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Generalidades y metales

CATERINA VIVERO TRONCOSO BIOLOGO

TOXICOCINETICA
El proceso de penetracin de un txico desde el medio ambiente hasta los lugares en

que va a producir su efecto txico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:
1. La fase de exposicin, que comprende todos los procesos que se producen

entre diversos txicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los txicos pueden sufrir transformaciones qumicas, degradacin, biodegradacin (por microorganismos) y desintegracin.
2. La fase toxicocintica, que comprende la absorcin de los txicos en el

organismo y todos los procesos sub siguientes: transporte por los fluidos corporales, distribucin y acumulacin en tejidos y rganos, biotransformacin en metabolitos y eliminacin del organismo (excrecin) de los txicos y/o metabolitos.
3. La fase toxicodinmica, que se refiere a la interaccin de los txicos

(molculas, iones, coloides) con lugares de accin especficos en las clulas o dentro de ellas receptores, con el resultado ltimo de un efecto txico.

TOXICOCINETICA
Las molculas o iones txicos presentes en el medio ambiente penetran en

el organismo a travs de la piel y las mucosas o a travs de las clulas epiteliales del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, segn cul sea el punto de entrada.
Esto significa que las molculas y los iones txicos han de atravesar

membranas celulares de esos sistemas biolgicos, as como un complejo sistema de membranas interiores de la clula.
Todos los procesos toxicocinticos y toxicodinmicos se producen en el

nivel molecular-celular.
Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que cabe dividir

en dos grupos bsicos:


La constitucin qumica y las propiedades fisicoqumicas de los txicos. La estructura de la clula, especialmente las propiedades y funcin de las membranas que rodean la clula y sus orgnulos interiores.

Fases y Caractersticas del fenmeno toxico


Disponibilidad EXPOSICIN Fsica
TOXICOCINTICA

Biodisponibilidad
TOXICODINAMICA

ABSORCIN

DISTRIBUCIN

EFECTOS TOXICOS

BIOTRANSFORMACIN

EXCRECIN

Exposicin
La concentracin de una toxina en el lugar de accin depende de: Dosis. Propiedades fisicoqumicas de la toxina o frmaco. Absorcin. Distribucin. Afinidad por un tejido especfico. Tasa de metabolismo. Tasa de eliminacin. El destino tras la exposicin a una toxina, est influenciado por: Factores de la toxina o frmaco. Factores del anfitrin o factores fisiolgicos.

Factores del Animal


La concentracin de una toxina en el lugar de accin depende de los siguientes factores del animal: Edad. Perfusin del rgano. Funcin del rgano (heptico y renal). Permeabilidad de la membrana. pH del tejido o compartimento. Especie. Anatoma y fisiologa gastrointestinal. La exanimacin de los efectos acumulativos de los procesos metablicos permite la clasificacin segn dos procesos cinticos diferentes: eliminacin de cinticos de orden cero (velocidad constante) y de primer orden (exponencial).

Absorcin
La absorcin es el paso de una sustancia del medio ambiente al

organismo. Se entiende no slo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino tambin como su llegada ulterior a la circulacin sangunea.
Las toxinas veterinarias ms importantes se absorben por va oral o

drmica. La tasa de absorcin es diferente para vas de exposicin diferentes:

Intravenosa > pulmonar > intraperitoneal > intramuscular > oral > cutnea.

Las diferencias se deben a: Caractersticas fisicoqumicas de las barreras. Nmero de capas o complejidad de las barreras.

Absorcin
Para el control de la intoxicacin es clnicamente importante prevenir la absorcin: Procesos gstricos de descontaminacin:

Emesis (vomito). Carbn vegetal activado: terapia purgante. Lavado gstrico. Lavado total del intestino.

Procesos de descontaminacin drmica:

Lavado de la piel.

Mecanismos de Absorcin
DIFUSIN PASIVA
Penetracin de la toxina en la membrana celular.
La membrana celular est creada para excluir a las sustancias polares ms

grandes.
Barrera compuesta por una bicapa rica en lpidos:

Muchas protenas (externas y transmembrana).


