Seminario

El Ejercicio Actual de la Medicina

HELICOBACTER pylori ( H pylori )

*FERNANDO TORRES VALADEZ CIRUJANO GASTROENTERLOGO ALBERTO GARCA MENNDEZ GASTROENTERLOGO ENDOSCOPISTA ALEJANDRA ZRATE OSORNO HISTOPATLOGA
* HOSPITAL DE LA BENEFICENCIA ESPAOLA Regresa

1.- INTRODUCCIN Y OBJETIVO Desde siempre los estudios biolgicos se han centrado en conocer las condiciones en que pueden desarrollarse los seres vivos, y como ejemplos sencillos los siguientes: estudios de las temperaturas, las concentraciones de oxgeno, las presiones atmosfricas, los nutrientes, etc. de su habitat adecuado; y desde el punto de vista de su homeostasis interna, se ha mostrado la importancia del equilibrio hidroelctrico y cidobsico de sus estructuras celulares, conocindose que para el buen funcionamiento de las mismas, y sobre todo en los humanos se considera indispensable la presencia de un pH adecuado y casi neutro, situacin que obedece a pautas universales ya establecidas, en donde se toleran desviaciones mnimas corregibles por mecanismos internos o por ayudas externas. Pero tambin se acepta que las nociones bsicas del conocimiento biolgico y por supuesto con evidencias cientficas, dichas nociones pueden ser sacudidas y obligadas a modificar lo establecido, y estar preparadas para aceptar que pueden aparecer nuevos horizontes, que ya existan, pero no identificados en relacin a condiciones extremas, en donde la presencia de seres vivos no fuera posible, pero que s existen. Sin duda se acept siempre que la vida celular del organismo humano implica la necesidad de un pH alrededor de 7, interno y externo, por lo que por extensin y deducciones lgicas, se acept que por la acidez de la secrecin gstrica con pH de 1.5, el medio era necesariamente destructor de microorganismos y casi se le consider como un medio estril y slo modificable por circunstancias patolgicas, que abatieran la acidez como en las gastritis crnicas y con atrofias de la mucosa, en donde un ambiente menos cido, si permite o facilita la presencia de bacterias e incluso hongos ( 1 ). Pero se present un hecho histrico, un descubrimiento cientfico que cimbr el ambiente cientfico de la medicina, de la bacteriologa y sobre todo de la gastroenterologa y de otras ciencias, y que fue la demostracin indiscutible de que en el estmago y sobre la mucosa gstrica, viven bacterias que colonizan y lesionan al epitelio y afectan a toda la economa. El aporte cientfico, indiscutible, contundente de la presencia de cepas bacterianas en la mucosa gstrica, preparadas para tolerar condiciones extremas de pH de 2 o menos, colonizar y llenar por lo menos dos de tres posibilidades en las relaciones de un hospedero (cuerpo humano y su estmago) y de un husped (bacteria), comensalismo, parasitismo o simbiosis, lo dieron los investigadores australianos Barry Marshall patlogo-bilogo y Robin Warren gastroenterlogo-clnico, en 1982 que identificaron y cultivaron una bacteria, gram negativa, microaeroflica, de forma espiral y cuya colonizacin y desarrollo en la mucosa gstrica, representa un factor etiopatognico indiscutible para ocasionar dispepsias , gastritis, lceras duodenales y gstricas, procesos linfoproliferativos parecidos a los linfomas e incluso ser un factor facilitador de adenocarcinoma ( 2, 3 ). A esta comunicacin cientfica se le reconoce como uno de los fenmenos extraordinarios de las investigaciones biomdicas modernas y que su bacteria la de Marshall y de Warren, ocupara un papel protagnico en el inters progresivo de investigadores de todo el mundo, en

diversos campos: clnico, bacteriolgico, de anatoma patolgica, epidemiolgico, farmacolgico, inmunolgico, gentico, etc. como lo demuestra el hecho de que basta solicitar en un servidor de internet informacin sobre las palabras Helicobacter pylori, para que la repuesta inmediata sea de miles de publicaciones en los ltimos 25 aos, e incluso de que la bacteria tenga el privilegio de una publicacin propia y exclusiva ( 4 ). El descubrimiento mencionado, dado a conocer no en revistas cientficas australianas ( la sociedad de gastroenterologa de Australia no acept el informe prelimina en forma de carta ) sino por la revista LANCET, en donde su cuerpo editorial se interesa por el hecho fundamental y con base cientfica, de que por primera vez se tuvieran las evidencias de que las gastritis y las lceras ppticas, pudieran tener una etiologa infecciosa y por supuesto recibir tratamiento con antibiticos. Esta posibilidad al principio no fue aceptada fcilmente ya que desde el principio del siglo XIX, se asoci a la enfermedad ulcerosa pptica gastroduodenal, a factores etiopatognicos directos o primarios como el cido gstrico en pacientes hipersecretores (dogma: no cido no lcera ) y al estrs vinculado a una vida angustiante dando forma a teoras psicosomticas y a factores secundarios como el alcohol, tabaquismo, medicamentos, alimentos irritantes, el caf, e incluso se habl por aos de personalidad y predisposicin familiar ulcerognica, pero hasta antes de 1982, no se pens en una etiologa bacteriana ( 5, 6 ). Pero los investigadores australianos, no slo dieron un papel protagnico a la bacteria Helicobacter pylori, sino que tambin nuevamente se lo dieron a la mucosa gstrica en relacin a sus funciones secretoras, hormonales y nerviosas con la produccin del cido clorhdrico en situaciones normales, de hipersecrecin y las formas de disminuirlo. Las investigaciones llevaron a sus autores a tres premios Nobel, uno a principios del siglo XX en 1904 ao en que el galardonado fue I. P. Pavlov, por sus investigaciones en relacin a la estimulacin neuro-refleja de la secrecin del cido gstrico. El segundo premio fue para el investigador J. W. Black, que siguiendo los conceptos de L. Popielski de que la histamina estaba involucrada en la estimulacin de la secrecin del cido gstrico, tuvo el mrito de identificar los receptores H2 de antagonistas de histamina; el descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2, y su utilidad en el control de la secrecin gstrica y de la cicatrizacin de las lceras ppticas, fue considerado un avance cientfico sensacional. Despus el importante descubrimiento de los ms poderosos inhibidores de la bomba de protones de las clulas parietales gstricas ( IBP ) y de alta efectividad en la aceleracin de la cicatrizacin de las lceras ppticas, no fue motivo de de merecer un premio Nobel, por lo que el tercer premio y adjudicado en el ao de 2005, fue para Marshall y Warren en fisiologa y medicina por sus descubrimientos y aportaciones sobre Helicobacter pylori, y su relacin causal en patologas gastroduodenales ( 7 ). Actualmente se conoce que el Helicobacter pylori es el responsable de la infeccin bacteriana crnica mas comn en el mundo, estimndose que la prevalencia est por arriba del 50 %, y an cuando este microorganismo esta presente en gran parte de la poblacin mundial, no se le ha podido considerar como un microbiota habitual, por el hecho de que su presencia siempre produce una respuesta inflamatoria en grado variable de los infectados, lo que representa un verdadero problema de salud, que es diferente para pases desarrollados con prevalencias que varan en cifras de 5 al 10 %, en comparacin con las reportadas en pases en desarrollo con cifras que alcanzan hasta el 90 %, como es el caso de los pases de Africa y de latinoamrica, includo Mxico ( 8 ). En relacin a estas diferencias los factores que ms se mencionan son: el nivel socioeconmico y el de salud ambiental ( 9 ). Por lo mencionado esta revisin, pretende como objetivo, el que represente un documento de informacin, fcil de leer, dirigido a estudantes de medicina y que sea una ayuda para el ejercicio profesional de los mdicos generales y de primer contacto, con la intencin de que se interesen en el tema de la infeccin crnica por Helicobacter pylori, como un problema de salud nacional, que se justifica por la alta prevalencia, que supera la cifra de 70 % de infectados en Mxico. Por lo que para mitigar las consecuencias de dicha situacin, es necesario el esfuerzo de todos los involucrados en la atencin de asistencia mdica y en trabajos de prevencin de todos los das, y comprometerse para que en Mxico se logre alcanzar el nivel de pas desarrollado en salud ambiental y para todos. 2.- HISTORIA Sin duda la asociacin entre Helicobacter pylori con las gastritis fue observado por primera vez por Warren en 1979, y la bacteria cultivada hasta 1982, pero la historia del microrganismo tiene mltiples antecedentes que se remontan a la importante poca de la caza de microbios de los finales del siglo XIX y principios del XX, y de los mencionados unos ms que otros son los siguientes:

En 1875 Bottcher y Letulle investigadores alemanes descubren una bacteria en la base y en los bordes de lceras gstricas, y sugieren como hiptesis que la bacteria puede ser causa de la enfermedad ulcerosa, pero como no pudieron cultivar a la bacteria, la informacin no fue motivo de atencin y fue olvidada ( 6 ). En 1893 Bizzozero identifica bacterias de forma espiral en la mucosa gstrica de perros, infiltrando las glndulas e incluso dentro del citoplasma y vacuolas de las clulas parietales; dicho organismo fue nombrado despues Helicobacter bizzozeroni en 1996. En 1896 Salomon describe la misma bacteria en el estmago de ratas (en otras publicaciones se menciona que fue en gatos ). En 1899 Walery Jaworski en Cracovia estudiando aspirados gstricos de humanos, describi bacterias alargadas de forma espiral, a las que denomino Vibrio regula, siendo el primer investigador en informar la posible participacin de este microorganismo en las enfermedades gstricas, y an cuando el estudio fue incluido en un libro de gastroenterologa, no tuvo la difusin que mereca por que se public en polaco ( 7 ). En 1906 Krienitz( otras publicaciones lo nombran Karientz ) encuentra bacterias espirales en la mucosa de de estmagos de pacientes que tuvieron cncer. En 1921 Edkins describe la presencia de Helicobacter felis en gatos. ( descubri a la gastriana en 1905 ) En 1938 la asociacin entre espiroquetas e inflamacin gstrica en monos macacos es descrita por Doenges; este autor report tambin la presencia de dichos microorganismos en el 43 % de estmagos humanos estudiados en necropsias. En 1940 Freedberg y Barron confirm que las espiroquetas descritas por Doenges no tienen un papel etiolgico en las enfermedades gstricas del hombre. Pero tambin en el mismo ao Gorham postul la hipteis de que una bacteria acidfila era la causa de lceras gstricas ( 9, 10 ). En 1979 Robin Warren identifica una bacteria, estudiando las biopsias gstricas de un paciente con gastritis crnica activa, inicindose en dicho ao la era del Helicobacter pylori; las investigaciones del patlogo Robin Warren continuan estudiando biopsias de de pacientes con gastritis, describiendo bacterias en forma de espirales localizadas entre la capa mucosa y la superficie del epitelio, y durante dos aos confirma dicho hallazgo; pero su mrito lo represent sin duda el asociar la presencia de la bacteria como posible factor etiolgico o causal de alteraciones inflamatorias de grado variable de la mucosa gstrica del hombre. En 1981 el gastroenterlogo clnico Barry Marshall confirma y apoya los descubrimientos del patlogo, y en 1982 logran el cultivo de la bacteria del moco obtenido de once pacientes con gastritis demostradas tambin en biopsias, y lo contrario la ausencia de bacterias en biopsias de estmagos de pacientes normales. En 1983 ambos autores comunican sus observaciones, con estudios histopatolgicos y tinciones de plata y al germen lo denominan Campilobacter pyloridis y despus Campilobacter pylori ( corrigiendo la gramtica latina ). Ese mismo ao logran identificar al bacilo en el cultivo de moco gstrico, hecho que en mltiples comunicaciones lo denominan como fortuito, por tratarse de un cultivo olvidado por varios das ( 10 ). En 1985 Barry Marsall para demostrar la patogenicidad de la bacteria, se autoinfecta ingiriendo una cepa de bacilos cultivada y obtenida de un paciente de 66 aos con diagnstico de dispepsia no ulcerosa, y a las dos semanas tiene la misma sintomatologa manifestada por crisis de dolor en epigstrio, nauseas y vmitos, se le realiza endoscopia y en las biopsias de su propia mucosa gstrica se identifican los bacilos; en unas publicaciones se describe que cur espontneamente ( 11 ) y en otras que recibi tratamiento con sales de bismuto y metronidazol ( 12 ). Independientemente a estas dos aceveraciones, lo importante del mismo hecho, lo representa la contundencia de la comprobacin de haber cumplido los postulados relacionados a los padecimientos de origen infeccioso. En 1987 Morris tambin ingiere el bacilo que le ocasiona gastritis requiriendo tratamiento con un antibitico para lograr su erradicacin ( 13 ). En 1989 en la 2 Reunin del Grupo Europeo para el estudio del Campilobacter en Ulm Alemania, y por estudios filogenticos y del ADN bacteriano se concluy que el gnero debera ser el de Helicobacter, reconocindose adems como la nica bacteria relacionada con las gastropatas, y cuya diferencia principal con el campilobacter es la de que el Helicobacter es una bacteria que tiene flagelos en uno de los extremos en nmero variable de cuatro a ocho ( 9 ). La clasificacin aceptada: Reino: Bacteria Clase: Proteobacteria Orden: Campilobacterales

Familia: Spirillaceae, Gnero: Helicobacter Especie: pylori Por la demostracin inobjetable de mltiples estudios posteriores, se conoci que la presencia de la bacteria es a nivel mundial, que la mayora de las personas infectadas permanecen asintomticas, pero que en una proporcin variable que puede ser de un 10 % a 20 % , sin duda, la infeccin es causa de gastritis aguda , gastritis crnica persistente, gastritis atrfica, lceras duodenales y lceras gstricas; adems y que ha sido la preocupacin mayor, es de que los adultos infectados y no tratados, tienen de dos a seis posibilidades de riesgo para desarrollar neoplasias gstricas como adenocarcinoma y tumores parecidos a los linfomas. Con los aos se ha demostrado su asociacin con padecimientos extragstricos ( 14, 15, 16, 17, 18 ). La demostracin contundente de que el Helicobacter pylori es un factor etiolgico en las gastritis, las lceras gstricas y duodenales, es de que se curan con esquemas de erradicacin bacteriana a base de antibiticos y de que las recidivas de las lceras ppticas han disminuido notablemente, como tambin han disminuido las indicaciones de ciruga ( 19 ). Con los aos se ha conocido que los tratamientos de erradicacin del Helicobacter pylori ha dado grandes beneficios, han disminuido las lceras ppticas, pero se ha manifestado una situacin que amerita ser aclarada, y es la del aumento de la enfermedad por reflujo gastroesofgico, el diagnstico frecuente de epitelio de Barret y del aumento del adenocarcinoma de la unin esofagogstrica ( 19, 20 ).

3.- LA BACTERIA El Helicobacter pylori es una bacteria gram negativa, curva, espiriforme, muy mvil, no fermentadora, no oxidante que mide de 2.5 a 4 micras de longitud por 0.5 a 1 micra de ancho, con un mechn de flagelos en uno de sus extremos en nmero de 4 a 8 envainados y que le dan gran movilidad; la forma espiral es ms evidente cuando se le identifica en las biopsias, pero cuando se le identifica en los cultivos la morfologa es ms recta y se aprecian bacterias que han perdido sus flagelos; adems de que se han descrito formas redondas como cocos, habindose postulado tres posibilidades: una de que son formas de resistencia implicadas en la transmisin, que son formas viables pero no cultivables, o de que son formas de bacterias muertas. Como bacteria gram negativa, comparte caractersticas estructurales de ellas, como son la presencia de una membrana plasmtica y una membrana externa; su composicin interna se caracteriza por un complejo constituido por elementos fibrilares nucleares y ribosomas, que se entremezclan entre s, pudiendo mostrar en ocasiones bacterifagos; como hecho importante es de que la vaina de sus flagelos tiene una estructura lipdica exactamente igual a la de la membranan externa, con la misin de proteger a los flagelos de la degradacin del cido ( 9 ). El H pylori se cultiva en preparaciones de agar, es de crecimiento lento, necesitando un medio microaerfilo con concentraciones de O2 de 2 % a 8 % y de CO2 de 7 % a 10 %, lo que muestra que requiere concentraciones de O2 menores a las atmosfricas, necesitando adems hidrgeno y metanognesis como fuente de energa; los medios de cultivo selectivos enriquecidos necesitan nutrientes ( Campy Bap, el de Dent, medio para cultivo de Brucela, de Skirrow, etc. ) y los ms mencionados son: peptona, triptona, extractos de levadura, glucosa, sales como cloruro de sodio, bisulfito de sodio, con 1 % a 10 % de sangre de carnero, de caballo y/o suero fetal bovino, en un pH de 6.6 a 8.4 y temperaturas de 33 a 40.5 grados centgrados ( 9 ). Para el desarrollo se necesita por lo menos seis das de incubacin, identificndose colonias pequeas, transparentes y muy similares a las colonias de Camplylobacter, facililitndose la identificacin, mediante la tincin de las colonias, utilizacin de reaccin de catalasa y de citocromoxidasa positivas y demostrando la accin de ureasa, que rapidamente desdobla a la urea en pocos minutos. Esta prueba es definitiva, ya que no existe otro aislamiento bacteriano de la mucosa gstrica, similar al Helicobacter pylori productor de ureasa ( 21 ). Las dos caractersticas fundamentales de la bacteria para lograr un habitat natural en la mucosa gstrica humana, es la de ser la infeccin bacteriana crnica mas frecuente y extendida y solo superada por el problema de las caries dentarias, y la de mostrar una enorme capacidad de adaptacin a la acidez de la superficie gstrica, para lograr un micronicho de colonizacin permanente. Esto se debe a que dentro de sus genes destaca el que permite la produccin a gran escala de una enzima vital y que es la ureasa, enzima que se localiza en la superficie de la bacteria, que con el cofactor nquel catalizan la hidrlisis de urea en bixido de carbono y en amonio que rodea a la bacteria, como un halo o nube protectora que neutraliza el cido gstrico, elevando el pH de 1.5 a 6 o 7 en el entorno bacteriano, y situarse entre el espesor de la capa de moco y la superficie epitelial, en donde el pH es neutro. La bioqumica de la enzima ureasa revela una extraordinaria eficacia hidroelctrica que le permite actuar an con las escasas concentraciones de urea que existe en el estmago; adems, en el ao 2000, se describi una proteina que fue nombrada ure1 , miembro de las amidoporinas, que regula la transferencia de urea externa del epitelio gstrico, hacia el citoplasma de la

bacteria, mediante canales o compuertas transportadores especficos que atraviesan la membrana celular, de tal manera que cuando el medio externo es excesivamente cido, los canales incrementan notablemente la entrada de urea al citoplasma bacteriano, aumentando la produccin de amonio para neutralizar el periplasma ( area delimitada por las dos capas de la membrana celular bacteriana ); sin la capacidad de la bacteria para llevar a pH neutro al propio periplasma, el microorganismo se hace vulnerable al pH cido, representando as, el mecanismo extraordinario de adaptacin, defensa y sobrevivencia ante condiciones extremas ( 1 ); adems, si el pH gstrico se alcaliniza por efecto de una comida, la urea no entra al citoplasma, no es desdoblada por la ureasa, evitndose un posible efecto letal alcalino sobre el H pylori. La ureasa es una enzima con alto peso molecular de 600,000 KDa, habindose descrito dos subunidades denominadas A y B con pesos moleculares de 33,000 y 66,000 KDa respectivamente, que se activan a pH de 4 a 10 con ptimo de 10 ( 9 ). El H pylori produce otras enzimas como catalasas, proteasas, oxidasas, fosfolipasas, hemoaglutininas, adhesinas que permiten entender su patogenicidad ( 22 ). La adaptacin del H pylori al estmago humano por siglos, se ha logrado por su capacidad de desarrollar el mecanismo de neutralizar el cido gstrico , y como se ha mencionado por la produccin de la enzima ureasa, pero tambin por su capacidad de regular dicha produccin e incluso incrementarla, por la capacidad que tiene la bacteria de producir N- metilhistamina, lo que sugiere mecanismos reguladores del pH del micronicho de colonizacin de acuerdo a sus necesidades; por estas capacidades se ha mencionado que la infeccin gstrica por la bacteria podra representar una asociacin benefica, ya que ante la posibilidad de aumentar la produccin de cido y desde el punto de vista preventivo, se disminuira la posibilidad de entrada de bacterias enteropatgenas al estmago y que no estn preparadas para sobrevivir en el mdio hostil gstrico ( 23 ). En la actualidad se conocen mltiples especies de Helicobacter asociados a la mucosa del tracto digestivo de otros hospederos, y actualmente las listas llegan por lo menos a 24 especies de HELICOBACTER descritas en forma vlida, y existe otro nmero importante en espera de ser identificadas formalmente. ( 9, 10 ). Las especies ms nombradas son: el H acinonyx aislado de la mucosa gstrica de chitas, H mustelae de hurones, H nemestrinae de monos macaco, H suis de cerdos, H bizzozeronii de perros, H felis de gatos, etc. pero la nica especie involucrada en patologas del estmago humano es el H pylori y que tiene gran variedad de cepas ( 24 ). 4.- EPIDEMIOLOGA En veinticinco aos de haberse demostrado la colonizacin bacteriana de la mucosa gstrica humana por el H pylori, se conoce por estudios principalmente de prevalencia, que la infeccin es de distribucin mundial, y de que indiscutiblemente se puede adquirir desde la infancia, en relacin a dos factores fundamentales y de efecto inversamente proporcional y que son el nivel de desarrollo de los diferentes pases y los niveles de sanidad del medio ambiente de los mismos, y como en otra patologas, a la infeccin por H pylori se le califica como indicador de pobreza. Para los pases en desarrollo y con condiciones no ptimas de sanidad, para sus poblaciones se reportan frecuencias en forma de tasas o coeficientes a base de prevalencias muy altas de infeccin en sus infantes, con cifras hasta de 70 % a 80 %; en cambio en pases desarrollados y con condiciones sanitarias ptimas, la prevalencia en su poblacin infantil es de slo 0.5 % a 1 % para menores de diez aos; en general se reporta una prevalencia para todas las edades y a nivel mundial con cifras que promedian aproximadamente 50 % o ms como se aprecia en los siguientes dos tablas ( 22 ). TABLA 1 INFECCIN POR H pylori A NIVEL MUNDIAL CONTINENTE MXICO, AMERICA CENTRAL Y AMRICA DEL SUR AFRICA ASIA EUROPA ORIENTAL EUROPA OCCIDENTAL CANADA Y USA AUSTRALIA % 70 % - 90 % 70 % - 90 % 70 % - 80 % 70 % 30 % - 35 % 30 % 20 %

TABLA 2 PREVALENCIA DE HELICOBACTER pylori EN PASES EN DESARROLLO EN ADULTOS E INFANTES CONTINENTE PAIS ETIOPIA AFRICA GAMBIA NIGERIA BANGLADESH CHINA ASIA INDIA SIBERIA SRI LANKA EGIPTO JORDANIA MEDIO ORIENTE LIBIA ARABIA SAUDITA TURQUIA AMERICA DEL NORTE AMERICA CENTRAL MEXICO GUATEMALA BOLIVIA BRASIL AMERICA DEL SUR CHILE PERU 72% 36% (3-9) 52% (3) ADULTOS (>21) % >95% >95% 91% >90% >55% 88% 85% 72% 90% 82% 94% 80% 80% 70% 65% 82% INFANTES % 48% (2-4) a 80% (6) 95% (5) 82% (5-9) 58% (0-4) a 82% (89) 41% (3-12) 22% (0-4) a 87% (10-19) 30% (5) a 63% (1520) 67% (6-19) 50% (3) 50% (1-9) a (10-19) 40% (5-9) 64% (6-17) 43% (5-9) 51% (5-10) 54% (5) 30% (6-8) a (10-19)

