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Las Estatinas para la prevencin primaria de eventos cardiovasculares en mujeres con elevada sensibilidad a protena C reactiva o dislipidemia

Resumen ANTECEDENTES: El tratamiento con estatinas en mujeres sin enfermedad cardiovascular (ECV) es controvertida, debido a la insuficiente evidencia de beneficio. Se analizaron los resultados de cada sexo en la justificacin para el uso de estatinas en prevencin: una intervencin del Trial EvaluatingRosuvastatin (JUPITER) y sintetiz los resultados con estudios anteriores. Mtodos y Resultados- En el estudio JUPITER participaron 6801 mujeres 60 aos de edad y 11001 hombres 50 aos de edad con alta sensibilidad de protena C reactiva 2 mg / L y baj o nivel de lipoproteinas de baja densidad <130 mg/dl aliatorizados a la rosuvastatinaen comparacin con placebo.Los meta-anlisis de los estudios eran estudios de estatinas controlados con placebo, aleatorizados, con predominio o exclusivamente para la prevencin primaria en las mujeres y con resultados especficos de sexo (20147 mujeres;> 276 eventos cardiovasculares; edad media, 63 a 69 aos). Las tasas de ECV absolutas (por 100 personas-ao) en las mujeres del estudio JUPITER pararosuvastatinay placebo (0,57 y 1,04, respectivamente) fueron inferiores a los de los hombres (0,88 y 1,54, respectivamente), con una reduccin del riesgo relativo similar en las mujeres (razn de riesgo, 0,54; intervalo de confianza del 95%, 0,37-0,80; = 0,002) y los hombres (razn de riesgo, 0,58, intervalo de confianza del 95%, 0,45-0,73, P <0,001).En las mujeres, hubo una reduccin significativa en la revascularizacin/angina inestable yno significativareduccin de otros componentes.El meta-anlisis de 13154 mujeres (240 eventos cardiovasculares; 216 muertes totales) de los ensayos de prevencin primaria encontr una reduccin significativa de los eventos cardiovasculares primarios con estatinas (riesgo relativo: 0,63, intervalo de confianza del 95%: 0,49 a 0,82; P <0,001, P para la heterogeneidad = 0,56) con unefectono significativoms pequeosobre la mortalidad total (RR 0,78, IC 95%, 0,53-1,15, P = 0,21, P para la heterogeneidad = 0,20).Se obtuvieron resultados similares para los ensayos que eran predominantemente, pero noexclusivamente para la prevencin primaria. Conclusin- JUPITER demostr que la rosuvastatina en la prevencin primaria reduce los eventos cardiovasculares en mujeres con una reduccin del riesgo relativo similar a la de los hombres, una conclusin apoyada por el meta-anlisis de ensayos de prevencin primaria con estatinas. Palabras clave: lipids, meta-analysis, prevention, women El uso de inhibidores de la HMG-CoAreductasa (estatinas) (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) en pacientes con enfermedad cardiovascular manifiesta (ECV) se establece, con beneficios similares en las mujeres y hombres para el riesgo relativo (RR) de reduccin de 20% a 30%, pero el uso de estatinas para la prevencin primaria de las enfermedades cardiovasculares es controversial, especialmente para las mujeres.En concreto, para la prevencin primaria en hombres, los meta-anlisis previos mostraron reducciones significativas en los eventos coronarios con estatinas versus placebo, mientras que en las mujeres, la reduccin fue menor y no significativa. Ante la justificacin del uso de estatinas en prevencin: Un Estudio de Intervencin de Evaluacin derosuvastatina (JUPITER), no ha encontrado a las estatinas como reductoras de la mortalidad total o coronaria en las mujeres, hombres, o combinados para la prevencin primaria.Por otra parte, el manejo reciente del colesterol elevado en el grupo de prevencin primaria de japoneses adultos (MEGA) - estudio donde participaron ms mujeres que hombres- mostr que la reduccin solo fue significativa en hombres. JUPITER fue un ensayo aleatorio multicntrico diseado para evaluar los beneficios y riesgos del tratamiento con estatinas en individuos aparentemente sanos, seleccionados sobre la base de la elevacin de alta sensibilidad a protena C-reactiva (hsPCR), un marcador de mayor riesgo cardiovascular, sin una elevacin concomitante de LDL.Se realiz unanlisis preespecificado para sexo especifico en JUPITER que compara la eficacia y seguridad deltratamiento conrosuvastatinaen las mujeres en comparacin con varones.A continuacin se realiz unmeta-anlisis actualizado de la terapia con estatinas para la prevencin

