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Exposicin aspectos biofarmaceticos, farmacocinticos y farmacologa del Raloxifeno Aspectos biofarmaceticos Estructura qumica: Qumicamente el Raloxifeno corresponde a una

molcula derivada del benzotiofeno que pertenece a la segunda generacin de un grupo de frmacos conocidos como los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos y que difiere en comparacin a la primera generacin de estos frmacos por la presencia del anillo de tiofeno en lugar del doble enlace etilnico con el objetivo de evitar su isomerizacin metablica y tambin se caracteriza por tener los anillos bencnicos sustituidos con grupos hidroxilos en la posicin para y por poseer una piperidina en lugar del grupo dietilamino para bloquear las modificaciones qumicas en el metabolismo que conllevasen a metabolitos inactivos o responsables de efectos adversos o txicos. Formas farmacuticas disponibles

El Raloxifeno se encuentra disponible en forma de clorhidrato de Raloxifeno y dada su baja solubilidad en agua (0.3 mg/mL a 25C) se comercializa en forma de tabletas o comprimidos de liberacin inmediata con un recubrimiento que no modifica su patrn de liberacin y no se disponen hasta el momento de otras formas farmacuticas o sistemas de liberacin de este frmaco, si bien se encuentran mltiples estudios y patentes en las cuales se han sintetizado otras sales de esta molcula o se han propuesto otros sistemas de liberacin a travs de microemulsiones, parches transdermicos, nanoparticulas lipdicas o polimricas, entre algunos otros en aras de incrementar su solubilidad y su biodisponilidad que como veremos despus es demasiado baja. o Ejemplo de formulacin detallada cualitativa .

Esta corresponde a la formulacin cualitativa detallada del medicamento innovador de este frmaco, en donde podemos observar el papel de cada uno de los excipientes en la formulacin. Ncleo del comprimido Povidona Desintegrante Agente de compresin Lactosa anhidra directa Lactosa monohidrato Crospovidona Estearato magnsico Diluente Desintegrante Lubricante Recubrimiento del comprimido Dixido de titanio (E 171) Pigmento Polisorbato 80 Hipromelosa Macrogol 400 Cera carnauba Solubilizante Formador de pelcula Disolvente Agente de recubrimiento

Productos disponibles comercialmente y aprobados por INVIMA Medicamento innovador

Nombre producto: Evista Laboratorio fabricante: Eli Lilly Dosis: 60 mg Clorhidrato de Raloxifeno equivalente a 56 mg de Raloxifeno base. Via de administracion: PO (peroral) Genricos - Nombre producto: Clorhidrato de Raloxifeno Laboratorio fabricante: La Sant Dosis: 60 mg Clorhidrato de Raloxifeno equivalente a 56 mg de Raloxifeno base. Via de administracion: PO (peroral) Aspectos farmacocinticos - Absorcin Tras su administracin oral aproximadamente el 60% de la dosis es absorbida rpidamente, pero debido a que este frmaco presenta una extensa glucuronizacin presistemica la biodisponibilidad real y absoluta del frmaco es de tan solo el 2% de la dosis inicial que equivale aproximadamente a 1 mg. o Porcentaje de unin a protenas a que protenas se une segn las caractersticas del frmaco -. Implicaciones en interacciones por desplazamiento de unin.

El Raloxifeno as como algunos de sus conjugados glucuronidos presentan una alta unin a protenas plasmticas mayor del 95% dentro de las cuales se encuentra la albumina y la alfa 1 glicoproteina acida. En torno a este aspecto se ha podido establecer que dicho gran porcentaje a protenas plasmticas no tiene una relacin en la generacin de interacciones de ndole farmacocinetico con frmacos que tambien presentan un gran unin a las mismas como es la warfarina, que es un aspecto que vale tener en cuenta.

Concentracin mxima y tiempo mximo: La concentracin mxima alcanzada tras la administracin de una dosis de 60 mg es en promedio de 0.585 ng/mL y el tiempo en el cual se alcanza dicha concentracin (t mximo) es de 6h.

