Está en la página 1de 16

Pontificia Universidad Catlica de Chile Facultad de Medicina Programa de Medicina Intensiva Apuntes de Medicina Intensiva

Efectos de las catecolaminas sobre la perfusin esplcnica en la sepsis* Dr. Glenn Hernndez P. Dr. Vinko Tomicic F. Introduccin El papel del intestino y de la translocacin bacteriana en el paciente crtico fue analizado recientemente en esta revista. El flujo sanguneo insuficiente y la hipoxia tisular participaran como importantes cofactores en la alteracin de permeabilidad de la mucosa intestinal. Este aumento de permeabilidad dara lugar a la absorcin de mediadores proinflamatorios a travs de la pared, amplificando y perpetuando el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) y /o el sndrome de disfuncin orgnica mltiple (SDOM). En general, la adecuacin del flujo depende de las demandas metablicas de los tejidos y de la capacidad de stos, para extraer el oxgeno disponible. Cambios adaptativos en las necesidades metablicas locales y regionales, adems de la redistribucin del flujo, tienen considerable impacto en la perfusin y entrega de oxgeno tisular. En situaciones de shock cardiognico e hipovolmico, el flujo sanguneo global est disminuido y las demandas metablicas son normales. La vasoconstriccin esplcnica es el primer mecanismo que acta en defensa del volumen y flujo sanguneo, permitiendo su redistribucin, preferencialmente hacia el corazn y el cerebro. Esta vasoconstriccin, una vez establecida, puede permanecer incluso despus de la restauracin del volumen sanguneo circulante, siendo la explicacin ms clara de la hipoperfusin visceral prolongada que se observa en este tipo de shock. En la sepsis, en cambio, existe un hipermetabolismo mantenido a nivel tisular especialmente en la regin esplcnica, en el contexto de un flujo sanguneo

global normal o aumentado. Cuando el flujo no alcanza a compensar la elevada demanda metablica, debido a una mala distribucin de ste o a problemas de extraccin, se puede producir hipoxia regional, an en presencia de un transporte de oxgeno supranormal. En los ltimos aos, ha habido importantes avances en la comprensin de la modulacin del flujo intestinal, en el monitoreo de la perfusin esplcnica y en el efecto regional de las diferentes drogas vasoactivas utilizadas en la reanimacin. A partir de ello, se ha postulado que podra prevenirse el desarrollo del SDOM, mediante una ms precoz y adecuada recuperacin del flujo regional y optimizando el uso de las diferentes drogas vasoactivas para ejercer un efecto protector a este nivel. El objetivo de la presente revisin es analizar los avances en el monitoreo del flujo intestinal, discutir la fisiopatologa de la hipoperfusin esplcnica en la sepsis y el shock sptico, y evaluar detalladamente, el impacto de las drogas vasoactivas en este territorio.

Monitoreo de la perfusin esplcnica La perfusin esplcnica puede ser evaluada a travs de mediciones del flujo sanguneo y por medio de marcadores de la oxigenacin tisular. Los mtodos de medicin del flujo regional pueden ser directos e indirectos. Entre los primeros, podemos mencionar la flujometra doppler y electromagntica y las tcnicas con microesferas. Sin embargo estas tcnicas no son aplicables al lado de la cama del enfermo. Entre los mtodos indirectos, podemos citar el aclaramiento de verde de indocianina (CVI). Este se efecta administrando un bolo nico del indicador a nivel de la vena cava inferior y recogiendo luego muestras seriadas de sangre a nivel arterial y venoso supraheptico. Las muestras son procesadas mediante espectrofotometra y con los resultados, se puede obtener la extraccin heptica fraccional del indicador. Su principal desventaja es la imposibilidad de separar el flujo sanguneo intestinal del heptico.

