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1 Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacolog a Octubre 2012

!O"MO#$% %E&U$'E%
'as (ormonas se)uales son sustancias *u micas segregadas principalmente por las gnadas+ tanto ovarios ,estrgenos - progesterona. como test culos ,testosterona./ %u produccin - liberacin est regulada por el e0e (ipotlamo1(ipo2isario1gonadal/ 'a (ip2isis+ a trav3s de las gonadotropinas+ env a una se4al al ovario o al test culo para *ue produ5can - liberen al torrente sangu neo las (ormonas correspondientes/ 'os niveles de (ormonas se)uales var an de una persona a otra dependen de la etapa de la vida/ $ partir de la pubertad+ - (asta la menopausia+ las (ormonas 2emeninas regulan el ciclo menstrual/

E%6"O7E#O 8 9"O7E%6E"O#$/
El ovario tiene importantes 2unciones de gametog3nesis *ue se integran con su actividad (ormonal/ En la pubertad inicia una 2uncin c clica llamada ciclo menstrual por los episodios regulares de (emorragia *ue son su mani2estacin ms obvia+ - :0 a ;0 a4os despu3s de0a de responder a las gonadotropinas secretadas por la (ip2isis anterior - desaparece la (emorragia (abitual *ue se presenta en cada ciclo+ a lo *ue se denomina menopausia/ Control neuroendocrino del ciclo menstrual/ El ciclo menstrual es controlado por una cascada neuroendocrina en la *ue participa el e0e (ipotlamo < (ip2isis < ovario/ Un =relo0 biolgico> en el (ipotlamo emite descargas a int3rvalos *ue coinciden con la liberacin de la (ormona liberadora de gonadotropina+ 7n"!+ en la vasculatura porta (ipotlamo1(ip2isis/ 'a 2recuencia de los pulsos de 7n"! var a con las 2ases del ciclo menstrual/ 'a 7n"! act?a a nivel de las c3lulas gonadotrpicas de la (ip2isis estimulando la liberacin de la (ormona luteini5ante+ '!+ - la (ormona 2ol culo estimulante+ F%!+ las cuales regulan el crecimiento la maduracin del 2ol culo de 7raa2 en el ovario - la produccin de estrgeno - progesterona por dic(a glndula+ estas ?ltimas act?an regulando su s ntesis ,retroalimentacin. en (ip2isis e (ipotlamo/ 'a liberacin de 7n"! es intermitente - por ello la secrecin de '! - F%! es pulstil/ 'a 2recuencia de los pulsos depende de un relo0 del sistema nervioso llamado generador de pulsos de 7n"! del (ipotlamo+ pero la cantidad de gonadotropina liberada en cada pulso es controlada en gran medida por las acciones de los estrgenos - progesterona en la (ip2isis/ 'a naturale5a pulstil intermitente de la liberacin de (ormonas es 2undamental para conservar los ciclos ovulatorios menstruales normales/ 'os niveles promedio de '! son seme0antes durante la 2ase temprana ,2olicular o proli2erativa. - tard a ,lute nica o secretoria. del ciclo+ pero la 2recuencia - la amplitud de los pulsos son di2erentes/ En la 2ase 2olicular temprana del ciclo el generador de pulsos emite descargas de actividad neuronal *ue coinciden con los pulsos de la secrecin de 7n"!+ lo cual propicia la liberacin pulstil de '! - F%! en la (ip2isis/ 'a F%! en particular origina la maduracin del 2ol culo de 7raa2 - su secrecin de estrgenos ,por c3lulas de la teca - granulosa./ 'os estrgenos act?an in(ibiendo la (ip2isis originando una disminucin de la liberacin de '! - F%!/ $ mitad del ciclo el estradiol s3rico aumenta - de0a de in(ibir la liberacin de gonadotropinas+ e0erciendo un e2ecto positivo breve desencadenando el incremento preovulatorio de '! - F%!/ Este incremento de gonadotropinas estimula la rotura del 2ol culo - la liberacin del vulo/ El 2ol culo roto se trans2orma en el cuerpo amarillo *ue producir grandes cantidades de progesterona - cantidades menores de estrgeno+ ba0o la in2luencia de la '! en la segunda mitad del ciclo/ %i no ocurre un embara5o+ el cuerpo amarillo de0a de 2uncionar+ disminu-en los niveles de estrgeno - progesterona aparece la menstruacin/ $l disminuir los niveles de estrgeno - progesterona+ el generador de pulsos

2 cambian su 2uncin - comien5a un per2il de emisin de est mulos caracter sticos de la 2ase 2olicular+ se rea0usta topo el sistema - aparece un nuevo ciclo ovrico/ 'os cambios c clicos en la produccin de estrgeno - progesterona por los ovarios regulan cambios correspondientes en las trompas de Falopio+ ?tero+ cuello uterino - vagina/ 6ales cambios preparan al ?tero para la implantacin del (uevo en caso de *ue la mu0er se embarace+ si esto no ocurre el endometrio se desprende en 2orma de menstruo/ El estrgeno - la progesterona son (ormonas endgenas *ue tienen innumerables acciones 2isiolgicas/ %u empleo terap3utico re2le0a la e)tensin de sus actividades/ 'os usos ms comunes de los estrgenos - progestgenos inclu-en la terapia de reempla5o (ormonal en pacientes menopusicas - la anticoncepcin (ormonal en mu0eres/

