La importancia de este proceso para el efecto de los bisfosfonatos antiresorcin se evidencia por el hecho de que la calcitonina bloquea la accin

antirresortivo. Aunque los bifosfonatos evitar la disolucin de hidroxiapatita, su accin antirresortivo se debe dirigir efectos inhibitorios sobre los osteoclastos en lugar de efectos estrictamente fsico-qumicas. La actividad antirresortivo aparentemente implica dos mecanismos principales: la apoptosis de osteoclastos y la inhibicin de los componentes de la ruta biosinttica del colesterol. El modelo actual es que las cuentas de la apoptosis para el efecto antirresortivo de primera generacin bifosfonatos, mientras que la accin inhibidora del producto aminobisfosfonatos travs del mecanismo de esta ltima. De acuerdo con este punto de vista, el efecto antirresortivo de aminobifosfonatos como el alendronato y el risedronato, pero no de clodronato o etidronato, persiste cuando se suprime la apoptosis. La primera generacin de los bisfosfonatos se metaboliza en un anlogo de ATP no hidrolizable (AppCCl2p) que se acumula dentro de los osteoclastos e induce la apoptosis. En contraste, los aminobifosfonatos como el alendronato y el ibandronato directamente inhibir mltiples pasos en la va de mevalonato a los lpidos de colesterol y los isoprenoides, tales como difosfato de geranilgeranilo, que se requieren para la prenilacin de las protenas que son importantes para la funcin de los osteoclastos. La potencia de los aminobifosfonatos para inhibir la farnesil sintasa se correlaciona directamente con su actividad antirresortivo. Los bifosfonatos disponibles Etidronato de sodio (Didronel) se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Paget y puede ser utilizado por va parenteral para tratar la hipercalcemia. Debido a que el etidronato es el nico bifosfonato que inhibe la mineralizacin, se ha suplantado en gran parte por pamidronato y zoledronato para el tratamiento de hipercalcemia. Pamidronato (Aredia) est aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia y para la prevencin de la prdida sea en el cncer de mama y mieloma mltiple, pero tambin es eficaz en otros trastornos esquelticos. El pamidronato est disponible en los EE.UU. solamente para la administracin parenteral. Para el tratamiento de la hipercalcemia, pamidronato puede administrarse como una infusin intravenosa de 60 a 90 mg durante 4 a 24 horas. Varios nuevos bifosfonatos se han aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget. Estos incluyen tiludronato (Skelid), alendronato (Fosamax) y risedronato (Actonel). Tiludronato est aprobado para el tratamiento de la enfermedad sea de Paget. Dosis estndar es de 400 mg / da por va oral durante 3 meses.

Tiludronato en las dosis recomendadas no interfiere con la mineralizacin sea, a diferencia de etidronato. Zoledronato (Zometa) est aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget y administra como una sola infusin de 5 mg disminuy marcadores de recambio seo durante 6 meses sin prdida de efecto teraputico. Zometa se utiliza ampliamente para la prevencin de la osteoporosis en pacientes con cncer de prstata y de mama que reciben terapia hormonal. Tambin est aprobado para el tratamiento de la hipercalcemia de los tumores malignos y para la prevencin de fracturas y complicaciones seas en pacientes con cncer con metstasis sea. Se utiliza ampliamente para prevenir la osteoporosis y las fracturas en mama y pacientes con cncer de prstata que reciben hormona antagonista de tratamiento. El ibandronato potente bisfosfonato est aprobado para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis posmenopusica. La dosis oral recomendada es de 2,5 mg al da o 150 mg una vez al mes, que parece ser tan eficaz como el tratamiento diario y se tolera bien. Absorcin, destino y excrecin Todos los bisfosfonatos orales son muy pobremente absorbidos desde el intestino y tienen una biodisponibilidad notablemente limitado (<1% [alendronato, risedronato] a 6% [etidronato, tiludronato]). Por lo tanto estos medicamentos deben ser administrados con un vaso lleno de agua despus de una noche de ayuno y al menos 30 minutos antes del desayuno. Los bifosfonatos orales no se han utilizado ampliamente en nios o adolescentes debido a la incertidumbre de los efectos a largo plazo de los bifosfonatos sobre el esqueleto en crecimiento. Los bisfosfonatos se excretan principalmente por los riones. Dosis ajustadas para los pacientes con funcin renal disminuida no se han determinado, los bifosfonatos actualmente no se recomiendan para pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto. Efectos Adversos Los bifosfonatos orales, incluyendo alendronato, ibandronato y risedronato, pueden causar acidez estomacal, irritacin esofgica o esofagitis. Otros efectos secundarios gastrointestinales incluyen dolor abdominal y diarrea. Los sntomas suelen disminuir cuando los pacientes toman la medicacin despus de un ayuno nocturno, con grifo o agua filtrada (no agua mineral), y se mantienen en posicin vertical. Complicaciones esofgicas son poco frecuentes cuando el medicamento se toma segn lo descrito. Si los sntomas persisten a pesar de estas precauciones, el uso de un frmaco anti-inflamatorios de drogas o paracetamol puede disminuir estos sntomas, un inhibidor de la bomba de protones antes de acostarse puede ser til. Ambos frmacos pueden ser mejor toleradas en un rgimen de una vez a la semana, sin reduccin de la eficacia. Los pacientes con enfermedad activa del tracto gastrointestinal superior no se deben administrar bisfosfonatos orales. Casos graves de osteonecrosis de la mandbula est asociado con el uso de bifosfonatos En 2008, la FDA emiti una alerta sobre el uso de los bifosfonatos y etiquetado de los productos fue modificado para resaltar el fuerte dolor musculoesqueltico que puede ocurrir y su relacin con la osteonecrosis de la mandbula. Debido a la liberacin de citoquinas, la infusin parenteral inicial de pamidronato, puede causar enrojecimiento de la piel, sntomas parecidos a la gripe, dolores musculares y articulares y dolores, nuseas y vmitos, malestar abdominal y diarrea (o constipacin), pero sobre todo cuando se administra en concentraciones ms altas o ms rpido en tasas que las recomendadas. Estos sntomas son de corta duracin y por lo general no se repiten con la administracin posterior. Zoledronato tiene efectos ms potentes en calcio que algunos otros bifosfonatos y es capaz de causar hipocalcemia grave. Se ha asociado con toxicidad renal, deterioro de la funcin renal e insuficiencia renal potencial. Por lo tanto, la infusin debe administrarse durante al menos 15 minutos, y la dosis debe ser de 4 mg. Los pacientes que reciben zoledronato deben tener parmetros estndar de laboratorio y clnicas de la funcin renal evaluada antes del tratamiento y peridicamente despus del tratamiento para controlar el deterioro de la funcin renal.

