ESTADISTICA PARA LOS CLNICOS. II.

INTRODUCCION Como indicamos en el captulo anterior, el inters de los clnicos cuando llevan a cabo una investigacin no se refiere tanto a la muestra de pacientes con la que trabajan, como a la poblacin de la que dicha muestra ha sido obtenida. Por supuesto, una informacin de buena calidad garantiza la validez interna del estudio. Pero, continuando con el ejemplo anterior, querramos inferir los valores de tensin arterial o la frecuencia de demencia en la poblacin de M laga sobre la base de nuestro conocimiento de la tensin arterial o la frecuencia de demencia en la muestra de sujetos que hemos estudiado. !n otras ocasiones lo que queremos establecer es si dos muestras pertenecen a la misma poblacin. !n este caso, lo que querramos establecer es si la muestra de sujetos con demencia pertenece a la misma poblacin de origen que la muestra de sujetos sin demencia en relacin a las cifras de tensin arterial. !s decir, queremos que los resultados obtenidos en nuestra"s muestra"s de trabajo nos permitan #inferir# los valores de la variable en la denominada poblacin de origen. $e esta manera consideramos que nuestra muestra es el mejor estimador del valor poblacional. $e nuevo debe recordarse que la estadstica inferencial slo puede aplicarse en el caso de que se ha%a procedido a un muestreo aleatorio de la poblacin, lo que nos permite garantizar que dicha muestra es representativa de la referida poblacin. !n !stadstica &nferencial e'isten dos apro'imaciones para estimar un par metro poblacional o valorar la pertenencia de dos muestras a la misma poblacin. (e trata del &ntervalo de Confianza % los test de )iptesis *+igura ,-*,,.-. INTERVALO DE CONFIANZA (i el muestreo ha sido aleatorio, nuestra muestra ser una de las / muestras de tama0o n que podramos obtener de la terica poblacin de origen. Cada una de dichas / muestras tendr su media,
x

. (eg1n el denominado #2eorema Central del

3mite#, la distribucin de las medias muestrales es una distribucin normal *tanto m s normal cuanto ma%or sea el tama0o de la muestra- que tiene como media, ,

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es decir, la media poblacional % como varianza,

, donde,

es la varianza

poblacional % n el n1mero de sujetos de la muestra. $ado que no conocemos

, ni

estar nunca a nuestro alcance conocerla, podremos estimarla mediante la varianza de nuestra muestra, s . !sta situacin se presenta tambin en el caso de proporciones, es decir, cuando nos referimos a variables cualitativas, donde la media es la frecuencia relativa, p *probabilidad de tener la caracterstica- % la varianza,
p (1 p )

. !n la figura 5 se muestra la distribucin de las medias muestrales

de una poblacin terica. 3a raiz cuadrada de la varianza de la distribucin de las

medias muestrales referida,

, es decir,

, se denomina error estandar

del estimador *de la media en este caso- % el producto, ,.67'

error asociado a la estimaci n error de m!estreo.

, se denomina

!n resumen, disponemos de una distribucin normal de las medias muestrales, donde conocemos, la media de nuestra muestra *de hecho es la 1nica a la que habitualmente tendremos acceso-, distribucin,
x

, % la desviacin estandar de la

. $esconocemos la media poblacional, , pero concocer este

par metro es precisamente nuestro problema. (i estandarizamos la variable medias muestrales con la frmula, Z =

x , transformaremos dicha variable en otra n

normal tipificada donde sabemos que la probabilidad de tener valores entre 8,.67 % 9,.67 es del 6:;, por lo que si nuestra media pertenece a la poblacin de referencia, la m 'ima distancia entre ella % la media poblacional, x , tomar como m 'imo valor absoluto ,.67 '

. $e aqu se puede deducir que con un nivel

de confianza del 6:;, el verdadero valor poblacional, , estar incluido en el

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intervalo e'presa<

x ,.67'