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Diversos compuestos+ esteroideos - no esteroideos+ poseen actividad estrog3nica/ Estrgenos naturales@ El 1AB1estradiol es el estrgeno natural ms potente en los (umanos - le siguen en importancia estrona - estriol/ Otra de las 2uentes naturales de sustancias estrog3nicas es el caballo semental ,*ue libera ms de estas (ormonas por orina *ue la -egua o la mu0er embara5ada+ de donde pueden recuperarse para 2ines medicinales.+ estos estrgeno e*uinos+ conocidos como estrgenos con0ugados+ son@ e*uilina - e*uilenina/ Estrgenos sint3ticos@ en los cuales se (an reali5ado una gran diversidad de modi2icaciones *u micas a los estrgenos naturales@ etinilestradiol ,principal componente de los anticonceptivos orales combinados.+ mestranol+ *uinestrol/ 'os estrgenos sint3ticos tienen ma-or e2icacia por v a oral *ue los preparados naturales/ $simismo+ e)isten compuestos sint3ticos no esteroideos con actividad estrog3nica@ dienestrol+ dietilestilbestrol+ ben5estrol+ (e)estrol+ metestrol+ metalenestril clorotrianiseno/ Mecanismo de accin/ 'os estrgenos e0ercen su e2ecto por interaccin con receptores miembros de la super2amilia de receptores nucleares/ E)isten dos tipos de receptores C - B+ *ue muestran di2erentes distribuciones en te0idos - e2ectos reguladores en diversos tipos de genes/ El receptor C se e)presa ms abundantemente en el aparato reproductor de la mu0er+ - tambi3n en la mama+ (ipotlamo+ endotelio - m?sculo liso vascular/ El receptor B se e)presa predominantemente el prstata - ovarios+ - en menor proporcin en pulmones+ enc32alo+ (uesos - vasos/ Muc(as c3lulas e)presan ambos receptores/ Una ve5 *ue el estrgeno penetra en la c3lula por di2usin pasiva a trav3s de la membrana plasmtica+ la (ormona se liga a un receptor estrog3nico en el n?cleo/ Dic(o receptor se encuentra en 2orma de monmero inactivo unido a prote nas de c(o*ue t3rmico+ una ve5 *ue el estrgeno se liga a 3l+ ocurre un cambio con2ormacional del receptor - se disocian las prote nas de c(o*ue t3rmico con posterior dimeri5acin del receptor+ *ue aumenta la a2inidad - la rapide5 de unin del receptor al $D#+ espec 2icamente a elementos de respuesta estrog3nica ,E"E. situados en regiones promotoras de genes destinatarios/ Estas acciones genmicas toman de (oras a d as para *ue el e2ecto se observe $simismo e)isten e2ectos rpidos *ue no re*uieren activacin gen3tica+ *ue se inician a nivel de la membrana o citoplasma ,a trav3s de la unin a receptores de membrana o receptores citoplasmticos. dando como resultado acciones por lo general rpidas observables en segundos o minutosD estas acciones pueden tener ob0etivos tanto citoplasmticos como nucleares+ - por lo general implican modi2icaciones de mediadores de se4ali5acin/

3 $cciones@

En el desarrollo@ Ocasionan cambios puberales en ni4as - la aparicin de caracter sticas se)uales secundarias/ Estimulan el crecimiento - desarrollo de vagina+ ?tero - trompas de Falopio+ contribu-en al aumento del tama4o de las mamas+ contribu-en al modelamiento del contorno corporal+ causan aceleracin del crecimiento puberal de (uesos largos - el posterior cierre de las ep 2isis+ estimula la proli2eracin del vello a)ilar - p?bico+ etc/ E2ectos c clicos en el aparato reproductor@ o Estimulan la secrecin de glndulas vaginales/ o Entensi2ican la cantidad de moco cervical - su contenido ( drico+ para 2acilitar la penetracin del espermato5oide a trav3s del cuello uterino/ o Endometrio@ 'uego de la menstruacin el estrgeno comien5a la reconstruccin del endometrio estimulando la proli2eracin - di2erenciacin del endometrio ,el endometrio proli2era+ se vasculari5a+ aumenta de espesor - las glndulas se (ipertro2ian./ Enduce la accin del receptor de progesterona ,en endometrio - otros te0idos.+ permitiendo a las c3lulas reaccionar a esta en la segunda 2ase del ciclo/ 'a e)posicin continua a estrgenos durante tiempo prolongado produce (iperplasia del endometrio+ *ue puede vincularse con (emorragia uterina anormal/ o $umentan la contractilidad de los m?sculos de la trompa/ o Estimulan las contracciones r tmicas del miometrio/ E2ectos sobre la (ip2isis@ o En(iben la secrecin de F%!/ o Estimulan la liberacin de '!/ o $ dosis altas in(iben la secrecin de todas las gonadotro2inas/ o En(iben la secrecin de la prolactina (ipo2isiaria ,a dosis altas./ !ueso@ o "egulan de manera directa a los osteoblastos e incrementan la s ntesis de colgeno tipo E+ osteocalcina+ osteopontina+ osteonectina+ 2os2atasa alcalina - otros marcadores propios de osteoblastos di2erenciados/ o 9rolongan la supervivencia de los osteocitos al in(ibir su apoptosis/ o Disminu-en el n?mero - actividad de los osteoclastos ,principal e2ecto en (ueso./ o En2lu-en en el crecimiento de los (uesos - el cierre de las ep 2isis ,en ambos se)os. Carbo(idratos@ #o tiene grandes e2ectos/ Disminu-e levemente los niveles de glucosa e insulina en a-unas/ 9ueden disminuir o alterar la tolerancia a la glucosa ,este e2ecto no se observa con los preparados actuales *ue poseen dosis ba0as de estrgenos. ' pidos@ Encrementan levemente los niveles s3ricos de triglic3ridos - reducen los niveles s3ricos totales de colesterol/ $umentan los niveles de !D' - disminu-en los de 'D'/ 9rote nas@ modi2ican muc(as prote nas s3ricas o Encrementan los niveles plasmticos de globulinas ligadoras de cortisol+ de tiro)ina - de (ormonas se)uales/ o 9roducen un pe*ue4o aumento en los 2actores de coagulacin ,EE+ FEE+ E&+ & - &EE. disminu-en los niveles de 2actores de anticoagulacin ,prote na C - %+ antitrombina EEE.+ aumentando la coagulabilidad de la sangre Gilis@ $lteran la composicin de la bilis@ incrementan la secrecin de colesterol - disminu-en la de cidos biliares+ esto (ace *ue aumente la saturacin de bilis con colesterol - posiblemente sea el mecanismo por el cual aumenta la incidencia calculog3nesis vesicular en algunas mu0eres *ue reciben estrgenos/ 'a disminucin de la s ntesis de cidos biliares puede contribuir a la menor incidencia de cncer de colon en mu0eres *ue lo reciben/ Otros e2ectos@ la administracin por tiempo prolongado se acompa4a de@ o Disminucin de los niveles de renina plasmtica+ EC$ - endotelina 1+ - disminucin de la e)presin del receptor $61 de angiotensina EE/ Estos cambios estimulan la vasodilatacin/ o $ctivan la proli2eracin de c3lulas endoteliales e in(iben la proli2eracin del m?sculo liso en vasos/ o Facilita el paso de l *uido del espacio intravascular al espacio e)tracelular 2avoreciendo la produccin de edema/ 'a disminucin resultante del volumen circulante causan retencin compensatoria de agua - sodio por el ri4n/ o Enducen la s ntesis de receptores para estrgenos - progesterona/