Por otra parte, la diferencia entre la saturacin venosa supraheptica (ShvO2) y la saturacin venosa mixta (SvO2) cuando se encuentra aumentada puede significar una mayor extraccin esplcnica del transporte de oxgeno (DO2). La disminucin selectiva en la ShvO2 parece ser un marcador de deterioro de la oxigenacin esplcnica. Otro mtodo indirecto es la tonometra gstrica, en la cual se mide la produccin de CO2 por parte de la mucosa, asumiendo que la pCO2 del fluido gstrico se encuentra en equilibrio con la pCO2 del lquido intersticial. La isquemia o hipoxia aumenta la produccin de CO2 local, el que difunde al lumen. Con el valor de la pCO2 gstrica ms el bicarbonato arterial, se puede calcular el pH intramucoso gstrico (pHi), aplicando la ecuacin de Henderson-Hasselbalch. Como alternativa se puede calcular la gradiente entre la pCO2 luminal gstrica y la pCO2 espirada o arterial. Un marcado gradiente a favor de la primera, es muy sugerente de isquemia regional. Se ha demostrado isquemia esplcnica mediante esta tcnica en diversos modelos de endotoxemia, sepsis bactermica y peritonitis.

Consideraciones fisiopatolgicas acerca de la perfusin esplcnica en sepsis o shock sptico Se han descrito diversas alteraciones histolgicas a nivel del tracto gastrointestinal, tales como edema mucoso y submucoso, atrofia de las vellosidades, as como necrosis y apoptosis de los enterocitos, en modelos experimentales de sepsis o shock sptico. Esto se asociara a un aumento de permeabilidad de la mucosa intestinal con prdida de su funcin de barrera, lo que facilitara procesos como la traslocacin bacteriana, la absorcin de endotoxina luminal y eventualmente, la produccin de citoquinas proinflamatorias a nivel de la pared intestinal. Estos mediadores podran absorberse por va translinftica o portal para luego de ser modulados a nivel heptico (en el caso portal), pasar a la circulacin sistmica y actuar como elementos amplificadores o perpetuadores del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) y/o de disfuncin multiorgnica (SDOM). La isquemia esplcnica jugara un rol protagnico en la induccin de las alteraciones estructurales y funcionales previamente sealadas en la sepsis. Se ha

especulado que ello resultara de una reduccin absoluta del flujo mesentrico, de un cortocircuito de oxgeno (O2) debido a un mecanismo de contracorriente arteriovenosa a nivel de la base de la vellosidad, o de un aumento de la demanda de O2 en el contexto de una disminucin de la capacidad de extraccin de la mucosa. Es difcil obtener datos confiables de la perfusin esplcnica en la sepsis o el shock sptico en humanos y mucha de la informacin disponible viene de animales. El flujo mesentrico tpicamente disminuye en modelos porcinos de shock endotxico; sin embargo, hay considerable variacin entre estudios, dependiendo de la especie usada, el tipo de insulto, el mtodo de anestesia y los patrones hemodinmicos resultantes. La perfusin mesentrica aumenta significativamente en modelos de peritonitis en rata o de administracin de bajas dosis de endotoxina en ratones; empero el flujo mesentrico tpicamente disminuye cuando el insulto sptico es ms agudo o masivo. Los estudios clnicos han mostrado que el flujo hepatoesplcnico y el consumo de O2 (VO2), aumentan significativamente en pacientes spticos, pese a lo cual puede haber hipoxia de la mucosa. Mediciones tonomtricas simultneas en estmago, intestino delgado y sigmoides, muestran una disminucin del pH intramucoso durante la bacteremia. El pHi declina invariablemente antes que la presin arterial o el pH sistmico se deterioren. El pHi disminuye en la sepsis, pese a un consumo de oxgeno esplcnico mantenido o aumentado. Esta isquemia esplcnica se asocia experimentalmente a aumentos en la permeabilidad de la mucosa. La isquemia esplcnica inducida por oclusin parcial de la arteria mesentrica superior no provoca tanto aumento de permeabilidad. En la sepsis habra por tanto, factores adicionales a la isquemia contribuyendo a los cambios de permeabilidad. Experimentos recientes demuestran que el pHi cae rpidamente despus de la induccin de peritonitis fecal, a pesar de mantenerse el DO2 o incluso aumentar el VO2. Ello sugiere que el metabolismo celular de oxgeno puede estar perturbado en la sepsis, evidencindose isquemia esplcnica tonomtrica pese a una pO2 tisular normal. En el shock hemorrgico tambin baja el pHi, pero en tal caso, se asocia a una cada en la tensin tisular de O2. La cada del pHi en la sepsis experimental puede explicarse al menos en parte