primaria de eventos cardiovasculares y mortalidad total en las mujeres, con casi el doble del nmero de mujeres incluidas en el antes conocido anlisis de Walsh y Pignone en 2004. Mtodos Diseo y Protocolo del estudio JUPITER El diseo JUPITER se ha descrito previamente.Un total de 17802 individuos asintomticos (mujeres 60 aos de edad y hombres 50 aos), sin antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, o diabetes mellitus con colesterol LDL <130 mg /dl y la PCR 2,0 mg / L fueron aleatorizados .Los medicamentos que fueron criterios de exclusin fueron el uso actual de terapia hormonal, uso previo o actual de la terapia de reduccin de lpidos o agentes inmunosupresores. Los antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura se define como la enfermedad coronaria en un primer grado relativo de los varones <55 aos de edad o mujeres en relacin <65 aos de edad. El sndrome metablico y la puntuacin de riesgo de Framingham se definen de acuerdo conlas directrices de tratamiento enadultos,Panel III. El seguimiento incluy evaluaciones de laboratorio, entrevistas estructurales y evaluacin de resultados y posibles eventos adversos. Las mediciones de laboratorio de lpidos en ayunas,hsPCR, funcin heptica y renal, niveles de glucosa en sangre en ayunas y hemoglobina A1c(HbA1c) se realizaron en un laboratorio central.La tasa estimada de filtracin glomerular se calcul a partir de la creatinina srica, con la ecuacin Modification of Diet in Renal Diseasel. Resultados y eventos adversos Se esperaba que el ensayo dure 5 aos, pero el 30 de marzo de 2008, los datos independientes y de la Junta de Control de Seguridad puso fin al ensayo a principios de beneficio (despus de 1,9 aos de seguimiento medio seguimiento mximo, 5 aos). El punto final primario del ensayo JUPITER fue un criterio de valoracin compuesto definido como el punto final combinado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,hospitalizacinpor angina inestable, revascularizacin arterial, o la muerte cardiovascular.El infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular fueron confirmados segn los criterios estndar. La angina inestable fue el dolor torcico isqumico en reposo o con esfuerzo mnimo que ocurre dentro de las 48 horas anteriores y que requiere hospitalizacin con la presencia de pruebas objetivas de isquemia. La revascularizacin

arterial fue la ciruga de revascularizacin coronaria, injerto de derivacin de cualquier arteria perifrica o carotdea, o la realizacin de por lo menos de una intervencin percutaneatransluminal. Todos los principales criterios reportados que se produjeron el 30 de marzo de 2008 fueron adjudicadas por un comit independiente cegado a la asignacin del tratamiento aleatorizado. Los eventos adversos fueron monitoreados y reportados en una forma ciega hasta la fecha de la visita delaterminaciny la suspensin del tratamiento. Mtodos de los Metaanalisis Se realiz una revisin de las publicaciones revisadas, identificados mediante bsquedas en MEDLINE hasta julio de 2009. Tambin se revisaron las bibliografas de estas referencias. Los criterios utilizados para la seleccin de los estudios incluyeron ensayos con estatinas controlados con placebo que incluyeron predominantemente o exclusivamente a personas con prevencin primaria con seguimiento medio de> 1 ao y con resultados clnicos de cada sexo en las enfermedades cardiovasculares