4 Farmacocin3tica/ %e disponen de diversos estrgenos para administracin oral+ intramuscular+ transd3rmica tpica/ $simismo se cuenta con preparados en la 2orma de estrgeno solo o en combinacin con un progestgeno/ Dada su naturale5a lipo2 lica+ por lo general su absorcin es satis2actoria/ 'a administracin oral es 2recuente - en ella se utili5an estradiol+ estrgenos con0ugados+ 3steres de estrona - etinilestradiol/ En el caso del estradiol se deben utili5ar grandes dosis por*ue su biodisponibilidad absoluta es pe*ue4a debido al e)tenso metabolismo (eptico de primer paso/ En el caso del etinilestradiol la sustitucin del etinilo en posicin C1A in(ibe el metabolismo (eptico de primer paso teniendo una ma-or biodisponibilidad/ 'a administracin de estradiol en parc(es transd3rmicos permite la liberacin lenta - sostenida de la (ormona+ alcan5ndose concentraciones ms constantes en la sangre/ 'os preparados de estradiol en crema o gel se aplican en muslo o pantorrilla - bra5o respectivamente/ 'a v a transd3rmica a menudo no alteran la s ntesis de prote nas a nivel (eptico+ ni el per2il lip dico/ 9ara la aplicacin tpica en la vagina ,crema. se dispone de preparados de estradiol - estrgeno con0ugado/ 9ara la administracin intramuscular se dispone de 3steres de estradiol en suspensin acuosa u oleosa ,depsito.@ cipionato+ propionato+ valerato 2os2ato de estradiol/ El estradiol+ etinilestradiol - otros estrgenos se ligan e)tensamente a prote nas plasmticas/ El estradiol - otros estrgenos naturales se unen a la globulina ligadora de (ormonas se)uales ,%!G7.+ - en grado menor a la alb?mina/ El etinilestradiol se liga ampliamente a la alb?mina s3rica pero no a la %!G7/ 'os estrgenos no unidos a prote nas se distribu-en de manera rpida - e)tensa+ - son lo *ue tienen actividad biolgica/ El estradiol su2re rpido metabolismo (eptico+ - su vida media plasmtica es corta ,minutos.D el estradiol se trans2orma principalmente en estrona+ - esta ?ltima en estriol ,principal metabolito en la orina. - sus derivados (idro)ilados ,(idro)iestrona e (idro)iestriol. en metabolitos con0ugados *ue se e)cretan por la bilis/ El etinilestradiol es eliminado con lentitud por*ue su metabolismo (eptico es menor+ con una vida media de eliminacin de 1: a 2A (oras/ 'os estrgenos son ob0eto de circulacin entero(eptica@ son con0ugados en ( gado+ secretados por la bilis llegando a intestino donde su2ren un proceso de (idrlisis ,en gran parte por en5imas bacterianas. - 2inalmente son reabsorbidos/ E2ectos adversos@

'as nuseas - vmitos constitu-en una reaccin inicial a la estrogenoterapia+ *ue tiende a desaparecer con el uso continuo - pueden aminorarse si se ingiere 0unto con los alimentos o antes de dormir/ 9l3tora+ (ipersensibilidad - edema de mama ,pueden disminuir al disminuir la dosis./ 9ueden ocasionar migra4a intensa/ 9ueden reactivar o e)acerbar la endometriosis/ 9or lo general tienen e2ectos 2avorables en el per2il de lipoprote nas plasmticas+ pero pueden producir elevacin de los niveles s3ricos de triglic3ridos ,en 2orma leve./ Encrementan los niveles de colesterol en la bilis+ aumentando el riesgo relativo de en2ermedad vesicular/ Encrementan el riesgo de en2ermedad tromboemblica ,tanto en mu0eres sanas+ como en a*uellas *ue tienen una en2ermedad cardiovascular pree)istente./ El uso de estrgenos durante el embara5o incrementa la incidencia de adenocarcinoma vaginal cervicouterino en la descendencia 2emeninaD tambi3n incrementa la incidencia de anormalidades no cancerosas en los genitales de la descendencia masculina - 2emenina/ El uso de estrgenos sin antagonismo+ para la terapia de reempla5o (ormonal en la menopausia+ incrementa de H a 1H veces el riesgo de carcinoma endometrialD este incremento del riesgo se puede evitar si 0unto con el estrgeno se administra un progestgeno ,estrgeno con antagonismo./ El v nculo entre el uso de estrgenos o estrgenoIprogestgeno - el cncer de mama sigue siendo un tema de debate/ %e (a demostrado incremento en el riesgo de cncer de mama con el