. !n general, la frmula del intervalo de confianza *&C- se

Par metro * - !stimador * - ? t,8 ". ' *error estandar del estimador-

donde,

es el valor del estadstico terico para el nivel de confianza elegido

*habitualmente, para un nivel de confianza del 6:; % dos colas, ,.67-. 3a frmula de los &C de una media % una proporcin son, respectivamente,

P( x t x+t ) = 1 1 2 n 1 2 n
t P( p 1 2 q p +t pp 1 2 n

q p ) =1 n

es decir, que tanto como p se encontrar n en un &C delimitado por los valores,

xt 1 2 n %
donde

t p 1 2

q p , respectivamente, con un nivel de confianza, n

1 ,

es el error tipo & que estamos dispuestos a aceptar al rechazar la hiptesis

nula de igualdad de ambas muestras. !'presado de otro modo, por cada cien muestras que tom ramos de la poblacin terica de la que hemos obtenido la nuestra, en el 6:; de ellas los valores de la variable aleatoria se encontraran dentre del &C que hemos calculado. 3a magnitud del estimador, la media o la proporcin de nuestra muestra, indican la importancia del efecto. $e hecho, hemos de considerar que si el muestreo ha sido aleatorio, el valor m s probable de la variable en la poblacin de origen es el que obtenemos en nuestra muestra. Por su parte, la amplitud del &C e'presa la cantidad de variabilidad o incertidumbre inherente a la estimaci=n *efecto del muestreo-. >n &C estrecho indicar que estamos siendo mu% precisos en nuestras estimaciones sobre el verdadero valor poblacional. >n &C ancho indicar escasa precisin. !n esta medida debemos recordar que todos los valores del &C son posibles *aunque lo ser n menos cuanto m s alejados estn del estimador puntual-, por lo que el clnico debe tenerlos todos en cuenta a la hora de tomar decisiones.
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@ste es el valor principal del uso del &C frente a los test dehiptesis, en la medida en que por este mtodo se nos proporciona un recorrido completo para ubicar el posible valor poblacional que es la medida de la variable que realmente nos interesa. !s decir, en realidad los clnicos estamos interesados en conocer la magnitud del efecto *cuanta % direccin- % no tanto en saber la probabilidad de que hallamos llegado a un resultado falso positivo *si podemos rechazar la hiptesis nula-. Al igual que los test de hiptesis, el &C se ve influido por el tama0o muestral, de manera que manteniendo las diferencias entre los grupos de comparacin, podemos ser m s precisos, es decir, estrechar los m rgenes del &C, aumentando el tama0o muestral. !sta situacin est relativamente limitada, de forma que a partir de ,BB8,:B casos, la disminucin del &C es bastante modesta aunque aumentemos de manera importante el tama0o muestral. !sta situacin no se presenta con los test de hiptesis, que nos permitiran encontrar significacin para diferencias mu% peque0as entre las muestras de comparacin simplemente aumentando el tama0o muestral todo lo que seamos capaces con nuestros recursos* 5-. Por otra parte, hemos de saber que cualquier estadstico tiene su error estandar % por tanto puede establecerse su &C. Por 1ltimo, si el &C no inclu%e el valor nulo * para diferencias, B, % para cocientes, ,-, puede rechazarse la hiptesis nula de pertenencia de las dos muestras que se comparan a la misma poblacin de origen con el riesgo de error alfa que hallamos establecido, es decir, ha% diferencia estadsticamente significativa con una pC B,B: si el &C es al 6:;. TEST DE "IPOTESIS 3os test de hiptesis son procedimientos de an lisis estadstico que nos permiten decidir sobre el valor de uno o m s par metros de una poblacin. )abitualmente la hiptesis estadstica se plantea como )iptesis nula *) B-, que suele consistir en la negacin de la hiptesis conceptual de la que partimos en nuestro estudio. (i en ejemplo referido hemos partido de un hiptesis de trabajo que considera la )2A como agente responsable del desarrollo de demencia, la hiptesis nula establece que no e'iste relacin entre ambos factoresD es decir, la presencia de
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)2A no conlleva ma%or probabilidad de padecer demencia. !sta situacin se representa como,
H 0 p*$-)2A = p*$- HTA p*$-)2A 8 p*$- HTA = B p*$-)2A =1 p*$- HTA