AUC : El AUC estimada para el frmaco es de 27.2 ng h/mL. Distribucin Volumen de distribucin del frmaco: El Raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo presentando un volumen de distribucin de 2348 L/Kg de peso lo cual indica que se encuentra que el F se encuentra fundamentalmente en los tejidos y no en la sangre para ser eliminado y por ende su tiempo de vida media ser mayor. o Biotransformacin - Vas de metabolismo Fase I y Fase II No se han descrito reacciones de biotransformacin de fase I para esta molcula mas si se ha establecido en mltiples estudios y es ampliamente conocido que el Raloxifeno sufre un extenso metabolismo de primer paso a nivel hepatico via glucuronidacion que da origen a sus principales metabolitos: raloxifeno-4-glucurnido que es el principal metabolito, raloxifeno-6-glucurnido y raloxifeno-6,4-diglucurnido. Hasta al momento no se han detectado otro tipo de metabolitos razn por la cual se cree que este frmaco no es metabolizado va CYP 450 y por ende no se presentaran interacciones con frmacos inductores o inhibidores de tal sistema enzimtico. Es importante tener en cuenta que el Raloxifeno y sus metabolitos presentan un proceso de interconversion dado que el sistema a travs del cual se metaboliza el frmaco es reversible y adems porque presenta recirculacin enterohepatica lo cual explica la presencia de mltiples picos en el perfil de concentracin plasmtica del frmaco en funcin del tiempo. o o o Vas de eliminacin: El Raloxifeno y sus metabolitos glucuronidos se eliminan principalmente a travs de la heces; menos del 0.2% del Raloxifeno se elimina inalterado a travs de la orina y menos del 6% de sus metabolitos se excretan a travs de esta va. Tiempo de vida media: El tiempo de vida media del frmaco en el estado estacionario es en promedio de 32.5 horas.

Aspectos farmacodinmicos Receptor de estrgenos y su implicacin en el cncer El receptor de estrgenos hace parte de la superfamilia de receptores nucleares los cuales tienen como funcin regular y controlar una gran variedad de procesos biolgicos como el crecimiento, la diferenciacin, el metabolismo, la reproduccin, procesos inflamatorios y la morfognesis en el organismo. Dentro de esta gran familia los receptores de hormonas esteroideas pertenecen a los receptores tipo I los cuales se caracterizan por estar inactivos en el citosol y traslocarse al ncleo tras su activacin por un ligando y una vez all se unen como homodmeros al ADN a los elementos de respuesta a hormonas (HREs); por su parte los receptores tipo II, entre los cuales se encuentran los receptores de hormona tiroidea y el receptor de vitamina D3 (VDR) tienen una localizacin nuclear an en ausencia del ligando y se unen generalmente como heterodmeros a su receptor especifico y los receptores tipo III hacen referencias a aquellos receptores cuyos ligandos an son desconocidos. Estructura de los receptores estrognicos Los receptores estrognicos son protenas que presentan 4 regiones o dominios claramente diferenciados y que llevan a cabo funciones especficas; estos se denominan con letras de la A a la F respectivamente: 1. El primero de ellos es la Regin A/B o regin N-terminal: que es regin cuya longitud, secuencia de aminocidos y funcionalidad varia constantemente entre los diferentes receptores, y que contiene un dominio de activacin especifico conocido como AF-1 (funcin de activacin 1) que le permite tener al receptor una funcin de la transcripcin gentica independiente de ligando (es decir una actividad constitutiva) la cual es regulada generalmente por medio de fosforilacin. Regin C o Dominio de unin al ADN (DBD: DNA binding domain): regin de 66 aminocidos bastante conservada que contiene dos dedos de zinc a travs de los cuales se da el reconocimiento y la unin especifica del complejo ligando-receptor a una secuencia especifica del ADN que es lo que se conoce como el elemento de respuesta a estrgenos. Regin D o bisagra: conecta no solo el dominio DBD con el dominio de unin al ligando sino tambin a esta regin se una la protena chaperona o protena de golpe de calor hsp90 (heat shock protein 90), que se encarga de estabilizar el receptor cuando este se encuentra en su estado inactivo. Regin E/F, dominio de unin al ligando (LBD: ligand binding domain) o regin C-terminal: regin de gran importancia ya que contiene un segundo dominio de activacin de la transcripcin denominado como AF-2 cuya funcin es dependiente de la unin del ligando que bien puede tratarse del estradiol como su ligando natural o de un agonista o antagonista externo como en efecto lo es el Raloxifeno. Esta regin adems, participa en el proceso de dimerizacin del receptor cuya importancia ya vamos a explicar, interacciona con protenas que activan o suprimen el proceso de transcripcin y est involucrada en la translocacin del receptor hacia el ncleo.

