PSICOFARMACOLOGA

Eduardo Martnez EVNTF

La moderna Psicofarmacologa es en gran parte la historia de la neurotransmisin qumica. Para entender las acciones de los frmacos en el cerebro, para comprender el impacto de los trastornos en el Sistema Nervioso Central (SNC) y para interpretar las consecuencias conductuales de los medicamentos psiquitricos, se deben conocer el lenguaje y los principios de la neurotransmisin qumica. Stephen M. Stahl PSICOFARMACOLOGA ESENCIAL NEUROTRANSMISIN QUMICA 1. LA SINAPSIS: Lugar especializado que conecta dos neuronas. Las neuronas tanto pueden enviar informacin sinptica a otras neuronas como recibirla:

El envo de informacin sinptica se realiza a travs del axn neuronal. La recepcin de informacin sinptica se realiza a travs de las dendritas, del cuerpo neuronal y del axn. 2. I. II. III. I. DIMENSIONES DE LA NEUROTRANSMISIN: El espacio. El tiempo. La funcin. ESPACIO: El SNC anatmicamente concebido: Es un diagrama complejo de hilos conductores, que transporta impulsos elctricos all donde el hilo tiene una conexin (sinapsis). Se calcula que un cerebro tiene 100.000 millones de neuronas, que forman mas de 100 billones de sinapsis.. Las neuronas envan impulsos elctricos de una parte a otra de la misma clula a travs de sus axones, pero estos impulsos elctricos no saltan directamente a otras neuronas. Las neuronas se comunican entre ellas cuando una enva un mensajero qumico, o neurotransmisor, a los receptores de otra. La conexin entre neuronas es qumica. Un impulso elctrico en la primera neurona se convierte en una seal qumica en la sinapsis entre esta y una segunda neurona.

Psicofarmacologa

Eduardo Martnez

Esto ocurre predominantemente en una direccin, del axn presinptico a cualquiera de los sitios receptores postsinpticos de la segunda neurona. La segunda neurona (potsinptica) puede responder a la neurona presinptica con sus propios mensajes qumicos. La frecuencia y alcance de esta intercomunicacin puede determinar el buen funcionamiento de la sinapsis. Por tanto, el ejercicio mental (PSICOTERAPIA?) puede provocar cambios estructurales progresivos en una sinapsis que incrementan la facilidad de la neurotransmisin en ella. El SNC qumicamente concebido:

II.

Existe una neurotransmisin que no se realiza por sinapsis sino por volumen o neurotransmisin por difusin no sinptica. Los mensajes qumicos enviados por una neurona pueden derramarse hasta llegar a sitios alejados de la sinapsis. TIEMPO:

Se conocen varios tipos de neurotransmisores atendiendo a su rapidez de accin: Neurotransmisores de accin muy rpida, que actan en milisegundos:

Glutamato: estimula universalmente a casi todas las neuronas. GABA: inhibe universalmente a todas las neuronas. Ambos neurotransmisores pueden causar seales qumicas de aparicin rpida, alterando en milisegundos la excitabilidad de la neurona. Neurotransmisores de accin lenta: se les denomina neuromoduladores dado que su seal, de aparicin lenta, puede durar lo suficiente como para modular una neurotransmisin posterior producida por otro neurotransmisor:

Monoaminas norepinefrina y serotonina. Neuropptidos. Sus seales pueden necesitar varios segundos para desarrollarse y durar varios das. III. LA FUNCIN:

Se trata de la cascada de acontecimientos moleculares y celulares puesta en marcha por el proceso de sealizacin qumica. Primero vienen los acontecimientos presinpticos, y luego los postsinpticos. Un impulso elctrico en la primera neurona, presinptica, se convierte en una seal qumica en la sinapsis mediante un proceso conocido comoacoplamiento excitacinsecrecin.

-2-

Psicofarmacologa

Eduardo Martnez

1. Acontecimientos presinpticos: Una vez que un impulso elctrico invade el terminal del axn presinptico, causa la liberacin del neurotransmisor qumico all almacenado:

