos los tejidos pueden degradarla, sin embargo, el hígado y el riñón metabolizan el 80% de la hormona liberada a la circulación.

La insulina tiene una vida media circulante de aproximadamente cinco minutos' Casi

B. Función

hormonal:

La función primordial de la insulina es homeostática, dado que interviene en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas, en especial sobre los primeros, ejerciendo un papel esencial en la regulación de la glicemia. Presenta además una fúnción trófica impoúante, al intervenir en los procesos de crecimiento y desarrollo
durante los periodos fetal e infantil.

Mecanismo de acción:
La acción de la insulina requiere inicialmente de su unión a receptores localiz¿tdos en la membrana citoplasmática. La unión de la insulina al receptor modifica su conformación e inicia el proceso de autofosforilacién. Como consecuencia, se desencadenan respuestas de fosforilación de aminoácidos tirosina de algunas proteínas citoplasmáticas, Io cual produce su activaciÓn o inactivación.

C. Efectos fisiológicos:
fisiológica:
lncrementa el transporte a través de la membrana celular de la glucosa, los ácidos grasos, el potasio y el magnesio; 2) estimula Ia actividacl de Ia Na*K* ATPasa; 3) incremeñta la glucólisis, ia glucogenogénesis, la lipogénesis, la síntesis proteica y la formación de DNÁ Y RNA; 4) lnhibe la glucogenólisis, la urogénesis, la proteólisis, la Iipólisis, y la cetogénesis.

La insulina ejerce múltiples efectos sobre el metabolismo, de marcada inrportancia

1)

Efectos sobre el metabolismo de /os carbohidratos:

captación de la glucosa por las células y su utilización a través de las diferentes vías y metabólicas. Actúa principalmente sobre tres órganos blanco: el músculo, el hígado el tejido adiposo.

La insulina es el único agente hipoglicemiante realmente imporlante. Estimula la

EI sistema de transporte de glucosa por difusión facilitada utiliza proteínas transportadoras en las membranas citoplasmáticas, que pertenecen a una superfamilia de transportadores (GLUT1 a7). La insulina procluce traslocación de GLUT4 (localizados en las membranas de vesículas intracelulares), l-racia Ia membrana citoplasmática de las células del músculo esquelético, el músculo cardíaco, el tejido adiposo y el fibroblasto, por lo cual se les denomina a éstos tejidos como insulinodependientes. Mediante este proceso, se provee aproximadamente el 40% de glucosa a los tejidos, el 80% de este valor al músculo.
Además del GLUT4, en el músculo y en el tejido adiposo, se encuentran transportadores GLUT1, independientes de la insulina y responsables de Ia captación de la glucosa en condiciones basales.

El transporte de glucosa facilitado por la insulina no tiene lugar en la mayoría de las células del Sistema-Nervioso Central, (exceptuando algunas áreas del hipotálamo lateral donde se encuentran GLUT4), el eritrocito, la mucosa intestinal, el epitelio renal, la placenta ni el hígado, donde se encuentran GLUT'I y GLUT3; a estos tejidos se les denomina no insulinodepend ientes.

La insulina estimula además el transporte de glucosa a través de la
mitocondrial y, probablemente, en el retículo endoplásmico.

membrana

lnmediatamente después de haber ingresado a la célula, la glucosa puede seguir por lo menos cinco vías metabólicas: entre otras la glucólisis, glucogenogénesis.

En el hígado y en el músculo favorece tra síntesis de glucógeno por induc<;ión de la glucoquinasa, la hexoquinasa y la glucogenosintetasa; inhibe a su vez la fosforilasa hepática y muscular.
Efectos sobre el metabolismo de /os lípidos:

Como el metabolismo de los lípidos y el de los carbohidratos comparten la tarea de suministrar energía al organismo, cualquier factor que afecte el metabolismo de los carbohidratos afectará directa o indirectamente el de los lípidos. Varios productos del metabolismo de la glucosa intervienen para iniciar y miantener la lipogénesis en el hígado y en el tejido adiposo.
De esta manera, en el tejido adiposo, el incremento de la captación y oxidación de la glucosa mediante la vía glucolítica, favorece el depósito de triglicéridos al suministrar u glicerolfosfato para su síntesis.

La insulina estimula la lipoproteín lipasa (LPL) ¡rresente en el endotelio capilar, la cual facilita la liberación de ácidos grasos libres provenientes de los quilomicrones, y de las VLDL para su posterior captación por las células adipocíticas. lnhibe por el contrario, la Iipólisis, mediante la inhibición de la lipasa sensible a hormona.