5 uso de la combinacin estrgenoIprogestgeno siendo este riesgo asociado probablemente al componente progestacional/ $plicaciones terap3uticas@ 'as dos principales indicaciones de los estrgenos son@ $nticoncepcin+ como componente de anticonceptivos orales combinados ,ver ms adelante en anticonceptivos (ormonales. - como terapia de reempla5o (ormonal ,6"!. en la postmenopausia+ en donde producen alivio de los s ntomas vasomotores+ previenen 2racturas seas+ alivian la se*uedad vaginal - previenen la atro2ia de la v a urogenital/ %e recomienda 6"! a base de estrgenoIprogestgeno para a*uellas pacientes *ue tienen ?tero ,el progestgeno limita la (iperplasia endometrial inducida por el estrgeno - disminu-e de manera notoria el riesgo de cncer de endometrio.+ - estrgeno solo en a*uellas en *uienes (a sido e)tirpado el ?tero+ evitando los e2ectos adversos de los progestgenos ,ver ms adelante./ Otros usos@ (ipogonadismo 2emenino/ 9recauciones@ J #eoplasias dependientes de (ormonas ,carcinoma de endometrio+ carcinoma mamario o con alto riesgo de este./ !emorragia genital de causa desconocida En2ermedad (eptica grave o de ves cula biliar $ntecedente de tromboembolismo !bito tab*uico intenso ,K1H cigarrillos al d a.

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MODU'$DO"E% %E'EC6EFO% DE' "ECE96O" DE E%6"O7E#O% ,%E"MLs.


'os %E"MLs son compuestos con acciones (istoselectivas+ act?an como agonistas estrog3nicos en determinados te0idos - al mismo tiempo como antagonista en otros/ Desde el punto de vista 2armacolgico+ con ellos se busca producir acciones estrog3nicas bene2iciosas en algunos te0idos+ como (ueso+ enc32alo e ( gado+ durante la terapia de reempla5o (ormonal en postmenopusicas+ pero tienen actividad antagonista en te0idos+ como mama - endometrio+ en los cuales las acciones estrog3nicas pudieran ser da4inas ,carcinog3nesis./ Dentro de esta categor a se encuentra el 6amo)i2eno ,utili5ado para el tratamiento del cncer de mama. - el "alo)i2eno ,utili5ado en la prevencin - tratamiento de la osteoporosis./ 6$MO&EFE#O/ Farmacocin3tica@ $dministracin oral/ Fida media prolongada ,(asta 11 d as./ Metabolismo (eptico@ trans2ormado en metabolitos activos/ E)crecin@ (eces+ en 2orma de con0ugados del metabolito desaminado/ E2ectos@ < En(ibe la proli2eracin de c3lulas cancer genas de mama+ disminu-endo su n?mero - tama4o/ < Estimula la proli2eracin de c3lulas endometriales+ produciendo engrosamiento del mismo < En(ibe la resorcin sea+ por lo *ue no incrementa el riesgo de 2ractura/ < Disminu-e los niveles de colesterol total - 'D'D no aumenta !D' ni triglic3ridos/ E2ectos adversos@ < $umenta de 2 a : veces el riesgo relativo de trombosis venosa pro2unda - embolia pulmonar - se incrementa 2 veces el riesgo de carcinoma endometrial/ < Otros@ boc(ornos+ cataratas+ nuseas/ $plicaciones terap3uticas@ Cncer de mama "$'O&EFE#O/ Es un modulador selectivo de receptores estrog3nicos en el (ueso+ utili5ado en la prevencin de la osteoporosis de la menopausia/

6 Farmacocin3tica@ $dministracin oral+ rpida absorcin+ ba0a biodisponibilidad ,2M./ Fida media@ 2N (oras/ Metabolismo (eptico@ glucuroni5acin/ E)crecin@ (eces/ E2ectos@ < En(ibe la resorcin sea/ < Disminu-e los niveles de colesterol total - 'D'+ pero no aumenta !D'/ < #o origina proli2eracin ni engrosamiento de endometrio/ < E2ecto antiproli2erativo en algunos tumores mamarios *ue tienen receptores de estrgenos/ < #o corrige e2ectos vasomotores propios de la menopausia E2ectos adversos@ < Goc(ornos+ calambres en e)tremidades < $umenta el riesgo de trombosis venosa pro2unda - embolia pulmonar $plicaciones terap3uticas@ Osteoporosis

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%e di2erencian de los %E"MLs en *ue son antagonistas puros en todos los te0idos/ Farmacocin3tica Clomi2eno@ Guena absorcin oral/ E)crecin@ (eces -+ en menor proporcin+ por orina/ Fida media H1A d as/ Fulvestrant@ $dministracin EM una ve5 al mes ,depsito./ E)crecin@ (eces ,O0M./ E2ectos@ Clomi2eno@ $umenta tama4o de los ovarios/ Enduce la ovulacin en mu0eres con un e0e (ipotlamo1(ip2isis1ovario 2uncional - con produccin adecuada de estrgenos endgenos+ al aumentar los niveles de gonadotropinas+ principalmente F%!/ Fulvestrant@ Disminu-e proli2eracin de c3lulas cancer genas en mama/ E2ectos adversos@ Clomi2eno@ (iperestimulacin del ovario+ aumento de la incidencia de embara5os m?ltiples+ *uistes de ovario+ boc(ornos+ visin borrosa/ Fulvestrant@ Goc(ornos+ s ntomas 7E+ ce2alea+ dorsalgia+ 2aringitis/ $plicaciones terap3uticas@ < En2ertilidad en mu0eres anovulatorias ,clomi2eno. < Cncer de mama *ue no responde a tamo)i2eno ,2ulvestrant.