Cuando las neuronas presinpticas utilizan neurotransmisores monoaminrgicos, fabrican no solo los propios neurotransmisores, sino tambin los enzimas para la sntesis monoaminrgica, los receptores para la recaptacin y regulacin monoaminrgica y las vesculas sinpticas cargadas con el neurotransmisor. Los enzimas son molculas de protena que se sintetizan en el cuerpo celular, empezando en el ncleo, y se transportan a lo largo del axn hasta su terminal para llevar a cabo las funciones de neurotransmisin. Los receptores presinpticos son tambin molculas de protena sintetizadas en el cuerpo celular, y transportadas a distintas partes de la neurona, incluyendo el terminal axnico. En el caso de los neuropptidos, la sntesis del neurotransmisor presinptico se da solo en el cuerpo celular debido a que la compleja maquinaria necesaria para la sntesis del neuropptido no se transporta al terminal axnico. La sntesis se inicia en el ncleo celular. 2. Acontecimientos postsinpticos: El neurotransmisor liberado desde la neurona presinptica se considera el primer mensajero. Se une a su receptor y el neurotransmisor unido hace que un sistema efector produzca un segundo mensajero. Este segundo mensajero est dentro de la neurona postsinptica, y es el que va a provocar las acciones celulares y los efectos biolgicos. Es una sustancia qumica intracelular (AMPc, ) creada por el primer mensajero neurotransmisor al ocupar el receptor fuera de la clula. La seal intracelular del segundo mensajero le dice a la segunda neurona que cambie sus flujos inicos, que propague o interrumpa los impulsos elctricos neuronales, y otros muchos procesos, mediante una cascada de acontecimientos bioqumicos, que finalmente alcanza el ncleo celular y da como resultado la activacin o desactivacin de determinados genes. Se inicia entonces una segunda cascada biolgica basada en las consecuencias directas de que genes concretos hayan sido activados o desactivados. As, la funcin de la neurotransmisin qumica es hacer que un genoma presinptico converse con un genoma postsinptico: de ADN a ADN. Estos acontecimientos bioqumicos se pueden iniciar horas, o das, despus de ocurrida la neurotransmisin, y pueden durar das o semanas una vez iniciados.

-3-

Psicofarmacologa

Eduardo Martnez

Todo componente de la totalidad de este proceso de neurotransmisin qumica es candidato de una posible modificacin mediante frmacos. Tambin las enfermedades mentales se sabe, o se sospecha, que afectan a esos mismos aspectos de la neurotransmisin qumica. La mayor parte de los psicofrmacos actan a nivel de los propios neurotransmisores o de sus enzimas y receptores y, a menudo, imitan a los neurotransmisores naturales del cerebro. NEUROBIOLOGA MOLECULAR Es necesario entender los mecanismos moleculares mediante los que la neurotransmisin regula la expresin gentica: El genoma humano contiene entre 80.000 y 100.000 genes, localizados en tres billones de pares de bases de ADN, agrupados en 23 cromosomas. La funcin general de los diversos elementos gnicos del ADN del cerebro es contener la informacin necesaria para sintetizar las protenas que fabrican las estructuras que posibilitan las funciones especializadas de las neuronas. Si la neurotransmisin qumica activa los genes apropiados, en la clula postsinptica se pueden dar todo tipo de cambios, que incluyen la creacin, el fortalecimiento o destruccin de sinapsis; la facilitacin del desarrollo de axones; y la sntesis de diversas protenas, enzimas y receptores que regulen la neurotransmisin en la clula diana. Si los cambios en la expresin gentica producen cambios en las conexiones y en las funciones que dichas conexiones realizan, resulta fcil comprender como los genes pueden modificar la conducta. Al mismo tiempo, las experiencias humanas, la educacin, y la psicoterapia pueden modificar la expresin de genes que alteren la distribucin y fortaleza de determinadas conexiones sinpticas. Esto, a su vez puede, puede producir cambios a largo plazo en la conducta causada por la experiencia originaria y mediada por los cambios genticos desencadenados por esa experiencia. As, los genes modifican la conducta y la conducta modifica los genes.

PLASTICIDAD NEURONAL Tanto la neurona como sus sinapsis son bastante plsticas, variables y maleables. Peridicamente, a lo largo de todo el ciclo vital y en determinadas condiciones, las neuronas se suicidan en un proceso denominado apptosis.

-4-

Psicofarmacologa

Eduardo Martnez

La apoptosis est programada en el genoma de diversas clulas, incluidas las neuronas, y cuando se activa provoca la destruccin de la clula. Parece constituir una parte natural del desarrollo del SNC inmaduro. Hay docenas de factores neurotrficos que regulan la supervivencia de las neuronas y fomentan las conexiones sinpticas o las eliminan. Estos cambios potenciales en la sinaptognesis pueden proporcionar el sustrato del aprendizaje, la madurez emocional y el desarrollo de las capacidades cognitivas y motoras durante toda la vida. Quizs el pensamiento y el aprendizaje provoquen la liberacin de factores neurotrficos; tal vez las neuronas del adulto se rijan por el principio de usarlo o perderlo, y las neuronas se conserven y se formen nuevas conexiones mientras el cerebro permanece activo. Acaso la inactividad provoque la eliminacin de las sinapsis que no se utilizan, desencadenando incluso la muerte apopttica de neuronas inactivas enteras. Por el contrario, la estimulacin mental podra evitar esto, e incluso es posible que la psicoterapia induzca factores neurotrficos para preservar clulas crticas e inervar nuevas neuronas diana teraputicas que alteren emociones y conductas. Futuras investigaciones clarificarn cmo utilizar los frmacos y la psicoterapia. LA NEUROTRANSMISIN QUMICA COMO MEDIADORA DE LA ACCIN DE LAS ENFERMEDADES