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Esta estructura se encuentra presente en los dos principales tipos de receptores de estrgenos hasta el momento descritos, que son el RE y el RE , los cuales difieren entre s en su secuencia de aminocidos como podemos observar en los porcentajes de homologa, son codificados por genes que se encuentran ubicados en cromosomas distintos (gen localizado en el cromosoma 6 codifica el receptor alfa mientras un gen localizado en el cromosoma 14 expresa el receptor tipo beta); difieren en su peso molecular, su distribucin anatmica (si bien en varios tejidos ambos receptores son coexpresados) y en su funcionalidad ya que se ha demostrado que el receptor posee una menor capacidad transcripcional en comparacin al Receptor . Distribucin anatmica: El RE- se expresa en varios tejidos, incluyendo el cardiovascular, renal, pulmonar, cerebro, sistema nervioso central, hueso y clulas granulosas ovricas, mientras que el RE alfa se expresa en el endometrio, mama y estroma ovrico primordialmente. Activacin del receptor estrognico 1) Para que el ligando, en este caso el estradiol, pueda interactuar con su receptor debe en primera instancia difundir a travs de la membrana celular hacia el citoplasma lo cual se realiza por medio de un mecanismo de difusin simple al tratarse una molcula pequea y de caractersticas lipofilicas. . 2) Una vez en el citoplasma, el ligando se une a su receptor en estado inactivo, el cual se encuentra ubicado en la regin de unin al ligando. Una vez que el ligando hubiese establecido los diversos enlaces con los aminocidos del sitio activo del receptor que podemos observar aqu, se produce un cambio conformacional del receptor que es dependiente del tipo de ligando pero que para el caso del estradiol consiste en una modificacion de la orientacin de la hlice nmero 12 lo cual se traduce en tres efectos: primero, se altera la afinidad y se produce el desprendimiento de la protena hsp90 la cual lo estabiliza en su estado nativo; inmediatamente despus el receptor se une a una segunda molcula para forma un homodmero el cual es fosforilado de manera simultnea; y el tercer efecto de dicho cambio conformacional es la creacin de una bolsa o espacio hidrofobico que es fundamental para que se lleve a cabo el reclutamiento y la interaccin de las protenas coactivadores del proceso de transcripcin y se d el subsecuente inicio de la actividad de la ARN polimerasa. 3) Una vez se genera el complejo ligando-receptor es traslocado al ncleo y all a travs de los dedos zinc interacta en el ADN con los elementos de respuesta a estrgenos, se da el reclutamiento de las protenas coactivadoras o correpresoras (dependiendo del ligando) y se inicia la de activacin o represin de la expresin gnica la cual a travs de la sntesis o inhibicin de una determinada molecula va a a desencadenar finalmente la respuesta biolgica. Los efectos biolgicos son mltiples y muy diversos dependiendo de la localizacin del receptor pero solo voy a tratar dos de ellos que estn relacionados con las indicaciones del medicamento que son el cncer de mama dependiente de estrgenos y la implicacin de los estrgenos en el remodelacin sea. Estrgenos y cncer La influencia de los estrgenos en el cncer se puede clasificar bsicamente en dos factores: o o o Aquel en el cual el estradiol produce un dao directo sobre el ADN por medio de la formacin de aductos que terminan finalmente en mutaciones que conllevan a tumores. Aquellos en los cuales se estimula la proliferacin, el desarrollo y el crecimiento tumoral que se denominan mitognicos, los cuales los produce a travs de: Induccin de enzimas y protena involucradas en la sntesis de ADN. Activacin de oncogenes. Estimulacin de la produccin de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidermal (EGF), factor de crecimiento transformante alfa, entre muchos otros que conllevan finalmente al paso de un crecimiento normal o hiperplasia a una neoplasia.