o la mortalidad total. Otros criterios utilizados fueron el idioma y la validez de Ingls basado en el lugar de publicacin. Para este anlisis, se incluyeron ensayos de prevencin primaria que incluyeron mujeres con diabetes. Tres ensayos (Air Force / Estudio de Prevencin de la aterosclerosis coronaria [AFCAPS /TexCAPS], MEGA, y Jpiter) consideraron exclusivamente la prevencin primaria, mientras que los otros 2 ensayos(tratamiento antihipertensivo y reduccin de lpidos para prevenir un ataque cardaco [ALLHAT-LLT] y AngloScandinavianCardiacOutcomes Trial-hipolipemianteArm [ASCOT-LLA]) consideraron principalmente la prevencin primaria, ya que incluyen 15% ECV previa. Otros dos ensayos, el HeartProtectionStudy (HPS) y pravastatina en ancianos con riesgo de enfermedad vascular (PROSPER), incluyen un nmero importante de mujeres sin enfermedad cardiovascular conocida, pero no inform de los resultados especficos de sexo para estas mujeres. Anlisis estadstico Los anlisis estadsticos se realizaron con el software SAS, versin 8.2 (SAS InstituteInc, Cary, NC) y el software STATA, versin 10.1 (StataCorp, CollegeStation, Tex).Para el ensayo JUPITER, todos los anlisis se realizaron por separado en las mujeres y los hombres comose especificabaen el diseo de los ensayos.Las pruebas deWilcoxonde muestras para las

variables continuas y pruebas de 2 para las variables categricas se utilizaron para comparar la distribucin de los factores de riesgo y los niveles de marcadores biolgicos a travs de los 2 grupos de tratamiento asignados al azar en los anlisis de cada sexo. Las pruebas estadsticas para los resultados se realizaron de acuerdo a la intencin de tratar. El tiempo de exposicin se calcula como el tiempo desde la aleatorizacin hasta la ocurrencia del punto final primario o la fecha de la muerte, ltima visita del estudio, la retirada o prdida de seguimiento o el 30 marzo de 2008, lo que ocurriera primero. Las tasas de eventos absolutos se calcularon por 100 personas-ao. Los modelos de riesgo Cox proporcionales se utilizaron para calcular los cocientes de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. El nmero necesario a tratar se calcul sobre la base de los valores absolutos proyectados en 4 aos. Valor P para la heterogeneidad del efecto del tratamiento para los resultados entre hombres y mujeres, se obtuvieron a partir de la razn de verosimilitud en los modelos de Cox que incluida la asignacin de tratamiento, el sexo, e interaccin.Todos los valores de P fueron de 2 colas. Para el meta-anlisis, 5 estudios cumplieron los criterios de seleccin.Se construyeron tablas 2 2 para los grupos con estatinas y placebo para la enfermedad cardiovascular, objetivo primario de los meta-anlisis. Estos incluyen predominantemente infarto de miocardio, angina de pecho / revascularizacin, apopleja, las enfermedades cardiovasculares y muerte, con algunos incluyendo enfermedad vascular perifericay 1 ensayo incluyendo la insuficiencia cardaca congestiva isqumica.Dos ensayos incluyeron slo infarto y muerte coronaria. Cuatro ensayos informaron el nmero de casos en los gruposs de estatinas y placebo (no ALLHAT), por lo que el nmero total de eventos podra ser reportado slo como mayor que el nmero de eventos en estos 5 ensayos (es decir,> 276 eventos cardiovasculares ).Cuatro de los 5 ensayos incluyeron datos especficos del sexo o sobre la mortalidad total y por separado se construyeron tablas 2 2 de mortalidad total.Resumen RR fueron obtenidos a partir de modelos de regresin de efectos aleatorios. Tambin se obtuvieron pruebas de heterogeneidad entre los estudios y un estimador de la varianza entre los estudios, con parcelas para individuales e estimaciones agrupadas. Los doctores Mora, Glynn, y Ridkertenan pleno acceso y asumir la plena responsabilidad de la integridad de los datos.Todos los autores han ledo y han estado de acuerdo con el manuscrito escrito.