Mltiples poros de diferentes tamaos.

Es el mecanismo de transporte ms habitual para los frmacos y toxinas. Rpida difusin de los componentes liposolubles:

Los componentes no polares (liposolubles) son ms fcilmente absorbidos que las sustancias polares.
Los cidos dbiles son absorbidos desde el estmago. Las bases dbiles son absorbidas desde el intestino delgado.

Rpida difusin de los componentes polares no ionizados.


Mecanismos de Absorcin
TRANSPORTE ACTIVO Un proceso energtico (requiere Adenosina trifosfato (ATP)) que mueve solutos o toxinas contra su concentracin o contra gradiente transmembrana electroqumico. Requiere una protena de transporte. Saturable. Selectivo.
La ecuacin de Henderson-Hasselbalch es una representacin

matemtica que describe la relacin entre los diferentes pH de los rganos corporales y las propiedades fisicoqumicas de un frmaco

Muchas toxinas son absorbidas en el intestino delgado debido a su

gran rea de superficie y su gran tiempo de trnsito.

Absorcin Gastrointestinal
Se produce tras la ingestin accidental o deliberada de las sustancias.

A veces se tragan partculas de mayor tamao originalmente inhaladas y

depositadas en el tracto respiratorio, de donde llegan a la faringe por transporte mucociliar.


Prcticamente todas las sustancias solubles se absorben de manera eficiente desde

el tracto grastrointestinal.
El bajo pH del intestino puede facilitar por ejemplo la absorcin de los metales.
La toxina debe pasar varias barreras antes de entrar en el sistema circulatorio. Cualquier sustancia absorbida desde el tracto gastrointestinal fluye primero hacia el

hgado, lo que se conoce tambin como "efecto de primer paso":


Desintoxicacin.
Produccin de metabolitos reactivos.

Algunas toxinas son absorbidas en el tracto gastrointestinal por medio de sistemas

de transporte endgeno (hierro, talio, colecalciferol, y plomo).


La difusin pasiva es el mecanismo principal de absorcin a travs de las clulas

epiteliales del tracto gastrointestinal.

Absorcin Gastrointestinal
Existen diferencias en la absorcin gastrointestinal segn:

La edad:

los neonatos tienen una barrera gastrointestinal pobre segn la especie. pH de los rumiantes: entorno ms alcalino. pH de los monogstricos: entorno ms cido.

Diferencias en el pH:

Taponamiento salivar debido a la gran cantidad de saliva producida por los

rumiantes.
Diferencias anatmicas:

Rumiantes: La excepcin ms destacada en medicina veterinaria es el rumen:

El rumen es una cuba de fermentacin de 150-190 litros.


El tiempo de permanencia en el rumen es mayor que en el del estmago (tiempo de trnsito ms lento). fijacin a protenas La absorcin de algunos compuestos es mayor en el rumen (p.ej., intoxicacin por nitratos y nitritos en rumiantes),

Monogstricos: tiempo de trnsito ms rpido.

Absorcin Drmica
La absorcin drmica es una va habitual de exposicin a las toxinas veterinarias.
La piel es una buena barrera debido a:

La queratinizacin de la capa ms superficial y la que limita la tasa de absorcin de toxinas. La naturaleza avascular de la epidermis.

Las numerosas capas de clulas en la epidermis.


Ms rpida que la transdrmca. Menos importante cuantitativamente. Abrasin. Hidratacin. Exposicin a solventes orgnicos (transporte para algunos insecticidas).

La absorcin a travs del pelo y de los folculos es:


La barrera drmica es menos efectiva cuando hay:


La difusin pasiva es el mecanismo principal para el transporte de toxinas

a travs de la piel.

Absorcin percutnea
Transferencia de una sustancia desde a superficie de la piel a travs del estrato

corneo, bajo la influencia de un gradiente de concentracin y su consecuente difusin por todas las capas de la piel hasta llegas a la circulacin.

La piel es una barrera muy eficiente.


Aparte de su funcin termorreguladora, protege al organismo de los microorganismos, la radiacin ultravioleta y otros agentes nocivos, y tambin de la prdida de agua excesiva.