por una reduccin del DO2, aunque en adicin, el intestino sera incapaz de aumentar la extraccin de O2 y quizs de utilizar el O2 extrado. Esto puede llevar a hiperpermeabilidad de la mucosa por mecanismos pobremente entendidos. En el shock sptico ocurren tambin severas alteraciones microcirculatorias siendo el endotelio un blanco preferencial para diversas citoquinas. A ese nivel, las citoquinas inducen acciones procoagulantes y proinflamatorias, resultando en cambios trombticos, adhesin leucocitaria e hiperpermeabilidad. La activacin de enzimas endoteliales produce grandes cantidades de xido ntrico y prostaciclina, que pueden contribuir a la vasoplejia. La hiporeactividad vascular durante la sepsis puede tener variaciones regionales como por ejemplo, en la respuesta vasoconstrictora a noradrenalina despus de exposicin a endotoxina o interleuquina-1 (IL-1). La respuesta a noradrenalina est deprimida en conejos a nivel de aorta, arterias pulmonares y cartidas, pero est preservada en la circulacin renal y mesentrica. El flujo esplcnico est deprimido en el shock sptico no reanimado, pero puede estar preservado o incluso aumentado durante el shock hiperdinmico reanimado con fludos. En un estudio clnico en sepsis hiperdinmica, el flujo esplcnico se encontr elevado en comparacin con voluntarios sanos o pacientes con trauma. El VO2 esplcnico sin embargo, aument en forma desproporcionada por sobre el aumento de DO2, exponiendo a la mucosa al riesgo de isquemia. Ms an, las alteraciones microvasculares de la sepsis disminuyen la perfusin de la mucosa, y por tanto, reducen el DO2 a la porcin metablicamente ms activa del intestino . La perfusin al intestino puede ser descrita como dos lechos vasculares paralelos que irrigan la mucosa y la muscularis. Aunque la resistencia vascular en estas regiones es relativamente pequea comparada con la resistencia mesentrica total, pequeos cambios en la relacin de resistencias, pueden tener un impacto relevante en el flujo de la mucosa o de la muscularis. La redistribucin de flujo juega un importante papel en asegurar el aporte de O2 a la mucosa, debido a las evidentes diferencias intrnsecas en la tasa metablica entre la mucosa y la muscularis. Qu rol tiene el DO2 en la injuria mucosa de la sepsis? Una lnea de eviden-