Efectos de los estrgenos en el remodelado seo Mltiples estudios han sugerido los siguientes efectos de los estrgenos en el proceso de resorcin sea si bien su mecanismo no est del todo elucidado; no obstante dentro de ellos podemos resaltar los siguientes: los osteoblastos secretan una serie de factores que estimulan la diferenciacin y el tiempo de vida de las clulas precursoras de osteoclastos y modulan la actividad y la velocidad de apoptosis de los osteoclastos maduros dentro de los cuales se encuentran el Ligando del Receptor Activador del Factor Nuclear Kappa-B (RANK-L) y el factor estimulante de colonias (CSF-1), pero dichas clulas a su vez, secretan algunos factores solubles que tienen una funcin contraria inhibiendo la diferenciacin y el tiempo de vida de los precursores de osteoclastos y bloquea la activacin de los osteoclastos maduros e induce su apoptosis dentro de los cuales se destaca principalmente la osteoprotegerina (OPG). Los estrgenos se unen a su receptor estrognico ubicado en los osteoblastos e incrementan

la produccin de OPG y disminuyen simultaneamente de CSF-1. En cuanto al RANK-L, la OPG se une a este factor directamente y bloquea su accin osteoresortiva. Por otro lado Los estrgenos disminuyen la produccin de citoquinas proinflamatorias por parte de monocitos, clulas T y de los mismos osteoclastos como IL-1, Il-6, PG E2, TNF-alfa, factor estimulante de colonias de granulocitos y factor estimulante de colonias de macrfagos que estimulan tambin la diferenciacin de clulas precursoras de OC y en general el proceso de osteoclastogenesis. Estrgenos estimulan la accin del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) el cual bloquea la accin resortiva de los OC e induce su apoptosis. Los Estrgenos estimulan la secrecin de hormona del crecimiento por la glndula pituitaria y esta hormona incrementa tanto directa como indirectamente a travs de la produccin de otras sustancias como el factor de crecimiento insulnico tipo I, la formacin del hueso por parte de los osteoblastos. Mecanismo de accin. a. Accin teraputica efecto farmacolgico.

El Raloxifeno es denominado como un modulador selectivo de los receptores de estrgenos ya que puede unirse de manera selectiva a dichos receptores para modular su respuesta e inducir as, segn el tejido del que se trate, un efecto agonista o antagonista del estradiol; ms exactamente, el Raloxifeno ejerce un efecto agonista en los RE del hueso razn por la cual est indicado para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis asociada a deficiencia de estrgenos y produce un efecto antagonista o antiestrognico a nivel del seno razn por la cual su segunda indicacin es la prevencin de cncer de mama. Que explica tal selectividad de este tipo de molcula? Dependiendo de la localizacin del RE al cual se una El Raloxifeno y de las protenas coactivadoras y corepresoras expresadas en ese tejido se va a producir un cambio distinto en la orientacin de la hlice 12 debido a unos enlaces adicionales que establece con ciertos aminocidos del sitio activo del receptor y el complejo ligando-receptor va interactuar con distintas protenas coactivadoras o corepresoras del proceso de transcripcin: entonces en los R ubicados en el seno ese cambio conformacional del receptor permite el reclutamiento de las protenas corepresoras que se expresan ah y no permite la interaccin con las protenas coactivadoras o estn no son all expresadas y se tiene entonces un efecto antiestrognico; mientras que en el tejido seo su efecto agonista se debe a que ese cambio conformacional si permite el reclutamiento y la interaccion con las protenas coactivadoras all expresadas y por ende se da la transcripcion gentica y los efectos estrognicos favorables en el remodelado seo . Aspectos clnicos o o Indicaciones (dosis en distintas poblaciones) b. Aprobadas por entes regulatorios. Prevencin y tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopusicas cuya posologa recomendada es de 60 mg (1 tableta) cada 24 h. Reduccin del riesgo de cncer de mama invasivo en mujeres posmenopusicas. Dosis: Usos off-label.: - Prevencin del crecimiento del leimioma que es uno de los tumores benignos uterinos ms frecuentes en la mujer en la dosis habitual de 60mg/da. Estudios de eficacia y efectividad que soporten su uso en cada una de las patologas. c.

Fundamentalmente son 4 los estudios que soportan el uso del Raloxifeno en las patologas ya descritas el estudio MORE; estudio CORE, Estudio RUTH y el estudio STAR. Los 3 primeros son estudios multicentricos, aleatorizados, dobles ciegos y controlados con placebo, mientras que el estudio STAR es un estudio cabeza cabeza que compara la seguridad y eficacia del tamoxifeno frente al Raloxifeno. Aqu podemos observar el nmero de mujeres involucradas en cada estudio, as como su caracterstica ms relevante y el desenlace primario definido en cada uno de ellos. Osteoporosis DMO: El estudio MORE (Multiple Outcoms with Raloxifene Evaluation), , mostr un aumento de la densidad mineral osea del 2,6% en las vertebras lumbares a los 3 aos de tratamiento con Raloxifeno con la dosis de 60 mg/da. Resultados similares se han encontrado en estudios individuales y en estudios agregativos como por ejemplo este metaanlisis que recopilo cuatro estudios de intervencin, con un total de 6.053 mujeres tratadas durante 2 aos con dosis de 60mg/dia, el cual arrojo resultados comparables en cuanto al aumento en la densidad mineral sea: +2,5% en las vrtebras lumbares, +2,11% en la cadera y +1,33% en todo el esqueleto. Efecto sobre la reduccin del riesgo de fracturas Fracturas vertebrales: En el estudio MORE se observ que tras la administracin de una dosis diaria de 60 mg de Raloxifeno se obtena una reduccin del riesgo relativo de fracturas vertebrales con un RR de 0.7 y que La reduccin de