La distancia de difusin en la dermis es del orden de dcimas de milmetro.


La capa de queratina opone mucha resistencia a la difusin de la mayora de las

sustancias.
Algunas sustancias suelen producir una absorcin drmica significativa con

resultado de toxicidad.

Sustancias liposolubles muy txicas como por ejemplo los insecticidas organofosforados y los disolventes orgnicos. Como consecuencia de la exposicin a sustancias lquidas.

Absorcin Respiratoria
La difusin pasiva es el mecanismo principal de la absorcin en el tracto respiratorio.
El sistema respiratorio es la va principal para los gases nocivos, como son:

Monxido de carbono. Sulfuro de hidrgeno. Oxido de nitrgeno. Dixido de carbono. Gas cianuro.

La absorcin tiene lugar solo en los conductos respiratorios ms pequeos y en los alvolos.
A nivel de los alvolos hay:

Una superficie enorme (alrededor de 100 m en los humanos).


Una gran proximidad al sistema vascular. distancia de micras entre el aire alveolar y la circulacin sangunea. La barrera de difusin es sumamente pequea difusin por la pared alveolar es tan rpida que no limita la captacin

Absorcin Respiratoria
Lo que influye en la absorcin respiratoria es:

Solubilidad. Forma (vapor o partculas). Tamao de las partculas. > 5 micrones: Impacta en la mucosa de la nasofaringe. 2-5 micrones: Se deposita en el rbol traqueo-bronquial. < t micrn: Fluye hacia el alveolo. Puede ser absorbido desde el alveolo.

El tamao de las partculas y su lugar de ubicacin:


Absorcin Pulmonar
Los pulmones son la principal ruta de depsito y absorcin de pequeas partculas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles. Los pulmones son un rgano muy eficiente para el intercambio no slo de oxgeno y dixido de carbono, sino tambin de otros gases y vapores. En la nariz y el rbol respiratorio se produce la absorcin de los gases y vapores muy hidrosolubles, En el caso de las sustancias menos solubles se produce la absorcin en los alveolos pulmonares. La velocidad de absorcin, sin embargo, depende ms del flujo (ventilacin pulmonar, gasto cardaco) y de la solubilidad (coeficiente de reparto sangre/aire).

Distribucin
Una vez que la toxina ha entrado en el cuerpo, debe alcanzar el lugar de accin.
La distribucin de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinmico que

depende de las velocidades de absorcin y eliminacin, as como del flujo sanguneo en los diferentes tejidos y de las afinidades de stos por la sustancia.
Las molculas hidrosolubles pequeas no cargadas, los cationes monovalentes y la

mayora de los aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir una distribucin relativamente uniforme por todo el cuerpo.
El volumen de distribucin es la cantidad de una sustancia que hay en el cuerpo en

un momento determinado dividida por la concentracin en la sangre, el plasma o el suero en ese momento.
Este valor no tiene nada que ver con el volumen fsico, pues muchas sustancias no se

distribuyen de manera uniforme por el organismo.


Un volumen de distribucin:

inferior a 1 l/kg de peso corporal indica distribucin en la sangre (o en el suero o en el plasma), valores superiores a 1 indican una preferencia por los tejidos perifricos, como el tejido adiposo en el caso de las sustancias liposolubles.

Distribucin
La distribucin de las toxinas depende de los siguientes factores:
Perfusin del rgano.
Solubilidad de los lpidos. Grado de fijacin a las protenas:

Protenas tisulares.

Protenas plasmticas.

Afinidad tisular de la toxina. Barreras especializadas.

Perfusin del rgano: Cuanta mayor sea la perfusin (flujo sanguneo), mayor ser la posibilidad de exposicin de la toxina al tejido susceptible.
Perfusin alta: riones, hgado, cerebro v corazn. Perfusin media: msculos esquelticos. Perfusin baja: tejido adiposo, huesos.

Distribucin
Fijacin a protenas: La fijacin a las protenas es inversamente proporcional a la cantidad de toxina libre.