Resultados Caractersticas Iniciales de estudio Jupiter A un total de 6801 se asignaron al azar (3426 a la rosuvastatina, 3.375 con placebo), en comparacin con 11001 hombres (5475 a larosuvastatina, 5.526 con placebo).Las tasas de fracaso fueron 80,5% y 79,6% en mujeres y hombres, respectivamente. Las mujeres eran mayores que los hombres (edad media, 68 y 63 aos, respectivamente), lo que reflejaba el criterio especfico del sexo - edad (mujeres 60 aos, hombres 50 aos) y haban pocos blancos. Las mujeres tenian sobrepeso y tenan ms frecuentemente hipertensin y sndrome metablico, pero fumaban mucho menos que los hombres. Tasas similares de aspirina usadas se observaron en las mujeres y los hombres. Las mujeres tenan mayores concentraciones de hsPCR(4,6 frente a 4,1 mg / L, respectivamente, p <0,001), a pesar de que no estaban en terapia hormonal.Las mujeres y los hombres tenan niveles de colesterol LDL basales similares (109 y 108 mg /dl, respectivamente), a pesar de la pequea diferencia del colesterol LDL fue estadsticamente significativa.Las lipoprotenas de alta densidad (HDL) fue mayor en las mujeres por 10 mg /dl, por lo que el colesterol total tambin fue superior en 10 mg /dl. Tambin se observaron pequeas pero estadsticamente significativas diferencia de la glucosa en ayunas (menor en las mujeres) y HbA1c (menor en los hombres).Las mujeres tenan menores tasas de filtracin glomerular ( 10 mL 1 min. 1,73 m - rea de superficie corporal) en comparacin con los hombres. Combios de Lpidos y hsPCR en el estudio JUPITER A los 12 meses de seguimiento, la mediana del cambio en la concentracin de hsPCR en las mujeres fue de -1,8 mg / L (39%) con rosuvastatinay -0,6 mg / L (13%) con placebo, que eran similares a las reducciones en los hombres.En las mujeres, la mediana del cambio en el colesterol LDL fue de -51 mg/dl (47%) pararosuvastatina y + 4 mg / dl(4%) en el grupo placebo, con cambios similares en los hombres.El colesterol HDL aument en un 3 y 1 mg/dl en mujeres de rosuvastatinay placebo, respectivamente.Los triglicridos se redujeron en 17 mg /dl (14%) en las mujeres conrosuvastatina, sin cambios en los tratados con placebo. Se observaron resultados similares para los hombres.El colesterol total fue mayor en las mujeres al inicio del estudio y se mantuvo alto durante el seguimiento, pero la reduccion fue similar en hombres y mujeres.

Resultados en el estudio JUPITER Las tasas absolutas (100 personas/ao) de la variable principal - rosuvastatina - y placebo fueron ms bajos en las mujeres (0,56 y 1,04, respectivamente) que en hombres (0,88 y 1,54, respectivamente), pero la reduccin del RR con rosuvastatinafue similar y estadsticamente significativa en las mujeres (HR, 0,54, IC 95%, 0,37-0,80, P = 0,002) y hombres (0,58, IC del 95%: 0,45 a 0,73, P <0,001).El valor de p para una interaccin tratamiento-por-sexo utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado sexo-no fuesignificativo(P = 0,80).El HR e IC del 95% para la relacin de los riesgos relativos para el tratamiento de mujeres y hombres para el criterio de valoracin principal fueron de 0,94y 0,60 a 1,49, respectivamente. Cuando se analizaron los componentes del objetivo primario compuesto, el IDH para cada componente, favoreciel tratamientoconrosuvastatina, tanto para mujeres y hombres, con algunas diferencias de sexo observadas.Las mujeres tuvieron una reduccin significativa en la revascularizacin y angina inestable (HR, 0,24, IC 95%, 0,11 a 0,51), que fue mayor en magnitud que el de los hombres (HR, 0,63, IC, 0,46-0,85 95%, p para la heterogeneidad = 0,01 ). Las mujeres tuvieronuna reduccinno significativaen otros componentes de la variable principal, y una reduccin menor en el accidente cerebrovascular no fatal en comparacin con los hombres (P para la heterogeneidad = 0,04).El