una nueva fractura vertebral, en aquellas mujeres sin fractura vertebral previa, era del 50% y en aquellas mujeres con antecedentes de fracturas vertebrales se observ una reduccin de 38%. . Resultados similares se obtuvieron en un estudio posterior al estudio MORE en donde en 3.204 mujeres osteopnicas u osteoporsicas sin fractura vertebral previa, la administracin de 60 mg/da de raloxifeno diminuy el riesgo de fractura vertebral: RR = 0,53 (IC del 95%: 0,32-0,88) en caso de osteopenia y RR = 0,31 (IC del 95%: 0,06-0,71) en caso de osteoporosis. (Effect of raloxifene on the risk of new vertebral fracture in postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis: a reanalysis of the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation trial) Fracturas no vertebrales: En el Reanlisis publicado del estudio MORE, se estudio el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, segn la gravedad de las fracturas vertebrales previas y la eficacia del Raloxifeno en este tipo de pacientes encontrando que en las pacientes con fracturas vertebrales basales graves la administracin de 60 mg/da de raloxifeno redujo tanto el riesgo de fracturas vertebrales (RR = 0,74; IC del 95%, 0,540,99; p = 0,048) como de no vertebrales (RR = 0,53; IC del 95%, 0,29-0,99; p = 0,046). Estudio MORE: estudio multicentrico aleatorizado, doble ciego y con un grupo de control en el cual se incluyeron 7705 mujeres menopusicas con osteoporosis con o sin fracturas vertebrales previas. Mediante aleatorizacin se constituyeron tres grupos de pacientes donde el primero fue tratado con 60 mg/da de raloxifeno, el segundo con 120 mg/da y el tercero con un placebo durante 4 aos en total y todas las mujeres recibieron concomitantemente 500 mg de calcio y 4600 UI/da de vitamina D. Estudios cabeza-cabeza frente a bifosfonatos: En cuanto a estudios cabeza-cabeza del Raloxifeno frente a los bifosfonatos encontr este Meta anlisis en el cual se recopilaron siete estudios cabeza a cabeza en los cuales se comparaban el Raloxifeno frente al alendronato en cuanto a su eficacia y seguridad, los cuales involucraban en total a 4054 mujeres y donde se lleg a la conclusin que si bien el alendronato era ms efectivo que el Raloxifeno en cuanto al incremento de la densidad mineral sea no se encontraron diferencias estadsticamente significativas en la reduccin del riesgo de incidencia de fracturas vertebrales o no vertebrales entres estos dos medicamentos. Prevencin de cncer de mama http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10376571 El desenlace secundario del estudio MORE fue evaluar la incidencia de cncer de seno y en este punto, despus de 40 meses de seguimiento se presentaron 13 casos de cncer de mama en las 5.129 mujeres tratadas con Raloxifeno, en comparacin con 27 casos en las 2.576 mujeres que recibieron placebo, es decir, se present una reduccin del riesgo de cncer de seno invasivo del 76% en mujeres posmenopusicas y ms en concreto de aquel positivo para el receptor de estrgenos. RR = 0,24 (IC del 95%: 0,13-0,44). Esta reduccin del riesgo se refera esencialmente a los tumores RE+: RR = 0,10 (IC del 95%: 0,04-0,24). [30] A partir de estos resultados se dise el estudio CORE (The Continuing Outcomes Relevant to Evista) para evaluar la eficacia del Raloxifeno durante cuatro aos ms de tratamiento en la prevencin de cncer de seno invasivo en las mujeres del estudio MORE que aceptaron proseguir. Entonces el estudio CORE fue un ensayo multicentrico, doble ciego y controlado con placebo donde el desenlace primario era el cncer invasivo de seno y un objetivo secundario era evaluar el efecto de la administracin de 60mg/dia de Raloxifeno en la incidencia de cncer de seno positivo para RE. Las mujeres que recibieron el medicamento tuvieron una reduccin del 62% en la incidencia de cncer de seno comparado con el grupo control y una reduccin del 72% en la incidencia del cncer de seno invasivo en comparacin a este mismo grupo (control placebo). Durante los 8 aos de tratamiento en total no se encontr durante todo este tiempo una diferencia estadsticamente significativa en las incidencias de cncer de seno invasivo negativo para RE entre el Raloxifeno y el grupo control. En suma los resultados del ensayo MORE ms el ensayo CORE, indicaron que la incidencia global tanto de cncer de seno, tanto no invasivo como inavasivo se redujo en un 58% en el grupo que recibi el medicamento. Ensayo RUTH: En El ensayo RUTH (the Raloxifeno use for the heart) los objetivos primarios eran determinar el efecto del Raloxifeno comparado con el placebo sobre la incidencia tanto de eventos coronarios como de cncer de seno invasivo. En este un total de 10101 mujeres posmenopusicas con enfermedad coronaria o con alto riesgo de enfermedad coronaria fueron aleatorizadas para recibir 60mg/diariamente o un placebo y fueron seguidas en promedio por 5.6 aos. Los resultados obtenidos en este estudio indicaron que hubo una disminucin del 44% en la incidencia de cncer de seno invasivo en el grupo de intervencin comparado con el grupo del placebo y en quienes recibieron el Raloxifeno no se observ un efecto significativo en el riesgo de eventos coronarios primarios ya que se presentaron el mismo numero de eventos en ambos grupos (533 eventos con una razn de riesgo HR de 0.95) Ahora bien si no se observ una diferencia significativa en las tasas de muertes por cualquier causa entre los dos grupos, la administracin de Raloxifeno si se asocio con un incremento del riesgo de accidente cerebrovascular (59 vs 39 eventos con HR 1.49) y de tromboembolismo venoso (103 vs 71 eventos, HR 1.44). Estudio del tamoxifeno y Raloxifeno STAR: El estudio STAR fue diseado para comparar la eficacia y seguridad de la administracin durante 5 aos de 20 mg/da tamoxifeno frente la administracin de 60mg/da Raloxifeno sobre el riesgo de desarrollar cncer de seno invasivo como objetivo primario asi como de cncer endometrial, cncer de seno no