Cuando la toxina est fijada a las protenas del plasma generalmente es inerte. Una toxina fijada a protenas puede ser desplazada por otro frmaco o toxina.

Afinidad tisular: Algunas toxinas presentan una especial predisposicin a ciertos tejidos.

La toxina puede acumularse en estos tejidos.


El plomo es similar al calcio y se concentra en los huesos. Los insecticidas hidrocarburos clorados se concentran ms en el tejido adiposo que en otros tejidos.

Barreras especializadas: Ciertos lechos capilares poseen caractersticas que ayudan a prevenir la distribucin de las toxinas.

Las sustancias pueden unirse a los glbulos rojos o a componentes del plasma, o pueden estar tambin en forma libre en la sangre. El monxido de carbono, el arsnico, el mercurio orgnico y el cromo hexavalente tienen una gran afinidad por los glbulos rojos, mientras que el mercurio inorgnico y el cromo trivalente prefieren las protenas plasmticas.

Barreras especializadas
Esta barreras tienen poca o ninguna importancia en el caso de los xenobiticos capaces de atravesar por difusin las membranas celulares. Se pueden encontrar en los vasos sanguneos del cerebro (hematoenceflica), los testculos (hematotesticular) y la placenta (hematoplacentaria) tienen unas caractersticas anatmicas especiales que inhiben el paso de las molculas grandes, como las protenas. BARRERA HEMATOENCEFLICA

Acta como una barrera importante frente a las sustancias polares. Previene la entrada de toxinas y frmacos al interior del sistema nervioso central. Contiene astrocitos, que rodean a los capilares con fuertes uniones. Ejemplo: la ivermectina generalmente es un componente seguro para los mamferos porque no puede atravesar la barrera hematoenceflica y afectar a los receptores neuronales cido 'Y-aminobutrico (GABA). La excepcin son los perros de raza Collie, que presentan una barrera menos efectiva, lo cual deriva en una mayor susceptibilidad a la intoxicacin por ivermectina.

BARRERA PLANCENTARIA

Compuesta por varias capas de clulas entre la circulacin maternal y fetal. Existen diferencias entre especies debido a los diferentes tipos de placentacin.

Acumulacin
Es la retencin de una sustancia en un tejido o en un rgano a

unos niveles superiores a los de su concentracin en la sangre o el plasma.


Puede tratarse tambin de una acumulacin gradual en el

organismo a lo largo del tiempo.


Muchos xenobiticos son muy liposolubles y tienden a

acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen una especial afinidad por el hueso.
En el hueso, por ejemplo, el calcio puede intercambiarse por

cationes de plomo, estroncio, bario y radio, mientras que los grupos hidroxilo pueden intercambiarse por flor.

Eliminacin

La combinacin de la metabolizacin de la toxina (transformacin en otras sustancias que no son captadas por un determinado mtodo de medicin) y el proceso de excrecin (la desaparicin de una sustancia del cuerpo). Aclaramiento o depuracin metablica: Volumen de sangre o plasma depurada de una toxina por unidad de tiempo. Aclaramiento total del cuerpo: Volumen de sangre o plasma desprovisto de una toxina por todos los procesos de eliminacin por unidad de tiempo.

La vida media biolgica (o vida media)

tiempo que se necesita, a partir del momento en que cesa la exposicin, para reducir a la mitad la cantidad presente en el organismo.

Es difcil valorar la cantidad total de una sustancia, se emplean mtodos de medicin como la concentracin en sangre (plasma).
El concepto de vida media debe utilizarse con prudencia, ya que sta puede modificarse, por ejemplo, con la dosis y la duracin de la exposicin. Adems, muchas sustancias poseen complejas curvas de declinacin, con varias vidas medias.

Eliminacin
Las vas de eliminacin clnicamente importantes son la urinaria y la fecal.

La manipulacin del pH o del flujo global, pueden alterar el tiempo de permanencia

de las toxinas.
Las terapias de mantenimiento y antidtica pueden alterar estos procesos de

eliminacin. Vas de eliminacin


Orina. Heces. Bilis. Aire expirado. Leche. Saliva.