Efectos sobre el metabolismo de /as proteínas: La insulina ejerce un efecto anabólico; e§timula la síntesis de DNA y RNA; favorece la transcripción e incrementa la síntesis proteica, principalmente de proteínas estructurales" Igualmente, estimula el transporte de aminoácidos al interior de la célula,

iosforilación de la glucosa, la glucólisis, la glucogenogénesis, la lipogénesis y la síntesis protéica. En el músculo estimula la captación cle la glucosa, la gucogenogénesis y la síntesis proteica. Finalmente, en el tejido adiposo, favoreoe la captación de la 5¡lucosa, la glucólisis, y la lipogénesis.

En resumen, los efectos fisiológicos de la insulina sobre el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas, en el hígado, músculo y tejido adiposo, en términos generales son semejantes, aunque no de igual magnitud; en el hígado favorece la

GLUCAGÓN

A. Naturaleza química:
El glucagón es un polipéptido de 29 aa, con un peso molecular de 3.485 Da. Todos sus aminoácidos son de configuración L; al parecer, es necesaria la integridad de la mayor parle de la molécula para conservar su actividad biológica. C. Función hormonal:

La función del glucagón es homeostática; interviene en el metabolismo de los carbohidratos y los lipidos, ejerciendo un papel importante sobre la regula<;ión de la
glicemia.

Mecanismo de acción
EI glucagón se une a receptores en serpentina de la membrana celular citoplasmática, acoplados a la proteína Gscr; estimula la formación de AMPc intracelular, y Ia activación posterior de proteínquinasas A, modificando procesos metabólicos y la síntesis enzimática dependientes de la hormona. D. Efectos Fisiológicos hiperglicemiante, lipolítico ycetogénico. Sus principales tejidos blanco son el hepático y el adiposo.

El glucagón es el principal antagonista funcional de la insulina debido a sus efectos

Efectos sobre el metabolismo de /os carbohidratos
fosforilaciÓn enzimáticá, la conversión de la fosforilasa b inactiva en fosforilasa a activa, la síntesis de glucosa-6 fosfatasa que defosforila la glucosa-O-fosfato para obtener glucosa. lnhibe a su glucógenosintetasa, esenciales en la síntesis de iez las enzimas glucoquinasa

El glucagón estimula la glucogenólisis hepática al activar, mediante

y

glucógeno hepático ( glucÓgenogenesis)'

El glucagón, además, estimula la gluconeogénesis, mediante la activación de las enzimas: piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa y fructosa-1, 6-difosfatasa. lncrementa la neoformación de glucosa mediante la utilización del glicerol, el lactato, el piruvato, y los aminoácidos gluconeogénicos, principalmente la alanina.
Efectos sabre el metabolismo de /os lípidos
El glucagón es una hormona lipolítica, que ejerce su efecto en el tejido adiposo y en el hígado. En el tejido adiposo, activa la lipasa sensible a hormonas, incrementando Ia liberación de ácidos grasos libres hacia el plasma; en el hígado ellos son utilizados, mediante la formación de lipoproteínas de rnuy baja densidad (VLDL), como fuente de energía en el proceso de beta oxidación, o en los _procesos de gluconeogénesis y
cetogénesis.

REGULACIÓN FISIOLÓGICA DE LA GLICEMIA
La concentración de la glucosa plasmática, en condiciones basales, después de un ayuno mÍnimo de doce horas en el adulto euglicémico, conserva un rango de 74 a ',l06 mg/dl en sangre venosa (4,1-5,9mM) y está cuidaclosamente regulada por un sistema homeostático en el que participan y varios factores hormonales. Por encima y por debajo de este rango se producen hiperglicemia e hipoglicemia, respectivamente.

La regulación de la producción hepática de la glucosa depende primordialmente de los niveles plasmáticos de insulina y glucagón. Cualquier cambio en la utilización tisular de glucosa variará su concentración plasmática, lo cual a su vez modificará la secreción de estas hormonas, a fin de restaurar la glicemia. Así, por ejennplo, si la utilización periférica aurnenta, la glicemia disminuye, el nivel de insulina desciende, el de glucagón aumenta y el sistema se readaptará aumentando la liberación hepática de la glucosa. Este sistema de control es, además sensible a otra serie de moduladores endocrinos: hormonas tiroideas, corlisol, somatotropina, catecolaminas. Por lo tanto, el mantenimiento de la glicemia representa la suma total del papel del hígado, de los tejidos periféricos, así como las influencias neuroendocrinas que potencialmente puedan regular la producción y utilización de la misma.

A.

Respuesta al ayuno:

ausencia de alimentos, la única fuente de glucosa plasmática es el hígado, el cual Iibera una cantidad aproximada de 10 g/h, a fin de mantener el valor de glicemia dentro de los límites norrnales. Débe incrementarse en este órgano, además de Ia liberación de glucosa mediante Ia glucogenólisis, la utilización de aminoácidos y ácidos grasos, para el proceso de gluconeogénesis. lntervienen en esta situación, el glucagón, la somatotropina y el cortisol. La secreción de insulina, por el contrario, se encuentra ihibida.

