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SISTEMA DE COMPLEMENTO Es un sistema multimolecular (solubles y de membrana) Cumple funciones efectoras de la inmunidad humoral e innata Algunos de sus componentes

onentes son termolbiles (susceptibles a cambios de la temperatura) Muchos son precursores inactivos de una enzimas (proenzimas o cimgenos) Los productos de activacin del Sistema de Complemento se unen a las clulas blanco (clula microbiana) Clulas hospederas cuenta con protenas protectoras Su activacin supone la activacin secuencial (en cascada) - Esto amplifica una respuesta que inicialmente es dbil - Una sola molcula puede activar varios millones en pocos minutos

VAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO


VA ALTERNATIVA VA DE LA LECTINA VA CLSICA

Unin de C3b a Superficie de microorganismos

Unin de la MBL a residuos tipo manosa en la superficie de los microorganismos

Complejos Antigeno Anticuerpo

C3, B, D, Properdina

MBL, MASP-1, MASP-2, C4, C2, C3

C1, C4, C2 y C3

C3 Convertasa

C3 Convertasa

C3 Convertasa

C5 Convertasa

C5 Convertasa

C5 Convertasa

A partir de la C5 Convertasa, los pasos son iguales para las tres vas, entonces se habla de pasos finales

C3 Convertasa

C5 Convertasa

C5, C6, C7, C8 Y C9

CAM (Complejo de Ataque a la Membrana)

LA VA ALTERNATIVA Se inicia cuando el C3b se une a la membrana la superficie de la membrana del microorganismo. Hay una escisin espontanea de C3, por protelisis (espontnea, que acta en un bajo nivel) e inactivacin de C3b en fase lquida (por hidrlisis en caso de no unirse a la membrana de un microorganismo) - C3a de bajo peso molecular - C3b de alto peso molecular C3b se une de forma covalente a las superficies microbianas y se une al factor B Una vez que el factor B se encuentra asociado al factor C3b, puede provocarse la escisin del mismo por el factor D, formando dos fragmentos: - Factor Bb de alto peso molecular - Factor Ba de bajo peso molecular La unin de C3b con el fragmento Bb (C3 Convertasa) se encuentra estabilizado por properdina (C3bBb) Hay una escisin de nueva molculas de C3 por parte de la accin ejercida por C3 convertasa (que se da a un alto nivel comparado con la hidrolis del agua) asociada a la clula - Uno grande (C3b), capaz de amplificar la respuesta, reiniciar el ciclo y generar mayor cantidad de C3 Convertasa, generando un ciclo de retroalimentacin positiva - Uno pequeo (C3a) El C3b se une covalentemente a la superficie celular, donde se une a C3bBb, formando C5 Convertasa (trimolecular) Por medio de una escisin de C5 a travs de C5 Convertasa se da inicio a los pasos finales del sistema de complemento - Uno grande (C5b) - Uno pequeo (C5a)

LA VA CLSICA Se da inicio por la presencia de un complejo Antgeno-Anticuerpo C1 es un complejo multimrico compuesto por tres subunidades - C1q: Seis cadenas de cada una de las cuales consta de una cabeza globular conectada por un brazo y realiza la funcin de reconocimiento (del complejo). Asociado de forma no covalente con dos molculas de C1s y con dos molculas de C1r. - C1s y C1r: Sirven como proteasas (Serinas esteresas) que forman un tetrmero. Estabilizado por Ca++ La va clsica se inicia mediante la unin de la protena C1q (del C1) al dominio CH2 de la IgG (IgG1, IgG3, y en menor medida a IgG2) o al CH3 de

la IgM que se han unido a un antgeno (formado complejo AntigenoAnticuerpo) Cada regin de Fc de una Inmunoglobulina tiene un nico sitio de unin al C1q el cual es accesible nicamente cuando la Inmunoglobulina se una al Ag - Cada molcula de C1q debe unirse a dos Fc de Inmunoglobulina para activarse La molcula pentamrica de IgM se une a los antgenos de la superficie bacteriana y adopta la forma de grapa - C1q se une a una sola molcula de IgM Las molculas de IgG se unen a los antgenos de la superficie bacteriana - C1q se une a dos o ms molculas de IgG (que se encuentren cercanas entre si) La unin de C1q al Fc de una molcula de IgM o dos molculas de IgG provoca la activacin enzimtica C1r, que a su vez escinde y activa a C1s C4 se une a C1q, asociado a la Inmunoglobulina. C1s acta sobre C4 y lo escinde formando dos fragmentos: - Uno grande (C4b) que se une covalentemente a la superficie antignica y a los anticuerpos - Uno pequeo (C4a) Gracias a la presencia de C4b se permite el anclaje de C2, lo que provoca una escisin de C2 por medio de C1s: - Uno grande (C2a) que se une a C4b formando el complejo C4b2a (C3 Convertasa) - Uno pequeo (C2b) El C3 Convertasa acta sobre la molcula de C3 y la escinde formando dos fragmentos: - Uno grande (C3b) que puede unirse a la superficie antignica (puede dar inicio a la va alternativa) y al complejo de C4bC2a, formando la C5 convertasa (complejo trimolecular formado por C4b, C2a y C3b) - Uno pequeo (C3a) Hay una escisin de C5 por parte de la C5 convertasa y da los pasos finales de activacin del complemento - Uno grande (C5b) - Uno pequeo (C5a)