La edad, la etnia y el gnero son factores que pueden influir en la incidencia y en la prevalencia de la infeccin por H pylori, pero los que s las influyen sin duda, lo representa el estado socioeconmico, mencionndose lo representado por situaciones de hacinamiento, la promiscuidad, la vivienda sin servicios bsicos, agua de dudosa calidad en lo referente a la potabilizacin o francamente contaminada, el nulo control de calidad higinica en el manejo de alimentos y la desnutricin, hablando de pases en desarrollo. Esto tambin se manifiesta en pases desarrollados, como es el caso de EEUU, en donde las diferencias entre poblaciones de blancos con prevalencias de menos del 10 % en caucsicos menores de 30 aos, para alcanzar cifras de 50 % en los mayores de 60 aos, comparadas con sus poblaciones de origen africano, indgenas autctonos y latinoamericanos, en donde sin duda todos estos grupos tienen mayores prevalencias y desde la infancia por una alta transmisin intrafamiliar, por nivel socio-econmico bajo y todo lo que esto representa, sobre todo en los grupos inmigrantes recientes con cifras de mas de 60 % en los mayores de 60 aos ( 21, 22 ). Los estudios epidemiolgicos y que son numerosos se han basado principalmente en valores de prevalencia, demostrndose no solo diferencias en relacin a pases desarrollados y en desarrollo, sino tambin diferencias por continentes, entre los diversos pases que los integran, adems de que en cada uno de estos, las diferencias son evidentes por zonas, citadinas de mejor calidad de vida, zonas mrginadas de las grandes ciudades y por supuesto en las rurales. Por ser una infeccin tan extendida y de distribucin mundial, los factores de riesgo pueden variar no solo en pases sino entre poblaciones, por lo que un factor de riesgo (

como es el nivel socioeconmico o el nivel de sanidad ambiental ) se ha utilizado y facilitado los estudios de grandes grupos , para determinar prevalencias y no para incidencias, ya que para conocer incidencias, se necesitan estudios de cohorte y se puedan estimar efectivamente otros factores de riesgo para adquirir la infeccin ( 25 ). Esto se demuestra sin duda en el estudio de infeccin por H pylori, y en cualquier pas en desarrollo en donde al investigar grupos de poblaciones cerradas, como en asilos de enfermos mentales, orfanatos, reclusorios, reas marginadas y muy confinadas, a los factores de riesgo indudables socioeconmicos y de bajo nivel de sanidad, se agregan otros bien estudiados y siempre se mencionan: promiscuidad, hacinamiento, situaciones de nacimientos en vivienda, niveles de escolaridad y sobre todo dificultad o nulo acceso a agua potable. Como resultado de estos informes y haberse demostrado que es una infeccin de distribucin mundial, se acepta actualmente que la transmisin de la bacteria se ocurre de persona a persona, que es entre familiares, de madre a hijo, por vias oral-oral, oral-fecal y oral-aguas contaminadas, por lo que la prevalencia en nios a nivel mundial se estima en 30 %, con cifras de seroprevalencia o seroconversin de 24 % entre los 3 y 5 aos, para llegar al 45 % en edades de 16 a 20 aos ( 9,10, 26, 27 ). En Mxico la comunidad mdica no poda mantenerse al margen del impacto que represent el descubrimento de Warren y Marshall, y las publicaciones han alcanzado tambin nmero altamente significativo, en relacin a conocer los aspectos epidemiolgicos y las caractersticas de la infeccin en la Repblica; los mltiples trabajos y altamente significativos, se han centrada en estudios de prevalencia en infantes, en adolescentes, y en poblaciones de todas las edades, por lo que algunos trabajos y a partir de la ltima dcada del siglo XX, algunos han sido de consulta y referencia obligadas y representan un ejemplo de la produccin acadmica de las grandes instituciones de atencin del sector salud nacional. Como primer ejemplo el trabajo de Torres publicado en el J. Infect. Dis. En 1998 sobre la sero-epidemiologa e infeccin por H pylori en Mxico; el estudio iniciado en 1997, se efectu con sueros representativos de la poblacin de todos los estados de la Repblica Mexicana; muestra que incluy a 11, 605 sueros y procedentes de personas con edades de 1 a 90 aos; en sus resultados se advierte que el 20 % de los nios de 1 ao de edad mostraron anticuerpos para H pylori, que la sero-positividad aument progresivamente a cifras de 50 % en nios de 10 aos, lo que demuestra el hecho ya aceptado a nivel mundial, que la infeccin en Mxico como pas en desarrollo tambin se adquiere desde la infancia, alcanzando cifras de 80 % en la poblacin joven con edades de 18 a 20 aos, y de que la seropositividad aumenta un 5 % cada ao de los primeros 10 aos de vida ( 28 ). Lagunes report la prevalencia de H pylori en infantes en edad escolar de 6 a 13 aos y sanos de la ciudad de Puebla, mediante la investigacin de antgeno de H pylori en materia fecal en 46 de gnero masculino y 48 del femenino, detectndose resultados positivos en 13 nios y en 10 nias con una prevalencia de 24 %, sin diferencias en el gnero; la autora considera la necesidad de dar seguimiento a esta poblacin de infantes portadores asintomticos, para conocer el momento y el comportamiento o no de sintomatologa; sus cifras que se acercan a las reportadas en pases desarrollados, como en Austria cuya poblacin infantil de 6 a 10 aos muestran una prevalencia de 28.3 % , y se alejan de las reportadas en pases en desarrollo como Brasil cuya poblacin de 10 aos muestran una prevalencia de 48.8 % ( 29 ). Constanza en 2004, estudia la sero-prevalencia de H pylori en 5861 adolescentes del estado de Morelos, reportando una sero-prevalencia general de 47.6%, correspondiendo al 40.6 % en preadolescentes de 11 a 14 aos, de 48.6 % en adolescentes de 15 a 17 aos y de 59.8 % en adultos jvenes con 18 a 24 aos de edad; lo que muestra que la sero-prevalencia se influye con la edad e inversamente a los niveles socioeconmicos, como es la realidad de los paises en desarrollo ( 30 ). Calva Rodrguez en el 2006, report la prevalencia de H pylori, mediante la bsqueda de antgeno en heces fecales, en tres grupos de nios provenientes de tres medios socioeconmicos diferentes de la ciudad de Puebla: grupo A integrado por 94 de un medio socioeconmico calificado de medio-bajo y de zona conurbana, el B por 94 del medio rural y el C integrado por 94 de un medio socio-econmico alto, nios que asisten a escuelas privadas y viven en zonas citadinas con todos los servicios sanitarios. En el A 23 fueron positivos ( 24.46 % ), en el B 17 positivos ( 18.08 % ) y en el C slo 2 dieron resultado positivo ( 2.12 % ), mencionando que la sola presencia de drenaje intradomicilario y la presencia de carne en la dieta de los nios represent significancia estadstica entre los tres grupos; el tener acceso a agua potable y el nmero de personas que viven en la misma casa, si prevalecieron estadsticamente en los grupos A y B, lo que est de acuerdo a lo reportado a nivel mundial ( 31 ). Goodman estudi la epidemiologa de la infeccin por H pylori en mujeres embarazadas controladas en una clnica de atencin materno-infantil de la ciudad del Paso Texas de U.S.A. y de atencin del Instituto Mexicano del Seguro Social de la ciudad de Jurez Chihuahua, investigando condiciones de sanidad del medio ambiente y la deteccin de anticuerpos sricos para H pylori; en una muestra de 751 sueros report una seroprevalencia de 74 % paras las mujeres de la ciudad del lado de la frontera de Mxico, y de 56 % para las de la ciudad del lado de U.S.A.; concluyendo que las altas prevalencias de infeccin en mujeres embarazadas atendidas en ambas zonas fronterizas, se derivan de deficientes condiciones de sanidad, hacinamiento en la vivienda y pobres situaciones socioeconmicas, que son ms evidentes del lado mexicano de la frontera ( 32 ). Mohar en 2001, estudi la prevalencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gstrico asociadas a la infeccin por

H pylori en la poblacin de Comitan del estado de Chiapas, en donde las altas prevalencias de infeccin por H pylori y de adenocarcinoma gstrico representan un problema de salud para dicha entidad federativa; en su revisin incluy 281 personas asintomticas con estudios serolgicos positivos de anticuerpos y para la citotoxina CagA del H pylori, a todos se les efectu endoscopias y biopsias para identificar a la bacteria y las alteraciones de la mucosa gstrica; destaca la alta frecuencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gstrico en una poblacin asintomtica, pero con evidencia de positividad serolgica de infeccin por H pylori por cepas CagA ( + ); solo en el 10.7 % no se pudo identificar al H pylori en las biopsias, en el 59 % se encontr gastritis crnica activa, un 51 % de metaplasia intestinal de tipo completo, un 12.5 % de displasia moderada o severa, sin identificarse casos de displasia grave, pero s se identific un caso de carcinoma in situ. La frecuencia de lesiones precursoras de adenocarcinoma gstrico, fueron similares entre personas de 60 aos o mayores y poblacin ms joven, sin diferencias de gnero. Slo un paciente no mostr alteraciones de la mucosa gstrica y en el 25 % de la serie se identificaron grados variables de inflamacin aguda o crnica; lo interesante del estudio es de que se dividi a la muestra en dos grupos, uno para tratamiento de erradicacin ( N0=143 ) y otro control con placebo ( N0=138 ); a las seis semanas de seleccin aleatorizada, la frecuencia de erradicacin para el grupo tratado fue de 70 % y de slo 3.6 % para el grupo placebo. En sus conclusiones se advierte la posibilidad de beneficios de erradicacin del H pylori, como medida de preventiva del adenocarcinoma gstrico, que como se ha demostrado la infeccin crnica por H pylori, tiene un riesgo de producir neoplasia en frecuencias reportadas del 53 % al 60 %, abriendo una posibilidad para el control del adenocarcinoma que en Mxico es de alta prevalencia ( segunda causa de muerte en pacientes que fallecen por tumores malignos en Mxico ), de diagnstico tardo y de alta mortalidad ( 33 ). 5.- ESTUDIOS GENMICOS Se conoce que existen mltiples cepas del H pylori, las que tienen una capacidad variable de mantener la infeccin por toda la vida de los infectados, distinguindose tambin por su extensa diversidad gentica, originada en su capacidad adquirida de borrar, reacomodo y mutaciones del la secuencia del DNA; esta diversidad facilita la adapatacin a nuevos hospederos infectados, a la persistencia por aos y de la alta prevalencia de infeccin a nivel mundial; diversidad tambin evidenciada en mltiples estudios, que han demostrado una amplia variabilidad del genoma ( lo que se ha llamado como variaciones genticas mayores del H pylori ) de las bacterias que infectan a diferentes individuos no relacionados y la menor diversidad clonal de las bacterias de un mismo individuo y de los relacionados por lnea familiar ( 34 ). Estos conocimientos fueron consecuencia de una amplsima informacin que llev a conocer la estructura gentica del H pylori de dos cepas, que confirman la estructura mimetizante de la bacteria, caracterizada por altas frecuencias de mutaciones; la cepa conocida con el numeral 26695, fue aislada en el Reino Unido en 1987 en un paciente con gastritis, y la cepa conocida como J99 se aisl en Estados Unidos de Norteamrcia en un paciente con lcera duodenal; ambas cepas no tienen un origen de replicacin identificables, pero se conoce que tienen una longitud promedio de secuencias codificables de 1590 marcas de lectura abierta para la cepa 26695 y de 1495 para la J99, representando el 90.8 % y el 91 % de sus genomas respectivamente. El H pylory es una bacteria que se caracteriza por su enorme diversidad gentica, y en la mayora de los genes del H pylori, las secuencias de los nucletidos observados muestran una variacin de 3 % a 5 %; adems las diferencias en las secuencias de los nucletidos de los genes individuales, derivan de numerosas mutaciones puntuales ( microdiversidad ), habindose demostrado tambin diferencias en la organizacin de los genes ( lo que se conoce como macrodiversidad ); esta variabildad de los genes es una caracterstica nica del H pylor, en comparacin con otras bacterias gram negativas. La bacteria es altamente competente para captar ADN, que permite recombinaciones genticas entre las cepas, dando lugar a poblaciones con estructura gentica recombinante y genes organizados en forma de mosaico ( 35, 36 ). 6.- PATOGENICIDAD Se tienen evidencias de que existen diversas especies de H pylori, que se comportan como flora nativa del estmago de diferentes mamferos, pero el H pylori es habitante exclusivo del estmago de los humanos, estando presente como infectante, por lo menos desde hace cien mil aos o ms, lo que hace suponer que huesped y hospedero han evolucionado juntos con importante implicaciones que slo se conocieron desde 1982. La colonizacin bacteriana del hospedero, afecta el epitelio gstrico a travs de lograr micronichos, utilizando recursos que se pueden considerar como seales para el hospedero, el cual tambin produce seales para la bacteria en forma de temperatura, medio qumico y por supuesto molculas de defensa; aun cuando estas seales recprocas pueden ser incoordinadas, la evolucin compartida implica un encadenamiento, en donde las seales de ambas partes tienen respuestas recprocas. Si como se conoce que la colonizacin se puede dar por diferentes cepas y que es el caso del H pylori, que muestra el ejemplo extremo de alto grado de mutaciones y muy alta frecuencia de recombinaciones genticas, lo habitual es que un hospedero no sea colonizado por un simple o nico clon, sino por un racimo de bacterias estrechamente relacionadas, semejando a las cuasiespesies observadas con RNA viral persistente como en el caso de la

hepatitis C y del VIH. Esta variacin bacteriolgica afecta las seales del hospedero, y como ejemplo dentro de una poblacin bacteriana, las clulas individuales pueden o no expresar molculas de interaccin especfica con el hospedero, y que afectan la biologa del hospedero de manera diferente. Como consecuencia las seales del hospedero se muestran desde un aumento de nutrientes a travs de efectores inmunes, hasta cambios en el ambiente microscpico gstrico y que son selectivamente diferenciados para genes especficos del H pylori. Por lo tanto cada hospedero es colonizado por una combinacin de genes bacterianos, con un genotipo dominante determinado por seleccin. En suma la alta plasticidad de la poblacin bacteriana sujeta tambin a la seleccin especfica del hospedero, parece representar una explicacin para tratar de entender la facilidad con que la infeccin por H pylori persista por aos, con la presencia de diferentes cepas y con variantes de dichas cepas en un hospedero individual, y la capacidad de la bacteria de colonizar a todos los humanos a pesar de la heterogenicidad racial ( 37 ). Durante aos el H pylori al ser ingerido por un nuevo hospedero, ha logrado establecerse en la interfase muy delgada presente entre la capa de moco y la superficie del epitelio gstrico, inicindose una seleccin temprana por seales inmediatas recprocas de parte del epitelio y de la bacteria, lo que lleva a una ocupacin que se podra calificar de estable del micronicho, y posibilidades de transmisin a nuevos hospederos ( 38 ). 6.1.- CAPACIDAD DEL HELICOBACTER pylori PARA MANTENER INFECCIN PERISTENTE El hecho de que los infectados estn colonizados por una poblacin bacteriana muy verstil, por la presencia de elementos genticos mviles por su capacidad de mutaciones endgenas y acciones recombinantes, modificaciones o rearreglos cromosomales a gran escala ( que explican diferencias a nivel de genotipo e incluso a nivel de fenotipo ), que les da capacidades para responder a seales del microambiente de los micronichos, que favorecen la emergencia de cepas seleccionadas, y el mejor ejemplo, y que se conoci desde el inicio de los esquemas de tratamiento, es la aparicin de resistencias a antibiticos y al metronidazol ( 22, 23 ). Esto se explica por la capacidad y alta competencia que han mostrado las cepas para tomar DNA de otras cepas, de ah que el estudio de secuencias de genes, muestren fuertes evidencias de recombinaciones entre cepas, hasta el grado de que lo que se podra llamar el linaje clonal es altamente obscurecido. Se presentan tambin substanciales recombinaciones intragenmicas, con presencia de repetidas secuencias de DNA, borramientos, duplicaciones y grandes disparidades dentro de una supuesta misma cepa; pero tambin las cepas muestran cierta competencia en relacin a que si algn elemento gentico se pierde, por alguna accin externa, aquel se recupera de un sector de bacterias de la poblacin no afectada o de otra cepa. Ante la necesidad de un sistema de reparacin desproporcionado, pueden incrementarse las frecuencias de variaciones aleatorias, pero esto tambin facilita la conversin gentica, la cual minimiza la diversidad genmica de aquellos alelos presentes en mltiples copias. Es decir que el H pylori puede tener mximas diversidades en secuencias de genes por el efecto de fuertes presiones selectivas, mientras se mantengan los alelos que son indispensables y crticos para su supervivencia y forma de vida ( 39 ). La introduccin de una cepa nueva en un hospedero bien colonizado, incrementa la diversidad en la poblacin bacteriana, ( variabilidad de las cepas que hace se parezcan a cuasiespecies ), pero tambin la transformacin de cepas, al mismo tiempo, tiende a cierto control con la intencin de reducir la diversidad de la colonizacin. Se conoce que todas las cepas de H pylori contienen mltiples sistemas de restriccinmodificacin, pero rara vez dos cepas tienen el mismo complemento, lo que representa barreras restrictivas a las transformaciones, propiedad que puede permitir al mximo la coexistencia de cargas de genes paralelas, mediante un lento intercambio gentico. La seleccin local puede aadir diversidad gentica en un estmago especfico, e incluso los micronichos gstricos aislados, son comnmente colonizados por poblaciones bacterianas en mosaico, con atributos particulares, como puede ser que unas bacterias tengan mximo acceso y ligarse a receptores locales y otras no ( 40 ). En conclusin, los mecanismos descritos para apreciar la diversidad gentica que ha mostrado el H pylori, desde su identificacin a partir de 1982, y en forma sencilla pueden ser los siguientes: a) mecanismos endgenos con mutaciones que ocasionan fenotipos; b) recombinaciones que dan repeticiones aleatorias del DNA, conversin activa de genes y carencia de un sistema de reparacin para evitar caminos desorientados en sus genes; c) recombinaciones intergenmicas y gran competencia natural de sobrevida; d) micronichos selectivos que tienen restricciones para las diversas cepas de H pylori y especificidad de ligandos a receptores especficos ( 41 ). 6.2.- EVASIN INMUNE POR PARTE DEL HELICOBACTER PYLORI La posibilidad de que una bacteria persista en un hospedero vertebrado est representada por que evite su eliminacin por el sistema inmune, y se ha demostrado, que el H pylori es una bacteria que ha evolucionado con los humanos, que se transmite de persona a persona ( principalmente va materna-hijos ), que coloniz de por vida al estmago de su hospedero, y hubiera seguido as, sino aparecen los premios Nobel del ao 2005. Su estructura poblacional bacteriana representa un modelo ecolgico sorprendente, por el equilibrio entre las

acciones efectoras como bacteria y las respuestas del hospedero, que permite explicar el hecho de que millones de personas se infecten y de que solo una proporcin pequea, mencionada en mltiples publicaciones con cifras que van del 10 % al 20 % desarrollen enfermedad, es decir que sean sintomticos. Esto se ha explicado por la presencia de factores bacterianos o husped, y del organismo u hospedero, que modulan los riesgos de que los menos desarrollen enfermedad; esto ha sido el punto de inters para conocer el porque de que las mayoras integren un sistema de tolerancia, entre las acciones agresivas de la bacteria para su sobrevivencia, y la obligada respuesta inmunolgica que trata de evitarlas, dando la impresin de que ambos actores se toleran, en un equlibrio dinmico, que por aos se ha demostrado sin duda, por los trabajos que muestran la existencia de pacientes asintomticos, con mucosa gstrica normal a la endoscopa y con la presencia de la bacteria en las biopsias por prueba rpida de ureasa positiva y por estudios histolgicos, como si existiera un comensalismo o simbiosis tolerada por muchos, pero que para algunos se rompe y se presentan procesos patolgicos, que se relacionan a inflamacin crnica local ( gastritis y ulceras ), alteraciones hormonales ( gastrina, somatostatina ), oncognesis ( adenocarcionama gstrico no cardial y linfoma de clulas B de la zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas, conocido como linfoma MALT ( por las siglas en ingles ), procesos inflamatorios sistmicos extragstricos y los problemas epidemiolgicos de actualidad: la obesidad y la diabetes, a los que Mxico no escapa ( 42, 43 ). Se conoce que el H pylori es un habitante nativo y especfico del hombre de por lo menos desde hace 100,000 aos ( 18 ), y dicha cohabitacin histrica se sustenta en que en los micronichos de colonizacin del epitelio gstrico se intercambian seales, entre cepas poblacionales bacterianas no clonales y el epitelio gstrico, por lo que ante la presencia bacteriana, se presenta un reconociemiento inmediato por parte del hospedero, en forma innata o adquirida, incluido esto con la generacin de anticuerpos locales y sistmicos. Y el primer paso para asegurar la sobrevievencia de la bacteria, y lograr una colonizacin prolongada y evadir la respuesta inmune del hospedero, es el de no invadir demasiado a la mucosa gstrica, y de que el volumen principal bacteriano se localice adyacente a la capa mucosa ( en la delgada interface ), como parte de evitar el ser alcanzadas por el reconociemiento inmunolgico del epitelio gstrico; pero algunas bacterias que si establecen contacto ntimo con la superficie epitelial, logran que algunas fracciones proteicas bacterianas, atraviesen la barrera epitelial, estimulen a las clulas epiteliales, las que mediante molculas de reconocimiento, detecten componentes solubles peptdicos de las bacterias, inducindose la activacin inmediata del sistema inmune natural y adquirido. Aunque el H pylori no es capaz de evitar totalmente la activacin inmunolgica, ha logrado mecanismos que reducen el reconocimiento de los sensores inmunes, ha logrado reducir la activacin de clulas inmunes y escapar a los actores de defensa, como forma importante de asegurar la sobrevivencia. Una vez que la persistencia de la infeccin y la cronicidad se ha establecido, la estimulacin inmunolgica es importante y constante, como lo demuestra la titulacin tambin persistente de anticuerpos ( 43 ). 6.3.- FACTORES IMPLICADOS EN LA PATOGENICIDAD DEL HELICOBACTER pylori La presencia del H pylori como infeccin sintomtica o asintomtica, est en relacin al polimorfismo inmune del hospedero, a la presencia del medio cido gstrico y la habilidad del H pylori para colonizar un micronicho gstrico y mostrar la virulencia de algunas cepas, lo que representa el factor principal de patogenicidad. La diferente virulencia de las cepas, se ha estudiado centrndose en aspectos, genticos, microbiolgicos, inmunolgicos, bioqumicos y clnicos principalmente ( 38 ) Esto indica que para que se manifieste patogenicidad y enfermedad como complicacin de la infeccin por H pylori deben interactuar factores bacterianos y factores del organismo infectado ( 43 ). 6.4.- FACTORES BACTERIANOS Los factores bacterianos que influyen en la patogenicidad, son los implicados directamente en la virulencia bacteriana. 6.4.1.- UREASA El primer factor est representado por la capacidad que ha mostrado el H pylori para adaptarse a un micronicho hostil mediante la accin de la enzima ureasa, que como ya se mencion desdobla a la urea en amonio y CO2 que neutraliza el cido gstrico a un pH de 6 a 7, situacin que protege a la bacteria y le permite atravesar la capa de moco gstrico. Pero la ureasa tambin tiene propiedades citotxicas y junto al amonio, lesionan la mucosa del epitelio gstrico, permitiendo la adhesin de la bacteria, la obtencin de nutrientes y permitir su desarrollo. Esta enzima es capaz de estimular la respuesta humoral especfica, la quimiotxis de monocitos, de neutrfilos y de activar las funciones de los macrfagos ( 44 ). 6.4.2.- FLAGELOS