HR (razn de riesgo) de muerte por cualquier causa se redujo de manera similar para las mujeres (HR, 0,77, IC, 0,55-1,06 95%) y hombres (HR, 0,82, IC 95%, 0,66 a 1,03). A pesar de esta reduccin, no alcanz significacin estadstica en ambos sexos por separado. Fue significativa cuando se combino (P = 0,02). El nmero de 5 aos necesario a tratar para prevenir 1 criterio principal se calcul en 36 en las mujeres, 2 de2 en hombres, y 25 cuando se combinan. Eventos adversos JUPITER La incidencia de efectos adversos graves fue similar por sexo. En concreto, las tasas de trastornos musculares o miopata fue similar en hombres y mujeres, independientemente de la asignacin del tratamiento. Muerte por cncer fue examinada debido a los informes previos de posible aumento de las tasas de muerte por cnceren las mujeres tratadas con estatinas, pero no encontr ninguna diferencia significativa en la mortalidad por cncer en las mujeres. Aunque tanto las mujeres como los hombres tratados con rosuvastatina tuvieron mayor HbA1c a los 12 meses, una

mayor incidencia de diabetes mellitus se reporto en la observacin en las mujeres tratadas con rosuvastatina en comparacin con placebo (1,53 frente a 1,03 por 100 personas-ao, respectivamente; HR, 1,49; 95 IC%, 01.11 a 02.01, p = 0,008) en comparacin con los hombres (1,36 frente a 1,20 por 100 personas-ao, respectivamente; HR, 1,14, IC 95%, 0,91-1,43,P = 0,24).La prueba de heterogeneidad de la diabetes mellitus por sexo no erasignificativa(p para la heterogeneidad = 0,16). Especificacin por Sexo JUPITER El anlisis de subgrupos mostr una reduccin en la variable principal, tanto para mujeres y hombres . Se observaron dos interacciones significativas para las mujeres, mientras que no hubo interaccin significativa para cualquier subgrupo en los hombres. En primer lugar, en las 829 mujeres que informaron un historial familiar de enfermedad coronaria prematura, se produjo una mayor reduccin proporcional en el punto final primario en comparacin con las mujeres sin antecedentes, aunque ambos fueron significativas (RR, 0,20, IC 95%, 0.06 a 0.69, y HR, 0,63, IC, 0,41 a 0,96; respectivamente 95%, p para la interaccin = 0,07). Los hombres con y sin una historia familiar de enfermedad coronaria prematura tuvieron una reduccin proporcional similar en el punto final primario. En segundo lugar, las mujeres sin el sndrome metablico parece tener una mayor reduccin conrosuvastatina que aquellas con el sndrome metablico (HR, 0,35, IC 95%, 0,19-0,65, y HR, 0,77, IC del 95%: 0,46 a 1,30, respectivamente, p para la interaccin = 0,06). No hubo interaccin significativa en las mujeres estratificada por las escalas de riesgo de Framingham o nivel de colesterol HDL. Pocos acontecimientos ocurrieron en mujeres con las escalas de riesgo de Framingham<5% (n = 2618, 15 eventos). Las mujeres con las escalas de riesgo de Framingham de 5% a 10% (n = 2525) y> 10% (n = 1646) tuvieron reducciones proporcionales similares y significativas de eventos (HR, 0,44, IC del 95%, desde 0,22 hasta 0,89, y HR, 0,57 IC 95%, 0,34 a 0,97). Las tasas de eventos absolutos (por 100 personas-ao) fueron menores en mujeres con puntuaciones de 5% a 10% (0,42 enla rosuvastatinay 0,96 en placebo), en comparacin con las mujeres con puntajes> 10% (1,28 y 2,23, respectivamente).Resultados similares se han encontrado en los hombres estratificados por las escalas de riesgo de Framingham, aunque los hombres tuvieron mayores tasas absolutas. Las tasas de eventos tambin fueron bajos para las mujeres <65 aos de edad, aunque