cias apunta hacia el DO2 como elemento central. En apoyo a esa nocin, est la observacin de que la capacidad local del intestino para ajustar su extraccin en respuesta a cambios del DO2, est disminuda en modelos experimentales de sepsis. La deficiencia de extraccin es por un defecto en la distribucin de la perfusin dentro de la mucosa, coexistiendo regiones con un DO2 inadecuado, junto a otras regiones que reciben exceso de flujo con respecto a su demanda metablica. Si la sepsis incapacita a la mucosa para ajustar su densidad capilar, o alterar la distribucin de la perfusin entre la mucosa y la muscularis en respuesta a cambios en el DO2 intestinal, las clulas en las regiones ms pobremente perfundidas sern susceptibles a injuria hipxica, siempre que el DO2 sistmico o regional se deprima. Vallet observ que una infusin de lipopolisacrido (LPS) en un modelo experimental, causa una aguda disminucin del gasto cardaco (GC) y de la presin arterial media (PAM), y que el DO2 y VO2 intestinal disminuyen subsecuentemente. Estos cambios se asociaron a una disminucin de la tensin de O2 en la mucosa y muscularis. Durante la resucitacin con fludos, la pO2 tisular dentro de la muscularis retorn a lo basal, pero la pO2 de la mucosa permaneci en niveles hipxicos, sugiriendo que la perfusin de la mucosa no se recuper con la misma extensin que la muscularis. La injuria de la mucosa entrica en la sepsis, podra ser tambin una manifestacin de injuria histotxica no relacionada a DO2, eventualmente afectando la capacidad de utilizar el O2 a nivel celular. Se ha reportado repetidamente que la sepsis induce alteraciones de la homeostasis gastrointestinal incluso en situaciones con adecuados ndices de resucitacin. Whithworth demostr que el tono vasoactivo entre las pequeas arterias intestinales est desbalanceado en un modelo de sepsis hiperdinmica en ratas. Las arteriolas de tercer orden que terminan como arteriola central de la vellosidad estaban ms vasocontradas que las arteriolas de primer y segundo orden, afectando el flujo de la mucosa. Esto ha sido demostrado con la tcnica de laser doppler flujometra . La hipoperfusin tisular local durante la endotoxemia podra resultar en otras palabras, de una falla del tejido vascular para responder normalmente a estmulos metablicos vasodilatadores y compensar la relacin perfusin/demanda. Podra ocurrir una vasocontriccin focal inapropiada como un mecanismo potencial de hipoxia tisular local, incluso en presencia de vasodilata-

cin sistmica.

Efecto de las drogas vasoactivas sobre la perfusin esplcnica en la sepsis Diversos estudios clnicos y experimentales han ensayado el uso de agentes vasoactivos en la prevencin o reversin de la isquemia esplcnica durante la sepsis. En esta seccin se revisan los datos disponibles sobre el uso de catecolaminas y su impacto sobre la perfusin esplcnica en la sepsis o el shock sptico. Dopamina Estimula preferencialmente receptores dopaminrgicos y puede inducir una vasodilatacin arteriolar selectiva en el territorio esplcnico en dosis bajas (1- 2.5 mg/kg/min). Esto ha llevado a su uso emprico con fines protectores esplcnicos en forma muy amplia y casi rutinaria en muchos contextos clnicos, sin una demostracin clara de su utilidad y pese a que la droga tiene capacidad vasoconstrictora, incluso en dosis bajas. Existe muy poco sustento en la literatura para esta prctica clnica e incluso los trabajos ms recientes, alertan acerca de un eventual efecto negativo en la capacidad de extraccin de O2 por la mucosa (tabla N 1).
Tabla 1. Efecto de Dopamina sobre flujo esplcnico o pH intramucoso.

La terapia con bajas dosis de dopamina aceler el desarrollo de isquemia intestinal en un modelo porcino de shock. Esto estuvo relacionado a una menor extraccin de O2 en la circulacin mesentrica, un efecto explicado probablemente por vasoconstriccin precapilar redistribuyendo flujo desde la mucosa. Giraud estudi el efecto de dopamina en un modelo canino y fue capaz de objetivar un aumento del flujo sanguneo en la arteria mesentrica superior y en la muscularis del intestino, con una disminucin del flujo sanguneo a la mucosa acompaado por una disminucin del VO2 esplcnico. Un estudio reciente en pacientes spticos, sugiri que dopamina aumenta el VO2 esplcnico y los cortocircuitos arteriovenosos funcionales . Meier-Hellmann demostr que contrariamente a lo sealado en los estudios anteriores, la adicin de dopamina en dosis de 2.8-3.0 mg/kg/min sobre una terapia previa con noradrenalina en la sepsis, aumenta la saturacin venosa supraheptica por sobre la saturacin venosa mixta de O2, lo que sugiere una mejora selectiva de la perfusin esplcnica.El mismo grupo postul que el efecto de dopamina sobre el flujo esplcnico dependera del nivel previo de la fraccin esplcnica del DO2 global; sto explicara la gran variacin individual en la respuesta.