donde, p*$- HTA es la probabilidad de que desarrollen demencia los pacientes que no tienen )2A *prevalencia de demencia en normotensos- % p*$-)2A es la probabilidad de que desarrollen demencia aquellos que sujetos que tienen )2A *prevalencia de demencia en hipertensos-. A continuacin, llevamos a cabo la cuantificacin emprica, en nuestras muestras, de la frecuencia de demencia en el grupo de hipertensos % en el de normotensos. $ado que dichas muestras son la mejor apro'imacin a la poblacin de origen que tenemos, nos servir n para testar la hiptesis nula de partida. (i aportamos evidencia emprica suficiente como para refutarla, sin gran riesgo de equivocarnos, usualmente con probabilidad C :;, aceptaremos que la hiptesis de no diferencias puede ser rechazada % actuaremos como si efectivamente la )2A fuera responsable del desarrollo de demencia e intervendremos con tratamientos hipotensores en los pacientes hipertensos para tratar de evitar el desarrollo de demencia. $ado que trabajamos con una variable aleatoria, en nuestro caso con la tensin arterial, registrada en dos muestras, sujetos con demencia % sujetos sin ella, los valores medios de dicha tensin arterial *o la frecuencia de )2A si consideramos a la variable como dicotmica- no tienen que ser e'actamente iguales. &nevitablemente habr ciertas diferencias de tensin arterial entre ambas muestras, pero dichas diferencias pueden ser simplemente producto del azar del muestreo. 3a situacin es que si dichas diferencias en nuestras muestras son demasiado grandes para ser e'plicadas slo por dicho azar del muestreo, e'presado de otra manera, si la probabilidad de encontrar diferencias tan grandes es demasiado peque0a *habitualmente menor de B.B:D esta es la p que indica la significacin estadstica-, podremos asumir el rechazo de la hipotesis nula de igualdad de tensin arterial entre ambos grupos o pertenencia de ambas muestras a la misma poblacin de origen por lo que respecta a la tensin arterial.
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Para testar la probabilidad de encontrar los resultados empricos de nuestra muestra bajo la hiptesis nula de igualdad se utilizan los diferentes test estadsticos, cu%a estructura general es la siguiente<
valor estadstic o terico = valor observado valor poblaciona l error estandar del estimador