no hubo interaccin significativa con la edad. Hombres <65 y> 65 aos se beneficiaron deltratamiento con rosuvastatina.Se observaron resultados similares cuandose utilizunpunto de cortealternativode 70 aos deedad. Meta-anlisis de los resultados En comparacin con el placebo, el tratamiento con estatinas en las mujeres reduce significativamente las enfermedades cardiovasculares en alrededor de un tercio en los ensayos de prevencin primaria exclusivamente. El RR para los 3 ensayos fue 0,63 (IC del 95%: 0,49 a 0,82, p <0,001, p para la heterogeneidad = 0,56). Cuando se analizaron los ensayos que incluan principalmente la prevencin primaria, junto con los ensayos de prevencin primaria exclusivamente, el RR fue similar pero no estadsticamente significativa (0,79, IC 95%, 0,59-1,05, P = 0,11, p para la heterogeneidad = 0,053. Cuando incluimos HPS y PROSPER con los otros 5 ensayos (datos no presentados), el RR se mantuvo sin cambios (0,82,IC 95%, 0,69-0,98, P = 0,03). El RR para los 3 ensayos de prevencin primaria (n = 13 154 mujeres, 216 defunciones) que informaron la mortalidad total de cada sexo fue de 0,78 (IC 95%, 0,531,15, P = 0,21; Figura 2 C). Cuando se incluyeron todos los ensayos que informaron los resultados de mortalidad especficas por sexo en forma predominante o exclusivamente la prevencin primaria en mujeres, el RR fue similar .HPS y PROSPER no informaron datos de mortalidad especficas por sexo en los grupos de prevencin primaria. Discusin En el ensayo JUPITER, el tratamiento con estatinas de individuos aparentemente sanos con niveles elevados de hsPCRy bajo colesterol LDL (m ujeres 60 aos de edad, hombres 50 aos de edad) produjo reducciones proporcionalmente similares y significativas en el punto final primario para las mujeres (46 %, p = 0,002) y los hombres (42%, p <0,001).Las tasas de eventos absolutos fueron menores en las mujeres, aunque las mujeres eran mayores y generalmente tenan ms factores de riesgo cardiovasculares que los hombres. No hubo heterogeneidad significativa del efecto del tratamiento por sexo para el punto final primario o mortalidad por cualquier causa. En este meta-anlisis de la terapia con estatinas para la prevencin primaria en las mujeres, la asignacin de estatina produjo una reduccin significativa del RR en las enfermedades cardiovasculares en un tercio, de forma similar a los resultados anteriores observados en los hombres y la prevencin secundaria

en mujeres. La asignacin de estatinas tuvo una menorreduccin no significativa de la mortalidad total para la prevencin primaria en mujeres. En el estudio JUPITER, no se observaron diferencias entre los sexos en 2 componentes de la variable principal.(I) con las mujeres que tienen una reduccin significativamente mayor en comparacin con los hombres en la revascularizacin y angina de pecho y (II) los hombres tienen una mayor reduccin en los accidentes cerebrovasculares inestables. El anlisis de subgrupos sugiri que las mujeres con una historia familiar de enfermedad coronaria prematura pueden beneficiarse ms deltratamiento conrosuvastatinaque las que no tienen, mientras que en los hombres, el beneficio fue similar para las personas con y sin antecedentes familiares.Las mujeres y los hombres con las escalas de riesgo de Framingham<5% y mujeres <65 aos de edad tenan tasas de eventosmas baja, aunque no haba ninguna indicacin de heterogeneidad de las categoras de Framingham en mujeres u hombres. Los hallazgos en el estudio JUPITER demuestran por primera vez que el beneficio cardiovascular proporcional de la terapia de rosuvastatina para la prevencin primaria fue similar y significativa en las mujeres y hombres que fueron seleccionados para la terapia sobre la base de unnivelelevado de hsPCR.JUPITER difiere de estudios anteriores en el uso de estatinas con niveles elevados dehsPCR como un criterio de entrada. hsPCRidentifica a mujeres y hombres asintomticos que tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares independientemente de su nivel de colesterol LDL.Este hallazgo subraya la importancia de la seleccin de