La bacteria por su morfologa en espiral y al poseer flagelos, tiene gran movilidad que le permite atravesar la capa mucoide, contrarrestando el peristaltismo gstrico y llegar a adherirse a la superficie epitelial; los flagelos estn compuestos por protenas llamadas flagelinas, con peso molecular aproximado de 50,000 a 60,000 KDa, y estn codificas por los genes Fla A y Fla B, que son los elementos reguladoraes de la funcin de los flagelos, y su importancia radica en que las cepas carentes de ellos no logran colonizar ( 21 ). 6.4.3.- ADHESINAS Para la colonizacin por la bacteria debe presentarse primero una adhesin al epitelio gstrico, lo cual se efecta mediante hemaglutininas, varias adhesinas, que son protenas glicoconjugadas o por lpidos bacterianos involucrados en el proceso de colonizacin. Las adhesinas que se mencionan por unos u otros autores y con frecuencia son: BabA, SabA, OMPS, Hopo, AlpA, AlpB, Hpa; la adhesina que ms ha sido estudiado y caracterizado es la BabA, que es una proteina de membrana con caractersticas similares a las que se observan en los antgenos sanguneos Lewis B ( 23 ). Las adhesinas bacterianas al acoplarse a los receptores de las clulas del hospedero, inducen cambios inmediatos mediante seales de transduccin, permitiendo la infiltracin de clulas inflamatorias, pero tambin estableciendo mecanismos para evadir la respuesta inmune y establecer lo ya mencionado como infeccin persistente ( 19 ). 6.4.4.- FOSFOLIPASAS Tambin existen enzimas como las fosfolipasas A2 y C de membrana externa, que actuan como proteasas, y tienen un papel fundamental en la patognia del H pylori, al degradar el complejo lpido-gluco-protico de la capa de gel de moco que cubre a las clulas epiteliales gstricas, y que son los que les dan continuidad y proteccin ( 21 ). 6.4.5.- LIPOPOLISACRIDOS Otro factor de virulencia es el lipopolisacrido LPS, que posee en su antgeno O los c arbohidratos de Lewis x y Lewis y o ambos, y cuyo papel fundamental en la patognesis, es evadir la respuesta inmune durante la colonizacin del epitelio gstrico, favoreciendo la persistencia bacteriana en el micronicho, equilibrando la accin de inducir la respuesta autoinmune del hospedero contra los antgenos Lewis que expresa el H pylori ( 10 ). Tambin se ha reportado que el lipopolisacrido ( LPS/endotoxina ) de la bacteria tiene una actividad biolgica baja comparada con el LPS de otras bacterias gram negativas, y al poseer antgenos semejantes a los de los grupos sanguneos de Lewis, como parte de las cadenas de carbohidratos en la regin polisacrido de su LPS, se ha sugerido que al compartirse antgenos comunes entre bacteria y hospedero, permite al agente patgeno evadir la respuesta inmune, o por lo menos no estimularla a niveles peligrosos para su supervivencia. Actividad parecida la tienen las llamadas proteinas de choque trmico o de choque por calor descritas como groEL y groES de peso molecular de 58 y 13 KDa respectivamente, y que tambin tienen la capacidad de aumentar la actividad de la enzima ureasa ( 40, 41 ). OTRAS ENZIMAS.- El H pylori produce otras enzimas que favorecen la virulencia de la bacteria como mucinasas, lipasas, proteasas, catalasas, dismutasas, que protegen a la bacteria de metabolitos txicos, secundarios a procesos oxidativos de defensa de los macrfagos y neutrfilos; tambin produce fosfatasa alcalina y cida y gamaglutamiltranspeptidasa ( 9, 10 ). CITOTOXINAS.- A pesar de los millones de personas que se encuentran colonizadas por el H pylori y de que slo una proporcin de un 10 % desarrollen sintomatologa, y de tratar de explicar la paradoja del comportamiento de una bacteria con gran capacidad de persistir en la mucosa gstrica y slo producir daos mnimos o muy severos, se ha centrado en estudiar y conocer diferencias en la virulencia de las cepas, y una de las diferencias ms importante, es la presencia o no de genes y de islas de patogenicidad ( 19, 45, 46). 6.4.6.- CITOTOXINA VACUOLIZANTE VacA En la actualidad se conoce que todas las cepas de H pylori tienen un gen que codifica para un toxina conocida como citotoxina vacuolizante VacA, y que ha sido presentada como el primero de los factores de virulencia y de gran importancia, reportada desde 1988 por Leunk, que fue obtenida de productos sobrenadantes derivados de cultivos; toxina que ha sido purificada, con un peso molecular de aproximadamente 87 KDa con capacidad de inducir la vacuolizacin citoplasmtica en cultivos celulares y la muerte de clulas epiteliales; entre sus caractersticas principal es de que su actividad vacuolizante slo se presenta en 50 % a 60 % de las cepas de H pylori, a pesar de que todas tienen el gen vacA, de que el fenmeno vaculizante es reversible, por lo que dicha actividad no es consecuencia de efectos citotxicos, por lo que se habla de que no es una toxina tradicional. El gen vacA que codifica para la citotoxina vaculoizante, no se ha identificado como un homlogo en otras especies de HELICOBACTER o en otras bacterias gram negativas, lo cual confiere gran importancia

en la relacin especfica entre el H pylori y el estmago humano ( 47, 48 ). El gen vacA tiene una estructura con alrededor de 1200 aminocidos, con tres regiones: la N-terminal, la media y la C-terminal; en la regin Nterminal se encuentra la seal de secuencias y que pueden ser los tipos s1a, s1b, s1 y s2, y en la regin media los tipos m1 y m2. Esto es importante por que en la variacin en los tipos de las seales de secuencia de la regin N-terminal y en la secuencia media, son las que determinan la presencia y grado de actividad vaculoizante. Las cepas con tipo de seal de secuencia s1 en el gen si tiene actividad vacuolizante, y la que tienen el s2 carecen de actividad; tambin se conoce que las cepas que tienen la regin m1 tienen ms actividad que las cepas que tienen la m2. Desde que se conoci este hecho se pudo asociar la presencia de cepas VacA s1 / m1 con las manifestaciones patolgicas gstrica ms severas y que las cepas s2 / m2, son las que dan la mayor prevalencia para pases desarrollados, en donde las patologas asociadas son menos frecuentes ( 23 ). Se conoce que el gen vacA est presente en todas las cepas de H pylori, pero con la presencia de un alto poliformismo, ya que los alelos poseen uno o dos tipos de regiones de seal, las mencionadas s1 y s2 y una o dos tipos de regiones medias m1 y m2 tambin ya mencionadas lo que da mltiples combinaciones, por lo que los estudios se han centrado en las combinaciones ms virulentas y vacuolizantes, representadas por las cepas s1 / m1. Independientemente de que la produccin de vacuolas in vitro sea un fenmeno casi constante y no as in vivo, lo demostrado es que las cepas que si tiene el gen con caractersticas para producir la toxina VacA, ( principalmente proteolisis ), que se adhiere a la membrana celular del epitelio, ocasionan la formacin de poros por los que se establece la vacuolizacin, mediante el vaciamiento del contenido celular, la salida de aniones y de urea, indispensable sustrato para la accin de la ureasa bacteriana; la proteina VacA induce la prdida de las fuertes uniones epiteliales, facilitando la corriente de nutrientes hacia los micronichos de colonizacin. Los estudios sugieren que la proteina ayuda a la persisitencia del H pylori por acciones de supresin inmunolgica especfica, que impide la maduracin de fagosomas en los macrfagos, inhibiendo selectivamente la presentacin antignica de las clulas T, bloqueando su proliferacin y adems de controlar la respuesta inmune de tipo adaptativa ( T helper1 ) mediada por los mismos linfocitos T cooperadores, que secretan principalmente interferon-IFN y cuyas funciones principales, consisten en estimular las defensas por parte de los fagocitos contra las infecciones, en especial las causadas por microorganismos intracelulares ( 40 ) Del conocimiento de las variaciones en las seales de secuencia s, se ha conocido la variabilidad de cepas en relacin a zonas geogrficas y de grupos tnicos ( 23 ). GEN cagA ASOCIADO A LA CITOTOXINA CagA.- Otra forma de explicar la baja prevalencia de sintomatologa en la mayora de la personas colonizadas por el H pylori, es por el conocimiento que se tuvo, de que las cepas de la bacteria muestran grandes diferencias en su mbito gentico, por la presencia de elementos genticos mviles y otras diferencias a nivel del genotipo, y del fenotipo; una de las diferencias ms importante y estudiada, es la relacionada a la presencia o ausencia de una isla de patogenicidad denominada cag, que se menciona como el segundo factor de virulencia y de gran importancia desde el punto de vista de epidemiloga y de patologa. Este factor de virulencia representa un fenotipo que diferenca a ciertas cepas de H pylori, ya que solo el 60 % de las mismas expresan una proteina de alto peso molecular de 120 a 140 KDa, denominada CagA . La localizacin del gen cagA es crtica para expresarse, formando parte de una isla de DNA de cerca de 40 Kb conocida como isla de patogenicidad ( cag IPA ) y que se compone por lo menos de 32 genes ( 23 ). La isla de patogenicidad cag fue descrita en 1989 , como un gen especfico de H pylori y que rapidamente fue identificado como marcador de cepas , que tienen la capacidad de aumentar el riesgo de enfermedad ulcerosa pptica y de neoplasias gstricas en los infectados; y como en el caso del gen vacA un gen homlogo para el cagA en otras especies de HELICOBACTER, o en otras bacterias gram negativas, tampoco ha sido identificado, lo que sugiere que dicho gen hace sentir o es reflejo de un gen gstrico humano especfico ( 43 ). La isla de patogenicidad ( IPA ) tiene varios genes que codifican los componentes de un aparato secretor ( sistema secretor del tipo IV, que como en otras bacterias gram negativas Echerichia coli, Brucella suis, Bordetella pertussis y Agrobacterium tumefaciens, logran la introduccin o inyeccin de macromolculas: DNA y protenas parecidas a la toxina del HEMOPHILUS pertussis en las clulas infectadas), y la proteina que en el caso del H pylri, se presenta como mediador para que acte el sistema secretor, est representado por el producto CagA ( antgeno fuertemente inmunognico que desencadena la activacin de interleucina IL-8 y de factor de necrosis tumoral FNT, con la inmediata infiltracin de neutrfilos e induccin de la respuesta inflamatoria ) que es inyectado a las clulas epiteliales infecadas y ya dentro del citoplasma celular, la proteina CagA es fosforilada, reconocida y unida a un complejo de tirosina-fosfatasa, que estimula la produccin de citoxinas por la clula del hospedero, e induce cambios en el comportamiento celular, que explican las consecuencias que habitualmente se aprecian en pacientes infectados por cepas de H pylori que si producen la proteina CagA y se califican como cepas CagA positivas ( tambin denominadas cepas tipo I o CagA + ) y negativas a las que no ( cepas tipo II o CagA - ). Es evidente y se ha demostrado que las cepas de H pylori CagA + son ms virulentas, que inducen respuestas inflamatorias ms severas , que en general las cargas bacterianas de colonizacin son seis veces o mayores en los antros gstricos y producen in vivo e in vitro niveles ms altos de citotoxinas que las cepas CagA -. La

asociacin entre la presencia de anticuerpos especficos para la proteina CagA y lcera pptica duodenal ha sido confirmada, como que tambin la asociacin entre la colonizacin de cepas de H pylori CagA +, representan riesgos mayores para el desarrollo de gastritis atrfica y adenocarcinoma gstrico antral ( 47, 48 ). Se conoce que existe una importante interrelacin entre la produccin de citotoxina vacuolozante VacA y la presencia de la proteina CagA, pero que su expresin es independiente, pero sin duda que ambas se han mostrado como factores de virulencia especficos, que incrementan el riesgo de desarrollar adenocarcinoma gstrico, riesgo que se aumenta notablemente, si adems existe predisposicin gentica de los hospederos, como es por ejemplo la presencia de polimorfismos proinflamatorios en varias citocinas ( 47, 48, 49 ). Los mltiples factores de virulencia que manifiestan las diferentes cepas de H pylori, son de mxima utilidad durante las fases de colonizacin, para adjudicarse un micronicho y asegurarse la persistencia, y son marcadores del potencial que tienen algunas cepas, que al ser ms virulentas son causa de enfermedad, pero a diferencia de otros factores de virulencia conocidos en otras bacterias gram negativas, a la fecha y en el caso del H pylori, no se tienen explicaciones satisfactorias para las sintomatologas tan proteiformes que manifiestan algunos infectados, e incluso y en contraste a lo dicho, para los aos 2000, se presentaron trabajos que mencionaron el hecho de que la colonizacin por cepas de H pylori CagA +, podran considerarse como una marca de proteccin para posible desarrollo de patologas esofgicas, especficamente la esofagitis por reflujo y su complicacin, el epitelio de Barret ( 50, 51, 52, 53, 54, 55 ). 7.- REGULACIN DE LA ACTIVIDAD CIDO-PPTICA GSTRICA POR EL HELICOBACTER pylori Despus de la ingestin y de la colonizacin del H pylori con predileccin al antro gstrico, situacin facilitada por los mecanismos de patogenicidad y de virulencia descritos, se va a lograr una infeccin persistente, que va a durar toda la vida, propiciando una respuesta inflamatoria y daos a la mucosa. Pero tambin, la bacteria es un agente causal involucrado en modificar los mecanismos reguladores de la secrecin cido-pptica gstrica, alterando las relaciones entre las hormonas gastrina y somatostatina, cambios en la motilidad antropilrica, y que explican la presencia de enfermedades gastroduodenales. Los procesos inflamatorios inducidos por las citotoxinas bacterianas, afectan a todos los tipos celulares de la mucosa gstrica, y por supuesto a las clulas involucradas en la homeostasis de la secrecin cido-pptica, las clulas D productoras de somatostatina, a las clulas G de la gastrina y a las clulas parietales productoras de cido; por lo que de inicio la gastritis antral ocasiona una inmediata reduccin de los niveles de somatostatina, y como esta hormona regula la produccin de gastrina, en respuesta inmediata se presenta una hipergastrinemia; adems la produccin de gastrina puede elevarse por efecto estimulante directo de citocinas proinflamatorias sobre las clulas G, de que la gastrina es por si misma un factor de crecimento para el H pylori, ( constituyendo un efecto de retroalimentacin positivo ) efecto que se conoce puede revertirse mediante un tratamiento de erradicacin ( 9, 37 ). La consecuencia de los niveles elevados de gastrina dependen de las areas gstricas colonizadas por la bacteria, por lo que en una gastritis de predominio antral, las clulas enterocromafines y las parietales del cuerpo gstrico no estn afectadas, por lo que a los niveles elevados y persistentes de gastrina, corresponde un incremento de la masa de clulas parietales, con aumento en la produccin de cido, con un aumento de la carga de acidez al duodeno, que induce a la metaplasia gstrica como efecto protector, y como el H pylori no puede colonizar al duodeno normal, coloniza las zonas de metaplasia, lo que lleva a la inflamacin y a la clsica ulceracin pptica. Si la inflamacin se extiende al cuerpo y se manifiesta en forma de pangastritis , los procesos inflamatorios inducidos por la bacteria, ocasionan una disminucin importante e indirecta en la produccin de cido, por inhibirse la produccin de histamina de las clulas enterocromafines, y directamente por inhibirse las funciones de las clulas parietales. La reduccin en la produccin de cido ocasiona aumento en los niveles de gastrina, niveles que no tienen respuesta en la produccin de cido por parte de la mucosa gstrica inflamada del cuerpo, pero si se evidencia un estmulo proliferativo y regenerativo ascendente sobre las clulas epiteliales gstricas. El efecto continuo de proliferacin, regeneracin y de inflamacin, afecta las caractersticas del ciclo celular epitelial, que lleva a una prdida progresiva de las estructuras glandulares, a la atrofia gstrica y a un aumento de posibilidades de formacin de lceras ppticas gstricas y al adenocarcinoma no cardial. Tambin se ha insistido en mencionar que la disminucin en la produccin de cido, protege contra la ulceracin duodenal, y de que tambin protege de las complicaciones inducidas por el reflujo gastroesofgico. Como argumento a favor de esta posibilidad, se menciona el aumento considerable de las esofagitis, que ha seguido a los tratamientos de erradicacin de la bacteria, y de que el efecto protector sera mayor para pacientes portadores de infeccin por cepas de H pylori CagA +, debido a la mayor inflamacin del cuerpo gstrico, que acelera la progresin a gastritis atrfica multifocal ( 52 ). En resumen los mecanismos patgenos implicados y que se enlistan con ms frecuencia a los ya mencionados son: produccin de toxinas ( citotoxinas, ureasa, mucinasas, lipasas, lipopolisacaridasas,

hemolisinas, fosfolipasas, etc. ), mediadores de la inflamacin por activacin de neutrfilos, de monocitos y macrfagos, estimulacin de la produccin de leucotrienos, de fenmenos autoinmunes, infiltracin y degranulacin de eosinfilos y la capacidad de regular la actividad cido-pptica gstrica a la alta o a la baja ( 19 ). 8.- RESPUESTA INMUNOLGICA DE LA MUCOSA GSTRICA DEL HOSPEDERO A LA INFECCIN POR HELICOBACTER pylori La infeccin por H pylori induce una respuesta inmunolgica sistmica y a nivel de la mucosa gstrica, que son importantes en la patognesis, y aun cuando la produccin de anticuerpos, que se ha visto es importante, su accin es limitada, ya que no ha conducido a la erradicacin de la infeccin. A pesar de los mecanismos que el H pylori ha desarrollado para evitar o disminuir la respuesta inmune del hospedero, esta s se presenta y se activa desde que se establece la infeccin, la que se manifiesta por respuesta o seal de citocinas epiteliales y por infiltracin de la mucosa gstrica por neutrfilos, macrfagos y linfocitos ( lo cual es ms evidente si la colonizacin se realiz por cepas CagA + ), que representa una respuesta inmune adquirida especfica, que incluye la generacin de anticuerpos, activacin de linfocitos T, con respuestas tipo Th1 ( helper 1 ) y Th2 ( helper 2 ), con predominio de la respuesta Th1, lo cual es inusual para las bacterias productoras de toxinas extracelulares, las cuales usualmente son confrontadas por la activacin de linfocitos B y una alta produccin de anticuerpos, y que representa la clsica respuesta inmune tipo Th2; pero el grado de activacin de la respuesta inmune y que representa el sustento de las patologas asociadas a la infeccin por H pylori, dependen de los dos factores ya mencionados: las cepas y los factores genticos del hospedero, por lo que el efecto combinado de ambos factores, con sinergismo explican los grados de patologas o que los infectados se muestren asintomticos ( 19 ). Esto se ejemplifica al demostrarse que en humanos la lcera pptica es rara durante la supresin inmunolgica con ciclosporina y durante el embarazo, en donde las respuestas inmunolgicas tienen predominio de respuesta adaptativa tipo Th2; tambin el hecho de la poca frecuencia de enfermedades gstricas en las poblaciones africanas a pesar de la alta prevalencia de infeccin por H pylori con cifras por arriba del 90 %, en donde predomina una respuesta adaptativa de tipo Th2; se piensa que esta respuesta disminuida parece estar inducidas por parasitosis endmicas ( helmintiasis y paludismo constituyendo lo llamado como enigma africano ) ( 55, 56 ). Todava en la literatura del ao 2006 es frecuente que se mencione que el mecanismo responsable de las manifestaciones clnicas proteiformes, que siguen a la infeccin por H pylori, no est totalmente esclarecido, como tampoco se ha establecido un modelo terico que explique a satisfaccin la respuesta inmune y que tiene lugar en la mucosa gstrica, y que sigue sin duda a la invasin de la bacteria. ( 56 ). Lo que se acepta es que la cepa CagA + , es la que tiene mayor capacidad de inducir respuesta inflamatoria e inmune en la mucosa gstrica, pero tambin se le ha asociado a una mejor respuesta al tratamiento de erradicacin, y que las cepas VacA + se caracterizan por ser menos citotxicas o patgenas ( 56 ). Una vez que el H pylori se ha establecido en la interfase entre la capa mucosa y el epitelio gstrico , se manifiesta la capacidad de mediar procesos de superviviencia, ( sistema enzimtico de ureasa ) de adhesin, colonizacin y multiplicacin, seguidos del inicio del dao tisular localizado y mediado principalmente por residuos de ureasa, mucinasa, fosfolipasa, las proteinas CagA y VacA, y lo importante, que junto con el polisacrido bacteriano y la misma ureasa, estimulan inmediatamente la respuesta de tipo inflamatorio. La patognesis de dicha respuesta incluye una primera fase caracterizada por la liberacin de sustancias txicas, que estimulan la respuesta inmunolgica local, expresada en un aumento de la inmunoglobulina IgA ( que representa la inmunoglobulina principal de las mucosas), con el objetivo de impedir la infeccin; las principales clulas inflamatorias participantes en este proceso inicial, son los neutrfilos, por lo que su presencia junto a folculos linfoides, son indicativos de signo de actividad, e incluso en esta fase es frecuente observar invasin intracelular epitelial de bacterias. En una segunda fase se manifiesta una amplificacin de la respuesta inflamatoria, por la presencia agregada de linfocitos, macrfagos y mastocitos, que en el sitio de lesin, su papel es el de liberar una gran variedad de mediadores qumicos, como citocinas, eicosanoides, metabolitos reactivos de oxgeno en forma de radicales libres de oxgeno y de activar el sistema de complemento C, y favorecer la permanencia de la inflamacin; se menciona que en esta segunda fase tambin participan neuropptidos liberados por las neuronas del sistema nervioso entrico, que contribuyen a ampliar la respuesta inflamatoria y propiciar trastornos funcionales del estmago colonizado por H pylori ( 41 ). Esta ltima etapa es importante en la patognesis de la inflamacin gstrica, resaltando la participacin del sistema inmune local y sistmico en el intento de controlar la infeccin y de la neutralizacin de las citotoxinas bacterianas, lo que adems, potencia la destruccin hstica, la que segn la duracin puede llevar a la gastritis de grado variable y la produccin de leras ppticas. ( 44, 45 ,46, ). En la defensa del organismo frente al H pylori, se originan varias respuestas en forma de citocinas, como la

interleucina-8 ( IL-8 ), que acta como quimioatrayente en la inmunopatognesis de las gastritis, al atraer neutrfilos, macrfagos y clulas del linaje linfoide; otra citocina como la interleucina-6 ( IL-6 ) que est involucrada en la induccin de inflamacin crnica, y de la severa infiltracin de polimorfonucleares y de clulas mononucleares. El H pylori es capaz de activar y promover la diferenciacin de linfocitos T0 ( helper 0 ) y en relacin a las citocinas presentes y a las condiciones inmunolgicas propias de cada individuo, se pueden diferenciar en Th1 mediando una respuesta de tipo celular o bien Th2 con respuesta de tipo humoral. La respuesta celular mediada a travs de citocinas tipo Th1 como interferon gama ( IFN-g ), interleucina-2 ( IL2 ) y factor de necrosis tumoral alfa ( FNTa ), en tanto que las citocinas de tipo Th2 como interleucina-4( IL-4 ) e interleucina-5 ( IL-5 ) como respuesta de tipo humoral. Se pretende reconocer como posibilidad, que la respuesta inmune derivada de la invasin por la bacteria a la mucosa gstrica, al parecer se realiza mediante un equilibrio entre las respuestas de la lnea celular y de la humoral, que expresan las acciones inflamatorias caractersticas inducida por el H pylori. Esto se hace evidente al conocerse sin duda, que algunos pacientes manifiestan respuesta inflamatoria persistente sin daos mayores, y otros con respuestas humorales o celulares ms agresivas que incluso llevan a desarrollar neoplasias ( 48, 57 ). Para la respuesta celular siempre se mencionan dos mecanismos: uno representado por la fagocitosis y el otro por la apoptosis. La fagocitosis se efectua mediante clulas mononucleares del tipo de los macrfagos, que actan como clulas presentadoras de antgenos ( CPA ), cuya funcin es precisamente presentar los antgenos del H pylori a los linfocitos T circulantes; pero como los macrfagos no resisten el cido clorhdrico y los factores de virulencia y de patogenicidad de la bacteria son extraordinariamente potentes, la fagocitosis se ve impedida, representando una fase efectora no lo suficientemente efectiva como para destruir a la bacteria, lo que muestra que la respuesta inmunolgica iniciada, queda slo como presentacin antignica, y si se producen anticuerpos por la previa estimulacin celular o de linfocitos B, tambin los anticuerpos no son suficientemente efectivos para controlar la invasin bacteriana, adems, de que los anticuerpos no tienen capacidad para atravesar la capa mucosa gstrica, llegar a las bacterias, controlarlas y evitar ms daos ( 58 ). La apoptosis o muerte celular programada, est presente para logra estabilidad numrica celular en la mucosa gstrica, mediante una proliferacin celular balanceada, y regulada por seales e interacciones clula-clula, como parte de un control social que garantice que las clulas individuales trabajen para el bien comn del organismo como un todo. El mecanismo de apoptisis es de tipo citotxico a travs de linfocitos CD8+, activando caspasas ( principalmente caspasa-3 ) y que representan un eslabn importante en la cascada apoptica, ya que dicha proteina activa DNAsas citoplasmticas, que al migrar al ncleo celular degradan el ADN cromosomal. Se ha propuesto que en la infeccin por H pylori de la mucosa gstrica, al presentarse un aumento de FNTa, por respuesta inmune de tipo celular Th1, se contribuye a un aumento de la apoptosis celular, por aumentarse la actividad de caspasa-3, va de la activacin de la caspasa-8. Se conocen estudios sobre el posible efecto de la toxina vacuolozante VacA, que dependiendo de su concentracin en los micronichos de infeccin, es capaz de mediar el fenmeno apopttico de las clulas del epitelio gstrico con infeccin, que puede favorecerse por dos factores conocidos: la duracin por aos de la infeccin y posibles concentraciones altas de la toxina VacA que aumentaran el proceso apopttico, y lo contrario hara que disminuyera dicho efecto ( 57 ). En el estudio de los mediadores moleculares de la apoptosis se ha demostrado un aumento de la expresin del supresor tumoral p53 y de la proteina proapopttica BaK en respuesta a la infeccin por H pylori. La proteina p53 es esencial para la induccin de apoptosis como respuesta a un dao cromosmico, actuando por bloqueo de la replicacin del ADN de las clulas daadas, y s las lesiones del cromosoma no pueden ser reparadas en cierto tiempo, las clulas mueren por apoptosis. El gen que que codifica el p53 esta inactivado en un 50 % de las neoplasmas humanas incluyendo las gstricas, permitiendo a las clulas neoplsicas sobrevir y reproducirse an en presencia de su ADN daado, favoreciendo futuras mutaciones ( 57, 58 ). La respuesta humoral desde que se establece la infeccin por el H pylori, se producen inmunoglobulinas diversas, y que actan activando mecanismos efectores; as la IgA es la inmunoglobulina principal de las mucosas, actuando como la primera lnea de defensa ante diversos agentes patgenos, desempeando un papel importante al facilitar la fagocitosis, siendo de gran utilidad en el diagnstico no invasivo de infeccin detectndola en muestras de saliva en nios. La IgG activa la clsica va del complemento C, que favorece opsonizacin y tambin la fogocitosis, y es la inmunoglobulina empleada en el diagnstico y en el seguimiento. La IgM se presenta en los pacientes que cursan con primoinfeccin de H pylori, lo cual es poco frecuente en los pases en desarrollo por la habitual infeccin desde temprana edad y a la falta de investigaciones. La IgE y que representa la mediadora de los procesos de hipersensibilidad de tipo 1 en relacin a los a reacciones alrgicas, y que ha tomado importancia al conocerse que el H pylori se asocia a enfermedades extragstricas, las que se iniciaron con aceptar que la infeccin cursa con procesos alrgicos como la urticaria crnica idiptica; sin embargo se ha aceptado que los niveles de IgE especfica anti-H pylori, no se asocian proporcionalmente a la severidad de las patologas y a la respuesta de erradicacin ( 59