invasivo, enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, accidente isqumico transitorio, fractura osteoportica, cataratas, muerte y la calidad de vida como desenlaces secundarios. Despus de 3.2 aos No se encontraron diferencias entre el efecto del tamoxifeno y el efecto del Raloxifeno en la incidencia de cncer de seno invasivo ya que se presentaron 163 casos de cncer en el grupo que recibi el tamoxifeno (incidencia de 4.3 por 1000) y 168 casos en el que recibi Raloxifeno (4.41 por 1000) con un RR de 1.02. no obstante en el caso de la incidencia de cncer seno no invasivo se presentaron menores casos en el grupo del tamoxifeno (57) frente a los 80 eventos presentados en el grupo del Raloxifeno (RR: 1.40) aunque esta diferencia no alcanza a ser estadsticamente significativa. Algo similar se presento en el caso de la incidencia de cncer uterino, donde se presentaron menores casos en el grupo del Raloxifeno (23) en comparacin a quienes recibieron tamoxifeno donde se presentaron 38 casos (RR:0.62) pero esta diferencia tampoco es estadsticamente significativa). No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto al numero de eventos de accidente isqumico transitorio, accidente cerebrovasculares, fracturas osteoporoticas y muertes que se presentaron, mas si se observo que el nmero de eventos tromboembolicos (que incluan embolismo pulmonar y TVP) y de cataratas fue menor en el grupo de mujeres que recibieron Raloxifeno. A partir de este estudio se puede concluir que: el Raloxifeno es tan efectivo como el tamoxifeno en la reduccin del riesgo cncer de seno invasivo y tiene un menor riesgo de presentar eventos tromboembolicos y de cataratas pero a su vez presenta una menor efectividad aunque no estadsticamente significativa en la reduccion de cncer de seno no invasivo. El riesgo de presentar otro tipo de cncer, fracturas, enfermedades cardiacas y accidente cerebrovascular es similar entre los dos medicamentos. d. Efectos adversos y RAM reportadas tras su administracin. En cuanto a los aspectos relativos a la seguridad del medicamento, podemos ver en esta tabla Las RAM manifestadas tras la administracin de este medicamento as como su frecuencia de aparicin en los diversos estudios realizados donde podemos observar que los efectos adversos ms comunes que se presentan son los episodios de vasodilatacin o sofocos, alteraciones GI como nausea, vmito, diarrea y dolor abdominal, sndrome gripal, calambres en las piernas e hipertensin arterial. Tales efectos adversos como los episodios de vasodilatacin y los eventos tromboembolicos se deben a mecanismos complejos y no del todo comprendidos hasta el momento y que pueden estar mediados a travs de R de membrana y no de los R intranucleares tpicos; as por ejemplo los episodios de vasodilatacin estn asociados a un desequelibrio en los niveles de serotonina y de norepinefrina que son NE claves en el proceso de termorregulacin a nivel del hipotlamo, y donde tras el incremento en su sntesis, liberacin y actividad que ocurre tras la administracin del Raloxifeno y a su agonismo sobre los RE, se produce finalmente el cuadro de hipertermia. Por su parte el riesgo de eventos tromboemblicos