Resveratrol Una droga mgica? Dr. E. A. Figueroa, Prof. Dra. A. M.

Lorenz Act Terap Dermatol 2011; 34: 230

NOTAS TERAPUTICAS

Resveratrol
Una droga mgica?
Dr. Eduardo A. Figueroa*, Prof. Dra. Ana M. Lorenz**
* MDICO RESIDENTE; SEGUNDO AO DE LA CARRERA DE ESPECIALIZACIN EN DERMATOLOGA DE LA UNT. ** PROFESORA TITULAR. CTEDRA DE DERMATOLOGA DE LA FACULTAD DE MEDICINA. UNT. TUCUMN. ARGENTINA

RESUMEN
El resveratrol, descubierto inicialmente en el vino tinto, ha sido involucrado en numerosos efectos protectores sobre la salud. El inters por este compuesto se ha renovado en los ltimos aos, dado que se sugeri que tiene una amplia gama de beneficios, que van desde la quimioprevencin, propiedades antiinflamatorias, antioxidantes; neuroprotectoras y antienvejecimiento. Como compuesto antienvejecimiento, ha demostrado inducir la expresin de varios genes relacionados con la longevidad, como los SIRT 1 y prevenir el envejecimiento relacionado con el deterioro de la funcin cardiovascular, incluyendo los elevados niveles de colesterol y triglicridos.
Desde 1989, se han editado numerosas publicaciones cuyo tema principal son los diferentes mbitos de accin de esta sustancia vegetal. Esta revisin tiene como objetivo examinar el estado actual del conocimiento sobre los efectos del resveratrol en la salud y fundamentalmente sobre la piel. Palabras clave: resveratrol, vino tinto

RESUMO
O resveratrol, encontrado no seu inicio no vinho tinto, tem estado envolvido em numerosos efeitos protetores da sade. O interesse pelo este composto tem sido renovado nos ltimos anos j que possui uma ampla gama de benefcios, que variam de quimiopreveno, anti-inflamatria, antioxidante, neuroprotetor e antienvelhecimento. Como anti-envelhecimento demonstrou induzir a expresso de vrios genes relacionados com a longevidade, como os SIRT 1 e prevenir o envelhecimento relacionado com a deteriorao da funo cardiovascular, incluindo os altos nveis de colesterol e triglicridos. Desde 1989, inmeras publicaes tm sido publicados, cujo tema principal so os diferentes campos de ao desta espetacular substncia vegetal. Esta reviso tem como objetivo pesquisar o estado atual do conhecimento sobre os efeitos do resveratrol na sade e principalmente sobre a pele.
Palavras-chave: resveratrol, vinho tinto.

SUMMARY
Initially, resveratrol was discovered
in red wine. It has been involved in numerous protective effects on health. The interest in this compound has been renewed in recent years as it was suggested that resveratrol benefits range from chemoprevention, antiinflammatory, antioxidant, neuroprotective and anti-aging. As anti-aging compound, it was shown that resveratrol induces the expression of several genes related to longevity, such as SIRT 1 and it prevents aging-related deterioration of cardiovascular function, including elevated cholesterol and triglycerides. Since 1989, numerous publications have been published whose main theme is the different fields of action of this spectacular plant substance. This review aims to examine the current state of knowledge of resveratrol effects on health and ultimately on skin. Keywords: resveratrol, red wine.

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INTRODUCCIN

El resveratrol fue aislado por primera vez en 1940 a partir de las races del Helboro blanco (Veratrum grandiflorum O. Loes)1, y ms tarde, en 1963, de las races de Polygonum cuspidatum, una planta tradicional en la medicina china y japonesa; aunque en el Extremo Oriente ya se utilizaba desde haca muchos aos, procedente de la mora, para proteger las clulas del corazn y del hgado.2
Pero recin en 1992 atrajo el inters de los cientficos, cuando se lo vincul con los efectos cardioprotectores del vino tinto.3 En 1997 los ingleses Langcake y Pryce descubrieron su estructura.4 En ese mismo ao, trabajos que en principio no guardaban relacin con las investigaciones efectuadas sobre el vino, abrieron un nuevo campo de estudio. Mientras buscaba molculas anticancerosas en extractos de plantas, el equipo de Pezzuto, en Chicago, mostr la accin beneficiosa de un polifenol, el resveratrol, presente en numerosos frutos y legumbres.5 Desde entonces diversas investigaciones han mostrado que el resveratrol puede prevenir o retrasar la progresin de numerosas enfermedades.6 Es imaginable, y a la vez fascinante, lo que supondra disponer de una sustancia capaz de provocar en el organismo reacciones que retrasen el ritmo del envejecimiento humano, como lo podra hacer el resveratrol.7