!n muchas ocasiones el valor poblacional hipottico es cero, con lo que se trata de comparar el valor observado con su error estandar. Como se ha indicado, si la probabilidad de obtener un valor *una diferencia o un cociente- tan grande como el encontrado es demasiado peque0a, podemos rechazar la hiptesis nula de igualdad. 3a probabilidad se busca en las tablas de distribucin terica en funcin del tipo de variables que ha%amos manejado. Actualmente podemos tener de forma autom tica dichos valores de probabilidad mediante los programas estadsticos disponibles para su uso en los modernos ordenadores personales. Ahora bien, siempre podemos equivocarnos. (i rechazamos la hiptesis nula, e'iste la posibilidad de que sea cierta, es decir, que no ha%a diferencias entre los grupos. !l error que se comete en este caso se denomina error ti#o I o ti#o al$a. Precisamente, los diferentes test estadsticos permiten conocer la magnitud de este tipo de error alfa. 2ambin, si no rechazamos la hiptesis nula, e'iste la posibilidad de que en realidad no sea cierta, es decir, que ha%a diferencias entre los grupos. !l error que se comete en este segundo caso se denomina error ti#o II o ti#o %eta. 3a potencia de un test estadstico, es decir su capacidad para detectar diferencias cuando realmente e'isten, es igual al valor ,8 beta. (i el error tipo beta es peque0o % ha% pocas posibilidades de no rechazar la hiptesis nula cuando no es cierta, decimos que el test es mu% potente. As mismo, se entiende que si somos mu% e'igentes para rechazar la hiptesis nula *establecemos un error alfa mu% peque0o-, aumentamos las posibilidades de no rechazarla cuando en realidad no es cierta *tendremos ma%or posibilidad de cometer un error beta-. Por el contrario si somos menos e'igentes con el error alfa, disminuimos el error beta % aumentamos la potencia del test estadstico para detectar diferencias. !n la tabla E se detallan las alternativas en la toma de decisiones de un test de hiptesis.
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3a otra forma de aumentar la potencia de un test estadstico es incrementando el tama0o muestral. (i nos fijamos en la forma como se calcula el valor del test estadstico, podemos apreciar que en el denominador se encuentra el error est ndar del estimador. Para su c lculo se utilizan la varianza % el tama0o muestral. Al final, el tama0o muestral se coloca en el numerador del test estadstico, con lo que si lo aumentamos de forma ilimitada, siempre obtendremos valores suficientemente altos de dicho estadstico como para permitirnos rechazar la hiptesis nula de igualdad. !sto nos recuerda, que con tama0os muestrales suficientemente grandes podemos encontrar diferencias estadsticamente significativas aunque las diferencias entre los grupos sean mu% peque0as. Por ello, es mu% importante en el dise0o de nuestros estudios establecer a priori el tama0o muestral necesario para llevar a cabo nuestro estudio, con las condiciones que se comentan a continuacin. C&LCULO DEL TA'A(O 'UESTRAL !l c lculo del tama0o muestral necesario para llevar a cabo un estudio debe hacerse en la fase de dise0o de ste, de forma que #a priori# podamos conocer los sujetos que hacen falta para su realizacin protegindonos de los errores debidos al azar del muestreo. !s importante recordar que la base terica para el c lculo del tama0o muestral slo es aplicable en el caso de que ha%amos realizado un muestreo aleatorio. !sta situacin slo se presenta en los estudios clnicos en los ensa%os clnicos controlados, en los que la asignacin de la intervencin se realiza de forma aleatorizada. 3os cuatro aspectos que debemos establecer para calcular el tama0o muestral son los siguientes< !stimacin de la frecuencia de ocurrencia del evento de inters, diferencia que le parece importante detectar al investigador % los errores alfa % beta que est dispuesto a aceptar*E-. (upongamos que queremos llevar a cabo un estudio sobre prevencin secundaria de mortalidad en pacientes con fibrilacin auricular crnica no valvular *facnv-, situacin que puede presentarse hasta en el ,:; de los pacientes con ictus trombtico*:,7-. !n este grupo de pacientes la tasa de mortalidad vascular anual
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puede ser del :;*!rror< Feference source not found, -. !sta tasa de mortalidad sera el evento que nos interesa prevenir en nuestro ejemplo. A continuacin necesitamos establecer la diferencia que nos parece importante conseguir con el tratamiento frente a lo que sucede en la historia natural de la enfermedad en este caso. Podemos querer reducir dicha tasa anual del :;, por ejemplo en un .:;, lo que significara un ,..:; como valor absoluto del porcentaje original, es decir, conseguir que en los sujetos tratados la tasa de mortalidad fuera slo del 5.G:;. !sta sera la diferencia que le parece importante al investigador. Pueden tomarse otros valores, pero siempre deben estar guiados por el #sentido com1n# de los investigadores % el conocimiento de la literatura que trata sobre el tema. $iferencias ma%ores pueden no tener sentido porque nunca se conseguir n con el tratamiento que usemos *anticoagulacin, antiagregacin- % menores tampoco porque aunque se consiguiera obtener la significacin estadstica deseada, sta podra carecer de la relevancia clnica adecuada, especialmente si consideramos los efectos adversos graves. A continuacin debemos establecer los errores alfa % beta que estamos dispuestos a aceptar. !l primero, la tasa de falsos positivos suele establecerse en un valor de B.B: % el segundo, la de falsos negativos en un B.,B8B..B. Por 1ltimo, si aplicamos la frmula correspondiente a esta situacin, podemos obtener el tama0o muestral necesario<