LA VA DE LAS LECTINAS Se da inicio por la presencia de carbohidratos tipos Manosa presentes en la membrana de los microorganismos. La lectina de unin a Manosa se une a la Manosa presente del microorganismo. Las serinas proteasas (son dos) asociadas la lectina de unin a Manosa, y se da accin similar a la ejercida en la VA TRADICIONAL

PASOS FINALES EN COMN La C5 convertasa de la va alterna escinde a C5 formando dos fragmentos - Uno grande (C5b) que permanece temporalmente unido a la C5 convertasa y es capaz de incorporar C6 y C7. - Uno pequeo (C5a) El complejo formado por C6, C7 y C5b se desprende de la C5 convertasa C7, al ser hidrofobico, se une a la membrana plasmtica Al estar unido C7 a la membrana es capaz de fijarse a la misma C8 (debido a que la misma es hidrofobica) A su vez, el complejo formado por C6, C7, C8 y C5b involucra la participacin de C9, que forma una especie de tubo C9 constituye la especie de un canal que permite el movimiento libre de agua e iones, lo que permite: - Lisis osmtica y perdida de electrolitos - Entrada de Ca++ que provoca la Apoptosis en clulas nucleadas

FUNCIONES DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO 1. Inducir la lisis de los microorganismos (a travs de CAM) 2. Estimular la fagocitosis de microorganismos (algunos de sus componentes son opsoninas/C4b y C3b) 3. Estimulan la inflamacin (A travs de los fragmentos de bajo peso molecular C3a, C4a y C5a [El ms potente], ya que promueven la activacin de los mastocitos, incrementado la permeabilidad vascular) 4. Eliminacin de los complejos inmunitarios (Antgeno-Anticuerpo) 5. Regulacin de la respuesta inmune humoral 6. Seleccin de Linfocitos B en los centros germinales REVISAR LA TABLA 14-6 (RECEPTORES DE LOS FRAGMENTOS DE C3) REGULACION DE LA ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO a) Control del inicio de la va clsica: Inhibidor de C1 (INHC1): Es un inhibidor de serinas proteasas. Se une covalentemente al tetrmero C1r2-C1s2 y lo disocia de C1q. - C1q se une a los complejos antgeno-anticuerpo causando la activacin de C1r2s2 - El INHC1 evita que C1r2s2 llegue a ser proteolticamente activo b) Regulacin de la convertasa de C3 (Va clsica) Formacin del complejo C4bC2a (convertasa de C3 de la va clsica) DAF (Factor de Acelerador de Consumo), MCP (Protena Cofactor de Membrana), CR1, C4BP (Protena de Unin a C4) desplazan a C2a de C4b de la C3 convertasa de la va clsica

c) Regulacin de la convertasa de C3 (Va Alternativa) Formacin del complejo C3bBb (convertasa de C3 de la va clsica) DAF (Factor de Acelerador de Consumo), MCP (Protena Cofactor de Membrana), CR1, Factor H (Protena Soluble) desplazan a Bb de C3b de la C3 convertasa de la va clsica d) Factor I, Serina Proteasa que degrada al C3b y al C4B depositado sobre las clulas generando fragmentos inactivos (iC3b, C3d y C3dg) Unin covalente de C3b (C4b) a la clula MCP (Protena Cofactor de Membrana), CR1 y Factor H (Protena Soluble) actan como cofactores del Factor I para la escisin proteoltica de C3b, generando iC3b e) Regulacin de la formacin del CAM Protena S: Se une a los complejos solubles C5b-C6-C7 e impide su insercin en la membrana de las clulas cercanas del sitio donde s inicia las cascada del complemento. CD59: Protena de membrana. Se expresa en las clulas sanguneas, endoteliales y epiteliales. Inhibe la unin de C9 a C5b-C6-C7-C8, evitando la posterior polimerizacin de C9 NOTA: DAF, MCP, Y CR1 SON PROTENAS DE MEMBRANA FORMAS DE ANULAR EL SISTEMA DE COMPLEMENTO 1. Aplicar un bao de Mara de 30 minutos continuos a 56 C 2. Usar un quelante (secuetrador de iones) de Ca++