trata del 3, 5, 4 - trihidroxi estebileno, cuyo ismero trans es la forma activa. Es producido por vegetales como respuesta al ataque generado por insectos, infecciones, situaciones de estrs e irradiacin ultravioleta. Se encuentra en ms de 70 especies de plantas y frutas, como en las partes leosas del pino, eucaliptus, frutos secos (man, nueces), arndanos, moras, fresas y otras frutas silvestres, siendo la fuente natural ms importante la vitis vinifera, especialmente del vino tinto8. Una vez administrado, su biodisponibilidad se ve comprometida por sus propiedades fisicoqumicas, tales como la baja estabilidad, el aumento de la oxidacin por el calor y la luz, la baja solubilidad en el agua y su elevada captacin heptica9. La vida media inicial es corta (8 h 14 minutos) y se metaboliza ampliamente en el organismo10. Si se admi-

nistra por va endovenosa en seres humanos, demora 30 minutos en convertirse en sulfato de resveratrol11, al hacerlo va oral, se absorbe a nivel del intestino delgado, se metaboliza en forma rpida por conjugacin heptica y se elimina por rin, consiguiendo niveles relativamente bajos, tanto dentro de la clula como en plasma12. Si tenemos en cuenta los datos aportados por el estudio de Dr. David A. Sinclair ("Journal Nature" noviembre de 2006) , la dosis humana equivalente ajustada para masa corporal, metabolismo y otros factores es entre 300 mg y 400 mg por da para una persona de 77 kg, aunque en dosis de hasta 500 mg/da no ha mostrado evidencia de toxicidad importante60. Aunque la dosis ptima dependera de cada enfermedad en particular61 (Tabla I). Los mecanismos de accin se resumen en la tabla N II.

DOSIS HUMANA EQUIVALENTE DE RESVERATROL

Patologa Cncer de Colon Neuroblastoma Inhibicin de angiognesis tumoral Infarto de miocardio Estrs oxidativo cardiaco Hipertrofia cardiaca Isquemia de miocardio Infarto de miocardio Estrs oxidativo e infarto Ratn Rata Cerdo de Quinea Rata Rata Rata Rata Ratn 14.2 a 1129 11.3 213 113 o 565 28 226 28 28 Animal Rata Ratn Dosis humana equivalente mg/da) 70 kg/peso 2.3 228

FUENTES Y FARMACOLOGA
un polifenol, una fitoalexina, perteneciente al grupo de los fitoqumicos (flavonoides o catecinas). Se

de miocardio Antiagregante plaquetario

Tabla I

Es

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NOTAS TERAPUTICAS

MECANISMOS DE ACCION DEL RESVERATROL

Modulacin de la proliferacin celular y la apoptosis Modulacin de la angiognesis Inhibicin de la metstasis Modulacin del estado REDOX Supresin de la adipognesis y estimulacin de la liplisis Estimulacin de la osteognesis Modulacin de la actividad mitocondrial Supresin de la inflamacin Modulacin de dao en el ADN Modulacin del metabolismo de xenobiticos Modulacin del metabolismo del glutamato Actividad estrognica/ antiestrognica

raron con el uso de docosanol en crema y ungento de aciclovir al 5% aplicado sobre la piel de ratones infectados. Ambas cremas con resveratrol suprimieron la aparicin de las lesiones, si son aplicadas 5 veces al da hasta 6 horas despus de la infeccin, incluso en infecciones por virus resistentes al aciclovir15. Adems demostraron que resveratrol al 19% utilizado por va tpica, inhibe la replicacin del HSV en la vagina y limita la enfermedad extravaginal, sobre todo si se aplica de manera precoz16. Fotodao Como ya sabemos, la exposicin prolongada a las radiaciones ultravioletas (tanto UVB como UVA), causan daos crticos que pueden conducir al desarrollo de una amplia gama de trastornos cutneos. Varios estudios han demostrado los efectos protectores del resveratrol contra la radiacin UV mediada por el estrs oxidativo y por otros mecanismos17. Afaq F y col., del departamento de Dermatologa de la Universidad de Wisconsin, encontraron que el uso tpico de resveratrol produjo una inhibicin significativa de la actividad ciclooxigenasa y ornitina descarboxilasa mediada por UVB, adems de la inhibicin de la peroxidacin lipdica de la piel en estudios murinos18. Por la misma va, inhibira los niveles ARNm de las protenas survivina, familia de protenas involucradas en la supresin de la apoptosis celular y activadas por los UVB, y su fosforilacin cutnea19. Otros de los mecanismos por los cuales actuara disminuyendo el grosor, la hiperplasia y el infiltrado de la piel producida por las radiaciones