En

B. Respuesta a la ingesta de carbohidratos:
Luego de la ingestión alimentaria, el nivel de glucosa plasmática raramente se elevará por encima de 1SOmg/dl, dado que aumenta la secreción de insulina y disminuye la de glucagón. Esta respuesta comienza desde la fase gástrica e intestinal, al estimularse la

secreción de las hormonas incretinas (GLP-|, gastrina, CCK, enteroglucagón y GIP), ante la presencia de glucosa en el lumen intestinal" Así pues, estas modificaciones hormonales dan lugar a un cambio en la respuesta del islote pancreático. A medida que los substratos (glucosa, aminoácidos) desaparecen de la sangre, como consecuencia de su utilización por los tejidos, el sistema regresa a su situaciÓn basal.

Mediante la intervención de la insulina, en el hígado se incrementa la glucogenogénesis y la lipogénesis; en el tejido adiposo se incrernenta Ia lipogénesls; en el músculo se incrementa la captación de glucosa y aminoácidos, Ia glucógenogenesis y la síntesis proteica.

C. Respuesta al ejercicio:

A pesar del cambio en la utilización de los substratos durante el ejercicio, el nivel de

glicemia permanece constante. Con cualquier nivel de ejercicio, aumenta la utilizaciÓn muscular de glucosa, independientemente de un cambio en la concentraciÓn plasmática

de la insulina, pero no ocurre en ausencia de ella. A medida que se produce la captación tisular de la glucosa, su liberación hepática debe aumentar. El mecanismo de adaptación varia con la intensidad y duración del mismo. Durante un ejercicio leve, el tono vagal disminr-rye y la actividad simpática presenta un incremento relativo; disminuye por lo tanto la secreción de insulina, se estimulan los procesos de glucogenólísis y lipólisis en el hígado y en el tejido adiposo, con el incremento subsecuente de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres.

Durante el ejercicio moderado la estimulación simpática es mayor, la secreción de insulina disminuye aún más y la de glucagón aumenta. Como consecuencia de esto se incrementan la gluconeogénesis y la lipólisis. lntervienen además, en este fenómeno, la somatotropina y el cortisol.
DIAtsETES MELLITUS

Un nivel de glicemia de 126mg/dl (7rnM) o superior, de manera sostenida, indica diabetes mellitus, enfermedad que afecta el 3 - 5oA de la población de los países

desarrollados. La diabetes mellitus es un desorden metabólico, el cual se debe a deficiencia de insulina absr¡luta o relativa, o a la resistencia en los tejidos a la misma" Aunque su signo cardinal es la hiperglicemia, no solamente afecta la homeostasis de los carbohidratos, sino taml¡ién la de los lípidos y proteínas. La Diabetes se clasifica en tres tipos:

A.

como una Existe inmunolÓgicamente. B, mediada de las células consecuencia de Ia destrucción presenta (HLA), Se asociación con elementos del complejo mayor de histocompatibilidad repentina. y manera inicia de y se niñez adolescencia las durante con mayor frecuencia

Diabetes

tipo 1: Diabetes Mellitus Insulino Dependiente (DMID); resulta

B.

Diabetes tipo 2. Diabetes Mellitus No lnsulino Dependiente (DMNID); Afecta a aquellos pacientes quienes presentan resistencia a la acción de la insulina en los tejidos, asociado a cierto grado de disminución en su secreción, pudiendo predominar cualquiera de los dos estados. Se presenta con mayor frecuencia en el adulto, con edad mayor de 40 años y existe una alta correlaciÓn con sobrepeso y

obesidad. Su desarrollo es más lento y en comparación con la anterior.

la

sintomatología es de menor severidad

C. Diabetes Gesfacional :(DG), se define como un estado de hiperglicemia sostenida que se inicia durante la gestación. Una vez termine la gestación se evalúa
nuevamente para reclasificar el diagnóstico.

Alteraciones metabólicas en Ia Diabetes Mellitus:

A

l\lteraciones en el metabolismo de los carbohidratos:

Debido a la deficiencla de insulina y, a su vez, i,t^ hipersecreción de glucagón (principalmente en la DMID), se incrementa la salida de glucosa hepática y disminuye su captación en los tejidos periféricos; lo cual produce hiperglicemia sostenida con aumento de la osmolalidad plasmática y deshidratación celular.