Tipos de Eliminacin
Eliminacin urinaria

El principal rgano excretor es el rin


Filtracin:

Las toxinas no fijadas con un peso molecular menor de 60,000 son filtradas.

Difusin tubular:

toxinas nitradas son difundidas en la porcin tubular de las nefronas.


Las toxinas liposolubles son difundidas desde el lumen tubular hacia las reservas de sangre. Los cidos dbiles son atrapados en orina alcalina. Las bases dbiles son atrapadas en orina acida. cidos orgnicos. Bases orgnicas.

Manipulacin del pH en la orina: proceso de atrapamiento de iones.


Secrecin tubular:

Depuracin urinaria.

Tipos de Eliminacin
Eliminacin fecal
Es una va importante debido a la exposicin habitual a toxinas que se

ingieren.
La eliminacin fecal es consecuencia de la falca de absorcin de la toxina. Suma de:

Ingestin, no absorcin.
Excrecin biliar (ver ms adelante). Secrecin gastrointestinal (salivar, pancretica y otras).

Clnicamente

es posible aumentar la eliminacin debido a una manipulacin por:


Catrticos osmticos o salinos. Polietilenglicol (lavado total del intestino) Carbn vegetal activado.

Tipos de Eliminacin
Eliminacin biliar El mecanismo principal es la difusin. Es la va de eliminacin de las toxinas de mayor peso molecular:

Peso molecular superior a 325. Ejemplo: la ivermectina se elimina principalmente a travs de la va biliar. Algunas toxinas son eliminadas en la bilis. Las bacterias gastrointestinales se adhieren a la porcin de azcar conjugado. La toxina se reabsorbe desde el lumen gastrointestinal. Las toxinas viajan a travs de la circulacin portal hacia el hgado. El proceso se puede repetir.

Reciclado enteroheptico:

Tipos de Eliminacin
Eliminacin por la leche
Puede causar intoxicacin en los animales recin nacidos.
Puede ser un problema de salud pblica:

Ejemplo: los niveles tolerables de aflatoxina en la leche destinada a consumo humano (< 0.5 ppb). Dentro de las prcticas actuales, en una lecheria se diluye la leche procedente de una granja y por lo tanto se reduce el riesgo relativo de una intoxicacin humana. La mayora de los productores controlan muy de cerca los pastos de las vacas productoras de leche a causa de las toxinas potenciales.

El atrapamiento de iones es posible porque el pH de la leche es menor que el del

suero:

Ejemplo: el tremetol procedente de Eupatorium rugosum (eupatorio blanco) o Isocoma wrightii o Haplopappus heterophyllus puede pasar desde la madre a su hijo recin nacido y a los humanos.

La grasa que contiene la leche y el calostro puede ser utilizada como va de

eliminacin para las toxinas liposolubles:

Ejemplo: las toxinas persistentes DDT (diclorodifeniltricloetanol), PCB(policlorinato bifenil),y PBB (polibrominato difenil) son eliminadas por la grasa procedente de la leche.

Tipos de Eliminacin
Eliminacin respiratoria

El mecanismo principal es la difusin. Los gases son eliminados por esta va. La tasa de eliminacin pulmonar es inversamente proporcional a la solubilidad del gas en la sangre. Algunas sustancias, como los disolventes orgnicos y productos de descomposicin como la acetona son lo suficientemente voltiles para que una fraccin considerable pueda excretarse a traves del aire espirado

Cintica de la eliminacin

Descripcin matemtica del proceso involucrado en la eliminacin de la toxina del cuerpo. Uso limitado en la toxicologa clnica en el caso de una intoxicacin grave. Es ms importante en el caso de una intoxicacin crnica.