Tabla II

RESVERATROL Y PIEL
Acn Fabbrocini y colaboradores realizaron un estudio piloto, doble ciego, utilizando un gel con resveratrol que conservaron a 4C, en el tratamiento del acn vulgar. Lo aplicaron en el lado derecho de la cara, mientras que en el lado izquierdo se us un vehculo con hidrogel, durante 60 das. La valoracin se realiz mediante el sistema GAGS y la biopsia folicular. Este estudio mostr una reduccin del 53,75% en la puntuacin GAGS en los lados tratados con resveratrol en comparacin al 6,10% en los lados tratados con vehculos. En el anlisis histolgico, demostraron una reduccin del 66,7% con respecto al 9,7% del vehculo. Quizs esto se deba a los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores del resveratrol13. Se ha descubierto en otro estudio los efectos que posee el resveratrol ante tres cepas distintas del Propionibacterium cnes. Los resulta-

dos mostraron que inhibe al P. acnes y tiene una accin bacteriosttica en concentraciones de 50 - 100 mg/L y bactericida a mayores dosis (200 mg/L). Tambin revel ser activo contra varias bacterias, incluyendo Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Helicobacter pylori, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa y Proteus mirabilis. Por lo tanto, el resveratrol constituye un tratamiento potencialmente interesante ya que acta sobre dos pilares fundamentales en la patogenia del acn: el P. acnes y el proceso inflamatorio14. Herpes simple Dos investigaciones que utilizaron resveratrol crema, mostraron la inhibicin de la formacin de lesiones en la piel y en la mucosa vaginal de ratones infectados con VHS1 y VHS 2. Docherty JJ et al, de la Universidad de Ohio, utilizaron crema de resveratrol en concentraciones de 12,5% y 25% y la compa-

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RECOMENDACIONES PARA LA INVESTIGACIN SOBRE RESVERATROL EN LOS PRXIMOS AOS

Estudios clnicos deben iniciarse con nfasis en el desarrollo de cncer de colon y piel Estudios clnicos deben iniciarse para poner a prueba su efecto cardioprotector Dilucidar los efectos biolgicos de los metabolitos del resveratrol Biodistribucin y metabolismo de resveratrol In Vivo, incluyendo el papel de las enzimas bacteriana Preparacin de un compuesto de resveratrol de referencia para fines analticos Frmulas estandarizadas para los estudios clnicos Combinacin de resveratrol con otros compuestos Interaccin del resveratrol con otros frmacos (especialmente en el metabolismo del citocromo P450) Identificacin de biomarcadores del resveratrol que sean relevantes pertinentes, para la prevencin de enfermedades en lugar de tratamiento de enfermedades Efectos del resveratrol sobre la inflamacin Estudios preclnicos en primates a largo plazo para determinar el efecto sobre los desrdenes metablicos inducidos por la alimentacin, como la insulino-resistencia

ncleo celular (ADN), y las mitocondrias, la acumulaciones de toxinas (como los radicales libres) el incremento de conexiones celulares no deseadas y el excesos de caloras en la dieta, son fundamentales en el proceso del envejecimiento23. Diversas investigaciones han demostrado un aumento en la calidad y la duracin de la vida con una dieta hipocalrica. Para ello nos referimos a una familia de genes, los SIRT, que codifican las protenas sirtuinas, responsables de regular diferentes procesos celulares que juegan un rol fundamental en la respuesta al dao del ADN, al metabolismo, la longevidad y la carcinognesis24. Las sirtuinas son una familia de d acetilasas NAD - dependientes (Clase III histonas d - acetilasas). De las siete familias de sirtuinas en los mamferos, las SIR 2 es la ms importante. Ratones que carecen de SIRT1 muestran defectos en el desarrollo, baja tasa de supervivencia y una vida til ms corta25, 26. La funcin principal de estas protenas podran ser la supervivencia y la resistencia al estrs. Esto es una ventaja evolutiva que permite modificar la esperanza de vida en respuesta a condiciones ambientales adversas y asumir nuevas funciones ante tensiones y demandas del organismo27,28. Por ejemplo, la restriccin calrica en los roedores extiende su vida til en hasta un 50%, las SIRT1 activan molculas pequeas mediadoras de la restriccin calrica, actuando como sustancias mimticas de esta accin29. Estudios realizados in vitro identificaron al resveratrol como el ms potente entre 18 inductores de las SIRT1. Con posterioridad otros trabajos, mostraron que este compuesto prolong la vida til de algunas espe-