). 9.- CUADROS CLNICOS Como se mencion, de la mayora de las personas infectadas en todo el mundo por el H pylori, la proporcin de personas que desarrollan cuadros clnicos con sintomatolga y complicaciones representa slo del 10 al 20 % ( 9, 10 ); adems de que la sintomatologa inicial es muy inespecfica, difcil de investigar para determinar los momentos de inicio de la infeccin, sobre todo, por que para la mayora la situacin pasa desapercibida, y en la mayora de la poblacin mundial, la infeccin cursa por aos asintomtica ( 17 ). Las manifestaciones clnicas son las digestivas: gastritis, lcera pptica, dispepsia no ulcerosa, adenocarcinoma, el linfoma gstrico tipo MALT y las manifestaciones extragstricas ( 60 ). 9.1.- GATRITIS La gastritis que se origina despus de la infeccin por H pylori, puede evolucionar sin sintomatologa, o bien manifestar la expresin clnica propia de las gastritis aguda: dolor en epigastrio, nauseas, vmitos, anorexia, malestar general y en algunos casos fiebre, sintomatologa que se prolonga por una semana, para desaparecer habitualmente sin tratamiento, es decir en la primoinfeccin el cuadro es autolimitado. La infeccin permanecer indefinidamente con o sin sintomatologa, evolucionando a la forma crnica, ocasionando: gastritis crnica superficial difusa, que puede evolucionar a gastritis atrfica en parches o multifocal, a una verdadera atrofia gstrica y a metaplasia gstrica ( 59, 60 ). 9.2.- LCERAS PPTICAS Actualmente se conoce que ms del 90 % de los pacientes con lcera duodenal y de 50 % a 80 % de los pacientes con lcera gstrica estn infectados con el H pylori ( 60 ); pero lo que siempre ha sido un enigma es el de que slo el 10 % de todos los infectados, pueden desarrollar lceras ppticos por lo que se acepta, el que deban existir otros factores etiopatognicos necesarios para que se presente la complicacin ulcerosa, centrndose las investigaciones en la infeccin por cepas bacterianas ms virulentas, la susceptibilidad o la resistencia del hospedero a la infeccin, una susceptibilidad gentica y por supuesto factores ambientales. La edad en que se adquiere la primoinfeccin por H pylori, puede influir en la posibilidad de que se desarrollen lceras ppticas duodenales y gstricas; si la infeccin se adquiere en edades tempranas existen ms posibilidades de desarrollar gastritis crnica atrfica, con una disminucin de la secrecin cida gstrica, lo que favorece la formacin de lceras gstricas y menor posibilidad de desarrollar lceras duodenales; y si la infeccin se adquiere en edades tardas en donde la gastritis afectar predominantemente el antro gstrico, la secrecin cida estar aumentada, lo que favorece la formacin de lceras duodenales ( 61 ). Se conoce por aos que los individuos portadores del grupo sanguneo 0, tienen una frecuencia de lcera duodenal de 30 % a 40 % ms elevada que los individuos con grupos A, B o AB, pero no se ha demostrado o encontrado diferencias en las prevalencias de infeccin, ni en la magnitud de la infeccin inducidas por H pylori, en relacin a los diferentes grupos sanguneos o del factor de Rh ( 36 ). Al parecer y como ya se mencion, el potencial ulcerognico de las diferentes cepas de H pylori depende de la produccin de la proteina CagA, asociada a toxicidad y que representa el efecto lesivo caracterstico del H pylori sobre las clulas epiteliales, aumentando la permeabilidad de las membranas a la accin de la citotoxina vacuolizante VacA tambin secretada por la bacteria. As las cepas CagA +, se han asociado a una mayor densidad bacteriana en la mucosa gstrica, mayor induccin en la produccin de interleucinas y producir ms inflamacin que las cepas CagA - . El grado y la distribucin de la gastritis ocasionadas por el H pylori ser un factor determinante en las alteraciones de la secrecin cida y contribuir a la patogenia de la ulcerognesis ( 61 ). Un hecho importante es el ya mencionado de que la prevalencia de infeccin para la lcera duodenal es de 95 % o ms en diferentes zonas del mundo, excepto en algunos pases desarrollados como los EEUU en donde se reportan cifras menores ( 10 % a 60% ), lo que se relaciona a que tambin la prevalencia de infeccin para toda su poblacin tambin es menor, demostrndose que la tasa de prevalencia de lcera duodenal, atribuible a infeccin por H pylori, disminuye cuanto es menor la prevalencia de la infeccin por H pylori en la poblacin general. Esto es lo que ha sucedido en los pases desarrollados en donde el problema de la lcera duodenal ha disminuido, ya sea por efectos de terapias de erradicacin o por sus mejores condiciones socioeconmicas y de salud ambiental ( 8 ). En sntesis entre los factores de virulencia y patogenicidad del H pylori, que contribuyen directamente a las alteraciones de la barrera mucosa, a la lesin del epitelio y a la ulcerognesis, destacan: las toxinas, los mediadores de la inflamacin y la secrecin cida gstrica ( 38 , 62 buscar ref de disminucin de up). 9.3.- DISPEPSIA NO ULCEROSA La dispepsia no ulcerosa es una entidad clnica que forma parte de los cuadros de los trastornos funcionales

del aparato digestivo, y cuyo diagnstico implica necesariamente una ausencia de alteraciones anatomopatolgicas con mtodos de ayuda diagnsticos convencionales. La dispepsia no ulcerosa es muy frecuente y se caracteriza por sintomatologa digestiva alta muy heterogenea, que incluye molestia o dolor franco en epigastrio, sensacin de plenitud postrprandial, saciedad digestiva con poco alimento, eructos, nausea, pirosis o simplemente lo espresada como mala digestin. El sndrome de dispepsia no ulcerosa es diagnstico de exclusin, y sobre todo con la endoscopia, que reporta mucosa gastroduodenal normal. Ante esta contundencia , se han atribuido como factores causales o etipatognicos, a trastornos motores gstricos, alteraciones emocionales e incluso prsiquitricas, inflamacin microscpica de la mucosa y a la presencia de colonizacin por H pylori; esto se ha demostrado por la identificacin de la bacteria en biopsias de antro por prueba rpida de ureasa y lo significativo con reportes endoscpicos de normalidad macroscpica y en pacientes con dispepsia no ulcerosa, y que por sintomatologa incapacitante se lleg a la endoscopia ( 63 ). Los reportes en pediatra han sido ms frecuentes que en adultos, pero en la mayora de estos, e incluso en trabajos de revisin publicados en el ao 2007, se demuestra la asociacin de H pylori y dispepsia no ulcerosa y con endoscopias normales, con frecuencias que van de 60 % a 90 % de los grupos estudiados, con el hecho a valorar de corresponder a pases en desarrollo, que como se conoce tienen altas prevalencias de infeccin por H pylori. Al reconocerse las dificultades que siempre se han tenido, en el manejo de los pacientes con sndrome de dispepsia no ulcerosa y no identificarse patologas, rapidamente se trat de implicar al H pylori como otro causante de los sndromes de dispepsia no ulcerosa, pero el problema surgi cuando existiendo reportes que muestran mejora de la sintomatologa con los tratamientos de erradicacin ( 64 ), tambin aparecieron reportes que reportan que no hay mejora ( 63 ). Las controversias persisten cuando se trata de valorar los costos y los beneficios de tratamientos de erradicacin, en pacientes con sndrome de dispepsia no ulcerosa, pero que pertenecen a pases de muy alta prevalencia y sobre todo en los estratos socioeconmicos bajos ( 65 ). Pero en general se recomienda que todo paciente con sndrome dispepsia no ulcerosa de ms de tres meses de evolucin, y de la tercera edad en adelante, debern ser sometidos a endoscopia, y an cuando el endoscopista reporte especto macroscpico normal de la mucosa gstrica, se debern tomar biopasias de antro, cuerpo, incisura angulares y del fondo gstricos, para investigar H pylori, efectuando prueba rpida de ureasa y estudios histopatolgicos ( 66, 67 ). 9.4.- INFECCIN POR HELICOBACTER Pylori Y EL USO DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS La frecuencia de asociacin en lcera pptica con la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos ( AINEs ) y la infeccin por H pylori, se reporta en cifras hasta del 50 %, pero se desconoce si la presencia de la infeccin, aumenta el riesgo de desarrollar lcera pptica, y sobre todo complicaciones, y de estas la que ms ha preocupado es la hemorragia, en los pacientes tratados con dichos frmacos. Existen evidencias de que el H pylori en dichas circunstancias, parecera ser un espectador inocente, de que su presencia, puede ser la consecuencia y coincidencia de las altas prevalencias ya mencionadas para la poblacin general, prevalencia que aumenta con la edad, y es precisamente en pacientes adultos mayores en donde ms se utilizan los antinflamatorios no esteriodeos y la aspirina a dosis convencionales, o menores como antitrombtico . Incluso existen referencias que al H pylori, le han atribuido la posibilidad de ser un factor de proteccin, al disminuir la secrecin cida por afectacin de las clulas parietales y principales del cuerpo y fondo gstrico. El papel de la bacteria en la etiopatogenia de la lcera pptica est fuera de duda, lo que es controvertible es el papel que pueda tener per se como factor patognico determinante, en la evolucin de la enfermedad ulcerosa pptica a sus complicaciones: la perforacin y la hemorragia. Lo que si existe y demostrado, es que otros actores, si influyen como factores de complicacin y son definitivos: la edad y la ingesta de AINEs; y en menos grado: el tabaquismo, alcoholismo, la medicacin con esteriodes y los anticoagulantes. Esto no invalida el beneficio que se pueda tener, al administrar un tratamiento de erradicacin para el H pylori en el tratamiento de la lcera, para evitar las recurrencias, pero no es garanta de proteccin en pacientes de la tercera edad, que son tratados en forma permanente con AINEs, aspirina y esteroides, es decir que las complicaciones siguen teniendo una relacin directa con dichos frmacos ( 68, 69, 70 ). 9.5.- ADENOCARCINOMA El papel de la infeccin crnica por H pylori en la produccin de adenocarcinoma gstrico, ( por costumbre se denomina carcinoma ) tiene por antecedente a la gastritis crnica secundaria a la infeccin por la bacteria, lo que se ha demostrado en pases con alta prevalencia de adenocarcinoma gstrico, y con una alta prevalencia de infeccin por H pylori; se conoce tambin que en las regiones con alta prevalencia de adenocarcinoma gstrico, la infeccin se adquiere desde la infancia, situacin que se ha demostrado en Mxico, por estudios realizados en el estado de Chiapas ( 71 ). Los estudios epidemiolgicos transversales que han valorado la coexistencia de infeccin con adenocarcinoma gstrico a partir de biopsias de mucosa gstrica, obtenidas en el momento del diagnstico de las neoplasias, muestran una cifra significativamente mayor en relacin a controles sin neoplasias. Cuando la prevalencia de la infeccin se ha investigado por estudios de anticuerpos serolgicos en lugar de la histologa, la prevalencia es an ms significativa; la explicacin que se informa en

relacin a las diferencias entre los estudios histolgicos y a favor de los serolgicos, es de que la mayora de los pacientes llegan a la gastritis crnica atrfica, con focos de metaplasia intestinal, lo que implica una disminucin de la identificacin de la bacteria en las biopsias ( 36 ). Los estudios ms concluyentes son los prospectivos, que investigan la serologa en pacientes sanos antes de que desarrollen adenocarcinoma gstrico, con seguimiento hasta de 25 aos, que demuestran que la prevalencia de la infeccin por H pylori, es sin duda muy superior a las cifras obtenidas de controles, hecho que se hace ms evidente segn se alargue a 15 aos o ms el seguimiento ( 36 ). No obstante que estos estudios epidemiolgicos transversales y prospectivos parecen demostrar una relacin causal, que puede ser circunstancial y no definitiva, la Organizacin Mundial de la Salud ( OMS ) desde 1994, clasific al H pylori como agente carcingeno en la categora I ( 72 ). As, la infeccin por H pylori se convirti en un modelo de estudio de desarrollo de cancer, como consecuencia de una infeccin crnica, siendo el responsable del 5.5 % de los 1.9 millones de tumores malignos ocasionados por agentes carcingenos infecciosos ( 73 ). Actualmente se acepta que la infeccin por H pylori representa un riesgo 6 a 8 veces mayor para el desarrollo de tumores gstricos, ms para el adenocarcinoma de tipo intestinal que con el difuso, lo que se ha demostrado por la prevalencia de H pylori en 80 % o ms en los adenocarcinomas de tipo intestinal, y de slo 30 % para los de tipo difuso ( 36, 48, 74 ); la prevalencia de la infeccin tambin se ha demostrado diferente en funcin de la localizacin de la neoplasia en el estmago, en donde la localizacin en el cardias sin duda no se relaciona a la infeccin, como si lo es para las localizaciones en cuerpo y sobre todo en el antro ( 74 ). Sin duda slo una minora de los pacientes infectados desarrollarn adenocarcinoma gstrico, y para los que lo hacen, se debe a la capacidad que tiene la bacteria para ocasionar gastritis crnica y metaplasia intestinal, que se consideran lesiones precursoras, a las que se pueden agregar otros factores que predisponen, como la edad, el reflujo biliar, hereditarios y sobre todo el que las cepas infectantes expresen el gen cagA ( 21 ). Las bacterias ms patgenas se caracteizan por tener un racimo de genes que integran la ya mencionada isla de patogenicidad, que codifica la protena CagA, que es responsable de su traslocacin a las clulas epiteliales gstricas del hospedero; la protena ya dentro de la clula, induce la produccin de citocinas proinflamatorias: interleucina-1beta ( IL-1b ) y sus receptores antagonistas , la interleucina-8 ( IL-8 ), la interleucina-10 ( IL-10 ), el factor de necrosis tumoral alfa ( FNTa ) y otras citocinas, que activan y reclutan clulas inflamatorias en la mucosa, ocasionando gastritis severa y alteraciones en la secrecin del cido; el poliformismo especfico de la interleucina-1beta ( IL-1b ) por agrupacin de genes, incrementa el riesgo de adenocarcinoma gstrico. Se supone que a la inflamacin gstrica con severo dao epitelial y repetidos procesos de reparacin, pueden condicionar errores en los procesos de mitosis de las clulas epiteliales, con proliferacin de clulas que muestren alteraciones cromosomales, que finalmente llevan al adenocarcinoma. Se han mencionado otras alternativas para explicar la relacin causa efecto de la presencia del H pylori y el adenocarcinoma gstrico, teniendo en cuenta que no todos los infectados y aun con cepas CagA + desarrollarn neoplasias. Una de ellas menciona como factor, y que influye en la carcinognesis en relacin a la infeccin crnica por H pylori, es la disminucin del ndice de apoptosis, con un incremento de la proliferacin celular en los pacientes infectados por cepas CagA +, respecto a los pacientes CagA - o los pacientes no infectados ( 21, 74 ). Otra alternativa es la de reconocer que el medio de la mucosa infectada e inflamada por el H pylori, promueve mensajeros para que se injerten en ella clulas pluripotenciales de la mdula sea, clulas que ante un ambiente inhspito y extrao, inicien alteraciones en su crecimiento y diferenciacin, que lleven al desarrollo de cancer. ( 75, 76 ). La carcinognesis tambin puede relacionarse a otros mecanismos: toxinas bacterianas y proteinas dainas secretadas por el H pylori o por el propio hospedero, en respuesta inmunolgica desencadenada por la infeccin, como la expresin de proto-oncgenes, el incremento de las concentraciones de las lipasas y de proteasas derivadas del metabolismo bacteriano, la disminucin de la secrecin del cido ascrbico, que como potente antioxidante es capaz de eliminar radicales libres de oxgeno y nitritos, as como el de impedir la formacin de nitrosaminas, y que son los que ms se mencionan en la literatura ( 21 ). En conclusin, el clsico modelo aceptado desde la dcada de los aos 70s, con una concepcin lgica y sencilla para el desarrollo del adenocarcinoma gstrico: mucosa normal, gastritis crnica, gastritis atrfica, metaplasia, displasia y cncer, ya no es suficiente, que la temporalidad prolongada de los procesos de carcinognesis tambin tienen etapas, que son multifactoriales, y que como en el caso del adenocarcinoma gstrico participan: el momento de la infeccin por H pylori, la gentica de la bacteria ( cepas CagA + ), las dietas, la gentica y la herencia del hospedero ( 72, 75 ). 9.6.- LINFOMA MALT Se reconoce la asociacin de infeccin por H pylori con el linfoma gstrico asociado a mucosas ( MALT por sus siglas en ingles ), representando el 10 % de todos los linfomas, y el 3 % de todas las neoplasias gstricas ( 76, 77, 78 ). Estos tipos de linfomas gstricos son consecuencia de un estmulo autoinmune antignico crnico, como es el caso del H pylori, y se originan de linfocitos B y son calificados como de bajo y alto grado, de acuerdo a su extensin y morfologa, localizndose casi siempre en la regin del antro. Wotherspoon en 1991 public por primera vez en la revista Lancet la asociacin entre la infeccin por H pylori, y la respuesta inflamatoria de linfocitos B, en la forma clsica de gastritis folicular y las neoplsias MALT ( 79 ). A diferencia

en relacin a los adenocarcinomas gstricos, para fines del siglo XX la evidencia epidemiolgica que apoyara a la asociacin de linfomas e infeccin por H pylori, era sin duda menor, y las evidencias de esta asociacin entre H pylori y neoplasias MALT, se iniciaron con los resultados de publicaciones, que documentaron la remisin o regresin total de los linfomas de bajo grado, ya que para los linfomas de alto grado y an asociados a la infeccin, se ha requerido siempre tratamiento oncolgico, adems del de erradicacin de la bacteria, y desde el diagnstico inicial. A la fecha sin duda, se acepta, que las personas infectadas con H pylori, tienen seis veces ms de posibilidades de adquirir un linfoma asociado a mucosas, en relacin a las personas no expuestas a la infeccin, como se public desde 1994 en el trabajo clsico de Parsonnet ( 80 ). Adems existe el hecho de que las incidencias de linfomas gstricos de bajo y de alto grado, son superiores en poblaciones con alta prevalencia de infeccin por H pylori, y de que la identificacin de la bacteria se obtiene hasta en el 90 % de los pacientes con linfoma MALT de bajo grado ( 81 ). El crecimiento neoplsico de este tipo de linfomas, se relaciona al estmulo antignico por parte del H pylori sobre los linfocitos T, clulas que producen citocinas como las IL-2 e IL-8, reponsables de la estimulacin de los linfocitos B localizados en el borde externo de los folculos linfoides, induciendo degeneracin maligna en clulas centrocitoides marginales monoclonales, que infiltran y destruyen el epitelio gstrico, dando lugar a las lesiones linfoepiteliales caractersticas de este tipo de linfomas. La afectacin histolgica de la gastritis crnica asociada a infeccin por H pylori, se evidencia por proliferacin linfoide o hiperplasia linfoide focal, lo que explica en ocasiones las dificultades para diferenciarla del linfoma MALT. Si el estmulo antignico sigue evidencindose, el linfoma MALT de bajo grado, evoluciona a linfoma MALT de alto grado, lo que se caracteriza por la presencia de clulas gigantes: centroblastos e inmunoblastos ( 81 ). La regresin de los linfomas MALT despus del tratamiento habitualmente es lenta, reportndose tasas de remisin del 60 % a 70 % de los de de bajo grado, y en general las remisiones son estables al ao de seguimiento a los tratamientos de erradicacin; los linfomas MALT que afectan slo la mucosa y a la submucosa responden mejor al tratamiento, y que la presencia de un patrn infiltrante difuso y la localizacin proximal del cuerpo gstrico, son factores de pronstico negativo. Despus de la remisin completa de un linfoma MALT, en la mitad de los pacientes, la monoclonicidad desaparece, indicando remisin molecular y remisin completa, pero en la otra mitad persiste el estado monoclonal, que encubre altos riesgos de recidiva del linfoma, por lo que todos los pacientes, ameritan control estricto ( 36, 81 ). Existe la tendencia a sustituir la denominacin de linfoma asociado a mucosas ( MALT ) por el de linfoma gsrico tipo B de la zona marginal o maltoma ( 82 ). 10.- INFECCIN CRNICA POR HELICOBACTER pylori Y ENFERMEDADES EXTRADIGESTIVAS El H pylori ha vivido en la mucosa gstrica humana por miles de aos, por su capacidad de neutralizar el cido gstrico, de propiciar una respuesta inmune local y sistmica del hospedero ,cuya capacidad de eliminarlo, se ha mostrado limitada, propiciando una infeccin persistente, y ser causa de enfermedades gstricas, pero tambin se empezaron a describir o identificar otras enfermedades extradigestivas en pacientes infectados, es decir patologas distantes al sitio primario de infeccin, con probable relacin a alteraciones inflamatorias sistmicas, inicindose investigaciones para conocer si dichas enfermedades eran realmente relevantes. Las que ms se mencionan son las enlistadas ( 18, 21 ). SNDROMES ANMICOS.- Anemia ferropnica idioptica, habindose demostrado niveles bajos de ferritina srica con ttulos elevados de anticuerpos anti-H pylori, adems de que el tratamiento de erradicacin y aun sin tratamiento complementario con hierro, mejora el sndrome anmico. En esta enfermedad extradigestiva, si se ha demostrado una relacin entre la infeccin por H pylori y la presencia de anemia ferropriva, respaldada por trabajos que permiten obtener niuvel de evidencia 1, de acuerdo con el III Concenso de Maastricht sobre H pylori del 2006 ( 83 ). Los dems padecimientos que se han ido acumulando a la lista de asociacin con la bacteria entran a los niveles de evidencia 4 ( serie de casos ) y 5 ( opiniones de expertos ), con grados de recomendacin C y D. ENFERMEDADES AUTOINMUNES.- Tiroiditis autoinmune, artritis reumatoide, prpura trombocitopnica autoinmnune, sndrome de Sjgren ( 14 ). ENFERMEDADES DERMATOLGICAS.- Urticara crnica, rosacea, alopecia areata, dermatitis atpica, prpura de Henoch-Schenlein ( 16 ). ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.- Isquemia coronaria, accidentes cerebro-vasculares, migraa, fenmeno de Raynaud. La infeccin por H pylori se ha reportado asociado a un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, asociacin que es independiente a otros factores de riesgo ( tabaquismo, hipertensin arterial, hiperlipidemias ), y una de las hiptesis que ms se mencionan es la de que se presentan modificaciones al metabolismo lpdico con aumento de triglicridos y una reduccin del Hdl-