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9rogestgenos+ agentes progestacionales+ progestinas o gestgenos+ son las di2erentes denominaciones con las *ue (an sido conocidos a*uellos 2rmacos *ue tienen actividades biolgicas similares a las producidas por la progesterona/ 'os progestgenos inclu-en la progesterona natural+ los derivados 1A1aceto)iprogesterona en la serie de los pregnanos+ los derivados 1O1nortestosterona ,estranos - gonanos. - drospirenona ,derivado de la espironolactona./ Mecanismo de accin@ $ct?a a trav3s de receptores nucleares en 2orma similar a los estrgenos/ $dems se (an descritos cierto e2ectos no mediados por mecanismos genmicos+ en los *ue intervienen receptores de membrana/ 'a progesterona natural - los progestgenos sint3ticos adems pueden presentar e2ectos no dependientes del receptor de progesterona a nivel celular+ sino mediados a trav3s de otros receptores esteroideos como@ mineralocorticoide+ glucocorticoide+ androg3nico - estrog3nico/ 'os 1O nor derivados de la progesterona (an sido denominados progestgenos puros+ -a *ue casi e)clusivamente

7 se unen al receptor de progesterona - no a otros/ En contraste otros progestgenos derivados tambi3n de la progesterona pueden e0ercen actividad antiandrog3nica+ glucocorticoide - actividad antimineralocorticoide/ 'a seleccin de un progestgeno para terapia (ormonal - anticoncepcin debe necesariamente considerar todos sus e2ectos - no slo su accin progestgena ,ver tabla./ El conocer los di2erentes e2ectos de los progestgenos es 2undamental para la eleccin de una terapia a0ustada a la individualidad de cada paciente/ $cciones de la progesterona@

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Disminu-e la 2recuencia de los pulsos de 7n"!+ *ue constitu-e el principal mecanismo de accin de los anticonceptivos *ue contienen progestgenos/ Disminu-e la proli2eracin endometrial estimulada por estrgenos/ Estimula las secreciones epiteliales ,endometrio secretor. *ue son convenientes para la implantacin del blastocisto - la proli2eracin de los vasos sangu neos del endometrio/ 'a disminucin repentina de los niveles de progesterona al 2inal del ciclo son el 2actor determinante para *ue comience la menstruacin/ En2lu-e en las glndulas endocervicales (aciendo *ue el moco cervical sea escaso - viscoso+ lo *ue disminu-e la penetracin del espermato5oide/ Es mu- importante para la conservacin - evolucin del embara5o/ %uprime la menstruacin - la contractilidad uterina/ Enduce proli2eracin de acinos mamarios ,0unto con los estrgenos./ 'a progesterona pudiera ser la causante del ma-or riesgo de cncer mamario vinculado con el consumo de estrgenoIprogesterona en postmenopusicas/ $umenta la temperatura corporal basal/ 9rovoca una accin (ipert3rmica sobre el (ipotlamo+ lo *ue produce aumento de temperatura corporal en 0/H11PC+ $umenta los niveles de insulina ,basal - postprandial.+ pero normalmente no altera la tolerancia a glucosa ,con el uso a largo pla5o de norgestrel si puede ocurrir disminucin de la tolerancia a la glucosa./ Facilita el depsito de grasa+ aumenta 'D'+ por lo general no tiene e2ecto sobre !D'+ pero puede disminuir sus niveles levemente/ 'os 1O1norprogestgenos pueden tener e2ectos ms intensos en l pidos plasmticos por su accin androg3nica/ Disminu-e los e2ectos de la aldosterona en t?bulos renales con lo *ue disminu-e la reabsorcin de #aI *ue llega a intensi2icar la secrecin de mineralocorticoides en corte5a suprarrenal/ E2ecto (ipntico - depresor sobre %#C/

Farmacocin3tica@ $dministracin@ Oral ,la progesterona su2re intenso metabolismo (eptico de primer paso+ por lo *ue su biodisponibilidad absoluta es ba0aD los preparados sint3ticos tienen ma-or biodisponibilidad.+ intramuscular@ solucin oleosa+ gel vaginal+ dispositivo intrauterino de liberacin lenta/ $lta unin a prote nas ,O0M.@ alb?mina+ CG7 - %!G7 ,var a en cada compuesto./ 'a semivida de eliminacin de la progesterona es de H minutos+ los progestgenos sint3ticos tienen semividas ms largas/ Metabolismo (eptico/ E)crecin renal/

Clasi2icacin de los progestgenos/


DE"EF$DO% DE '$ 9"O7E%6E"O#$ 9"E7#$#O% $CE6E'$DO% M9$ Megestrol Ciproterona Clormadinona #O $CE6E'$DO% Didrogesterona Medrogestona #O"1 9"E7#$#O% $CE6E'$DO% #omegestrol DE"EF$DO% DE '$ 6E%6O%6E"O#$ E%6"$#O% #oretindrona #oretinodrel 'inestrenol #oretindrona Etonodiol 7O#$#O% #orgestrel 'evonorgestrel Desogestrel #orgestimato 7estodeno Etenogestrel Dienogest 6ibolona Drospirenona DE"EF$DO% DE '$ E%9E"O#O'$C6O#$

#O $CE6E'$DO% Demegestona 9romegestona 6rimegestona

E2ectos adversos/

9er2iles lip dicos des2avorables@ !D'+ sobretodo los de ma-or actividad androg3nica/

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$umento de la presin arterial/ $umento de incidencia de cncer mamario ,se re*uieren ms estudios./ $cn3+ (irsutismo - aumento de peso ,los preparados sint3ticos con accin androg3nica./

$plicaciones terap3uticas/ 'os dos usos ms 2recuentes de los progestgenos son como anticonceptivos+ solos o con un estrgeno+ - en combinacin con estrgeno como terapia de reempla5o (ormonal en postmenopusicas ,para disminuir el riesgo de aparicin de (iperplasia - carcinoma endometrial+ causados por la accin de estrgenos no contrarrestada./ 6ambi3n se usan para tratar metrorragias anormales en mu0eres sin alteraciones orgnicas primarias ,como 2ibromas o cncer.+ como apo-o en la 2ase lute nica para combatir la in2ertilidad - tambi3n el parto prematuro/ $dems se utili5a con 2ines diagnsticos+ para evaluar la secrecin de estrgenos - la reactividad del endometrio/ Cuando se utili5an solos a grandes dosis parenterales ,p/e/ acetato de medro)iprogesterona+ M9$.+ producen anovulacin - amenorrea prolongada+ siendo este tratamiento empleado en la dismenorrea - la endometriosis+ adems de su uso como anticonceptivo/