los individuos con riesgo de referencia adecuado para asegurar unbeneficio significativo del tratamiento. Cuando se puso en contexto con la actualizacin del meta-anlisis de las mujeres, no se referi a una reduccin de un tercio de las enfermedades cardiovasculares primaria con asignacin al tratamiento con estatinas en comparacin con placebo en mujeres. Estos resultados contrastan con estudios previos de prevencin primaria y meta-anlisis que encontr que entre los hombres hubo una reduccin significativa de los eventos coronarios, pero entre las mujeres la reduccin fue ms pequea y no significativa. Cuandose analizaron previamenteensayos que incluyeron tanto prevencin primaria como secundariaen poblaciones como PROSPER y HPSo slo la prevencin secundaria, los resultados fueron similares en hombres y mujeres, de conformidad con el presente meta-anlisis en la prevencin primaria en mujeres. Este argumento en

contra de una diferencia sexual en la terapia con estatinas en la prevencin primaria sugiere que la anterior falta de importancia puede haber sido debido a la cantidad insuficiente de eventos entre las mujeres en estos estudios. En comparacin con losmetaanalisisno significativos especificados por sexo en la prevencin primaria, los resultados en el meta-anlisis para una reduccin significativa de las enfermedades cardiovasculares est probablemente relacionado con el mayor nmero de eventos mediante la inclusin de los recientes ensayos JUPITER y MEGA y el uso de un criterio de valoracin combinado de ECV que inclua accidente cerebrovascular. Es importante destacar que los HR (Hazar Ratio) en el estudio JUPITER mostraron una reduccin de todas las causas de muerte que, aunque no eran significativos en hombres o mujeres cuando se analizaron por separado, fue estadsticamente significativa cuando se analizaron en conjunto, como se inform anteriormente (P = 0,02).No hubo pruebas de un aumento de las muertes por cncer entre las mujeres y los hombres en JUPITER. Esto no contrasta con un aumento significativo de las muertes por cncer en el tratamiento. JUPITER y la actualizacin de resultados del metanlisisestan, sin embargo, de acuerdo con los resultados de los metaanlisis que mostraron ningn aumento en todas las causas de muerte en ambos sexos. Adems, el presente estudio es el primero en encontrar una reduccin significativa en las mujeres para la revascularizacin arterial o angina inestable.Esto puede ser importante porque las mujeres presentan ms angina de pecho que infarto de miocardio, mientras que lo opuesto es generalmente visto en los hombres. Un hallazgo que merece una mayor investigacin es el alto riesgo de incidencia de diabetes, comunicada por los mdicos en el grupo de las estatinas en comparacin con el placebo que se observ mas en las mujeres que en los hombres, aunque la prueba de heterogeneidad por sexo no fue significativa. Un estudio reciente encontr que entre las mujeres, el diagnstico de diabetes mellitus lleva a un 37% ms de riesgo de muerte por ECV con diagnstico de infarto de miocardio, mientras que, se encontr lo opuesto entre los hombres. El infarto de miocardio tienen un 43% ms riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares en comparacin con diabetes. Clnicamente, las mujeres con problemas de glucosa en ayunas o con sobrepeso y obesidad tenan un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus, y este subgrupo tuvo una reduccin del RR del 40% en el punto final primario en el estudio JUPITER. Curiosamente, el nico ensayo con estatinas que mostr una reduccin en