A pesar de la frustrante falta de conocimientos sobre los mecanismos fisiopatolgicos especficos de varios trastornos psiquitricos, se ha progresado mucho en la manera de concebir los mecanismos mediante los cuales la neurotransmisin sinptica puede mediar en los procesos patolgicos: A. Neurobiologa molecular y trastornos psiquitricos. B. Hiperexcitabilidad neuronal. C. Ausencia de neurotransmisin. A. NEUROBIOLOGA MOLECULAR Y TRASTORNOS PSIQUITRICOS: Una formulacin moderna de los trastornos psiquitricos implica la integracin de al menos cuatro elementos clave: 1. 2. Vulnerabilidad gentica a la expresin de la enfermedad. Estresores procedentes de acontecimientos vitales que le ocurren al individuo.

-5-

Psicofarmacologa

Eduardo Martnez

3. 4.

La personalidad del individuo, su capacidad de afrontamiento y el apoyo social que los dems le prestan. Otras influencias ambientales que influyen sobre el individuo y su genoma: virus, toxinas y diversas enfermedades.

Vulnerabilidad gentica: Los genetistas ya no hablan de heredar una enfermedad mental, sino de heredar la vulnerabilidad a una enfermedad mental. Esta vulnerabilidad surge tericamente de un conjunto de genes que funciona de manera anmala, y una parte de ese funcionamiento anmalo es heredada. Dado que los genes controlan todas las funciones de la neurona, todos los trastornos psiquitricos son en una u otra medida genticos. Sin embargo, eso no significa necesariamente que todos los funcionamientos anmalos de los genes sean heredados. Algunos problemas de la funcin gentica pueden derivarse de experiencias personales, de estresores que surgen en el entorno y de sustancias qumicas y txicas externas al cerebro. La idea actual es ms bien que mltiples sitios en el ADN dentro del genoma deben interactuar para producir la mayora de los agentes causales de una enfermedad psiquitrica.

Acontecimientos vitales: Una teora que trata de explicar la combinacin de vulnerabilidad gentica y factores ambientales como base de numerosos trastornos psiquitricos es la denominada hiptesis de los dos impactos. Para que un trastorno psiquitrico se manifieste abiertamente, no solo se tiene que sufrir el primer impacto, es decir, toda la vulnerabilidad gentica crtica, sino que tambin se debe recibir el segundo impacto ambiental de algn tipo.

Desarrollo infantil, personalidad, capacidad de afrontamiento y apoyo social: Se ha planteado la hiptesis de que varias interacciones ambientales afecten a la expresin de la informacin presente en el genoma y, en consecuencia, pueden determinar si un trastorno permanece solo como una posibilidad latente o se traduce en una patologa psiquitrica manifiesta: Experiencias vitales tempranas: son la causa de que una persona desarrolle unos patrones de afrontamiento aprendidos.

-6-

Psicofarmacologa

Eduardo Martnez

Experiencias de la vida adulta: incluyendo aquellos acontecimientos que calificamos de estresantes, como el divorcio, fallecimientos, dificultades econmicas y problemas de salud. Los rasgos de personalidad generan capacidades de afrontamiento que pueden o bien mitigar o bien exacerbar el impacto de los acontecimientos de la vida adulta sobre el genoma del individuo. B. HIPEREXCITABILIDAD NEURONAL: El ion calcio es un regulador clave de la excitabilidad neuronal y est constantemente entrando y saliendo de las neuronas a travs de canales inicos de diversos tipos, que dirigen las funciones de la neurona. Cuando esto ocurre a una tasa normal se modifica la excitabilidad neuronal, pero sin daar la neurona. Si entra demasiado calcio en la neurona, sobrecarga todos sus sistemas de drenaje y neutralizacin; esto puede destruir la neurona ocasionando su degeneracin y muerte. Este mecanismo de excitacin excesiva se llama excitotoxicidad, y constituye una de las principales hiptesis actuales acerca de la causa de varios trastornos neurolgicos y psiquitricos: ataques de pnico, mana, sntomas positivos de las psicosis, ataques convulsivos, etc. El neurotransmisor implicado fundamentalmente en este proceso es el glutamato. Demasiada liberacin de glutamato puede ocasionar un exceso de apertura de los canales del calcio, activando una muerte excitotxica de las dendritas o incluso de la neurona entera.

C. AUSENCIA DE NEUROTRANSMISIN: Es consecuencia fundamental de la prdida de neuronas en trastornos neurodegenerativos como la Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, etc.

-7-