$#6ECO#CE96EFO% !O"MO#$'E%
'os anticonceptivos orales ,$CO. constitu-en uno de los 2rmacos ms utili5ados a nivel mundial+ constitu-endo un medio cmodo+ accesible - 2iable de anticoncepcin para la plani2icacin 2amiliar/ El ob0etivo de la utili5acin de los anticonceptivos (ormonales es evitar el embara5o en tres puntos de accin@ ovulacin+ 2ecundacin e implantacin/ 'os m3todos anticonceptivos (ormonales+ evitan la se4al de liberacin de (ormonas por la (ip2isis+ lo *ue produce@ Glo*ueo de la ovulacin@ - por este motivo no se produce la 2ecundacin - el embara5o/ El cuello del ?tero se (ace impenetrable al paso de los espermato5oides+ por*ue el moco cervical se (ace ms espeso/ $lteracin de la mucosa del endometrio+ *ue evitar a la implantacin en el caso de una (ipot3tica 2ecundacin/ 6ipos de preparados@ a/ Combinacin de estrgeno ,principalmente etinilestradiol. - progestgeno@ son los ms utili5ados/ $nticonceptivos orales@ o Mono2sicos@ en cada p ldora (a- cantidades 2i0as de estrgeno - progestgeno *ue deben ser ingeridas todos los d as por 21 d as+ seguidos de A d as de descanso 2armacolgico/ $lgunas presentaciones se e)penden con 2N p ldoras+ las ?ltimas A p ldoras contienen slo ingredientes inertes/ o Gi2sicos@ son secuencialesD en los primeros 1011; d as se emplea un estrgeno solo o asociado a una dosis pe*ue4a de gestgeno+ en los d as restantes ,(asta completar : semanas. aumenta la del gestgeno/ o 6ri2sicos@ son tambi3n secuenciales+ las dosis de estrgeno - gestgeno son distintas al inicio+ a la mitad - al 2inal del ciclo de tratamiento+ por tanto deben ser ingeridas en una secuencia espec 2ica/ 9reparados in-ectables ,de aplicacin EM./ 9arc(es/ $nillos vaginales/ b/ $nticonceptivos a base de progestgeno solo@ Oral ,noretindrona+ norgestrel./ Emplante subd3rmico ,nogestrel./ Entramuscular ,acetato de medro)iprogesterona./

10 c/ $nticonceptivos de emergencia ,levonorgestrel./

$#6ECO#CE96EFO% O"$'E% COMGE#$DO% ,$CO. E2ectos@

$parato reproductor@ %uprimen '! - F%!+ disminu-en la reactividad de la (ip2isis a 7n"!/ Deprimen la 2uncin ovrica+ in(ibiendo la ovulacin ,principal e2ecto./ Moco cervical espeso menos abundante lo *ue disminu-e la penetracin del espermato5oide/ Cambios en endometrio *ue lo (acen inadecuado para la implantacin+ cambios en la movilidad - secrecin de las trompas/ Mama@ Crecimiento mamario leve/ %upresin de la lactancia ,por e2ecto estrog3nico./ ! gado@ $umento de los 2actores FEE+ FEEE+ E& - &/ Disminucin de la antitrombina EEE/ Disminucin del 2lu0o de bilis/ $umentan la concentracin de colesterol en la bilis/ s ntesis de prote nas 2i0adoras de (ormonas tiroideas - glucocorticoides ,estrgenos./ %istema cardiovascular@ $umento del gasto card aco/ $umento de la presin arterial - aumento de la 2recuencia card aca/ Metabolismo@ Carbo(idratos@ $lteracin de la tolerancia a la glucosa@ incremento de los niveles de glicemia e insulina en a-unas - postprandial/ 'os $CO a dosis ba0as pueden me0orar sensibilidad a la insulinaD l pidos@ 67 - colesterol/ !D' 'D' ,estrgenos dosis altas./ 9rogestgenos@ e2ecto antagnico/ 9reparados combinados@ leve de 67/ 9iel@ $umento de la pigmentacin cutnea ,melasma./ $cn3 ,progestgenos con accin androg3nica./ Disminucin de la produccin de sebo - acn3 ,progestgenos con accin antiandrog3nica./

E2ectos adversos/ Muc(os de los e2ectos adversos *ue se observaban anteriormente con el uso de los $CO depend an de la dosis ,entre ellos e2ectos cardiovasculares@ !6$+ EM+ ECF+ trombosis - embolia venosa+ cncer de mama+ (epatocelular - cervicouterino+ - diversos e2ectos endocrinos metablicos./ $ctualmente se utili5an preparados con dosis ms ba0as de estrgenos *ue imponen menores riesgos sobre la salud de las mu0eres *ue los consumen *ue no tienen 2actores predisponentes/ 'eves@ Frecuentes+ por lo general transitorios #useas+ mastalgia+ (emorragia por privacin - edema ,relacionada con la dosis./ Cambios en las prote nas s3ricas - sobre la 2uncin endocrina ,tiroidea+ suprarrenal e (ipo2isaria./ Ce2alea leve+ a menudo transitoria/ 9uede empeorar los cuadros de migra4a/ Moderados@ 9ueden re*uerir suspender la administracin del $CO/ %angrado intermenstrual ,se observa ms a menudo en los preparados de progestgeno solo./ $umento de peso ,ms 2recuente con los preparados *ue contienen progestgenos con actividad androg3nica./ $umento de la pigmentacin cutnea ,por lo general reversible al suspender el tratamiento./ E)acerbacin del acn3+ (irsutismo ,por la actividad androg3nica de los progestgenos./ En estos casos se pre2iere preparados *ue contienen progestgenos con accin antiandrog3nica/ Dilatacin ureteral/ Gacteriuria ms 2recuente/ En2ecciones vaginales ,ms 2recuentes - ms di2 ciles de tratar en pacientes *ue reciben $CO./ $menorrea/ 7raves@ %on de ba0a incidencia/ 6rastornos vasculares@ o $umento del riesgo de en2ermedad venosa tromboemblica+ aumentando el riesgo en mu0eres con trastornos predisponentes ,estasis venosa+ alteracin de 2actores de coagulacin - antitrombina EEE./ Emportante determinar si (a- antecedente 2amiliar o antecedente de crisis