la diabetes mellitus en tratamiento con estatinas fue un ensayo que incluy slo a los hombres, el West of Scotland CoronaryPreventionStudy (WOSCOPS), la pravastatina produjo incidencia de diabetes ms baja en comparacin con el placebo. Sin embargo, otros ensayos con estatinas que incluyeron a hombres y mujeres como el estudio HPS encontraron un dato igualmente reducido (0,6%)de incremento no significativo en la incidencia de diabetes con simvastatin que tambin fue visto con atorvastatina (0,4%) en el estudio ASCOT-LLA. El presente hallazgo de una posible diferencia entre los sexos para la diabetes pone de relieve la importancia de analizar y reportar la eficacia de los ensayos y los datos de seguridad de las mujeres y hombres por separado y en combinacin, como se ha recomendado recientemente. Este estudio tiene limitaciones potenciales. La duracin media del seguimiento fue de 1,9 aos en el estudio JUPITER (mximo 5 aos) a causa de terminacin anticipada del estudio por los beneficios, y datos de seguridad a largo plazo dela rosuvastatinaen un entorno de prevencin primaria.Aunque hubo una proporcin importante de mujeres <65 aos con bajas puntuaciones de riesgo de Framingham, las tasas de eventos fueron bajas en estos subgrupos, y la pregunta de si se beneficiaran significativamente de la terapia con estatinas se mantiene. Las limitaciones del meta-anlisis incluyen el hecho de que el nmero tanto de enfermedades cardiovasculares y muertes totales no se pudo determinar con exactitud porque un ensayo no inform las tasas de eventos especficos por sexo, y el grado de la reduccin del colesterol LDL difirieron entre los ensayos. Conclusiones El tratamiento con estatinas en mujeres aparentemente sanas con niveles elevados de hsPCR y colesterol LDLno elevadoprodujo reducciones proporcionalmente similares y significativas en las enfermedades cardiovasculares en comparacin con los hombres.Las tasas de eventos absolutos fueron menores en las mujeres, con un mayor beneficio para la revascularizacin y angina inestable en mujeres, y un mayor beneficio para el accidente cerebrovascular en los hombres. El anlisis de subgrupos sugiri que las mujeres con una historia familiar de enfermedad coronaria temprana pueden beneficiarse ms deltratamiento conrosuvastatinaque los que no tienen. Las mujeres y los hombres con las escalas de riesgo de Framingham<5% tenan tasas de eventosmas bajo, aunque no haba ninguna indicacin de la heterogeneidad de las categoras de riesgo de

Framingham en mujeres u hombres. Cuando estos resultados se toman junto con los resultados de los metaanlisis actualizados en las mujeres, la terapia con estatinas resulta en aproximadamente una reduccin de un tercio en relacin con ECV primaria en las mujeres, un beneficio similar a la observada enlos meta-anlisis anteriores de los hombres. Fuente de Financiamiento JUPITER fue financiado por AstraZeneca. El patrocinador recogia los datos y supervisaba los sitios de estudio, pero no jug ningn papel en la realizacin de los anlisisy la redaccin del manuscrito. Aclaraciones Dr Mora recibi apoyo de beca para investigacin del Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre

(K08 HL094375), AstraZeneca y Merck. Dr. Glynn recibi apoyo financiero de AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb. Dr. Hsia es empleado de AstraZeneca. Dr. Genest recibido becas de investigacin de Merck, AstraZeneca y Resverlogix y honorarios por conferencias de Merck, AstraZeneca y GlaxoSmithKline. Dr. Ridker recibi apoyo de investigacin de AstraZeneca, Novartis, Roche y Sanofi-Aventis y apoyo a la investigacin no financiero de Amgen. Dr. Ridker es co-inventor de patentes de Brigham y el Hospital de las Mujeres relacionados con el uso de biomarcadores inflamatorios en enfermedades cardiovasculares que han sido autorizadas para Siemens y AstraZeneca y se ha desempeado como consultor de investigacin de Schering-Plough, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Isis, Siemens , Merck, Novartis, y Vascular Biogenics.JGMacFadyen no reporta algn conflicto.