.*JI + JH- . p*, pn= *pB p,- .

donde n es el n1mero de sujetos que se necesitan por cada grupo de intervencinD J % J son los valores de la distribucin normal estandarizada *puntuaciones Jpara las probabilidades de errores alfa % beta elegidosD en este caso, para un error de B.B:, JK,.67, % para un error de B.,B, JK,..L, % la suma, *J9J-.K,B.:D po es la probabilidad de muerte en el grupo control, tratado con placebo en nuestro ejemplo *B.B:BB- % p, la probabilidad de muerte que esperamos tener para el grupo
p= *pB + p,. .

tratado con anticoagulantes o antiagregantes *B.B5G:-D %

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Mecesitaramos entonces, .6EB por cada grupo de intervencin. (i partiramos de la

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idea de que el tratamiento anticoagulante o antiagregante es claramente mejor que el placebo *pruebas para una cola-, los valores J % J seran algo inferiores *,,7E % B.LE-, *J9J-.K7.,:, % slo necesitaramos ,G.. sujetos en cada grupo. A estas cifras suele a0adirse un ,B; de sujetos para compensar las posibles prdidas de seguimiento. 3os problemas que pueden presentarse si no se dispone del n1mero de sujetos necesario se intentan resolver de varias maneras. Por ejemplo, ampliando al m 'imo el periodo de reclutamiento los conseguiraD si se trata de un ensa%o clnico, no es recomendable que ste se superior a los 5 a0os. 3as cosas cambian mucho en ese tiempo % por otra parte. 2ambin se puede intentar recabar la colaboracin de otros centros. Ntra opcin es no ser demasiado e'igente en los criterios de seleccin de los pacientesD con ello se consigue tambin mejorar la generalizabilidad de los resultados, pero a costa de disminuir el impacto de la intervencin, dado que se hace m s difcil delimitar bien las caractersticas de los indivduos que se van a beneficiar de la intervencin.

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Figura 1. Estadstica inferencial.

O '!estreo) Permite a#licar la estad*stica in$erencial. O Estad*stica In$erencial+ #ermite ,acer in$erencias so%re
los -alores #o%lacionales)

P Estima los #ar.metros #o%lacionales conociendo los estad*sticos m!estrales. P E-al!a si dos m!estras #ertenecen a la misma #o%laci n.

O '/todos de in$erencia)
P Inter-alo de con$ian0a. P Test de "i# tesis.

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frec.

Q muestras

1- 95%
/2 2,5% /2 2.5%

1.96

(0)

+1.96

xi N ( , 2 n)
Distri%!ci n em#*rica

tipificando

x N (0,1) n
Distri%!ci n estandari0ada

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1I1LIO2RAFA

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, .8 Altman $R. Practical (tatistics for Medical Fesearch. 3ondon<Chapman and )all, ,66,. . .8 Armitage P, 4err% R. (tatistical Methods in Medical Fesearch. 5 rd ed. N'ford<4lac/Sell (cientific Publications, ,66E. 5 .8 Rardner MT % Altman $R. &ntervalos de confianza % no valores p< !stimacin en vez de pruebas de hiptesis. 4ol Nf (anit Panam ,665D,,E<:578:E6. E.8 3ede F, Carroli R, Alarcn M. !l tama0o muestral en la investigacin clnica< Ucu ntos pacientes es necesario incluir en un estudioV. (inop Nbst Rin ,66.D56<.E,8.:E. : .8 Wolf PA, $aSber 2F, 2homas ! Tr, Qannel W4. !pidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and ris/ of stro/e< 2he Famingham stud%. Meurolog% ,6GLD.L<6G586GG. 7 .8 (herman $R, )art FR, !aston T$. 2he secondar% prevention of stro/e in patients Sith atrial fibrillation. Arch Meurol ,6L7DE5<7L8GB. G .8 Cerebral embolism 2as/ +orce. Cardiogenic brain embolism, second report. Arch Meurol ,6L6DE7<G.G8GE5.