colesterol; la inflamacin persistente de la mucosa gstrica por la infeccin crnica por H pylori incrementa la concentracin de proteinas como el fibringeno y cido silico que son predictores de enfermedad coronaria; se han reportado niveles elevados de homocisteina en pacientes infectados, relacionados a un incremento de riesgo de arterioesclerosis prematura, lo que se debe a que dicha proteina inhibe la secrecin de xido ntrico por las clulas endoteliales, que facilita la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin, adems de que altera el balance entre los favorecedores e inhibidores de la coagulacin sangunea. La elevacin de la hemocisteina en la sangre se relaciona a deficiencias de vitamina B6, B12 y de cido flico, que son necesarios para los diferentes pasos de remetilacin y transulfuracin de la hemocisteina; esto es importante por que los pacientes infectados con H pylori, tienen absorcin deficiente de cido flico y de cobalamina, lo que es causa de cuadros de polineuropatas, sobre todo si se asocia infestacin con GIARDIA lamblia, la que predispone a la acumulacin de hemocisteina ( 9, 15, 16, 17 ). OTRAS ENFERMEDADES.- Se mencionan tambin otras enfermedades como la diabetes mellitus, tiroiditis, glaucoma crnico de ngulo abierto, encefalopata amoniacal y obesidad, para las cuales la informacin sobre el papel que pueda tener la infeccin crnica por H pylori, est tomando inters creciente ( 15, 16 ). 11.- EFECTOS DEL H pylori SOBRE LAS HORMONAS LEPTINA Y GHRELINA ltimamente se ha mencionado hechos de observacin de que la colonizacin por H pylori, ha afectado la expresin de las hormonas que controlan el apetito y la saciedad; se conoce que la leptina es secretado por el tejido adiposo y en el estmago por las clulas principales y las clulas parietales, liberada en respuesta a los alimentos y estmulos hormonales asociados; la leptina seala la sensacin de saciedad al hipotlamo, ocasionando una inmediata reduccin de la ingesta de alimento, aumenta la utilizacin de energa, reduce la secrecin de gastrina y del cido gstrico y aumenta la proliferacin de clulas de la mucosa gstrica. La ghrelina se produce en las glndulas oxnticas y se libera durante el ayuno y su produccin es bloqueada por la leptina y la ingesta de alimentos. Azuma en el 2001 ( 84 ), reporta que los niveles de leptina gstrica son ms elevados en los individuos colonizados por H pylori en comparacin con los no colonizados, y que el tratamiento de erradicacin de la bacteria disminuye los niveles a cifras normales; tenindose la evidencia opuesta de que los niveles de ghrelina son mas altos en individuos sin infeccin bacteriana, y que adems dichos niveles se aumentan ms en los individuos que se someten a tratamiento de erradicacin. Es un hecho conocido que se gana peso despus de los tratamientos de erradicacin, lo que seguramente tiene una franca relacin hormonal; tambin se conoce que la obesidad como problema de salud se ha incrementado notablemente en los pases desarrollados, situacin que va aparejada a la demostrada disminucin de las prevalencias de la infeccin por H ppylori; es un hecho de que en los pases en desarrollo, la mayora de los infantes adquieren la infeccin antes de los 5 aos y que a los 10 aos casi el 100 % estn infectados, en cambio en los pases desarrollados pocos infantes estn infectados. Parecera que los genes del H pylori representan una contribucin para complementar el papel de los genes humanos para el ahorro vigoroso de caloras, y que cuando el H pylori desaparece, la ausencia puede tener un papel importante en la magnitud de la adiposidad de infantes y de adultos; esta situacin no ha sido suficientemente investigada ( 85, 86 ). 12.- INFECCIN PEDITRICA Hasta antes de que se conociera la importancia de la infeccin por H pylori desde la infancia, se aceptaba que la causa ms comn del conocido cuadro de dolor abdominal recurrente en pediatra ( DAR ) era de origen situacional por el entorno y por tanto psicolgico; pero a partir de que se conoci que el dolor abdominal recurrente en adultos podra relacionarse a gastritis por H pylori en algunos, ( ya que en otros puede haber gastritis sin sintomatologa ) tambin se demostr en estudios realizados por pediatras, y en nuestro medio en el clsico trabajo de Ramrez Mayans de 1993, se conoce que el dolor abdominal recurrente en nios, tiene en el 50% de los casos como causa a una gastritis, y de estas, ms del 60% se asocian a infeccin por H pylori ( 87 ). Por supuesto que en los nios tambin el cuadro clnico se caracteriza por ser inespecfico, siendo el dolor abdominal recurrente de tipo visceral, localizado al abdomen superior, que se presenta con tendencia a un ritmo postprandial tardi, es decir cuando el estmago est vaco, inicindose desde las primeras horas de la maana, dolor que se exacerba con la ingesta de alimentos, acompandose de anorexia o rechazo al alimento y de sensacin de plenitud; cuando el dolor es intenso se presenta interrupciones del sueo de los nios, adems de agregarse nuseas, vmitos, hematemesis y melenas, y menos frecuente pirosis. En los nios la infeccin por H pylori sintomtica se puede asociar con gastritis antral y la lcera pptica duodenal relacionada con la bacteria, rara vez se se presenta en nios menores de diez aos ( 25 ). Se ha asociado a la infeccin por H pylori en nios, cuadros de diarreas persistentes, que condicionan desnutricin y retardo en el desarrollo; tambin se ha asociado anemias por deficiencias de hierro, alergia alimentaria, prpura trobocitopnica, poliarteritis reactiva con dermografismo y sndrome de muerte sbita del lactante ( 88 ). El diagnstico diferencial en casos de dolor abdominal recurrente en pediatra, debe hacerse con otras etiologas, como duodenitis por Giardia lamblia, parasitosis, gastritis por

medicamentos y por supuesto con el sndrome de reflujo gastroesofgico. Actualmente se acepta que en todo nio que manifieste epigastralgia y diarrea persistente de etiologa no establecida, tanto el pediatra como el mdico general debern pensar en infeccin por H pylori. 13.- DIAGNSTICO DE LA INFECCIN POR HELICOBACTER pylori De acuerdo a lo ya expresado, a que son mltiples los factores de patogenicidad de la bacteria, y de las respuestas inmunes del hospedero, que determinan el estado de portador asintomtico o de enfermo, la metodologa de los estudios a seguir, deber tener por objetivos, el de lograr un diagnstico adecuado, ofrecer el mejor y adecuado tratamiento y slo en los casos que efectivamente lo ameriten. A medida que se avanz y con rapidez en los conocimientos sobre el comportamiento biolgico, la forma de lograr un habitat adecuado para la sobrevivencia, la permanencia y defensa de la bacteria ante la respuesta inmune, tambin rapidamente se desarrollaron diferentes pruebas, y que son de gran utilidad para establecer con alto grado de confiabilidad y de certeza la presencia del H pylori. Las pruebas diagnsticas se han basado en considerar hechos fundamentales derivados de haber conocido mejor a la bacteria como son: nica bacteria que coloniza el estmago por su capacidad de producir ureasa, de que se localiza de preferencia y mayor densidad de poblacin del bacilo en el antro y mucho menos en el cuerpo y fondo gstricos, que se ha mostrado al H pylori en la placa dental y en las heces, de que se identifica en pacientes asintomticos, en la mayora con gastritis crnica y lcera pptica duodenal, menos en la lcera gstrica, adenocarcinoma y tumor MALT, y todava para el ao 2007, su relacin con los rastornos funcionales del aparato digestivo, principalmente la llamada dispepsia no ulcerosa, no se ha aclarado y es motivo de controverisias ( 89 ). Con estos antecedentes, se han reportado mltiples estudios que comparan los principios y las indicaciones de las varias pruebas de diagnstico con que se cuentan en la actualidad, para el ejercicio de la medicina al respecto, y el eje del diagnstico fue tomado por la endoscopia, a partir de la cual, los mtodos que derivan de su aplicacin se calificaron de invasivos y no invasivos a los que no dependen de ella. 13.1.- PRUEBAS INVASIVAS La endoscopia, prueba rpida de ureasa, biopsias de mucosa gstrica para estudios histolgicos convencionales o muy complejos ( inmuno-histoqumica, tcnicas moleculares ) y cultivo de biopsias, que se toman de preferencia del antro gstrico y citologa por cepillado. Estos mtodos tienen la indicacin precisa en pacientes con enfermedad cido-pptica con fuerte base clnica y ante casos que implica la necesidad de una endoscopia, como ante la presencia de sintomatologa de alarma que obligue a pensar en proceso neoplsico. Es decir que los mtodos invasivos, no tienen lugar en estudios de prevalencia que incluyen a individuos asintomticos. ENDOSCOPIA.- Sin duda, desde la aparicin de los endoscopios de fibra ptica y de gran flexibilidad, el diagnstico de las gastritis, se bas en las observaciones macroscpicas, en los acuerdos para establecer clasificaciones y dar uniformidad a los reportes, con las ventajas de tomar biopsias para identificar a la bacteria, efectuar interpretaciones histopatolgicas, seguidas de tambin de clasificaciones y de tratar de establecer correlaciones clnicas. Gracias a dichos recursos, y en pocos aos se conocieron las gastritis secundarias a la infeccin por H pylori. Los reportes de las interpretaciones dadas por los endoscopistas, en relacin a los aspectos de las mucosas gstricas en pacientes infectados por H pylori, y basadas en la comprobacin en por lo menos dos pruebas positivas, casi todos describen a las gastropatas por la bacteria como: nodular, folicular, eritomatosa, erosiva, petequial, atrfica, localizada, multifocal, pangastritis, duodenitis erosiva, duodenitis con metaplasia e incluso mucosa normal hasta en el 10 % o ms de las series ( 90 ) ( Fotos 1 a la 12 ). En relacin a las clasificaciones en el tema de las gastritis, la ms utilizada, y desde 1994, es la de Sydney, dndole importancia a la integracin de los reportes, con la informacin macroscpica, topogrfica, morfolgica y etiolgica, para lograr un diagnstico clnico integral. Se defineron tres grandes grupos de gastropatas. GASTRITIS CRNICA NO ATRFICA a. b. Inflamatoria Multifocal o autoinmune

GASTRITIS CRNICA ATRFICA a. Gastritis atrfica asociada a metaplasia

GASTRITIS CRNICAS INDETERMINADAS O NO CLASIFICABLES Cuando procede, se informa la etiologa, como en el caso del H pylori, agregndose los conceptos de leve, moderada y severa, para conocer la magnitud de la colonizacin y distribucin de la bacteria ( 91 ). Tambin se agregan a los informes histopatolgicos el grado de actividad en relacin a la inflamacin: ausente, leve, moderada o intensa. ( 92 )

Foto 1. Gastropata varioliforme. Gastritis crnca por H. pylori

Foto 2. Gastropata varioliforme. Gastritis crnica por H. pylori

Foto 3.- Gastropata varioliforme. Grastritis crnica por H. pylori

Foto 4.- Imagen de Mucosa con aspecto de empedrado. Gastritis crnica por H. pylori

Foto 5.- Gastritis crnica de fondo gstrico por H. pylori

Foto 6.- Gastritis crnica de fondo gstrico por H. pylori

Foto 7.- Duodenitis superficial por H. pylori

Foto 8.- Duodenitis superficial no erosiva por H. pylori

Foto 9.- lcera duodenal y duodenitis por H. pylori

Foto 10.- lcera gstrica y gastritis crnica por H. pylori

Foto 11.- Linfoma (MALT) de cuerpo gstrico asociado a H. pylori

Foto 12.- Linfoma (MALT) de cuerpo gstrico asociado a H. pylori

PRUEBA RPIDA DE UREASA.- Se basa en el conocimiento que se tiene de que s la biopsia tiene H pylori, la ureasa hidroliza un sustrato comercial de urea, para convertirla en amonio y en anhdrido carbnico, reaccin que es alcalina, lo que permite modificar el color de un indicador de pH con rojo fenol agregado, cambiando de color amarillo a bugambilia; este cambio puede ser rpido ( fast ), que se debe a una mayor densidad bacteriana, o tardo dentro de 24 hora posteriores a la toma de la biopsia. Al principo se hacian preparaciones en los laboratorios de bacteriologa y que no era difcil, pero en la prctica clnica actual todos los endoscopistas, utilizan soluciones o gelatinas de firmas comerciales y las ms utilizadas son: CLO-test, Cu-test, JATROX-tes y el Pylori-test. En general su utilidad es similar y se reportan sensibilidades de 90 % a 95 %, con especificidades de 95 % a 100 %, con el inconveniente de que aun cuando los sustratos comerciales de urea son accesibles, es necesario agregar el costo de la endoscopia. En general los resultados falsos + con la prueba rpida de ureasa son poco frecuentes, ( se menciona como causas de falsos + la posible presencia de contaminacin de las biopsias por otras bacterias productoras de ureasa especialmente estreptococos y estafilococos, sobre todo cuando el sustrato de urea se administraba por va oral; e incluso algunas falsos + se atribuyen a otras bacterias de gnero HELICOBACTER como el H heilmanni que se ha considerado como agente causal de gastritis , situacin muy rara ( 10 ). La sensibilidad de la tcnica dependen de la densidad de las bacterias, considerando un mnimo de 10, 000 bacterias en la muestra para que el resultado sea positivo; tambin pueden presentarse falsos - , si el nmero de bacterias en la muestra es muy escaso, por colonizacin disminuida a consecuencia de tratamientos previos inmediatos con inhibidores de la bomba de protones, sales de bismuto, antibiticos e incluso sucralfato; por supuesto que la sensibilidad aumenta si se toman ms de una biopsia, sobre todo en pacientes con atrofia y metaplasia gstricas severas, que no tienen H pylori en las muestras, lo que ocasiona falsos - , y se conocen como errores de muestra. La sensibilidad de la prueba tambin disminuye en forma significativa en al presencia de hemorragia digestiva y sin antecedentes de tratamiento previo de erradicacin, lo que se atribuye al efecto tampn de la albmina sobre el indicador de pH, mas que por un efecto directo sobre la inhibicin de la actividad de ureasa ( 89, 91 ). CULTIVOS.- El cultivo es el mtodo con mxima especificidad de 100% para el diagnstico de infeccin por H pylori, lo que le confiere superioridad comparada con las otras pruebas disponibles, llegndose a considerarla como el estandar de oro, pero la sensibilidad se reporta con variaciones importantes que varan de 60 % a 90 %, lo que se debe a que su realizacin no es fcil; en la sensibilidad influyen la densidad bacteriana, las condiciones del transporte de las muestras, del tiempo que trancurre desde la toma y el procesado, las condiciones de incubacin y los tratamientos previos con omeprazol, antibiticos, sales de bismuto, sucralfato e incluso benzocaina. El cultivo tiene la ventaja de que permite la realizacin de antibiogramas y estudiar las resistencias bacterianas a diversos antibiticos, en casos clnicos especficos o en estudio de poblaciones muy limitadas. Como en todas las infecciones el cultivo de H pylori, es el mtodo para el diagnstico vlido, para poder tipificar, y por ahora es el nico mtodo que permite analizar la sensibilidad a los antibiticos, permite estudiar factores de virulencia y obtener nuevos antgenos para tcnicas de diagnstico serolgicos. Para conseguir los mejores resultados con el mtodo, y lograr mejores desarrollos de la bacteria, en general se recomienda la utilizacin de dos medios de cultivo, uno no selectivo suplementado con sangre, y otro selectivo con diferentes antibiticos que inhiban la flora bacteriana bucal. Es conocido que la bacteria es muy sensible a los cambios de temperatura durante su cultivo, a la necesidad del adecuado medio microaeroflico, de que las colonias tienen crecimiento lento, con aparicin de las primeras colonias a partir del 5 da e incluso aparecer hasta el 10 da, siendo indispensable la identificacin de enzimas ureasa, oxidasa y catalasa. El cultivo de las biopsias gstricas es el ms estudiado para aislar H pylori, pero tambin es el ms caro, por que se necesita agregar el costo de la endoscopia, por lo que se ha intentado y logrado el cultivo de la bacteria en muestras de jugo gstrico, de heces fecales y del material obtenido de hilo dental ( 9, 89 ).Sin duda, al aislamiento del H pylori de la placa dental, incluso en individuos sanos asintomticos, ha ocupado un papel clave en la epidemiologa de la infeccin, hacindolo responsable de las no raras recidivas postratamiento, y de representar una posible va de adquisicin de la infeccin ( 9, 89, 93 ). HISTOLOGA.- La identificacin del H pylori en biopsias, se puede lograr mediante tcnicas de microscopa directa con procesado de las muestras con tinciones de Gram, procedimiento fcil y rpido con sensibilidades cercanas al 90 % y especificidades tambin cercanas al 100%, sobre todo si se logra el estudio de biopsias mltiples y simultaneas del antro y del cuerpo gstrico. Tambin se ha utilizado la tincin con azul de metileno, que es ms sencilla, que obtiene los mismos resultados que con la tincin de Gram y sin embargo en nuestro medio no ha tenido la aceptacin de otros pases ( 94 ). La histologa con tcnicas llamadas convencionales ha permitido el diagnstico de infeccin, es decir la identificacin de la bacteria, pero adems proporciona valiosa informacin sobre las alteraciones de la mucosa gstrica, evaluar la densidad bacteriana en el epitelio gstrico en forma semicuantitativa, la magnitud y caractersticas de la gastritis, la actividad inflamatoria aguda

y crnica, la atrofia de la mucosa, la metaplasia intestinal y la presencia de folculos linfoides; estas ventajas se amplan cuando un endoscopista experimentado tiene la precaucin de tomar biopsias numerosas de antro, incisura angulares, cuerpo y fondo, teniendo el cuidado de que el antro sea el mas muestreado, por el conocimiento que se tiene, de que es la zona habitual de mxima colonizacin por el H pylori. Con histopatlogos experimentados sus sensibilidades alcanzan hasta 96 % y especificidades de casi 100 % ( 36, 92 ). Las biopsias deben ser conservadas en formaldehdo al 10 % amortiguaado antes de su procesamiento, y la eleccin del mtodo de tincin casi siempre se debe a la experiencia y preferencias de los histopatlogos. Las ms utilizadas son la tincin convencional de hematoxilina y eosina y tinciones especiales como la de Giemsa y la de Genta, muy similar a la de Warthin-Starry, que permiten una rpida identificacin de la bacteria; con todas se reportan resultados convincentes, sin diferencias importantes, salvo los costos que son mayores para las tinciones especiales. Los resultados falsos - por histologa son raros y habitualmente obedecen a errores de muestreo, ya que la colonizacin bacteriana es por parches o focal, y las biopsias pueden tomarse en areas de metaplasia intestinal y de atrofia gstrica; tambin por la presencia escasa de bacterias debida a medicacin previa antes de la endoscopia. Aqu tambin el costo de la endoscopia que se agrega, hace que el mtodo actualmente pierda competitividad con otros mtodos no invasivos. Se han logrado tcnicas de inmunohistoqumica e inmunofluorescencia, utilizando anticuerpos monoclonales y policlonales frente al H pylori, aplicados directamente en el material fresco de las biopsias, en cortes por congelacin y en muestras fijadas en formaldehdo, habindose informado alta especificidad y lo ms importante muy pocas diferencias entre los histopatlogos. Por ser procedimientos de alta complejidad y realizados por expertos en inmunohistoqumica, su disposicin es limitada, los costos se elevan notablemente, de ah que su utilidad se limita a protocolos de investigacin y no a la clnica diaria ( 89 ). La infeccin por H pylori puede cursar sin manifestaciones clnicas y en los sintomticos, el diagnstico se sustenta en un buen nmero de pacientes con la endoscopa, la prueba de ureasa rpida y la identificacin de la bacteria en las biopsias, pero tambin se incluye el conocer la apariencia macroscpica de la mucosa gstrica, que pude estar alterada en forma evidente, mnima o normal; es decir que unas biopsias se destinan a estudios histopatolgicos convencionales o especializados, para conocer la magnitud y las caractersticas del dao que el H pylori produce en forma directa e indirecta de la mucosa gstrica ( Fotos 13, 14, 15 ). CAMBIOS SUGESTIVOS DE INFECCIN AGUDA POR H pylori.- Prdida de la secrecin apical de moco, apoptosis en el epitelio de la crptica, erosin de la mucosa, ulceracin, infiltraciones celulares principalmente neutrfilos ( actividad ) y se hace diagnstico morfolgico de GASTRITIS AGUDA. Al dao sigue una reparacin inmediata que se inicia en el cuello de las glndulas, en forma de regeneracin epitelial que se identifica fcilmente en los cortes y tinciones convencionales, y su magnitud se relaciona directamente al dao, y se conoce que el recambio celular de la mucosa gstrica infectada es dos veces ms que en la no infectada, proceso que se desencadena por accin del amonio y de mltiples reactantes qumicos producidos durante el proceso inflamatorio y que son capaces de inducir una respuesta alterada de la mucosa. La regeneracin se establece a travs de clulas totipotenciales, situadas en el cuello de las glndulas, que es una zona proliferativa, en donde tambin se pueden originar eventualmente clulas mucosas, parietales y neuroendcrinas. Si la regeneracin se limita a un tercio de la longitud de la cripta, se le considera regeneracin tpica, pero si se extiende a la mitad de la cripta, se le considera regeneracin atpica. Las clulas con cambios regenerativos muetran ncleos vesiculosos, situacin descrita en situaciones preneoplsicas de la mucosa gstrica: metaplasia intestinal, gastritis crnica atrfica, en mucosa de estmagos operados con resecciones, en mucosa vecina a lceras gstricas y en mucosa cercana a un adenocarcinoma ( 95 ). CAMBIOS CARACTERSTICOS DEL DAO CRNICO POR INFECCIN POR H pylori.- Cambios regenerativos tpicos, cambios regenerativos atpicos, displasias en grado variable, metaplasmas, infiltraciones celulares: linfocitos, clulas plasmticas, moncitos, macrfagos, menos neutrfilos y eosinfilos, haciendo el diagnstico de GASTRITIS CRNICA que puede ser: no activa, activa leve, activa moderada y crnica activa intensa. La displasia leve implica cambios proliferativos evidentes en el epitelio de revestimiento de las criptas, con glndulas deformadas con aspecto estrellado y formacin de puentes celulares intraglandulares por la proliferacin del epitelio. La displasia severa se caracteriza por franca estratificacin celular, con ncleos

irregulares y con prdida de polaridad en el espesor del epitelio; a la displasia severa se le considera carcinoma in situ. La displasia severa, muestra franca transformacin neoplsica del epitelio gstrico, delimitada al espesor de la cripta, sin disrupcin de la membrana basal. La displasia severa se clasifica como Tipo I adenomatosa que se parece al adenoma tubular del colon, acompaa a la metaplasia intestinal, y es precursor del adenocarcinoma gstrico de tipo intestinal. La displasia Tipo II que ha sido poco estudiada no se asocia especficamente a un tipo de adenocarcinoma. Se ha demostrado que en las gastritis crnicas por H pylori, el dao de la mucosa por accin de la bacteria no tiene duda, pero el acelerado recambio del epitelio, quiz obedezca a que la mucosa est tambin expuesta a otros mutgenos, a variaciones individuales en los procesos de reparacin del DNA y a posibles oncgenes. En los casos de displasias severas no hay duda en diagnosticar neoplasia, pero en los casos de displasias leves y con regeneraciones atpicas, los cambios morfolgicos obtenidos por microscopia de luz, requieren de estudios ms complejos, como pueden ser marcadores de proliferacin celular y cuantificacin de DNA, con el objeto de intentar determinar el potencial neoplsico de dichas alteraciones ( 96 ).

Foto 13.- Hematoxilina-eosina, 40X. Zonas de actividad, neutrfilos en la lmina propia y en las clulas epiteliales de las glndulas gstricas.

Foto 14.- Hematoxilina-eosina 40X. Gastritis crnica folicular. Se observa un folculo linfoide con centro germinal hiperplsico.

Foto 15.- Tincin de Genta, 100X, inmersin en aceite. Numerosos bacilos de Helicobacter pylori en el moco del epitelio de superficie, se tien de color negro.