Se produce además, en el riñón, una diuresis osmótica como consecuencia

estado de deshidratación, la cual trata de compensar el paciente ingestión de líquidos, ante la sed intensa (polldipsia).

consecuencia un incremento de la eliminación urinaria (poliuria); se agrava más el con el incremento de la

del incremento de la carga de glucosa filtrada, que sobrepasa la capacidad de reabsorción por los túbulos; la glucosa no reabsorbida ejerce un efecto osmótico intraluminal, impidiendo la reabsorción parcial de líquidos y de electrolitos; se produce como

Debido a la presencia de células insulinodependientes para la captación de glucosa en el núcleo ventromedial del hipotálamo (glucostato), en el paciente diabético se estimula significativamente el apetito y la ingestión alimentaria (polifagia).

Además de estas complicaciones metabólicas a corto plazo, un estado de hiperglicemia sostenida por un largo período, se asocia con complicaciones diabéticas tales como: enfermedad coronaria, nefropatía, angiopatía y neuropatía.

B Alteraciones en el metabolismo de los lípidos y las proteínas.
Ante Ia deficiente utilización de la glucosa por las células y la ausencia del efecto insulínico en el tejido adiposo, se estimula la lipólisis y aumentan los niveles de ácidos grasos libres en el plasma, que son utilizados como fuente alterna de energía en los tejidos, mediante el proceso de beta oxidación. se genera así una gran cantidad de moléculas de AcetilCoA y su utilización, en el hígado, por el proceso de cetogénesis,
incrementándose la cetonemia, lo cual puede desencadenar una acidosis metabólica. A mediano y largo plazo, se incrementan los niveles de VLDL, LDL y colestrol en el plasma, que determinan en el en el paciente diabético, el desarrollo de enfermedad aterosclerótica.

El metabolismo proteico también se altera de una manera significativa, se estimula el catabolismo _principalmente en el músculo_ y se aumenta la liberación de anrinoácidos, los cuales son utilizados en el hígado mediante la gluconeogénesis, con pérdida de peso corporal y depleción de la masa muscular.

H¡POGLICEMIA

El mantenimiento de Ia glicemia es de crítica importancia para la supervivencia, debido a que la glucosa es la principal fuente energética para el sistema nervioso central, el cual no puede sintetizarla ni almacenarla. Una hipoglicemia severa breve puede causar profunda disfunción cerebral, y si es prolongada, puede causar muerte cerebral. Generalmente, los síntomas de hipoglicemia se presentan ante una glucosa plasmática inferior a 45 mgldL; este nivel de "hipoglicemia" puede ser variable, dependiendo de factores relacionados con la edad y las condiciones metabólicas del paciente.
Existen dos formas básicas de hipoglicemia: la postabsortiva y la posprandial: en la forma postabsortiva o de ayuno, los sÍntomas se presentan usualmente en la mañana, antes de tomar el primer alimento o a cualquier hora del día, generalmente cuatro o cinco horas después de la última comida. Puede tener como causa principal la disminución en Ia producción hepática de glucosa o el incremento en la utilización de la misnra por los tejidos periféricos. hipoglicemiantes orales, cuando no hay un ajuste adecuado enire la insulina y la dieta; en pacientes con enfermedades hepáticas y renales, o después de consumo reciente de alcohol. En muy pocos casos se debe a la presencia de insulinomas u otros tumores, o por deficiencia de hormonas contrareguladoras de la insulina (glucagón, hormonas tiroideas, cortisol, somatotropina).

Se

presenta también

en

algunos pacientes diabétictrs tratados con insulina

o

En las formas postprandiales o reactivas, Ia hipoglicemia se presenta exclusivamente después de las comidas, durante las cuatro horas siguientes. Ocurre principalmente en pacientes con antecedentes quirúrgicos del tracto gastrointestinal, en quienes el vaciamiento gástrico se acompaña de excesiva liberación de insulina. Se ha demostrado
en algunos pacientes, síntomas postprandiales, como nerviosismo, temblor y taquicardia, sin demostrarse claramente una hipoglicemia clínica.

Los sintomas caracterÍsticos de la hipoglicemia se relacionan principalmente con el deficiente aporte de glucosa al sistema nervioso central (neuroglucopenia): nerviosismo, palpitaciones y sudoración por la estimulación del sistema nervioso simpático, seguidos de irritabilidad, cefalea, mareo y sensación de hambre. Puede presentarse confusión
mental y, en casos graves, coma hipoglicémico.

Como respuesta fisiológica a la hipoglicemia, se estimula la liberación de hormonas hiperglicemiantes: glucagón, somatotropina y cortisol, catecolaminas, que contribuyen al restablecimiento de la glicemia en la mayoría de loa pacientes; en algunos casos debe recurrirse a la administración de glucosa por vía oral o intravenosa.

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