11 previas/ Este e2ecto parece estar relacionado con el componente estrog3nico/ 'a disminucin del 2lu0o sangu neo venoso+ la proli2eracin endotelial - el aumento de la coagulabilidad sangu nea contribu-en a la ma-or incidencia de trombosis/ o EM@ El uso de $CO se relaciona con un riesgo relativamente ma-or de EM en mu0eres obesas+ con antecedente de preclampsia e de !6$+ o *ue presentan (iperlipoproteinemia o diabetes/ El riesgo muc(o ma-or en 2umadoras/ Mecanismos implicados@ aceleracin de la aterog3nesis+ disminucin de la tolerancia a la glucosa+ !D'+ 'D' - ma-or agregacin pla*uetaria/ o "iesgo de ECF ,K:H a4os. 6rastornos gastrointestinales@ o Ectericia colestsica o $umento en la incidencia de en2ermedad sintomtica de la ves cula biliar@ colecistitis+ colangitis/ o $umento en la incidencia de adenomas (epticos o En2ermedad is*u3mica intestinal ,secundaria s trombosis de arterias - venas mesent3ricas. Depresin/ Cncer@ se (a vinculado el uso de $CO en mu0eres in2ectadas con F9! con un ma-or riesgo de cncer cervicouterino ,en mu0eres *ue (an utili5ado $CO por ms de H a4os./ Otros@ alopecia+ eritema multi2orme+ eritema nodoso - otros trastornos cutneos/ 'a ingesta de $CO durante el embara5o puede ocasionar teratogenia/

Gene2icios adicionales/

Disminu-en la incidencia de cncer de ovario - endometrial/ Disminu-en la incidencia de *uistes de ovario - en2ermedad 2ibro*u stica benigna de mama/ Gene2icios sobre la menstruacin@ menstruacin ms regular+ disminucin del sangrado menstrual ,- con ello previene posible anemia 2errop3nica.+ disminucin de la 2recuencia de dismenorrea/ Disminu-en la incidencia de en2ermedad in2lamatoria p3lvica - embara5os ectpicos/ $placa la endometriosis/ Me0or a del acn3 e (irsutismo ,preparados *ue contienen progestgenos con actividad antiandrog3nica+ como ciproterona+ drospirenona+ entre otros./

Contraindicaciones/ $bsolutas@ 9resencia o antecedente de en2ermedad tromboemblica+ en2ermedad cerebrovascular+ in2arto del miocardio+ arteriopat a coronaria o (iperlipidemia cong3nita/ Carcinoma+ identi2icado o sospec(oso+ de mama Carcinoma del aparato reproductor u otras neoplasias *ue dependan o reaccionen a (ormonas %angrado vaginal de etiolog a desconocida Embara5o identi2icado o sospec(ado 6umores de ( gado ,pasado o actual. - (epatopat as/ Mu0eres ma-ores de :H a4os *ue 2uman intensamente ,ms de 1H cigarrillos al d a. "elativas@ Migra4a !ipertensin arterial Diabetes $ntecedente de ictericia obstructiva del embara5o - vesiculopat as 9recauciones/

#o deben utili5arse para tratar la (emorragia vaginal de origen desconocido/ Deben evitarse o utili5arse con precaucin en@ (epatopat a+ asma+ eccema+ migra4a+ diabetes+ (ipertensin+ obesidad+ pacientes con antecedente de (bito tab*uico+ pacientes con insu2iciencia card aca 'os estrgenos pueden aumentar la velocidad de crecimiento de los 2ibromas/ 'os antimicrobianos pueden disminuir su e2icacia/ Enductores del sistema microsomal (eptico disminu-en su e2icacia/ "iesgo de EM ma-or en@ obesas+ preeclmpticas+ (ipertensas+ diab3ticas - 2umadoras/

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%e recomienda descartar coagulopat as antes de iniciar el tratamiento/

$#6ECOCE96EFO $ G$%E DE 9"O7E%6$7E#O %O'O/


$dministracin@ v a oral+ implante subcutneo e EM/ $cciones@ En(ibe la ovulacin ,Q0 a N0M./ Espesamiento del moco cervical , disminuyendo la penetracin de espermato5oides.+ de este e2ecto depende en gran medida su e2icacia/ $lteraciones en el endometrio *ue entorpecen la implantacin E2ectos adversos@ o %angrado intermenstrual - ce2alea ,ms 2recuentes.+ o Cambios en el nimo - peso ,aumento de peso.+ o !D' 'D'/ o Disminucin de la tolerancia a la glucosa ,reversible./ o Otros@ Mareos+ distensin abdominal+ acn3/ o Emplantes@ in2eccin+ irritacin local+ dolor/ Contraindicaciones@ o %angrado genital de etiolog a desconocida o !epatopat as benignas o cancerosas o Cncer de mama diagnosticado o sospec(ado/