Tabla III

ultravioletas, sera a travs de la regulacin del antgeno de proliferacin celular "PCNA" (marcador de proliferacin celular) y de las quinasas dependientes de la ciclina (2, 4, 6 ciclina y D1, D2 ciclinas), protenas reguladoras del ciclo celular crtico20. Con respecto a los UVA, responsable de un gran estrs oxidativo en los queratinocitos humanos, el resveratrol demostr aumentar los niveles de protenas Nrf2, facilitar su acumulacin en el ncleo y como resultado aumentar la actividad antioxidante de estas enzimas. Adems, la proteina Keap 1 (supresoras de Nrf2) se

reduce con claridad por degradacin, llevando a su proteccin contra la accin UVA21. Adhami WM y col., basndose en la participacin fundamental del factor nuclear kappa B (NF - Kappa B) en la biologa y el desarrollo del cncer de piel, determinaron los efectos quimiopreventivos del resveratrol al actuar sobre la va NF - Kappa B, evitando los efectos adversos de la radiacin UV22. Envejecimiento La prdida celular, la acumulacin de clulas, las mutaciones en el

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cies de levaduras, gusanos y moscas como S. cerevisiae, Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster, ampliaron su longevidad sin reducir la fecundidad a travs de una mayor actividad antioxidante y una mejor neuroproteccin - , siempre y cuando se encuentre presente SIR2 en estos organismos. Algo similar ocurri en peces, prolongando la vida mxima hasta en un 59%30,31. Pero adems de inducir las SIRT1, el resveratrol induce la expresin de varios genes de la longevidad como SIRT3, SIRT4, FoxO1, FoxO3a y PBEF y es capaz de neutralizar con eficacia los radicales libres y otros antioxidantes32,33. Tambin se ha informado acerca de la expresin cutnea de SIRT1 en la piel humana, localizndose la sirtuina en los fibroblastos y en los queratinocitos, lo que sugiere como nuevas dianas en el tratamiento del rejuvenecimiento cutneo tanto sistmico como tpico34. Baster RA, present una formulacin en crema de resveratrol que en las investigaciones mostr una actividad antioxidante 17 veces mayor que la idebenona, en el cuidado del envejecimiento del la piel34.

tumores en diferentes modelos de roedores35. Muchos estudios han demostrado que el resveratrol ejerce una amplia gama de actividades biolgicas antitumorales, como la induccin a la apoptosis, las activacin de survivinas, la proapoptosis mediada por ceramidas, la activacin del gen P53, la accin sobre el citocromo C y las caspasas, la angiognesis y las metaloproteinasas de la matriz que facilitan la invasin tumoral, entre otras. Adems, el resveratrol inhibe la actividad enzimtica de las dos formas de ciclooxigenasa, reduciendo el riesgo de desarrollar muchos tipos de cnceres.36 En la piel, el resveratrol mostr evidencias de tener un efecto inhibidor sobre el factor de crecimiento epidrmico, el cual produce las alteraciones morfolgicas caractersticas de la transicin epitelio - mesenquimal38. Tambin, se demostr que su uso puede reducir las propiedades malignas de las clulas del melanoma mediante la inactivacin de Akt, una protena antiapopttica que participa en la migracin celular y la invasividad de este tumor39. Las survivirinas, de las que ya hicimos referencia, son un regulador esencial en la supervivencia/muerte de las clulas40. Efectos antioxidantes: el resveratrol es un compuesto antioxidante que tiene un proceso de oxidacin de 19 a 20 das41. En concentraciones de 0,1%; 0,001% y 0,0001%, es capaz de reducir en los fibroblastos de la piel humana, la concentracin de perxido de hidrogeno, generador de radicales libres en procesos de oxidacin inducidos por UV42. Dislipemia y sndrome metablico: el resveratrol acta sobre enzimas que intervienen en la lipognesis, aumentando los niveles de carni-