Otros Usos Teraputicos Hipercalcemia El uso de pamidronato en el tratamiento de la malignidad asociada a la hipercalcemia se ha descrito anteriormente. Zoledronato parece ser ms eficaz que el pamidronato y al menos tan seguro, puede ser infundido en 15 minutos en lugar de horas 2-4, y es aprobado por la FDA para esta indicacin. La osteoporosis posmenopusica Mucho inters se centra en el papel de los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis. Los ensayos clnicos muestran que el tratamiento se asocia con aumento de la densidad mineral sea y la proteccin contra la rotura. Cncer Los bisfosfonatos tambin pueden tener una accin antitumoral directo por activacin de oncogenes y la inhibicin a travs de sus efectos anti-angiognicos. Los ensayos clnicos aleatorios de los bifosfonatos en pacientes con cncer de mama sugieren que retrasar o prevenir el desarrollo de las metstasis como un componente de la terapia endocrina adyuvante. OSTEOPOROSIS Los bifosfonatos son los frmacos ms frecuentemente utilizados para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis. segunda y tercera generacin de los bifosfonatos orales, el Alendronato el risedronato tuvieron una potencia suficiente para suprimir la resorcin sea con dosis que no inhiben la mineralizacin. Alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel) y el ibandronato (Boniva) estn aprobados para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis y para el tratamiento de la osteoporosis asociada con glucocorticoides. Varias formulaciones apropiadas estn disponibles. Estudios de tratamiento diario con alendronato establecido su eficacia para aumentar la densidad mineral sea, disminuir el recambio seo, y reducir el riesgo de fractura vertebral en mujeres con osteoporosis. Se obtuvieron resultados similares con risedronato. Los resultados de 10 aos de tratamiento diario con 10 mg de alendronato (con 500 mg de suplementos de calcio) report un aumento del 14% de DMO de la columna lumbar, con incrementos menores en el trocnter, la cadera total y cuello femoral (Bone et al., 2004). Sobre la reduccin y la interrupcin del tratamiento, la densidad mineral sea (DMO) en la columna lumbar se mantuvo. A pesar de una disminucin significativa de la DMO de la cadera total, cuello femoral y el antebrazo, la DMO en la columna lumbar, trocnter, la cadera total, y el cuerpo total se mantuvo muy por encima de los valores basales en el ao 10. Para los pacientes en los que los bifosfonatos orales causan molestias esofgicas graves a pesar de las contramedidas, zoledronato intravenoso (Aclasta) o ibandronato ofrecer proteccin esqueltica sin causar efectos adversos gastrointestinales. Para el tratamiento de la osteoporosis, ibandronato (3 mg) se administr por va intravenosa cada 3 meses; zoledronato se administra como 5 mg una vez al ao. El zoledronato es el primer bifosfonato que ser aprobado de una vez al ao el tratamiento intravenoso de la osteoporosis. Ibandronato por va intravenosa aument significativamente la DMO de la columna lumbar. No hay datos de prevencin de fracturas en los ibandronato intravenoso estn disponibles. Zoledronato reduce tanto las fracturas vertebrales y no vertebrales. Duracin ptima del tratamiento y la seguridad a largo plazo an no se han establecido. Una formulacin 4-mg (ZOMETA) est disponible para el tratamiento intravenoso de la hipercalcemia de neoplasia maligna, mieloma mltiple, o metstasis sea resultante de tumores slidos.