Los compuestos hidrosolubles pueden excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva, pero estas rutas son en general de escasa importancia. No obstante, como se produce y se traga un gran volumen de saliva, la excrecin por esta va puede contribuir a la reabsorcin del compuesto. Algunos metales como el mercurio se excretan unindose de manera permanente a los grupos sulfhidrilo de la queratina presente en el pelo

El destino tras la exposicin a una toxina, est influenciado por:


Factores de la toxina o frmaco Factores del anfitrin o factores fisiolgicos

Biotransformacin

Proceso que lleva a una conversin metablica de los compuestos extraos (Xenobiticos) presentes en el organismo Es hacer una toxina (Xenobitico) ms hidrosoluble para mejorar la eliminacin, El metabolismo convierte los Xenobiticos liposolubles en grandes metabolitos hidrosolubles que pueden excretarse con facilidad. El hgado es el principal rgano involucrado en el metabolismo de las toxinas, todos los Xenobiticos captados en el intestino son transportados al hgado por un nico vaso sanguneo (la vena porta):

La mayora de sus clulas tienen capacidad metablica. Las tasas de detoxificacin de cada uno de los sistemas varan:

Entre individuos. Dentro de cada especie.

Entre especies.

Segn el estado fisiolgico.

Cuando se capta en pequeas cantidades, una sustancia extraa puede metabolizarse completamente en el hgado antes de llegar a la circulacin general y a otros rganos (efecto de primer paso).

Los Xenobiticos inhalados se distribuyen por la circulacin general hasta llegar al hgado. En ese caso slo se metaboliza en el hgado una fraccin de la dosis antes de llegar a otros rganos.

Biotransformacin
Los resultados de la biotransformacin pueden dar lugar a:
Una sustancia que sea menos txica. Ejemplo: la ivermectna.
Una

sustancia que sea ms txica. Ejemplo: 1) El paratin (plaguicida organofosforado) es metabolizado a paraoxn. 2) La aflatoxina es metabolizada a aflatoxina B1 epxido.

Hay dos fases principales de biotransformacin:


Fase I: clulas hepticas que contienen diversas enzimas oxidan (Rotura de enlaces

qumicos) los Xenobiticos, esa oxidacin activa el compuesto (lo hace ms reactivo que la molcula precursora). Para su eliminacin.

Produce un sitio en el compuesto para los procesos de la fase II.

Fase II: Conjugada. (En la mayora de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser

metabolizado por otras enzima)

Aumenta la solubilidad en el agua y la probabilidad de eliminacin.

Esas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endgeno, de manera que la molcula se hace ms grande y ms polar, lo cual facilita la excrecin.

Biotransformacin

Tambin en otros rganos como el pulmn y el rin hay enzimas que metabolizan los Xenobiticos. A veces metabolitos formados en un rgano se metabolizan an ms en otro. Tambin pueden participar en la biotransformacin las bacterias intestinales. Los metabolitos de Xenobiticos pueden excretarse por :

Riones A travs de la bilis Exhalarse a travs de los pulmones, unirse a molculas endgenas del organismo.

Entre biotransformacin y toxicidad hay una relacin compleja.


biotransformacin es un proceso necesario para la supervivencia y puede tambin inducir toxicidad. Protege al organismo impidiendo que se acumulen en l sustancias nocivas. La activacin metablica se debe a la formacin de productos intermedios, metabolitos (intermedios oxidados) reactivos que son potencialmente nocivos y se pueden unir a estructuras celulares y daarlas.

Cuando por ejemplo un metabolito de xenobitico se une al ADN puede inducirse una mutacin Si el sistema de biotransformacin est sobrecargado, puede producirse una destruccin masiva de protenas esenciales o de membranas lipdicas provocando la muerte celular.

Fase 1
Activacin metablica cuando un compuesto menos reactivo

se convierte en una molcula ms activa.

Suelen consistir en la oxidacin del compuesto. Por lo general, la oxidacin hace que el compuesto sea ms

hidrosoluble y facilita las reacciones ulteriores.


oxidan preferentemente los xenobiticos.

Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que Estas

enzimas estn especializadas en hacer frente a determinados grupos de xenobiticos que poseen determinadas caractersticas. Tambin utilizan como sustratos molculas endgenas.