Dopexamina Es una catecolamina semisinttica con caractersticas estructurales y farmacolgicas similares a la dopamina. Tiene un efecto predominante de tipo dopaminrgico (DA-1) y tambin actividad sobre los receptores adrenrgicos b1 y b2. Podra inducir un aumento del flujo esplcnico en pacientes con falla cardaca congestiva y un rol protector de la circulacin esplcnica. La droga podra tener una ventaja sobre dopamina al no poseer efectos sobre los receptores a adrenrgicos, por lo que no tendra propiedades vasoconstrictoras. La mayora de los autores postula que dopexamina, podra aumentar el flujo esplcnico y redistribuirlo hacia la mucosa en vez de a la muscularis (tabla N 2) .
Tabla 2. Efecto de Dopexamina sobre el flujo esplcnico o pH intramucoso.

Smithies report que dopexamina eleva el pHi gstrico en pacientes spticos, pese a no aumentar el DO2 global o el flujo esplcnico medido con la tcnica del aclaramiento de verde indocianina. Esto puede representar un efecto preferencial de dopexamina en la perfusin de la mucosa gstrica. Trinder sin embargo, no logr reproducir estos resultados. Otros trabajos como los de Takala en el posoperatorio de ciruga cardaca tampoco han logrado demostrar un efecto protector esplcnico de dopexamina . En conclusin, algunos investigadores recomiendan el uso de dopexamina

para mejorar la oxigenacin esplcnica; no obstante, es evidente que los estudios acerca de un potencial efecto protector de esta droga son incompletos y la evaluacin de sus efectos ha sido parcial.

Dobutamina Es una catecolamina semisinttica con efecto predominantemente b1 y b2. Se utiliza especialmente en el shock sptico para optimizar el DO2 luego de reestablecida una presin de perfusin bsica con dopamina o noradrenalina (tabla N3).
Tabla 3. Efecto de Dobutamina sobre el flujo esplcnico o pH intramucoso.

Neviere report los efectos favorables de bajas dosis de dobutamina en el flujo de la mucosa gstrica e intestinal en un modelo de shock endotxico resucitado en cerdos, a pesar de que no logr revertir completamente la acidosis intramucosa . El efecto beneficioso de dobutamina en la acidosis intramucosa gstrica de pacientes spticos con o sin lactacidemia, ha sido demostrado por Gutierrez. Dobutamina en dosis de 5 o 10 mg/kg/min, mejor el pHi independientemente del nivel de lactacidemia en su experiencia. En otro estudio en pacientes spticos, dobutamina en dosis de 5 mg/kg/min, normaliz el pHi y aument desproporcionadamente el flujo de la mucosa gstrica medido por laser doppler flujometra, por sobre el aumento del DO2 sistmico. Otros estudios re-

cientes apoyan estos hallazgos. Radermacher observ que dobutamina produce un aumento paralelo del gasto cardiaco y del DO2 esplcnico sin afectar el VO2, en doce pacientes con shock sptico.

Noradrenalina Es un fuerte vasopresor a travs de la estimulacin a adrenrgica, con slo un moderado efecto b1 y b2. Esta droga ha sido utilizada ampliamente para el tratamiento del shock sptico con la intencin de restaurar la presin arterial. Estara indicada si la presin de perfusin no puede ser mantenida adecuadamente con sustitucin de volumen y/o dopamina. Los efectos de noradrenalina sobre la hemodinamia y el transporte de oxigeno global en los pacientes crticos han sido extensamente estudiados; empero sus efectos sobre el flujo sanguneo y el transporte de oxgeno regional, han sido evaluados slo recientemente. Muchos autores han demostrado un aumento en el dbito urinario en pacientes con shock sptico tratados con noradrenalina. Sin embargo, se debe enfatizar que estos pacientes presentaban una marcada disminucin de la presin arterial. El principal mecanismo de la mejora de la funcin renal en dichos estudios, es el aumento de la presin de perfusin a un nivel apropiado. Los efectos de noradrenalina sobre el lecho esplcnico han sido inconsistentes (tabla N4). Marik report efectos benficos de noradrenalina sobre la oxigenacin esplcnica en pacientes spticos, en comparacin a dopamina. En los pacientes tratados con noradrenalina encontr un aumento del pHi y ms bien, una disminucin de ste, con dopamina.
Tabla 4. Efecto de Noradrenalina sobre el flujo esplcnico o pH intramucoso.