CITOLOGI POR CEPILLADO. La citologa mediante el cepillado de la mucosa gstrica durante las endoscopias, y posterior observacin con tcnica de Papanicolau, es un mtodo que sin duda ha permitido identificar a la bacteria, pero el mismo cepillado sobre la mucosa gstrica provoca la ruptura de la capa mucosa y lesiona directamente el epitelio, por lo que la bacteria queda expuesta a la accin del cido gstrico. Esto representa una posible explicacin para la variabilidad de los reportes en relacin a sensibilidades y especificidades, por lo que es un mtodo que se aplica cada vez menos, adems de que el resultado se informa dos o tres das posteriores a la endoscopia y de que las variaciones entre los observadores como en todos los estudios de frotis son evidentes. En la prctica clnica el mtodo resulta costoso y ha sido sustituido por mtodos no invasivos ( 97 ). 13.2.- PRUEBAS NO INVASIVAS Tambin llamadas indirectas o no endoscpicas, ya que slo requieren de una muestra de sangre, de aire espirado, saliva, heces u orina, con la ventaja de que son pruebas ms accesibles, que se aplican en situaciones en que no sea fcil una endoscopia en adultos y sobre todo en nios, teniendo su mxima utilizacin en pacientes tratados y se desea demostrar una erradicacin efectiva; en pediatra para estudiar nios con sndrome de dolor abdominal crnico y en estudios de muestreo en poblaciones muy especficas. PRUEBAS SEROLGICAS.- Se basan en la identificacin de anticuerpos especficos enfrentados a antgenos del H pylori, y desde hace varios aos, se tiene la posibilidad de determinar inmunoglobulinas sricas tipos IgG, IgA, IgM e IgE especficas para H pylori; la inmunoglobulina predominante en los anticuerpos es la IgG y despus la IgA; el valor de sus cuantificaciones y tambin sus limitaciones, es de que slo permiten conocer exposicin a la bacteria reciente o antigua, por lo que no permiten la discriminacin entre una posible infeccin activa con exposicin previa e incluso con individuos asintomticos. De los mltiples mtodos serolgicos el que ms se utiliza es el de enzimo-inmuno-anlisis ( EIA-ELISA ), que es sencillo, rpido, que da resultados cuantitativos, por lo que se pueden establecer diferentes puntos de corte de positividad para diferentes grupos de poblacin., que seguramente tienen diferentes prevalencias. Esta prueba mide la respuesta inmune del hospedero, y no indica la presencia o ausencia de la bacteria en el momento en que se tom la muestra, por lo que un resultado positivo slo muestra anticuerpos especficos, y al no confirmar la infeccin, menos permite eliminar otra patologa gstrica; desde su utilizacin las interpretaciones de los resultados, han sido muy cuidadosa, ya que en pases en desarrollo como es el caso de Mxico, en donde la prevalencia de la infeccin se de 70 % o ms, las probabilidades de que las pruebas den resultados positivos son altas, afectando los valores predictivos positivos y en consecuencia las especificidades. Esto se conoce bien, de ah que esta prueba en Mxico, no tenga la utilidad clnica deseada, al aplicarse en forma general, porque se puede anticipar un resultado positivo de 65 % o ms. La prueba ha sido til en pases desarrollados con prevalencias menores de infeccin por H pylori, por lo que en pases en desarrollo, slo ser aplicable en jvenes y nios pertenecientes a las clases socioeconmicas altas, en

donde se ha demostrado prevalencias menores ( 9, 10, 89 ). Existen numerosos preparados comerciales, que son accesibles en costos, e incluso actualmente se cuenta con mtodos de consultorio, que slo necesitan una gota de sangre, obtenindose resultados inmediatos y fciles de interpretar. Con los preparados independientemente de la razn comercial, se logra una sensibilidad alta de 90 % a 100 %, pero todos tienen una especificidad que es variable de 76 % a 96 %. La rentabilidad de los estudios serolgicos para monitorizar los resultados de la terapia de erradicacin, se debe relacionar directamente con los niveles de anticuerpos existentes en la prueba de diagnstico o muestra pretratamiento y la de postratamiento; en general se acepta que a las seis semanas posteriores al tratamiento los niveles de anticuerpos descienden independientemente de la efectividad de la terapia, y a lo que se le ha dado mximo valor, es de que a los 6 meses postratamiento, el descenso ostensible y continuo de anticuerpos, slo se mantiene en los pacientes realmente curados ( 36 ). Esta necesidad de repetir estudios serolgicos ha sido una limitante importante, adems de que la prueba de aliento ha mostrado superioridad en el control de erradicacin ( 89 ). PRUEBA DE ALIENTO O DE AIRE ESPIRADO.- La prueba fue desarrollada por Graham y Klein en 1987 y la utilizacin y efectividad se la da la presencia del mismo H pylori, por la caracterstica que tiene de producir ureasa y de actuar sobre un aporte de urea marcada con un radioistopo, que puede ser C13 O C14, que se integra al CO2, que se produce al desdoblarse la urea por accin de la enzima que es exclusiva de la bacteria y de no existir en la mucosa gstrica. Para la realizacin de la prueba, al paciente con 5 o 6 horas de ayuno, se le toman dos o ms muestras basales de aliento que son almacenadas en recipientes adecuados y cerrados hermticamente, se le hace ingerir una solucin con cido ctrico, con el objeto de retardar el vaciamiento gstrico y luego otra solucin o cpsula que contiene 100 mgs. de urea marcada con C13 o C14 ( los dos marcadores son tiles, pero se prefiere al C13 por su menor costo y no expone a radioactividad ). Si existe colonizacin bacteriana la urea se desdobla por accin de la ureasa del H pylori, liberndose amonio y CO2 marcado que pasa a la circulacin, despus es eliminado por las vas respiratorias; el paciente permanece de preferencia sentado y a los 30 minutos se toman muestras de aliento en los mismos reptculos, se etiquetan y se envan al laboratorio especializado, donde se cuantificar la presencia del CO2 marcado utilizando un espectrmetro de masas y ltimamente con espectroscopia con rayos infrarrojos. El resultado se informa en unidades de uso internacional que son la expresin de los tantos por mil de la relacin C13 / C12 de la muestra basal con respecto a la muestra problema; si la diferencia entre el valor basal y el valor de 30 minutos, es mayor de 5 unidades, la prueba se considera positiva y representa infeccin actual. Existen en el mercado varias presentaciones, que incluyen los elementos de trabajo, e incluso existen equipos integrados para uso en consultorio. La prueba adems de identificar la infeccin, tiene las ventajas de proporcionar tambin respuesta inmediata en estudio de control de tratramiento y de identificar reinfecciones. Esta prueba no invasiva actualmente es la ms utilizada, recomendada por ser incruenta e ideal para verificar erradicacin, tiene sensibilidad de 88 % a 100 % y una especificidad de 100 %. A pesar de estas ventajas, tiene inconvenientes como son: los costos elevados, de que se necesita laboratorios especializados, de que pueden ocurrir falsas positivas por la contaminacin de otras bacterias productoras de ureasa, como bacterias orofaringeas que contaminan el sustrato de urea, sobre todo cuando se administra en solucin, por su presencia en estmagos con aclorhidria secundaria a gastritis crnica atrfica, y por consumo prolongado de bloqueadores de la bomba de protones, en donde el llamado medio hostil ha desaparecido; otro inconveniente es de que tambin se presentan falsos negativos , como en el caso de pacientes que estuvieron en tratamiento, con antibiticos, sales de bismuto y por supuesto bloqueadores de la bomba de protones; por este ltimo inconveniente se recomienda suspender todo tratamiento de supresin de cido quince das antes del estudio. Los mtodos que miden el CO2 marcado en muestras de sangre y no en aliento, no han mostrado mejores ndices de sensibilidad y especificidad, adems de ser cruentos por las venopunturas. ( 10, 89 ) ANTGENO Ag de H. pylori EN HECES FECALES.- Con base en la posicin aceptada de que el H pylori se elimina por las heces, el siguiente paso fue el disear una prueba que tuviera capacidad de encontrar antgenos bacterianos especficos, e incluso se cuenta con equipos comerciales. A diferencia de las pruebas serolgicas que detectan anticuerpos, la investigacin de antgenos en heces, demuestra de manera directa la presencia de infeccin, pero no indica necesariamente, que el cuadro clnico sea por dicha infeccin. Tiene adems la ventaja de que solo requiere de una muestra de materia fecal, de ser aplicable sobre todo en pediatra, en donde para los nios menores es difcil la realizacin de prueba de aliento y en donde la endoscopia tiene que tener indicaciones precisas, adems de recursos idneos para las endoscopias en pediatra. Desde que se generaliz su uso se reportan sensibilidades de 94 % y especificidades de 90 %, la utilidad en nios ha sido prometedora y seguramente lo ser en estudios clnicos y epidemiolgicos. Otro valor agregado a la prueba es la de poder confirmar las erradicaciones postratamiento, sobre todo si la prueba se aplica a partir de la segunda semana de haber concluido los tratamientos. Dentro las limitaciones, estn sus costos, que a veces la disponibilidad es difcil, de que el resultado no es inmediato y de que tambin tiene resultados falsos negativos, por tratamientos previos con inhibidores de la bomba de protones, antibiticos y

derivados de bismuto ( 98, 99 ). ANTICUERPOS EN SALIVA.- A partir del conocimiento de que el H pylori ha sido identificado en la placa dental, se desarrollaron pruebas inmunolgicas con tcnica de ELISA, para la deteccin de de anticuerpos IgG contra la bacteria en la saliva, que se hicieron rapidamente accesibles en costos, y de poderse aplicar en el consultorio, y sobre todo en la prctica peditrica; su mxima utilidad sera en nios que viven en pases desarrollados, por las bajas prevalencias de la infeccin , y tal vez tambin en nios que viven en pases en desarrollo, pero en ambientes de alto nivel socioeconmico, utilidad derivada de baja probabilidad preprueba que se esperara. El inconveniente deriva de su disponibilidad no es fcil, de que la sensibilidad y especificidad se han mostrado menores a las reportadas en las pruebas serolgicas, y a la fecha la prueba no ha tomado lugar en el trabajo clnico, incluso en pediatra que sera lo ideal ( 100 ). ANTICUERPOS EN ORINA.- Como la determinacin de anticuerpos en saliva, la determinacin en orina, puede ser til en comunidades donde la prevalencia de la infeccin es baja; tambin se considera que su mxima utilidad es en nios, su sensibilidad es aceptable, pero tampoco est claro que pueda ser una prueba utilizable para conocer erradicaciones postratamiento, adems de que los anticuerpos pueden permanecer por ms de un ao en muestras de orina ( 101 ). REACCIN DE POLIMERASA EN CADENA ( RPC ).- La reaccin en cadena de la polimerasa ( polymerasa chain reaction PCR ) representa una biotecnologa que logra amplificar o reproducir in vitro un nmero de copias de una regin especfica del ADN, con la finalidad de reproducir cantidad suficiente de un fragmento para su evaluacin, y a su alta especificidad y sensibilidad, se debe su utilizacin en el diagnstico de virus, parsitos y bacterias de dificil cultivo, como es el caso del H pylori, ofreciendo un diagnstico confiable, rpido y menos laborioso que los cultivos normales, con la ventaja adicional, de que la cantidad de material necesario para el inicio de la reaccin es muy pequea, ya que slo es necesario la cantidad de ADN contenida en una sla clula. Se han reportado diferentes mtodos moleculares para detectar la presencia de H pylori en biopsias, saliva, jugo gstrico y heces, pero para su realizacin como mtodo diagnstico, requiere de tecnologa y equipos altamente especializados, por lo que su utilizacin se ha limitado ha investigaciones, permitiendo conocer caractersticas de las cepas infectantes, principalmente la virulencia y las resistencias a los antibiticos. Por la existencia de mltiples cepas y con variabilidad gentica, su utilidad en la clnica es limitada, teniendo sus aplicaciones para conocer las cepas infectantes de diversos grupos humanos, para el estudio de contaminacin por H pylori en aguas potables, e incluso ha permitido determinar corrientes migratorias intercontinentales. Sin duda es una prueba de alta sensibilidad y especificidad, pero la limitacin son los costos y su disponibilidad mnima ( 102 ). Es importante sealar que la seleccin de las pruebas diagnsticas para apoyar el diagnstico de infeccin por H pylori, no es pensando en cual es la mejor de todas, sino seleccionarla con base a estudio clnico, conocimiento de prevalencias de la zona donde se trabaja, niveles socioeconmicas y sobre todo disponibilidad por recursos y costos. Esto ltimo es importante, ya que los costos implican disponibilidad en funcin de niveles de atencin, como en el caso de pruebas invasivas, que ameritan gabinetes de endoscopia perfectamente equipados; y de las no invasivas como en el caso de la prueba de aliento, en Mxico, tienen las limitaciones del costo y de la alta prevalencia de infeccin, por lo que se puede anticipar altos resultados positivos y no necesariamente por infeccin activa, en el momento de la prueba. Lo mismo se puede decirse para las pruebas serolgicas que aunque por costos son accesibles, se pueden anticipar tambin altos resultados positivos ( prevalencia a priori ) por la frecuencia de cicatrices serolgicas ( 103 ). En conclusin los conocimientos actualizados de la infeccin por el H pylori, el estudio clnico, la situacin de cada paciente, las edades, los niveles de atencin, los recursos disponibles y los costos, permiten una seleccin de adecuada de cada prueba y para cada paciente, e incluso indicar un tratamiento de erradicacin sin llegar a la endoscopia, y esta emplearla slo con justificacin plena. De los mtodos invasivos destacan el estudio histopatolgico, considerado como el estndar de oro, la prueba de ureasa rpida y el cultivo, con las ventajas de que diagnostican infeccin y enfermedad, con sensibilidad reportada desde 80 % hasta 90 %, y especificidad de 95 % a 100 %; los estudios no invasivos tienen la ventaja de que son econmicos, pero con la gran desventaja de que slo diagnostican infeccin y no enfermedad, reportndose sensibilidad de 86 % a 96 % y especificidad de 74 % a 98 % ( 103 ). 14.- TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR HELICOBACTER Como ya se mencion, la presencia de del H pylori se hace evidente slo en los sitios donde existe mucosa gstrica, por supuesto en el estmago, en zonas de ectopia como en el divertculo de Meckel y en el colon, y

adems en zonas de metaplasia de la mucosa gstrica en el duodeno y en el epitelio de Barrett. Desde las publicaciones de Marshall y Warren en 1983 de la presencia de la bacteria en la mucosa gstrica, se derivaron cambios sustanciales en el conocimiento de la etiopatogenia de las gastritis, y algo que fue de gran impacto, al aceptarse el hecho de que las lceras ppticas duodenales y gstricas, tienen como factor etiopatognico importante a una infeccin, lo que empez a desplazar a los aceptados con anterioridad, por lo que se iniciaron los tratamientos con base a dos hechos: la aplicacin de bactericidas y la supresin del cido del micronicho del H pylori. La primera consideracin que se tuvo en cuenta, fue el reconocimiento de que la infeccin por H pylori representa a la afeccin crnica ms frecuente en el ser humano, y superada slo por las caries dentales, de llegar a tener prevalencias hasta del 90 % en pases en desarrollo y de que slo el 10 % a 20 % de los individuos infectados tienen enfermedad sintomtica, situacin que indudablemente depender de factores del hospedero y de la virulencia de las cpas infectantes; pero adems y en pocos aos se asociaron otras patologas extradigestivas y como ejemplos: enfermedades vasculares, urticarias idiopticas, glaucoma crnico de ngulo abierto, y que han mejorado con tratamientos de erradicacin, mejoras con soporte estadstico en relacin a grupos controles. Esto implic que desde que se inici la era del Helicobacter Pylori, surgieran las preguntas clsicas que todos los investigadores se hicieron, y se siguen haciendo an en el ao 2007. Por qu utilizar antibiticos y por que asociarlos a un bloqueador de la produccin del cido gstrico ? Cual sera el tratamiento ideal ? A quin dar tratamiento ? Por quien ? Con qu ? Como ? Con que controles ? Por qu fallan los tratamientos ? Qu se hace cuando no se logra la erradicacin ? (104 ) 14.1.- TRATAMIENTO EN ADULTOS POR QU DAR TRATAMIENTO ? Desde el reporte de Marshall, codescubridor de la bacteria, y que comprob que su eliminacin, era seguida de una disminucin importante de las recidivas ulcerosas a un ao de seguimiento; a partir de dicho momento, los mltiples trabajos y con evidencias cientficas, han demostrado que los antibiticos asociados a bloqueadores H2 y despus los inhibidores de la bomba de protones, aplicados en esquemas, en das suficientes y adecuados seguimientos, cicatrizan las lceras duodenales, sobre todo en pacientes H pylori +, desapareciendo el concepto de lceras refractarias, disminuyendo las recidivas, las complicaciones, y pasando casi a la historia las vagotomas y las resecciones gstricas. Tambin existen mltiple bibliografa que demuestra que los correctos tratamientos de erradicacin, dan beneficios en costos de la medicacin, en la disminucin de ausentismos laborales, en hospitalizaciones, y sobre todo en la mejora de la calidad de vida de los enfermos ulcerosos actuales ( 105, 106, 107, 108 ). CAL SERA EL TRATAMIENTO IDEAL ? Actualmente se acepta por la experiencia internacional, en base a la de los investigadores nacionales y por consensos, y que adems los puso de moda el H pylori, el tratamiento ideal, es aquel que se acerque a un 90 % de erradicacin de la bacteria de los sujetos infectados, independientemente de las situaciones clnicas que motivaron la investigacin mdica, con efectos colaterales relacionados a los medicamentos que no pasen el 5 %, de que los esquemas aplicados sean accesibles, que faciliten el cumplimiento y apego, de corta duracin ( 7 a 14 das ), en combinacin de frmacos con bajo costo, y lo ms importante, con mnimas resistencias conocidas y que no las favorezcan. En general se acepta que por las experiencias y los resultados que se tienen, casi se est logrando el ideal ( 104, 107 ). A QUIN DAR TRATAMIENTO ? La contestacin a esta pregunta ha cambiado con los aos, as para 1990 y en el Congreso Mundial de patologa Digestiva celebrado en Sydney, las recomendaciones teraputicas se centraron en la enfermedad ulcerosa, recomendando tratar a todo paciente que tuviera dos o ms ataques ulcerosos por ao y que hubiera seguido tratamientos con antisecretores de cido, en lceras refractarias, en recidivas a pesar de tratamientos de mantenimiento, antes de decidirse por un tratamiento quirrgico ( excepto en indicacin quirrgica por complicaciones y urgencias ). En 1994, el Instituto Nacional de Salud de EEUU, emiti la recomendacin de dar tratamiento de erradicacin en todo paciente ulceroso e infectado por H pylori, insistiendo en los antibiticos seleccionados y probados en relacin a resistencias bacterianas. Recomendacin que es admitida en la reunin de Maastrich I en 1996, y por la Conferencia de Consenso del Grupo Europeo para el estudio del H pylori, estableciendo tres categoras de tratamiento, basndose en las experiencias acumuladas a nivel mundial: 1 muy recomendada, 2 aconsejable y 3 dudosa, y tambin tres categoras relacionadas con la fuerza de las evidencias cienficas: A inequvoca, B de apoyo y C equvoca; siguiendo estas categoras se elaboraron las siguientes directivas de erradicacin del H pylori para diferentes situaciones clnicas ( TABLA 3 ) ( 109 ). Tabla 3 Tratamientos de erradicacin de Helicobacter pylori ENFERMEDAD RECOMENDACIN EVIDENCIA

Ulcera duodenal y gstrica Linfoma MALT Gastritis severa Reseccin de carcinoma in situ Dispepsia funcional Historia familiar de adenocarcinoma gstrico ERGE en tratamientos prolongados con omeprazol Necesidad de tratamiento con AINE Estmago operado por enfermedad ulcerosa Individuos Asintomticos Patologas extradigestivas

1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3

A A B B C C B C B C C

Se aprecian situaciones en donde las indicaciones de tratamientos justificados de erradicacin, persisten hasta la fecha, y otras que a la fecha han sido motivo de mltiples estudios, con resultados opuestos y que siguen siendo motivo de controversia, como lo siguen siendo las dispepsias no ulcerosas o funcionales, el papel positivo o no de ayuda de la erradicacin de la bacteria en los pacientes necesitados de tratamientos con AINEs, para prevenir las lceras y sobre todo las complicaciones. Sin duda tambin han existido controversias y resultados contradictorios, ante la posibilidad de que a los tratamientos exitosos de erradicacin del H pylori, han seguido un aumento indudable de la enfermedad por reflujo gastroesofgico ( ERGE ) y sus complicaciones, sobre todo el epitelio de Barrett ( 19 ). En la tabla se aprecia que en casos de patologas extradigestivas y vinculadas a la coincidencia o posible asociacin a la infeccin por H pylori, la recomendacin de tratamiento de erradicacin representa una utilidad dudosa y con una evidencia cientfica equivoca, pero despus de 1996, la lista de las patologas extradigestivas sigue aumentando, no disminuye y se siguen prestando controversias; un ejemplo lo es la preocupacin de investigar la razn de sobrepeso en las poblaciones de primer nivel de desarrollo, que ha seguido a menos prevalencias de infeccin, y que al contrario en los infectados, con gastritis de grado variable, los niveles de produccin de ghrelina estn disminuidos ( 85, 86 ). Al ao siguiente en 1997, se publican los resultados del trabajo de la primera reunin del Grupo Nacional del Consenso Mexicano sobre HELICOBACTER pylori, los cuales se centran en varias lneas de investigacin para determinar en la poblacin nacional, adulta y peditrica, y con gastritis crnica activa asociada a H pylori: tipo de cepas, manifestaciones clnicas, los patrones histopatolgicos, los factores comorbidos ( AINE, alcohol, tabaquismo, dietas, reflujo alacalino, etc. ) para conocer la historia natural de la infeccin, de las gastritis y las respuestas al tratamiento de erradicacin. Pero lo ms significativo de los trabajos, es de informar, que la asociacin de la lcera pptica duodenal y gstrica y H pylori es una realidad, pero que es probablemente causal y no especfica, y que puede depender de la cepa infectante; es decir que en la lcera pptica, la bacteria no es el nico factor, sino que existen otros factores etiopatognicos coexistentes, como la edad, el gnero, la carga de cido que llega al duodeno, la densidad de clulas G productoras de gastrina, y el tabaquismo; adems de que puede haber lceras sin infeccin por H pylori, como las secundarias a los AINEs, las lceras de estrs duodenales, y las del sndrome de Zollinger Ellison. Otras lneas de investigacin sugeridas: determinar la coexistencia de metaplasia gstrica en el duodeno con lceras duodenales y la utilidad de biopsias de mucosa del duodeno, la prevalencia de lceras duodenales asociadas a H pylori en infantes, conocer las cepas asociadas a adenocarcinoma y linfomas, determinar la frecuencia de linfomas de bajo y alto grado con evaluaciones inmunohistoqumicas, determinar las tasas de erradicacin y de reinfecciones en grupos tratados e investigaciones permanentes sobre sensibilidades de las cepas aisladas, en relacin a los antibiticos prescritos o nuevos. Por supuesto ya se mencionan la importancia de los esquemas de tratamiento a base de antisecretores, dos antimicrobianos y con duraciones de siete a catorce das ( 105 ). Desde que se hizo el descubrimiento de la bacteria en 1983, se han organizado varios concensos con la intencin de aclarar las situaciones clnicas que ameritan tratamientos de erradicacin ( el mexicano, los Maastricht I, II y III, el americano, el europeo y el de la regin oriental-pacfico ), al considerar que por ser una infeccin tan generalizada, las indicaciones para dar tratamientos, deben establecerse por indicaciones precisas, ya que se acepta no ser prctico utilizar recursos econmicos para tratar a personas que slo son portadores asintomticos y que no padecen una patologa especfica. Actualmente se acepta que el tratamiento erradicador se aplique en las siguientes situaciones:

lcera gstrica o duodenal, activa o no activa, complicada o no complicada. En presencia de complicaciones, primero tratarlas y despus el tratamiento Linfoma gstrico tipo B de la zona marginal asociado a mucosas ( MALT ) Gastritis atrfica y metapalsia intestinal Pacientes gastrectomizados por adenocarcinoma y colonizacin por H pylori en el remanente gstrico Pacientes con historia familiar de primera lnea con adenocarcinoma gstrico

Persistiendo controversias y criterios no concluyentes para recomendar tratamientos de erradicacin, cuya lista persiste y son considerados en trabajos de investigacin:

En individuos infectados y asintomticos En dispepsia no ulcerosa o dispepsia funcional Teraputica prolongada con inhibidores de la bomba de protones Teraputica prolongada con AINEs en pacientes con antecedente de lcera pptica, con o sin complicaciones y factores de riesgo asociados: tabaquismo y consumo de alcohol Situaciones de hipersecresin como en el sndrome de Zollinger Ellison En patologas extradigestivas: por consenso slo se recomienda tratamiento en pacientes con anemia por deficiencia de hierro y en prpura trombocitopnica idioptica La conducta que se ha preconizado de probar tratamientos de erradicacin y empricos, cada vez se recomiendan menos ( 110 ).