est asociado a un incremento en la concentracin y actividad de los factores VIII, XI y XII de la coagulacin y del inhibidor del activador del plasminogeno (PAI-1) la cual se ha evidenciado en varios estudios que se incrementa durante el tratamiento con este medicamento. http://onlinelibrary.wiley.com.ezproxy.unal.edu.co/doi/10.1111/1440-1681.12055/pdf e. Interacciones F-F, F-alimento, F- patologa, F-prueba de laboratorio. En varios ensayos clnicos se ha evaluado la influencia de la administracin concomitante de otros medicamentos frecuentemente empleados como AINES, antibiticos orales, antagonistas hitsminergicos H1 y H2 y benzodiazepinas sobre la concentracin plasmtica del Raloxifeno en los cuales no se ha evidenciado un efecto clnico relevante sobre dicho parmetro. La bsqueda de interacciones a travs del Drugs interactions checker solo sealo interacciones 3 interacciones mayores con talidomida, lenalidomida y pomalidomida (por un incremento de riesgo de eventos TE). Tampoco se recomienda la administracin del raloxifeno con resinas de intercambio anionico como la colestiramina, ya que esta disminuye la absorcin disminuye en un 60% la absorcin y la circulacin enterohepatica del raloxifeno. La lenalidomida es un medicamento derivado de la talidomida aparecido en el ao 2004 y empleado en el tratamiento 1 del mieloma mltiple y la leucemia linftica crnica. El efecto de la ingesta de comida sobre la PK del Raloxifeno se ha establecido que es clnicamente insignificante. En cuanto a interacciones con las patologas solo se describen con: Tromboembolismo dado el riesgo de eventos TE que se han descrito tras la administracin de raloxifeno. Insuficiencia heptica dado el extenso metabolismo de primer paso que sufre el frmaco a este nivel. o Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formulacion.

No se debe administrar a mujeres que pudieran quedar en embarazo o estn embarazadas ya que los estudios con los modelos animales pertinentes han demostrado que el Raloxifeno puede causar anormalidades en el feto y/o inducir al aborto y por esta razn est clasificado en la categora X de riesgo durante el embarazo establecida por la FDA. incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina. Insuficiencia heptica crnica o descompensada dada la falta de estudios PK bajo esta condicin. Solo se han realizado estudios En pacientes con cirrosis e insuficiencia heptica leve (clase A de la escala Child-Pugh), done las concentraciones plasmticas del raloxifeno fueron aproximadamente 2,5 veces superiores a las de los controles Sangrado uterino inexplicable.

Consideracin de uso poblaciones especiales f. Paciente adulto mayor No es necesario realizar un ajuste en la dosis del medicamento en este tipo de pacientes. The pharmacokinetics of raloxifene are completely unaffected by age. When raloxifene was administered to patients ranging from 42 to 84 years of age, there was no difference in pharmacokinetics among the different age groups g. Lactancia. No se recomienda el uso clnico del Raloxifeno en mujeres durante el periodo de lactancia dado que se desconoce si este frmaco o alguno de sus metabolitos se excretan a travs de la leche humana.