Adrenalina Estimula principalmente a los receptores b adrenrgicos en bajas dosis (0.005-0,02 mg/kg/min), induciendo vasodilatacin perifrica y un aumento de la frecuencia y contractilidad cardaca. A medida que la dosis es aumentada, los efectos a adrenrgicos son ms prominentes, observndose un aumento en la resistencia vascular, en la presin sangunea y un efecto variable sobre el gasto cardaco, que depende de la capacidad del miocardio para mantener un volumen de eyeccin frente a una postcarga aumentada. Moran report un aumento en el DO2 y VO2 en pacientes con shock sptico, al ser tratados con 0.25 mg/kg/min de adrenalina. Estos efectos sistmicos tienen sin embargo, un comportamiento variable sobre la perfusin esplcnica, la que puede verse comprometida o beneficiada. Meier-Hellmann compar el efecto de la combinacin dobutaminanoradrenalina frente a adrenalina sola en sepsis. Observ una disminucin de la saturacin venosa supraheptica sugerente de isquemia esplcnica, con adrenalina. Al cambiar el esquema biasociado a adrenalina sola, titulada hasta obtener la misma PAM, sta disminuy la perfusin esplcnica. Levy confirm los hallazgos descritos en un estudio aleatorio. Observ un aumento en los niveles de lactato y una disminucin del pHi, al agregar adrenalina a pacientes en shock sptico que no respondieron a volumen ms dopamina. Esto se corrigi al cambiar a la combinacin de noradrenalina-dobutamina, sugiriendo un efecto deletreo de la adrenalina sobre la perfusin de la mucosa gstrica. Este grupo demostr tambin que la adicin de 5 mg/kg/min de dobutamina sobre adrenalina en el shock sptico, mejora selectivamente la perfusin de la mucosa gstrica

medida por laser doppler flujometra, sin modificar las variables hemodinmicas sistmicas.

Conclusiones De las experiencias anteriores, podra desprenderse que la mejora selectiva de la perfusin esplcnica con drogas vasoactivas en la sepsis, es clnicamente factible en algunas circunstancias. Drogas como dopexamina y dobutamina en bajas dosis tendran este potencial. Existen dudas acerca del efecto benfico o deletreo de dopamina o noradrenalina. Los resultados contradictorios con diversas catecolaminas, sugieren la necesidad de evaluar su efecto sobre la perfusin esplcnica con tcnicas como la tonometra en casos de shock sptico complejo. Ello con el fin de buscar la combinacin de drogas o de dosis que optimize el flujo esplcnico y evite efectos deletreos. La mejora en la perfusin de la mucosa gstrica y por ende de la mucosa intestinal, puede eventualmente transformarse en una meta de resucitacin apropiada en el paciente crtico. Esto podra tericamente prevenir las secuelas de la isquemia esplcnica en la sepsis como el aumento de permeabilidad y prdida de la funcin de barrera gastrointestinal con la consiguiente absorcin de mediadores proinflamatorios, los que podran perpetuar la falla multiorgnica. Esto no ha sido todava demostrado clnicamente, aunque es una hiptesis atractiva.