El consenso mexicano sobre actualidades sobre H pylori 2007, indica que no se recomienda el tratamiento de erradicacin en las siguientes indicaciones:

Dispepsia funcional Enfermedad por reflujo gastroesofgico En el embarazo y la lactancia por seguridad En cardiopata isqumica, rosacea, halitosis, retraso en el crecimiento y urticaria crnica

QUIN DEBE DAR EL TRATAMIENTO ? La responsabilidad de tratar a los pacientes infectados por H pylori y con sintomatologa atribuible a la bacteria, al principio se centr en el internista y en el gastroenterlogo, en un mbito de atencin muy especializado, de donde han surgido los trabajos formales relacionados a la efectividad de los esquemas de tratamiento; pero el inters sobre la infeccin se extendi a los mdicos de atencin primaria, por lo que actualmente se acepta que el tratamiento tambin lo deben aplicar los mdicos generales que hubieran adquirido la informacin y la preparacin adecuadas, siguiendo ciertas pautas relacionadas a la utilizacin ordenada de pruebas diagnsticas, principalmente las no invasivas como la prueba de aliento y la investigacin de antgeno en heces fecales ( 111 ). CON QU ? El enfoque teraputico de la infeccin por H pylori, ha sido revisado constantemente, considerando que an cuando la bacteria es sensible a un nmero importante de antibiticos y no antibiticos in vitro, no siempre lo son in vivo, debido a varios factores como son: a que el antibitico no alcance las zonas del epitelio gstrico colonizado, a que sea inactivado por el pH gstrico, a que las condiciones del habitat de la bacteria no son reproducibles en el laboratorio y sobre todo al desarrollo de resistencias por el uso indiscriminado de antibiticos. La infeccin actualmente se ha tratado con: antibiticos, antimicrobianos y antisecretores del cido gstrico. ANTIBITICOS.- Seleccionando a los que han mostrado utilidad in vitro y sobre todo in vivo con tolerancias adecuadas y menores resistencias. Betalactmicos.- De estos en primer lugar la amoxicilina, que se ha utilizado con xito en esquemas triples y cudruples, adems de que es el antibitico al que se le han reportado las menores resistencias bacterianas, de 0 a 0.9 % en el mundo y en Mxico de 0 a 18 %. Macrlidos.- La claritromocina ha tenido gran aceptacin, sobre todo en esquemas triples, es bien tolerado, y los reportes de resistencias bacterianas llegan a cifras de 4 % a 32 % en el mundo y en Mxico de 8 a 25 %.

Tetraciclinas.- La limitacin de su uso es la intolerancia y no poderse utilizar en esquemas de erradicacin en pediatra; las resistencias son raras y se reportan cercanas a las de la claritromicina, pero menores. Se ha utilizado en pacientes que son alrgicos a las penicilinas sustituyendo a la amoxicilina, a dosis de 500 mgms. cuatro veces al da, reportndose resistencias bacterianas de de 0 a 5.3 % en el mundo, desconocindose las cifras en Mxico. Otros antibiticos.- Se han utilizado ciprofloxacinas y azitromicinas, que son ms caros y no han mostrado ser superiores a los mencionados. ltimamente se ha utilizado el levofloxacino que es un antibacteriano sinttico perteneciente al grupos de las fluorquinolonas, con resultados ms prometedores ( 112, 113 ). Nitroimidazoles.- El ms utilizado el metronidazol, y desde que se iniciaron los esquemas de tratamiento, slo y en esquemas dobles, triples y cudruples, pero los reportes de resistencias muestran un aumento progresivo con los aos, desde que se inici su utilizacin, con cifras de 15 a 62 % en el mundo, y en Mxico de 40 a 76 %, lo que justifica que en Mxico ya no debe ser prescrito y ser sustituido, utilizando el tinidazol y la furazolidona ( 105 ). ANTIMICROBIANOS.- Que actan en forma tpica sobre la mucosa gstrica. ( revisar ) FURAZOLIDONA.- Es un nitrofurano sinttico de amplio espectro, que se ha utilizado por su efectividad sobre cepas resistentes al metronidazol y en esquemas de recuperacin cuando se han detectado recidivas. Se ha utilizado en dosis de 100 mgms. cuatro veces al da y por compartir algunos efectos adversos del metronidazol, amerita ms estudios para conocer su verdadera vala clnica. SALES DE BISMUTO.- Se tiene experiencia con subsalicilato y principalmente con el subcitrato de bismuto, siendo tiles en esquemas triples y cudruples, con la ventaja de que no se han informado resistencias. Frmacos que mostraron su utilidad desde el inicio de la era del H pylori, incluso en esquemas iniciales como monoterapia, pero las tasas de xito de erradicacin, no pasaron de 50 %, por lo que rapidamente se asoci a otro frmaco, apareciendo la conocida asociacin de bismuto-ranitidina, y que ctualmente se aplica asociada a uno o dos antibiticos, sobre todo en sistemas de atencin que no cuenten con bloqueadores de bomba de protones, representando una accin til, ya que aun cuando se pierde eficacia en la supresin del cido, se gana por el efecto bactericida del bismuto. ( 105, 114 ) ANTISECRETORES.- Los bloqueadores de receptores H2 de la histamina se utilizaron desde los trabajos de de Henstschal en 1993, en que comunic los resultados del tratamiento erradicador del H pylori empleando un esquema triple: ranitidina, amoxicilina y metronidazol, obtenindo xito en el 89 % de los pacientes tratados, resultados que no se alcanzaron en publicaciones posteriores. Despus se utilizaron los bloqueadores de la bomba de protones, inicindose la experiencia con el omeprazol, con la ventajas de ser primero un potente antisecretor del cido gstrico, pero tambin por tener un efecto directo sobre la bacteria, al bloquear la bomba de protones de la misma bacteria. A partir del omeprazol, se han utilizado otros tipos de inhibidores de la bomba de protones ( en relacin a factores de competencia por las empresas farmacuticas ): pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol, los cuales no tienen diferencias significativas en su utilizacin en esquemas asociados a otros dos o tres frmacos ( 107 ). CMO TRATAR ? El objetivo de los tratamientos debe ser la erradicacin de la bacteria, que representa una infeccin, independiente a que est ocasionando una enfermedad o condicin patolgica. Desde que se iniciaron los esquemas teraputicos, se recomendaron normas como simplicidad, tolerancia, fcil cumplimiento y sobre todo una eficacia erradicadora por arriba del 85 % en un anlisis de intencin de tratar, o de 90 % en trabajos de protocolo, y con duraciones de 10 a 14 das. Actualmente los esquemas que cumplen con la normatividad derivada de consensos son los triples de inicio y cudruples en situaciones de fallas por resistencias y/o recidivas ( 109 ). El esquema triple de primera lnea y que ms se ha utilizado en Mxico, est avalado por dos hechos: uno, que las cepas infectantes en el pas son ms resistentes al metronidazol y a la ampicilina, que las infectantes en EEUU y Europa, como lo demostr Margarita Dehesa desde 1997; y el segundo hecho, de que los antibiticos que efectivamente eliminan a la bacteria no son muchos, por lo que se debe ser muy cuidadoso en la eleccin. Como ya se mencion el metronidazol ya no debe formar parte de los esquemas teraputicos, y por las publicaciones que se tienen a nivel nacional, el esquema con el que se tiene ms experiencia se integra con: inhibidor de bomba de protones: omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, esomeprazol 40 mg, o rabeprazol 20 mg cada doce horas y dos antibiticos: amoxicilina 1 gmo y claritromicina 500 mg cada 12 horas y por 14 das. Otro esquema de primera aplicacin recomendable se integra por

ranitidina bismutada ( ranitidina 150 mg y citrato de bismuto 250 mg ) cuatro veces al da, amoxicilina 1 gm dos veces al da y claritromicina 500 mg dos veces al da, y tambin por 14 das. En general se recomienda al terminar el esquema de primera lnea, continuar tratamiento con ranitidina o bloqueadores de la bomba de protones por cuatro semanas, suspenderlos por dos antes de efectuar una prueba de control de erradicacin no invasiva, de preferencia prueba de aliento ( 107 ). CON QUE CONTROLES ? El criterio de eficacia para valorar la respuesta al tratamiento de erradiacin empleado, est dado por tres hechos: uno, la patologa que acompa a la infeccin, como la cicatrizacin de la lcera duodenal o gstrica, la mejora de las alteraciones histopatolgicas en caso de las gastritis crnica cuando no haban llegado a las no reversibles y la regresin de los linfomas gstricos de bajo grado tipo MALT; el segundo representado por la mejora de clnica que manifieste el paciente y la ms importante por tratarse de un tratamiento de una infeccin por la desaparicin de la bacteria. Esto se realiza mediante pruebas no invasivas, correspondiendo a la ms recomendada y utilizada, que es la prueba de aliento efectuada de cuatro a seis semanas de haberse terminado el tratamiento; una prueba negativa implica curacin, y lo contrario un resultado positivo implica fracaso y que debe investigarse. La otra prueba no invasiva que se recomienda como control de erradicacin, esta representada por la investigacin de antigenos del H pylori en heces, cuya mxima utilizacin es actualmente en pediatra, para edades en que no es fcil realizar una prueba de aliento; la limitante principal es la necesidad de laboratorios especiales, lo que incrementa los costos y disminuye su utilidad ( 109, 115 ). POR QU FALLAN LOS TRATAMIENTOS ? Los factores relacionados a los resultados de fracaso y que ms se mencionan son: falta de apego al tratamiento por incumplimiento del paciente, falta de supervisin y de orientacin por parte del mdico, por efectos adversos de los medicamentos y por resistencias bacterianas. Los efectos adversos a los medicamentos son frecuentes, pero slo en el 10 % de los casos son motivo de la suspensin del tratamiento; los ms mencionados se relacionan al metronidazol, con sabor metlico, neuropata perifrica, cefalea y mareo; trastornos disppticos por claritrominina, alergias y diarreas por amoxicilina, fotosensibilidad y problemas del esmalte dentario por tetraciclinas; los efectos adversos a las sales de bismuto a las dosis teraputicas son realmente raros. El ltimo factor como falla en el tratamiento de primera intencin, relacionado a las resistencias bacterianas, se reporta del 5 % al 12 % de los trabajos al respecto y obliga a un segundo esquema de tratamiento ( 113, 115 ). QUE SE HACE CUANDO FALLAN LOS TRATAMIENTOS ? En todos los esquemas de tratamiento de primera lnea, se reportan fallas de erradicacin, por lo que un segundo esquema debera basarse en estudios de cultivos y de resistencias bacterianas, lo cual en la prctica clnica diaria no es fcil de lograr, pero s se est de acuerdo, en que no deben repetirse los antibiticos del primer esquema ( amoxicilia y claritromicina ), ya que las cifras de erradicacin difcilmente pasaran de 50 %. Tambin se est de acuerdo en utilizar los esquemas cudruples a base de un antisecretor a dosis dobles, tetraciclinas 500 mg cuatro veces al da, furazolidona 100 mg cuatro veces al da con duracin de 14 das, lo que permite cifras de erradicacin hasta del 77 % ( 116 ). Al considerarse que los esquemas cudruples son complicados para un correcto cumplimiento, actualmente se han propuesto nuevos esquemas triples para, eliminar cepas resistentes a los antibiticos ms utilizados, recomendndose esomeprazol 40 mg, moxifloxacina 400 mg y rifabutina 300 mg dos veces al da y por 7 a 14 das; otro esquema triple que se ha recomendado es el de un inhibidor de bomba de protones, amoxicilina 1 gm con levofloxacino 500 mg dos veces al da y por 7 a 14 das. Con estos esquemas de rescate se reportan efectividades que alcanzan el 80 % ( 117 ). Por supuesto que no hay duda que la indicacin de una segunda lnea de erradicacin, deber estar basada en cultivos de biopsias de mucosa gstrica durante endoscopias para investigar susceptibilidades a los antibiticos, pero por razones econmicas, dicha conducta en la prctica se debe seguir en centros de investigacin ( 115, 116, 117 ). 14.2.- TRATAMIENTOS EN PEDIATRIA Se conoce que la infeccin se adquiere desde la infancia temprana y sobre todo en los pases en desarrollo como es el caso de Mxico, y los lineamietos de tratamiento derivados por consensos internacionales como el Maastricht 3- 2006 y de trabajos en instituciones de atencin peditrica oficiales y de seguridad social del sector salud nacional, relacionados a cuadros disppticos, de dolor abdominal crnico recurrente ( SDCR ) y de lceras ppticas, se tienen puntos de acuerdo. En los nios no se tienen evidencias definitivas de poder asociar la presencia de gastritis por H pylori con sntomas disppticos y con los cuadros de dolor abdominal crnico recurrente; la excepcin es en la demostracin inobjetable de lcera pptica; no se recomienda le investigacin de pruebas diagnsticas no invasivas en los nios con sntomas disppticos, ya que se ha demostrado que con la erradicacin de la bacteria, no se logran alivios sintomticas en la mayora de los casos; la nica manera de estudiar a los pacientes peditricos con evidencias de patologas digestivas es mediante endoscopia, que est plenamente justificada, despus de hacer un estudio de diagnstico

diferencial integral, y mediante la gastroscopia obtener mltiples biopsias para pruebas de ureasa rpida, estudios histolgicos y cultivos. En nios con infeccin demostrada por este medio invasivo, con y sin lcera pptica se debe dar tratamiento de erradicacin con esquema triple a base de inhibidores de la bomba de protones,y dos antibiticos como amoxicilina y claritromicina a dosis ajustadas al peso y por 7 a 14 das ( 118, 119 ). LAS RECURRENCIAS DE INFECCIN.- Es importante considerar que siempre existen posibilidades de reinfeccin de la colonizacin bacteriana despus de tratamientos exitosos perfectamente comprobados, lo que se ha apreciado ms en las poblaciones pedatricas, reportndose indices de recurrencias hasta de 24 % para nios mayores de 10 aos; en adultos los estudios han mostrado que las probabilidades de estar libre de infeccin a un ao es de 94.7% y cinco aos de 90.7 %, lo que implica recurrencia de 2.6 % por paciente ao. En general se acepta que el porcentaje de reinfeccin en pases desarrollados es de 3 % a 8 % a un ao, y en pases en desarrollo las recidivas son ms altas con 8 % al primer ao, 11 % al segundo y hasta el 13 % o ms a partir del tercer ao ( 104 ). En Mxico se han reportado recurrencias de infeccin del 13 % por ao y de la lcera pptica de 3.5 % por ao ( 104 ). Tambin se ha sugerido que al conocerse que la mayora de las recurrencias ocurren dentro del primer ao, estas pueden ser recidiva de la infeccin y no verdaderas reinfecciones, y que dichas recidivas al presentarse con ms frecuencia en pacientes jvenes, esto puede deberse a fallas en apego al tratamiento( 116, 117 ). 14.3.- POSIBILIDADES DE UNA VACUNA Si consideramos que una bacteria es la causa de la infeccin ms extendida en el mundo, de conocer las consecuencias de su colonizacin crnica en el estmago de los humanos, y las dificultades de su tratamiento por la necesidad de esquemas complejos de erradicacin con antibiticos de los que no hay mucho de donde seleccionar, el siguiente paso sera el de contar con una vacuna que pudiera desarrollar inmunidad especfica contra el H pylori. Esta sin duda es una expectativa del futuro y que actualmente se encuentra en fase de investigacin, y de que seguramente transcurrirn varios aos para que se tenga un biolgico efectivo, tolerable y con costos accesibles. Existen grupos que estn trabajando en modelos animales principalmente ratones, cerdos y primates de diferentes especies y con la ventaja de que estn infectados por lo que puede llamarse su propio HELICOBACTER como el nemestinae de monos macaco, suis de cerdos, mustelae de hurones y el ms reciente modelo de Helicobacter pylori-ratones que mimetiza la infeccin humana, etc. Las investigaciones se centran en aprovechar los conocidos mecanismos inmunolgicos naturales de la mucosa digestiva, para lograr una apropiada vacuna para inmunizacin oral, siguiendo el camino de los mecanismos inmunolgicos, que utilizan todas las mucosas incluyendo las del tracto digestivo. Es decir que el antgeno de una vacuna administrada por va oral, es captado por las clulas M y transportado a las clulas presentadoras de antgenos. En este paso el adyuvante de la vacuna es importante, porque estimula la transformacin de clulas Th1 a clulas Th2, que promueve la expansin clonal de linfocitos B, de las que derivan las clulas plasmticas y que son las productoras del antgeno IgA. La respuesta inmune a la inmunizacin anti- H Pylori pretende conseguir la estimulacin de forma dirigida de las clulas Th2, diferencindose de la respuesta inmune natural de la infeccin por la bacteria, en donde la respuesta inmunolgica al estmulo bacteriano es de clulas Th1. En la aplicacin real se debe considerar que los anticuerpos parecen no ser tan importantes en la proteccin, como si lo seran los linfocitos T sobre todo los CD4+, aunque cuesta trabajo explicar un efecto celular directo de proteccin, por la localizacin de los micronichos de colonizacin en la superficie epitelial. El componente antignico para ser usado como vacuna debe reunir ciertas caractersticas como son: ser factor patgeno de virulencia, evitar la aparicin de mutantes deficientes en la expresin del antgeno, de estar presente en la superficie de la bacteria para ser accesible a la respuesta inmune, tener expresin en todas las cepas y tener la capacidad de inducir respuesta inmune en un modelo animal. El problema que se reportan en los intentos de desarrollar una vacuna, es la necesidad de un adyuvante mucoso seguro, ya que los actuales poseen un alto grado de toxicidad, por lo que la destoxificacin o el uso de bajas dosis de los adyuvantes, podrn ser de utilidad. Se han investigado varios componentes bacterianos como antgenos en esquemas de inmunizacin en modelos animales: la ureasa de la bacteria en sus dos subunidades A y B, las proteinas de choque trmico HspA y HspB, la VacA ( citotoxina vacuolizante ) y la proteina CagA, entre otros. Estos antgenos son producidos mediante tcnicas recombinants y expresados en bacterias acarreadoras como cepas avirulentas de Salmonera typhymurium, antgenos bacterianos que son administrados conjuntamente con adyuvantes de mucosa como la toxina termolbil ( TL ) y la de Escheriquia coli ( 115, 117, 120 ). Los trabajos de investigacin han mostrado que si se administra una vacuna oral a un animal no infectado, se obtiene un efecto profilctico; si el estmago del mismo animal est previamente infectado, la vacuna tiene un efecto curativo, por la respuesta inmune. En la aplicacin humana, se espera lograr la vacuna segura para utilizarse en la clnica y en dos vas, la profilctica y la curativa, derivando tambin dos interrogantes: A

quin y a que grupo poblacional aplicar y A qu edad debe aplicarse De inicio parecera que los nios en edad escolar seran los candidatos a vacunar ( 121 ). Considerando las evidencias epidemiolgicas que han demostrado que la infeccin se adquiere desde edades tempranas, la vacunacin en programas de gran cobertura, se perfila como una gran campaa de actividad sanitaria, para evitar las infecciones iniciales y evitar las consecuencias funestas que puedan tener los portadores. Por lo que antes de empezar a pensar en costos, hay que tener primero la vacuna, lo cual seguramente se lograr ( 121 ). 15.-LA INFECCIN POR HELICOBACTER pylori COMO PROBLEMA DE SALUD EN MXICO Se conocen cifras reportadas de prevalencia de infeccin por H pylori que van del 70 % al 90% en pases en desarrollo, de 30 % a 35 % en los desarrollados y de 50 % para toda la poblacin mundial. De todos los infectados del 10 % al 20 % sern sintomticos desarrollando patologas gastroduodenales y de estos el 3 % tendrn en un momento de su vida, altas posibilidades de presentar carcinoma gstrico, neoplasia que ocupa el segundo lugar en incidencia a nivel mundial, slo despus del carcinoma de pulmn, con ms de 800,000 casos nuevos diagnosticados cada ao, correspondiendo el 60 % a los pases en desarrollo como Mxico. En los pases desarrollados se tienen evidencias de una disminucin constante de las prevalencias de la infeccin por H pylori, con tasas de declinacin hasta de 26 % por dcada y slo el 0.4 % de adultos no infectados, adquieren la bacteria cada ao, lo que se ha acompaado de disminucin de la enfermedad ulcerosa y del carcinoma gstrico, situacin que ha sido muy evidente en los EEUU en donde las tasas de mortalidad por dicha neoplasia en hombres caucsicos fue de 40 X 100,000 en 1930, para disminuir a 5.8 X 100,000 en el perodo comprendido de 1997 al 2001 ( 122, 123 ). En Mxico se acepta una prevalencia de infeccin del 70 %, lo que indica que de una poblacin de 105 millones de habitantes, pueden existir 70.35 millones de infectados, de los cuales por lo menos el 10 % que son 7.35 millones podrn ser o son pacientes sintomticos, que asisten a atencin mdica en los diferentes sistemas de atencin y que son ms de diez, representando una carga econmica que a la fecha no ha sido calculada; y de estos el 3 % que representan 219,900 podrn ser individuos con cinco a seis posibilidades mayores de integrar la lista de casos nuevos de adenocarcinoma gstrico, lo que representa el verdadero fondo del problema de salud en la infeccin crnica por H pylori. En Mxico el carcinoma gstrico se reporta como segunda neoplasia del aparato digestivo, con una mortalidad de 4.5 X 100,000 habitantes en el ao de 1980, cifra que aument a 6.5 X 100,000 habitantes en la ltima dcada del siglo XX, situacin que ha sido ms evidente en hombres, y an cuando este incremento pueda deberse a una mejora en los sistemas de registro y de obtencin de informacin, lo preocupante es de que a diferencia de otros pases, el carcinoma gstrico en Mxico no ha disminuido, sino que existe francas tendencias de aumentar, de que las mortalidades por dicha patologa cambian con la edad, es decir de < 1 X 100,000 por debajo de los 30 aos, de 1 a 10 X 100,000 para las edades de 50 a 60 aos, para acercarse a 100 X 100,000 habitantes en la poblacin de ms de 70 aos, correspondiendo a grupos que han tenido casi el 90 % de posibilidades de haber estado infectados por el H pylori; ademas, de que la mortalidad ha aumentado principalmente en los pacientes colocados entre los 20 y 30 aos de edad ( 124 ); con la preocupacin agregada de que existen tendencias a que en Mxico se presente el carcinoma gstrico con ms frecuencia en poblacin joven, con una representacin hasta del 16 % del total de carcinomas gstricos atendidos en un instituto del sector salud nacional, informndose la incidencia ms alta a nivel mundial para el grupo etario de menores de 40 aos, con un aumento significativo de mortalidades en los pacientes jvenes ( 124 ). En el ao 2005 Javier Torres realiz el anlisis de los 32 estados de la Repblica, de acuerdo a las tasas de mortalidad por adenocarcinoma gstrico, reportando que los cuatro estados con las tasas de mortalidades ms baja ( < 4.0 ), se localizaron en el centro y en el sur del pas, teniendo la ms alta seroprevalencia de H pylori ( 70 % ); y los ocho estados con las tasas ms altas de mortalidad ( > 6.0 ) se localizaron en el norte, centro y sur de la Repblica con una seroprevalencia de 66 %. Pero lo preocupante, es de que no obstante a la franca ventaja de las condiciones socioeconmicas y de salud ambiental para los estados del norte de la repblica, a la fecha no se ha demostrado que exista una clara regionalizacin de las tasas de mortalidad por carcinoma gstrico en Mxico ( 125 ). Por lo mencionado, es prudente intentar conocer los factores etiopatognicos que han propiciado que el adenocarcinoma gstrico aumente en frecuencia en Mxico, y de tratar de establecer cuanto interviene la infeccin por el H pylori y cuanto los otros factores que tradicionalmente se mencionan como son las dietas ( dietas altas en sal y bajas en antioxidantes ) y factores ambientales. En Mxico, desde que aparecieron los fibroscopios flexibles, los esfuerzos se han orientado a lograr diagnsticos tempranos del carcinoma gstrico, situacin que no se ha logrado por haberse alcanzado slo cifras que no pasan del 10 % de carcinomas tempranos. Ante la evidencia de que en Mxico el factor etiopatognco principal sea la infeccin por H Pylori y por cepas cagA + los esfuerzos debern orientarse a intentar medidas preventivas para la poblacin en general y medidas de erradicacin de la bacteria para grupos perfectamente definidos. El panorama al parecer no ha cambiado, como lo anticip Tanimoto Weki desde 1995 ( 126 ), que advirti que Mxico como pas en desarrollo y altas prevalencias de infeccin por H pylori, la predisposicin de los infectados por aos, a desarrollar adenocarcinoma gstrico debera considerarse como un problema de salud. Esto fue confirmado desus en la revisin del primer trabajo y ltimo relacionado a conocer la relacin entre la infeccin por H pylori y el cncer gstrico en Mxico,