Fase 2

Se habla de desactivacin metablica cuando una molcula activa o txica se convierte en un metabolito menos activo. Consiste en que el compuesto oxidado se conjuga con una molcula endgena, es decir, se acopla a ella. Esta reaccin incrementa an ms su hidrosolubilidad. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente en el rin.

Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase 2.


Conjugan los Xenobiticos con compuestos endgenos como el glutatin, aminocidos, el cido glucurnico o sulfatos. El glutatin es una molcula endgena, un tripptido, que se conjuga con Xenobiticos, est presente en todas las clulas (y en altas concentraciones en las clulas hepticas) y suele ofrecer proteccin contra Xenobiticos activados. Cuando el glutatin se agota pueden producirse reacciones txicas entre metabolitos Xenobiticos activados y protenas, lpidos o ADN. La induccin suele estar equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase 1 y de la Fase 2 se incrementan simultneamente. Ello puede llevar a una biotransformacin ms rpida y puede explicar la tolerancia. A la inversa, una induccin desequilibrada puede aumentar la toxicidad.

Inhibicin de la Biotransformacin
Cuando dos Xenobiticos son metabolizados por la misma enzima.

Como en el caso de la induccin, la inhibicin puede incrementar o reducir la

toxicidad.
La activacin del oxgeno es un fenmeno que pueden desencadenar los metabolitos

de determinados Xenobiticos.
Pueden auto oxidarse bajo la produccin de especies de oxgeno activado. Esas especies derivadas del oxgeno, entre las que figuran el superxido, el perxido

de hidrgeno y el radical hidroxilo, pueden daar el ADN y lpidos y protenas de las clulas.
La activacin del oxgeno interviene tambin en los procesos inflamatorios.

Se observa una variabilidad gentica entre individuos en muchos genes que

codifican enzimas de la Fase 1 y la Fase 2.


La variabilidad gentica puede explicar por qu determinados individuos son ms

susceptibles que otros a los efectos txicos de los Xenobiticos.

TOXICODINMICA
Es la tercera fase de la accin toxica de las sustancias

qumicas y se refiere al modo de accin o mecanismos de interaccin molecular de la sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biolgicos del husped, a partir de las cuales se producen efectos txicos.
Su objetivo definir el mecanismo de accin toxica: efecto

Critico
Responsable de las alteraciones bioqumicas y funcionales que

se presentan en la historia natural de la intoxicacin


Informacin til en los diversos campos de aplicacin de la

toxicologa, deteccin precoz, diagnsticos y tratamiento de intoxicaciones.

Citotoxicidad
LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR
Prcticamente todos los esfuerzos de la medicina se dedican a impedir la

muerte celular, en enfermedades como el infarto de miocardio, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos y el shock, en el caso de las enfermedades infecciosas y el cncer.
La muerte celular se ha dividido en accidental, es decir, causada por

agentes txicos, isquemia, etc., y programada, que es la que se produce en el desarrollo embriolgico, como por ejemplo la formacin de los dedos o la resorcin de la cola en el renacuajo.
La muerte fisiolgica de la clula es sumamente importante durante la

embriognesis y el desarrollo embrionario.


En algunos rganos, como la piel y el intestino, la renovacin celular es

continua.

Citotoxicidad
Son muchas las clases de sustancias txicas que pueden inducir una

lesin celular aguda y despus la muerte.


Tenemos as la anoxia y la isquemia, con sus anlogos qumicos

como el cianuro de potasio; los carcingenos qumicos, que forman electrfilos que se unen con enlaces covalentes a protenas de los cidos nucleicos; sustancias oxidantes, que provocan la formacin de radicales libres y lesin oxidativa; la activacin del complemento, y diversos ionforos de calcio.
La muerte celular es tambin un importante componente de la

carcinognesis qumica; muchos carcingenos qumicos completos, a dosis carcingenas, producen necrosis aguda e inflamacin seguidas de regeneracin y preneoplasia.