Lecturas recomendadas 1. Martinez J. El intestino; su papel en el paciente crtico y el concepto de traslocacin bacteriana. Rev Med Chile 1993; 121: 800- 810. 2. Lundgren O. Physiology of the intestinal circulation. En: Marston A, Bulkley GB, Fiddian Green RG, Haglund UH, eds. Splanchnic ischemia and multiple organ failure. Londres: Edward Arnold, 1989; 29- 40. 3. Bailey RW, Morris JB, Hamilton SR, Morris JB, Smith GW. The pathogenesis of non-occlusive ischaemic colitis. Ann Surg 1986, 203: 590- 599. 4. Fink M. Gastrointestinal mucosal injury in experimental models of shock, trauma

5.

6. 7. 8.

9. 10.

11.

12.

13.

14. 15.

16.

17.

and sepsis. Crit Care Med 1991; 19: 627- 641. Meier- Hellmann A, Reinhart K. Effects of catecholamines in regional perfusion and oxygenation in critically ill patients. Acta Anaesth Scand 1995; 39 (suppl 197): 239- 248. Gutierrez G, Brown S. Gastrointestinal tonometry: a monitor of regional dysoxia. New Horizons 1996; 4: 413- 419. Antonsson JB, Haglund UH. Gut intramucosal pH and intraluminal pO2 in a porcine model of peritonitis or haemorrhage. Gut 1995; 37: 791- 797. Vandermeer T, Wang H, Fink M. Endotoxinemia causes ileal mucosal acidosis in the absence of mucosal hypoxia in a normodynamic porcine model of shock. Crit Care Med 1995; 23: 1217- 1226. Haglund UH. Systemic mediators released from the gut in critical illness. Crit Care Med 1993; 21: S15- S18. Robert R, Chapelain B, Neliat G. different effects of Interleukin- 1 on reactivity of arterial vessels isolated from various vascular beds in the rabbit. Circ Shock 1993; 40: 139- 143. Dahn M, Lange P, Lobdell K, Hans B, Jacobs LA, Mitchell RA. Splanchnic and total body oxygen consumption differences in septic and injured patients. Surgery 1987; 101: 69- 80 Drazenovic R, Samsel R, Wylam M, Doerschuk CM , Schumacker PT. Regulation of perfused capillary density in canine intestinal mucosa during endotoxinemia. J Appl Physiol 1992; 72: 259- 265. Schumacker PT, Kazaglis J, Connolly HV, Samsel RW, Oconnor MF ,Umans JG. Systemic and gut O2 extraction during endotoxemia : Role of nitric oxide synthesis. Am J Resp Crit Care Med 1995; 151: 107-115. Vallet B, Lund N, Curtis SE, Kelly D, Cain SM. Gut and muscle tissue pO2 in endotoxemic dogs during shock and resuscitation. J Appl Physiol 1994; 76: 793- 800. Whitworth PW, Cryer HM, Garrisson RN, Baumgarten TE, Harris PD. Hypoperfusion of the intestinal microcirculation without decreased cardiac output during live Escherichia coli in rats. Circ Shock 1989; 27: 111- 122. Theuer CJ, Wilson MA, Steeb GD, Garrisson RN. Microvascular vasocontriction and mucosal hypoperfusion of the rat small intestine during bacteremia. Circ Shock 1993; 40: 61- 68. Kullmann R, Breull WR, Wassermann K, Konopatzki A. Blood flow redistribution by dopamine in the feline gastrointestinal tract. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1983; 323: 145-8.