como un reto para la prevencin y el control poblacional realizado en 1997 por Lpez Castillo ; el valor del informe, es de haber sido multiinstitucional, recopilndose 109 pacientes con cncer gstrico y 177 controles hospitalarios, encontrndose que la infeccin por H pylori se encontr en el 87.2 % de los casos y en el 85.5 % de los controles, que permiti evaluar y confirmar la asociacin de la presencia de la infeccin por H pylori y la incidencia del cncer gstrico; logrando adems, interpretar el riesgo y conocer el porcentaje de casos de cncer gstrico, que se evitaran si se lograra la erradicacin de la infeccin en todo el pas; con la relacin de los casos anuales reportados al Registro Nacional de Cncer, obtener una estimacin muy relista, del nmero de casos potencialmente evitables; en base a los resultados se inform que con la erradicacin de la infeccin por H pylori en la poblacin general, la incidencia de cncer gstrico se reducira en un 26.6 % ( 127 ). Pero el problema real es de que an cuando se acepte que la prevalencia de infeccin por H pylori tiende a descender, el carcinoma gstrico tiende a aumentar, por lo que pudiera ser necesario realizar nuevos estudios de extensin multiinstitucionales y en toda la repblica, para actualizar el problema y dar soluciones, que deben centrarse principalmente en dos caminos: en mejorar las condiciones de salud ambiental y en el recurso de agua potable. Desde que se conoci el papel etiopatognico del H pylori en la lcera pptica con los tratamientos de erradicacin, se logr una disminucin importantsima del problema de las recidivas de la enfermedad ulcerosa, hecho que tambin se apreci en Mxico, y a partir de los trabajos del siglo XXI, es frecuente que se mencione una tendencia a la disminucin de las prevalencias de infeccin por H pylori, en relacin ha que se han mejorado las condiciones de salud ambiental, pero sin que se aporten evidencias slidas, de que faltan nuevos estudios de prevalencia que sustituyan a los clsicos de la literatura nacional, para conocer si efectivamente han cambiado las condiciones ambientales que favorecen la infeccin y que si efectivamente se han mejorado, seguir por ese camino. La prevencin del adenocarcinoma gstrico mediante tratamientos de erradicacin de infeccin por H pylori ha sido considerado en varios pases, pero ante la persistencia de interrogantes no contestadas como han sido las tasas de reactivacin de las infecciones y las tasas de reinfeccin para diferentes poblaciones incluyendo a Mxico, al aceptarse que alrededor de la mitad de la poblacin mundial est infectada, en la mayora de los pases un programa de erradicacin generalizado sera impracticables por costos y por riesgos, sobre todo en pases en desarrollo, en donde se ha conocido que por el uso indiscriminado de antibiticos, que se adquieren sin control, se ha propiciado la emergencia de cepas resistentes ( 128 ). Pero en algunos pases de altas prevalencias de adenocarcinoma gstrico si se ha intentado evaluar el efecto de la erradicacin del H pylori en pacientes infectados asintomticos con comprobacin positiva de dos estudios: prueba de aliento y por histopatologa en poblaciones de alto riesgo, y como ejemplo el estudio clsico efectuado en la poblacin de Fujian en China, que representa una area de alta mortalidad estandarizada por carcinoma gstrico de 153 X 100,000 habitantes; fueron seleccionados al azar para recibir tratamiento con omeprazol, amoxicilina clavulanato de potasio y metronidazol por quince das ( N0 = 817 ) y placebo ( N0 = 813 ); fueron controlados cada seis meses, a los dos aos se les efectu prueba de aliento de control, y a los cinco aos una segunda endoscopia ; el anlisis de resultados se llev a cabo por intencin de tratar con corte a los 7.5 aos, detectando 7 casos de adenocarcinoma en el grupo de tratamiento y 11 en el de placebo sin significacin; lo que si se mostr como efectividad del tratamiento y con significancia estadstica, fue al estudiar pacientes libres de lesiones preneoplsicas, encontrndose reduccin del desarrollo de adenocarcinoma en los que recibieron tratamiento de 0 casos vs. 6 de placebo ( P = .02 ) ( 129 ). Este tipo de estudios son difciles de realizar por lo costoso de la metodologa que incluye 3260 endoscopias, pruebas de aliento, estudios histopatolgicos, tratamientos, personal y tiempo en aos para la investigacin, por lo que en la informacin de los expertos en revisar evidencias actualizadas sobre la prevencin de carcinoma gstrico, actualmente no se tienen respuestas slidas para apoyar campaas de erradicacin generalizadas. Lo que podra ser factible que acompaando a las campaas de salud ambiental general y mejorando el nivel de vida, se establezcan otros caminos de quimioprevencin, como se est llevando a cabo pases con altas incidencias de carcinoma gstrico como en el oriente asatico ( China y Japn ) con tasas de ms de 40 X 100,000 habitantes, en donde se estn reportando reducciones significativas en la mortalidad con la campaa de agregar beta caroteno, vitamina E y selenio a la dieta ( 130 ). Tambin en pases en desarrollo como Colombia se ha reportado que el tratamiento con antioxidantes junto a esquemas de erradicacin con antibiticos, si interfieren en el proceso de casrcinognesis, mediante la regresin de lesiones preneoplsicas: gastritis atrfica, atrofia gstrica, metaplasia intestinal y displasia; en Venezuela ya se est utilizando la vacunacin a nivel poblacional con mejores resultados comparados con los tratamientos convencionales de erradicacin ( 130 ). Si al H pylori se le asocia a adenocarcinoma gstrico, es urgente atender el problema, con la prioridad con que se han atendido las preocupaciones de otras neoplasias en Mxico, ya que de acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud, el cncer representa una de las principales causas de muerte de todo el

mundo; de los 58 millones de muertes que se registraron en el mundo en 2005, 7.6 millones ( 13 % ) se debiereon al cncer, de las cuales el adenocarcionoma de estmago ocup el segundo lugar con casi 1 milln de muertes. Mientras se logra una vacuna, las proposiciones se han dado, han quedando perfectamente delineadas, pero la realidad es que faltan los programas de aplicacin directa y los que ms se mencionan han sido los siguientes:

Implementar programas de sensibilizacin de la comunidad mdica, para que sea considerada a la infeccin por H pylori como un problema de salud nacional, para apoyar el trabajo y los diagnsticos individuales de todos los mdicos, sobre todo el de los de primer nivel de atencin y no solo de los especialistas. Hacer un cambio en los objetivos de las investigaciones cientficas en Mxico sobre el H pylori, que se han centrado en el conocimiento de la bacteria, del diagnstico y de los tratamientos de erradicacin, para dirigirse ms a las medidas sanitarias y evitar su propagacin. Investigar el como es que la bacteria puede tambin contaminar y sobrevivir en las redes de agua potable que han sido tratadas por los procesos de potabilizacin actuales, considerando el hecho sorpresivo derivado de los estudios de evaluacin bacteriolgica del agua, efectuados por el Instituto de Ecologa y de la Facultad de Medicina de la U.N.A.M., que mostraron la presencia del H pylori en todos los sistemas de agua investigados: los de aguas residuales, de riego y lo preocupante en los sistemas de agua para consumo humano ( el H Pylori como otros patgenos: Legionella, virus de la hepatitis A y E, rotavirus, adenovirus, Coxachievirus, virus Norwalk, Crystosporidium, Giardia lamblia, etc. son resistentes a los sistemas de cloracin que se aplican en Mxico ). ( 131, 132 ) Aplicar las medidas sanitarias adecuadas para lograr la erradicacin de la bacteria de los sistemas de agua potable extra e intradomiciliarios, ejecutando las obras necesarias para la reparacin de los sistemas de alcantarillado y de agua potable tan deteriorados y por todos conocidos ( se habla del coctel de heces, bacterias y virus de la supuesta agua potable de la ciudad de Mxico, a la que se debe agregar el H pylori ) ( 133 ). La posibilidad de modificaciones de la Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSA1-1994, para que se considere la obligatoriedad de establecer que el H pylori est ausente y considerar que las muestras analizadas, permitan certificar que las fuentes para consumo, efectivamente son potables. Investigar otros sistemas de potabilizacin de agua y adecuados para la destruccin del H pylori, aplicando las modificaciones necesarias a los procesos de eliminacin de bacterias ya probados. Extender los programas de agua limpia a todas las regiones del pas, sustituyendo los dispositivos primitivos de potabilizacin de agua a base hipoclorito de sodio, agregando el necesario que las investigaciones indiquen efectividad para la eliminacin del H pylori. Sistemas de control de las grandes empresas surtidoras de agua potable a domicilio, para que se asegure de que su producto est libre de la bacteria. En Mxico en el 2007, existen ms de 350 empresas dedicadas a la fabricacin y comercializacin de agua para consumo humano, de las cuales solo 100 estn comprometidas al programa de Agua Purificada Calidad Certificada , lo que implica el que 70 % no est cumpliendo con las normas de salud para comercializar agua y hielo de calidad ptima. Esta problema ya preocup, sobre todo a los integrantes de la LX Legislatura del Honorable Congreso de la Unin, que tuvieron conocimiento de que en el agua que beben los habitantes del Distrito Federal, es frecuente encontrar Helicobacter pylori, que es una bacteria asociada con lceras del estmago y duodenales, as como con cncer gstrico en humanos , alcanzando una prevalencia de infeccin por dicha bacteria hasta en un 90 % de los adultos en Mxico, por lo que a la Comisin de Salud se le fu turnada una iniciativa con proyecto de decreto, por el que se adiciona un artculo 461 Bis-1 a la Ley General de Salud, para sancionar a las empresas que no cumplan con las normas tcnicas sanitarias, iniciativa recibida el 24 de Abril del 2007. Se necesita conocer si los sistemas de filtros que se han utilizado , tengan que ser recomendados nuevamente para su uso en el hogar con los dispositivos a base de cartuchos o unidades de filtracin o sistemas ms rigurosos de remocin de partculas nocivas y contaminantes bacterianos importantes que provienen de fuentes de agua supuestamente potables pero comprometidas ( dispositivos para el hogar de tratamiento de agua de punto de entrada PDE/ punto de uso PDU ), que se conectan a la llave del agua, y que han sido sustituidos por la compra de aguas embotelladas. Esto ha representado una imposicin de mercadotecnia sobre la economa de las familias mexicanas de todos los sectores sociales, contribuyendo al crecimiento de la demanda de agua embotellada, que ha superado en ms de un 20 % a la comercializacin de los refrescos de envase; adems el consumo per cpita de agua embotellada es de 169 litros por ao, colocndose al pas como el segundo consumidor de agua comparado, slo detrs de Italia que registra un consumo de 184 litros.

Pero lo preocupante es de que dicha cultura consumista tiene por base el conocerse que los estndares de calidad bacteriolgica del agua en uso en Mxico, basados nicamente en coliformes totales y fecales, no garantizan que el agua sea segura para beber, agregndose los defectos en la efectividad de la cloracin y de saberse de que las materias orgnicas ( especificamente la materia fecal ) reaccionan con el cloro, producindose los llamados trihalometanos, que han sido conisiderados como sustancias carcinognicas. Estas situaciones han justificado la desconfianza generalizada para beber agua de la llave. Esta desconfianza fue eliminada en pocas pasadas, por la recomendacin clsica de hervir el agua de la llave durante 20 minutos, que sin duda es til, pero teniendo el inconveniente de que compuestos orgnicos como insecticidas y herbicidas pueden concentrarse al hervir el agua, ademas de que no se conoce el tiempo de ebullicin necesario par eliminar el H pylori, por lo que sin duda, el mtodo debe ser sustituido por sistemas de filtros con garanta en relacin al tiempo de uso til y seguridad de mantenimiento. 16.- DISCUSIN Y COMENTARIOS FINALES A lo largo de la historia del hombre se conoce que aparecen, desaparecen y reaparecen enfermedades, que en ocasiones han alterado severamente la estructura y organizacin de las sociedades, contribuyendo a cambiar el rumbo de las acciones de los pueblos: el clera, la sfilis, la peste, etc.como ejemplos, que se iniciaron por males locales cambiaron a regionales y despus a verdaderas pandemias, conduciendo a la globalizacin tanto como problemas de salud, como la forma de resolverlos; un ejemplo y actualizado de lo mencionado est dado por la infeccin ms extendida en todo el mundo y debida al H pylori ( 134 ). Gracias a la teoras de la transicin epidemiolgica, derivada a su vez de la transicin demogrfica, se ha podido entender los cambios en los patrones de salud y de las enfermedades, como dependientes de las dinmicas demogrficas, econmicas y de desarrollo de cada pas y que influyen en las caractersticas de la transicin a mejores condiciones de salud y de vida, en relacin a los recursos, con caractersticas propias en las direcciones, magnitudes y en el tiempo ( 135 ). La teora de la transicin epidemiolgica ha descrito el trnsito de las primeras etapas de altas mortalidades, en donde las enfermedades infecto-contagiosas representaron la caracterstica dominante del espectro sanitario, y que han sido sustituidas por otra patologas del tipo de enfermedades crnico-degenerativas como la diabetes, la hipertensin arterial, la obesidad, las neoplasias, los padecimientos mentales, etc. A cada era le ha correspondido un perfil demogrfico especfico, por lo que el perfil pretransicional, se acompa de altos niveles de mortalidades, altas fecundidades y bajas esperanzas de vida, y ahora el perfil postransicional para los pases que lo han alcanzado, es lo contrario: tasas de mortalidades bajas, fecundidades bajas y un aumento importante en las esperanzas de vida ( 136 ). Pero es entendible que los procesos de transicin demogrfica y epidemiolgica de los distintos pases no tienen una cronologa nica, que tampoco son unidireccionales, que son influidos por el hecho de que las patologas existentes en una sociedad, pueden tener o no un inicio, de que no existen certidumbres de un fin irreversible y de que tampoco existen certidumbres de la aparicin o desaparecin de una enfermedad, lo que hace posible que en un pas determinado, existan perfiles epidemiolgicos diferentes tanto en sus estratos poblacionales, como en sus diferentes regiones geogrficas, como es el caso de Mxico ( 137 ). Esto lleva a aceptar que la transicin epidemiolgica, se efectua en modelos diferentes y calificados como tradicional o aceptable para los pases desarrollados y prolongada o dilatada, polarizada o diferenciada para los en vas de desarrollo, como es el caso de los pases latinoamericanos y del caribe, en donde las transiciones epidemiolgicas no han seguido el mismo camino, que se ha seguido uno con trnsito dilatado, donde las enfermedades crnicas-degenerativas y las infecto-contagiosas se mezclan y persitirn por largos perodos de tiempo, y ademas, que en algunos pases como es el caso de Mxico el modelo de transicin se ha polarizado, es decir se ha diferenciado, en donde los estratos sociales o regiones de alto nivel socioeconmico estn o ya llegaron al trmino de la transicin epidemiolgica, mientras que los estratos, sociales menos favorecidos, siguen sufriendo las patologas que ya han sido controladas en otros ambientes. ( 137, 138 ) Sin embargo la emergencia de problemas infecciosos que se estn viviendo y a nivel mundial como el caso del SIDA, las enfermedades de transmicin sexual, la hepatitis C, etc., y la imputacin de agente infecciosos para la gnesis de patologas como el caso del papiloma humano, de la Clamidia pneumoniae y sobre todo el H pylori, nos hablan de procesos patolgicos dinmicos que ameritan atenciones permanentes, sobre todo en Mxico, que no ha alcanzado el calificativo de pas desarrollado, pero reconocindose sin duda que por los elementos aportados por la epidemiologa, la eficiente administracin de los recursos econmicos aplicados a la salud y la eficiente organizacin de sus sistemas de atencin, se transita por el camino adecuado. Se aprecia un rpido cambio en sus perfileas de salud, con una disminucin paulatina de los padecimientos y patologas propias del subesarrollo y un incremento de las patologas que prevalecen en los pases industrializados. ( 138 )

En el caso de la infeccin por H pylori como tema que nos ocupa, la transicin epidemiolgica en los pases desarrollados ha seguido el modelo adecuado, con francas tendencias a su control y a su desaparicin, demostrado por las disminuciones importantes de sus prevalencias y la consecuente disminucin de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal, pero lo ms significativo, lo representa la disminucin importante de los casos de carcinoma gstrico y de las cifras de mortalidad. ( 139 ) En cambio en Mxico dichas tendencias no se han demostrado, se ha sugerido que la prevalencia de infeccin por H pylori tiende a descender, pero en la realidad el carcinoma gstrico si ha aumentado, por lo que este slo hecho hace que la infeccin por H pylori sea considerado como un problema de salud, repitiendo lo que con gran visin, anticip Tanimoto Weki, y de que el modelo de transicin epidemiolgica, parece ser el prolongado ( 126 ). Esto llevara a intentar conocer las condiciones por las que en Mxico se sigan manifestando prevalencias de infeccin por H pylori con cifras arriba del 70 % para toda la poblacin, aceptar que el fenmeno demogrfico explosivo de la migracin de las poblaciones del campo a las ciudades y que era del 42 % para 1950, pas a ser de 74 % o ms a partir de 1990, convirtiendo a las grandes ciudades en escenarios adecuados para la transmicin de la infeccin: estratificaciones socio-econmicas, habitaciones insalubres, hacinamientos, limitaciones de recursos para el cuidado de la salud y lo ms significativo, el problema del agua potable para el consumo. ( 132 ) Esto ha condicionado que el problema de la infeccin por H pylori en Mxico, se salga de los manejos de las infecciones agudas del tracto digestivo, en donde el mdico general de primer contacto o el mdico familiar, lo resuelven en el primer nivel de atencin, e incluso con las limitaciones por todos conocidos, se podra aceptar que el costo del tratamiento de una diarrea aguda es aceptable ( la importancia del programa de la hidratacin oral ), pero en el caso de la infeccin por H pylori, que representa una infeccin crnica, las atenciones que se han dado en Mxico y hasta la fecha, han sido privilegiadas, con el concurso de mdicos de segundo y de tercer niveles de atencin, atenciones que han dependido de la tecnologa, de esquemas de erradicacin con tres o cuatro frmacos, con seguimientos en todas las instituciones de atencin del sector salud nacional y con costos elevados. El desafi estar en adaptarse a un proceso dinmico derivado de acciones concretas y accesibles como pueden ser:

Continuar e incluso incrementar el papel preventivo: agua potable universal, habitacin humana y social adecuada y llegar a la vacunacin profilactica en infantes y teraputica para adultos. Modificaciones a la norma que establece los requisitos de agua potable para que sea incluida la investigacin no solo de colibacilos y parasitosis, sino que quede incluida la investigacin de la presencia de H Pylori y de otros patgenos. Orientar los recursos de cobertura para el diagnstico en grupos poblacionales, sobre los que pueda caer el mayor peso de posibilidades de infeccin y sobre todo por cepas de alta virulencia. Identificacin de los pacientes sintomticos y para los de 40 aos o ms, establecer la conducta de investigar, probar y tratar con esquemas terapeticos de erradicacin, actualizados y accesibles. La nica manera de diagnosticar infeccin presente y erradicacin en su caso del H pylori, es por prueba positiva de aliento o de aire espirado y por la identificacin de antgenos fecales del H pylori, por lo que se debern establecer los recursos y los procedimientos para que estas pruebas no invasivas, se coloquen al alcance de los mdicos de primer nivel de atencin y no slo para investigaciones clnicas y en el ejercicio de la medicina para los estratos sociales privilegiados, que probablemente sean los menos infectados. Lograr mayor inters en investigaciones sobre los padecimientos extradigestivos, que integran la lista y que se han relacionado a la infeccin por H pylori, la que estando circunscrita a la mucosa gstrica, existen las posibilidades de que se produzcan lesiones a distancia, por alteraciones en los niveles de mediadores sistmicos de la inflamacin, con trabajos relacionados a las cepas bacterianas y sobre todo a las respuestas inmunes de los hospederos susceptibles a dichas patologas. Lograr una vacuna Conformarse con haber controlado a satisfacin enfermedades infecciosas agudas, y apegarse a normas de calidad insuficiente, puede daar gravemente la salud de los habitantes, ya que el cncer y otras enfermedades crnicas son irreversibles. De otra manera, el papel de observadores pasivos, eso s con mucha paciencia, para tener la suerte de que la infeccin por H pylori, tenga una eliminacin espontanea, no representa el camino adecuado para Mxico, ya que se tienen los recursos y sobre todo la capacidad de sus mdicos.

17.- GLOSARIO Y DEFINICIONES ADENOCARCINOMA.- Proceso tumoral ocasionado por clulas patolgicas que tienen la capacidad de diseminarse, invadir y destruir tejidos; en el caso del estmago por costumbre se le denomina carcinoma y ocupa el 95 % o ms de las neoplasias gstricas. ANTICUERPO: Molcula glucoproteca, conocida como inmunoglobulina, producida por los linfocitos B, con la capacidad de unirse a antgenos con un alto grado de especificidad y de afinidad. ANTGENO.- Macromolculas conocidas como inmungenos que tienen la capacidad de desencadenar respuestas inmunes, y de unirse a anticuerpos especficos o a receptores de linfocitos. APOPTOSIS.- Conocida como muerte celular programada, asociada a la destruccin del ADN y que no se asocia a respuesta inflamatoria tisular. CASPASAS.- Proteasas que tiene por funcin fragmentar residuos del cido asprtico que actuan como mensajeros intracelulares en la apoptosis. CITOCINAS.- Proteinas sintetizadas por diferentes tipos celulares que intervienen en las reacciones inflamatorias e inmunitarias, actuando como mediadores de comunicacin entre las clulas del sistema inmunitario. GASTRITIS CRNICA.- Representa una inflamacin de la mucosa gstrica, que se presenta gradualmente y por tiempo prolongado, implicando atrofia de grado variable, con la prdida progresiva de la capacidad funcional de la mucosa, que se puede acompaar de metaplasia y de displasia de grados variables. INFECCIN POR H pylori.- Esta bacteia es responsable de la mayora de las lceras ppticas, de las gastritis crnicas y de representar un elemento carcinogentico tipo I y asociarse a tumores de estirpe linfoide del estmago. Teniendo una distribucin mundial, no se le considera un microbiota habitual, por el hecho de que su presencia siempre produce una respuesta inflamatoria e inmunitaria de grado variable, con o sin sintomatologa. LINFOMA MALT.- Es un linfoma no Hodgkin de clulas B, extranodal considerado dentro del grupo de lo linfomas de la zona marginal ( junto a los linfomas B esplnico y linfoma ganglionar de la zona marginal ). RESPUESTA ADAPTATIVA.- Mecanismos celulares y humorales ( mediadores ) estimulados por la exposicin a agentes infecciosos y que se incrementan cuantitativamente, y con capacidad de defensa ante una primera exposicin, o sucesivas de agentes infecciosos. RESPUESTA INNATA.- Mecanismos de defensa de tipo bioqumico o celular presente incluso antes de que se inicie un proceso infeccioso, representando una defensa de accin rpida. RESPUESTA Th0.- Implica una respuesta inmune indiferenciada, que de acuerdo al tipo de citocinas presentes en el medio, desencadena una respuesta diferenciada de tipo Th1 si se expresan citocinas como IFN-y, o bien una respuesta de tipo Th2 si las citocinas actuantes son del tipo IL-4 e IL-5. RESPUESTA Th1.- Respuesta inmune de tipo adaptativa mediada por linfocitos T cooperadores que producen principalmente IFN-y, estimulando las defensas por accin de los fagocitos, especialmente en caso de infecciones por agentes intracelulares. RESPUESTA Th2.- Respuesta inmune de tipo adaptativa mediada por linfocitos T cooperadores que producen interleucinas IL-4 e IL-5, con funciones de estimular las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos, eosinfilos y mastocitos, amortiguando ademas la respuesta Th1. RESPUESTA Th3.- Respuesta mediada por linfocitos T que regulan la actividad de otros linfocitos T, para mantener la tolerancia perifrica a los antgenos propios. SISTEMA INMUNITARIO DE LAS MUCOSAS.- Sistema inmunitario que participa en la defensa de los epitelios que cubren las capas mucosa y submucosa de los aparatos y sistemas del organismo, no slo frente a organismos patgenos, sino tambin protegiendo de antgenos del medio ambiente y de los derivados de alimentos. LCERA.- Lesiones circunscritas que se definen en su apariencia como parecidas a crteres, que se presentan en la piel o en una superficie mucosa, producidas por una condicin inflamatoria, infecciosa o maligna, dando un aspecto de prdida de continuidad anatmica. LCERA PPTICA.- Gstrica o duodenal y que son erosiones muy localizadas por destruccin de la mucosa. VacA ( toxina vaculoizante ).- Es un factor de virulencia producida por el H pylori, que ocasiona vaculozacin citoplasmtica en los cultivos celulares y muerte de las clulas epiteliales, con la estimulacin de la migracin de neutrfilos a la mucosa infectada por la bacteria. CagA ( toxina A ).- Proteina codificada por el gen cagA del H pylori, con caractersticas de ser un antgeno de gran capacidad inmunognica, que desencadena la activacin de interleucina IL-8 y de FNT ( factor de necrosis tumoral ), infiltracin de neutrfilos y la induccin de la respuesta inflamatoria ( 41 ).

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