Lesin celular
La lesin celular se define como un hecho o estmulo, por ejemplo una sustancia

qumica txica, que perturba la homeostasis normal de la clula, lo que hace que se produzcan diversos acontecimientos.
Las lesiones letales acaban en la muerte de la clula al cabo de un perodo de tiempo

variable, que depende de la temperatura, el tipo de clula y el estmulo; pero tambin pueden producirse lesiones subletales o crnicas (que provocan un estado de alteracin de la homeostasis que, aunque anmalo, no desemboca en la muerte de la clula).
En los casos de lesin letal se observa antes de la muerte celular lo que se llama la

fase preletal. Si durante ese tiempo se elimina el estmulo causante, la anoxia por ejemplo, la clula se recupera; sin embargo, llega un momento (el punto sin retorno o punto de muerte celular) en el que a pesar de eliminarse la causa de la lesin la clula no puede recuperarse, sino que pasa por un proceso de degradacin e hidrlisis hasta llegar finalmente al equilibrio fsicoqumico con el entorno.
Es la fase que se conoce como necrosis. Durante la fase preletal se producen principalmente dos tipos de alteraciones,

dependiendo de la clula y del tipo de lesin.


Esos dos tipos de alteraciones se denominan apoptosis y oncosis.

Apoptosis
Este trmino se deriva del griego apo, lejos de, y

ptosis, caer.
Se eligi este nombre porque, durante este fase de

alteracin preletal, la clula se retrae y se forman en su periferia numerosas vesculas que despus se desprenden y se alejan flotando.
La apoptosis se da en diversos tipos de clulas a

consecuencia de diversos tipos de lesin txica.

Oncosis
Derivado del griego onkos, hincharse, porque la clula

empieza a aumentar de tamao casi inmediatamente despus de la lesin


Se

hincha porque aumentan los cationes en el agua intracelular. normalmente est regulado para mantener el volumen celular.

El catin ms responsable de que esto ocurra es el sodio, que Sin embargo, en ausencia de ATP o cuando se inhibe la Na-

ATPasa de la membrana plasmtica, se pierde el control del volumen debido a la protena intracelular, y siguen aumentando los cationes de sodio en el agua.

Necrosis
Con el trmino necrosis se designa una serie de alteraciones que se producen

despus de la muerte celular, cuando la clula se convierte en detritos que son tpicamente eliminados por la respuesta inflamatoria.
Cabe distinguir dos tipos: la necrosis onctica y la necrosis apopttica. Necrosis Onctica suele darse en zonas amplias, por ejemplo en un infarto de

miocardio, o regionalmente en un rgano que ha sufrido toxicidad qumica, como el tbulo proximal del rin tras la administracin de HgCl.
Si el organismo sobrevive, en muchos rganos siguen a la necrosis la eliminacin de

las clulas muertas y la regeneracin, por ejemplo en el hgado o en el rin despus de una toxicidad qumica.
Necrosis Popttica, en cambio, se desarrolla tpicamente a nivel de clulas

individuales, y los detritos necrticos se forman en el interior de los fagocitos o macrfagos o de las clulas parenquimales vecinas.
Entre las primeras manifestaciones de la necrosis celular estn las interrupciones de

la continuidad de la membrana plasmtica y la aparicin de densidades floculentas, que son protenas desnaturalizadas dentro de la matriz mitocondrial.

Toxicologa Gentica
El estudio de la forma en que agentes qumicos o fsicos afectan al complejo proceso

de la herencia.
Las sustancias qumicas genotxicas son compuestos capaces de modificar el

material hereditario de las clulas vivas.


La probabilidad de que una determinada sustancia cause un dao gentico depende

inevitablemente de diversas variables:

Nivel de exposicin del organismo a la sustancia,


Distribucin y retencin de sta una vez que ha penetrado en el cuerpo Eficiencia de los sistemas de activacin metablica y/o detoxificacin en los tejidos diana Reactividad de la sustancia o de sus metabolitos con macromolculas crticas de las clulas. Naturaleza del dao, Capacidad que posee la clula de reparar o amplificar el dao gentico Oportunidad de expresar cualquier alteracin que se haya inducido Capacidad del cuerpo de reconocer y suprimir la multiplicacin de clulas aberrantes.

La probabilidad de que el dao gentico produzca una enfermedad depende:


Gracias