tina palmitoiltransferasa heptica y la actividad de acetil coenzima A oxidasa, reduciendo la concentracin de colesterol total y LDL. Tambin, posee una actividad antihiperglucmica y mejora los niveles de insulina, a travs del aumento del transportador Glu 443,44,45,46,47. Enfermedad cardiovascular: hace muchos aos que se viene exponiendo que, al igual que algunos otros polifenoles, disminuye la agregacin plaquetaria, promueve la vasodilatacin, suprime la ateroesclerosis, reduce la peroxidacin de los lpidos, mejora la concentracin del colesterol y los triglicridos sricos, inhibe la expresin de las molculas de adhesin en clulas endoteliales en cultivos e inhibe la proliferacin de las clulas del msculo liso vascular, limitando uno de los primeros pasos de la formacin de ateroesclerosis48,49,50,51. Neuroproteccin: al activar SIRT 1, puede reducir la incidencia de enfermedades neurodegenerativas. Adems in vitro, puede activar alguna de las enzimas neuronales (AMP quinasa) que se estimulan bajo la restriccin calrica, lo que proporciona un efecto neuroprotector52. El resveratrol tiene caractersticas neuroprotectoras in vitro e in vivo en modelos experimentales con enfermedad de Alzheimer, pero ha demostrado ser beneficioso tambin en el ictus isqumico, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la epilepsia53. Inflamacin, Inmunidad y dolor: debido a que el resveratrol es un eficaz inhibidor de la COX tiene propiedades antiinflamatorias en el edema, en la osteoartritis y el rechazo a injertos54. Adems, a travs del bloqueo del FNT alfa, presentara una actividad analgsica55.

OTRAS ACCIONES DEL RESVERATROL EN LA SALUD

Cncer: Jang et al, publicaron un artculo en 1997, donde informaron la capacidad del resveratrol para inhibir la carcinognesis en diferentes etapas, concluyendo que la aplicacin tpica redujo el nmero de tumores de piel en hasta un 98% de los ratones estudiados. Desde entonces se viene probando que la administracin tanto local como sistmica de resveratrol, inhibe el inicio y el crecimiento de una gran variedad de

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 Rin: el papel renoprotector del resveratrol se debe a la atenuacin que produce en los marcadores de estrs oxidativo, llevando casi a la normalidad las actividades de las enzimas alteradas como la aldolasa reductasa, sorbitol deshidrogenasa, glioxalasa I y el nivel de productos finales de la glicacin avanzada, a travs de la va de sealizacin Nrf2 - Keap1, produciendo un mejoramiento significativo en los niveles del clearence de creatinina56. Menopausia y osteoporosis: retrasa la salida de los ovocitos e inhibe el desarrollo del folculo primordial y la transicin de la apoptosis, lo cual se debera a una disminucin de la activacin de FOXO3a, entre otros efectos. Las reservas de folculos en reposo mantendran los ciclos regulares y retrasaran el climaterio57. El resveratrol es un fitoestrgeno dbil, y aunque es capaz de unirse a los receptores estrognicos alfa y beta, es 7000 veces menos potente que el estradiol. Se encontr adems, que el resveratrol promueve la osteognesis espontnea a travs de SIRT1/

FOXO3A, siendo un excelente candidato para la terapia de la osteoporosis58.

tes podra incrementar el riesgo de sangrado .

CONCLUSIONES INTERACCIONES Y EFECTOS ADVERSOS

Se considera que el resveratrol no produce efectos txicos en los seres humanos, aunque los ensayos clnicos controlados sean pocos. No se ha establecido su seguridad durante el embarazo o la lactancia.
Se debe tener precaucin en mujeres con tipos de cncer sensible a estrgenos como el cncer de ovario, tero y mama, situaciones en las que hasta el momento debera evitarse su uso. Tambin podra interaccionar con numerosas sustancias que siguen la va metablica del citocromo P450, como antiarrtmicos, hipocolesteromiantes, inhibidores de las proteasas, antagonista de los canales de calcio, benzodiacepinas, sildenafil, terbinafina, ciclosporina, tacrolimus. El uso simultneo con antiagregantes plaquetarios y anticoagulan-

En numerosas investigaciones existe una creciente evidencia de que el resveratrol puede mejorar la evolucin clnica de diferentes patologas de la piel e incluso demorara el envejecimiento, entre muchos otros efectos sobre diferentes enfermedades. Si el resveratrol puede estimular las vas endgenas para promover la salud y la longevidad, como las que se activan durante la restriccin calrica, o si sus efectos se producen a travs de una serie de interacciones fortuitas, es un gran tema de debate en la actualidad. Sigue la controversia acerca de la dosis a la que se debe administrar. Lo que s, es cada vez ms claro que el resveratrol y sus derivados activos, son una gran promesa para el tratamiento de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Entonces quedara por preguntarnos: es realmente el resveratrol una droga mgica?.

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| Dr. E. A. Figueroa y col. |

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