18. Segal JM, Phang PT, Walley KR. Low dose dopamine hasttens onset of gut ischemia in a porcine model of hemorrhagic shock. J Appl Physiol 1992; 73: 1159- 1164. 19. Giraud GD, MacCannell KL. Decreased nutrient blood flow during dopamine and epinephrine- induced intestinal vasodilation. J Pharmacol Exp Ther 1984; 30: 214220. 20. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA 1994, 272: 1354-1357. 21. Maynard ND, Bihari DJ, Dalton RN, Smithies MN, Mason RC.Increasing splanchnic blood flow in the critically ill. Chest 1995;108:1648-1654. 22. Neviere R, Mathieu D, Chagnon JL, Lebleu N, Wattel F. The contrasting effects of dobutamine and dopamine on gastric mucosal perfusion in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1684- 1681. 23. Cheung PY, Barrington KJ, Pearson RJ, Bigam DL, Finner NN, Van Aerde JE. Systemic, pulmonary and mesenteric perfusion and oxygenation effects of dopamine and epinephrine. Am J Resp Crit Care Med 1997; 155: 32- 37. 24. Ruokonen E, Takala J, Kari A, Saxen H, Mertsola J, Hansen EJ. Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med 1993; 21: 1296- 1303. 25. Barneschi MG, Rossi R, Pieraccioli E,Girardi G, Novelli GP. Effect of dopexamine in splanchnic perfusion during surgery of the abdominal aorta. Minerva Anestesiol 1994; 60: 245- 252. 26. Cain SM, Curtis S. Systemic and regional uptake and lactate flux in endotoxic dogs resuscitated with dextran and dopexamine or dextran alone. Circ Shock 1992; 38: 173- 181. 27. Cain SM, Curtis S. Systemic and regional uptake and delivery and lactate flux in endotoxic dogs infused with dopexamine. Crit Care Med 1991; 19: 1552- 1560. 28. Smithies M, Yee Th, Jackson L, Beale R, Bihari D : Protecting the gut and the liver in the critically ill: Effects of Dopexamine. Crit Care Med 1994; 22: 789- 785. 29. Trinder TJ, Lavery GG, Fee JP, Lowry KG : Correction of splanchnic oxygen deficit in the intensive care unit: Dopexamine and colloid versus placebo. Anaesth Intensive Care 1995; 23: 178- 182. 30. Uusaro A, Ruokonen E, Takala J. Gastric mucosal pH does not reflect changes in splanchnic blood flow after cardiac surgery. Br J Anaesth 1995; 74: 149- 154. 31. Neviere R, Chagnon LJ, Vallet B. Gut oxygenation in endotoxemic pigs during shock and resuscitation. Intensive Care Med 1995; 21: S18 (Abst) 32. Gutierrez G, Clark C, Brown SD, Price K, Ortiz L, Nelson C : Effect of Dobutamine

33.

34.

35.

36.

37.

38. 39. 40.

on oxygen consumption and gastric mucosal pH in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 324-329. Neviere R, Chagnon JL, Mathieu D, Vallet B. Effects of Dobutamine and Dopamine on gastric mucosal blood flow in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: A446 (Abst). Reinelt H, Radermacher P, Fischer G, Geisser W, Wachter U, Wiedeck H, et al. Effects of a dobutamine-induced increase in splanchnic blood flow on hepatic metabolic activity in patients with septic shock. Anesthesiology 1997; 86: 818-824. Mousdale S, Clyburn PA, Mackie AM, Groves ND, Rosen M. Comparison of the effects of dopamine, dobutamine and dopexamine upon renal blood flow: A study in normal healthy volunteers. Br J Pharmacol 1988; 25: 555- 560. Meier Hellmann A, Specht M, Hannemann L, Hassel H, Bredle DL, Reinhart K. Splanchnic blood flow is greater in septic shock treated with norepinephrine than in severe sepsis. Intensive Care Med 1996; 22: 1354- 1359. Zhang H, Smail N, Cabral A, Rogiers P, Vincent JL. Effects of norepinephrine on regional blood flow and oxygen extraction capabilities during endotoxic shock. Am J Resp Crit care Med 1997; 155: 1965- 1971. Moran JL, O'Fathartaigh MS, Peisac AR. Epinephrine as an inotropic agent in septic shock. A dose-profile analysis. Crit Care Med 1993:21:70-77. Meier-Hellmann A, Reinhart K, Bredle D. Epinephrine impairs splanchnic perfusion in septic shock. Crit Care Med 1997: 25: 399-404. Levy B, Bollaert P-E, Luchelli JP, Sadoune L-O. Dobutamine improves the adequacy of gastric mucosal perfusion in epinephrine-treated septic shock. Crit Care Med 1997:25: 1649-1654.