$#6ECO#CE96EFO DE EME"7E#CE$/

$dministracin@ v a oral/ $cciones@ En(ibe o retrasa la ovulacin/ $ltera la receptividad del implante por parte del endometrio/ Enter2iere en 2unciones del cuerpo amarillo *ue conserva el embara5o/ $ltera transporte de espermato5oides+ vulo o embrin por las trompas/ E2ectos en la 2ecundacin/ E2ectiva si se administran en las primeras A2 (oras posteriores al coito+ aumentando la e2icacia mientras ms pronto se administre/ #o interrumpen el embara5o si -a (a ocurrido la implantacin/ E2ectos adversos@ o #useas - vmitos ,ms 2recuentes./ o Otros@ ce2alea+ mareos+ (ipersensibilidad mamaria+ clicos abdominales+ calambres/ Ms utili5ado@ levonosgestrel/

$#D"O7E#O%
En los seres (umanos el andrgeno ms importante *ue secretan los test culos es la testosterona/ En el (ombre OHM de la testosterona se sinteti5a en las c3lulas de 'e-dig - solo un HM en las glndulas suprarrenales/ 6ambi3n secretan pe*ue4as cantidades de otro andrgeno potente+ la di(idrotestosterona+ as como androstenediona - de(idroepiandrosterona+ *ue son andrgenos d3biles/ Un QHM de la testosterona circula unida a la %!G7+ el resto a la alb?minaD slo un 2M se mantiene libre - disponible para entrar a las c3lulas+ unirse a receptores intracelulares - e0ercer su accin/ En muc(os te0idos e2ectores ,piel+ prstata+ ves culas seminales - epid dimo. la testosterona se convierte en di(idrotestosterona ,principal andrgeno activo. por la accin de la C reductasaD tambi3n ocurre la conversin de testosterona a estradiol por la aromatasa o C891O en algunos te0idos ,adiposo+ (eptico+ (ipotlamo./ 'a principal v a de degradacin de la testosterona ocurre en el ( gado+ donde se trans2orma en sustancias inactivas+ como la androsterona - la etiocolanolona+ *ue luego se con0ugan - se e)cretan por orina/ $cciones de la testosterona

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9eriodo embrionario@ virili5an el tracto urogenital/ 9eriodo neonatal@ 2unciones del %#C/ 9ubertad@

13 $umento del tama4o testicular+ crecimiento del pene - aparicin de otros caracteres se)uales secundarios ,aparicin del vello p?bico+ a)ilar - barba+ tono de vo5 grave. o $umento de estatura+ aumento del desarrollo muscular+ o $umento de la secrecin de las glndulas sebceas+ engrosamiento de la piel/ o Estimulacin del crecimiento es*uel3tico - se acelera el cierre de las ep 2isis de (uesos largos/ J Estimulacin - mantenimiento de la actividad se)ual/ J Crecimiento de la prstata - ves culas seminales/ J E2ectos anablicos@ aumento de la masa corporal+ importante desarrollo muscular/ J E2ectos metablicos@ estimulan la secrecin renal de eritropo-etina+ disminu-en niveles de !D'+ etc/ Farmacocin3tica@
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$dministracin@ o Oral@ la testosterona por v a oral tiene buena absorcin+ pero su2re amplio metabolismo (eptico de 1er paso+ por lo *ue su biodisponibilidad es ba0a/ 'os andrgenos sint3ticos 1A C al*uilados son activos por v a oral/ o EM/ o 6ransd3rmica@ parc(es o geles cutneos para aplicacin en el escroto u otras 5onas de la piel/ Metabolismo (eptico/ E)crecin@ principalmente por orina/ 9reparados@ o Esteres de testosterona@ Enantato+ cipionato o undecanoato de testosterona/ o $ndrgenos al*uilados@ 'a adicin de un grupo al*uilo en la posicin 1A de la testosterona retrasa el metabolismo (eptico del compuesto+ en consecuencia los andrgenos 1A al*uilados tienen un e2ecto androg3nico cuando se administran por v a oral/ %u e2ecto androg3nico no es tan completo como el de la testosterona/ Causan (epatoto)icidad/ Entre ellos@ o)androlona+ estano5olol+ dana5ol+ 2luo)imesterona+ metiltestosterona/ o E)isten anlogos sint3ticos *ue poseen ms e2ectos anablicos *ue androg3nicos en comparacin con la testosterona natural/ Dic(os compuestos se denominan esteroides anablicos+ - casi todos son andrgenos 1A C al*uilados/ Estos (an ad*uirido gran popularidad entre los atletas en su intento por me0orar su rendimiento - entre (ombres para me0orar su apariencia 2 sica/

Usos@

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!ipogonadismo masculino ,se utili5an los 3steres de testosterona. Edema angioneurtico (ereditario@ entidad patolgica donde (a- de2iciencia del in(ibidor de C1 ,C1@ primer componente del complemento./ %e utili5an@ estano5olol - dana5ol+ *ue estimulan la s ntesis (eptica del in(ibidor de C1/ Uso como agentes anablicos prote nicos@ se (an usados 0unto con bebidas diet3ticas - e0ercicio en un intento de revertir la p3rdida de prote nas despu3s de traumatismos+ intervenciones *uir?rgicas e inmovili5acin prolongada+ - en pacientes con en2ermedades debilitantesD esta aplicacin es discutida+ incluso se plantea *ue es ine2ica5/ Una e)cepcin es el tratamiento de la emaciacin muscular vinculada con el %ED$+ *ue se acompa4a de (ipogonadismo/ $nemia@ anteriormente se utili5aban en el tratamiento de anemias resistentes a otros tratamientos/ 'a eritropo-etina recombinante (a sustituido en gran parte a los andrgenos+ para este propsito/ Osteoporosis@ se (an utili5ado en el tratamiento de la osteoporosis solos o 0unto a estrgenos/ $ctualmente los bis2os2onatos (an sustituido en gran parte a los andrgenos para este propsito/ Me0or a del rendimiento atl3tico@ El uso de esteroides anablicos por deportistas (a recibido atencin mundial+ -a *ue (an sido ob0eto de abuso - uso il cito/ %on utili5ados a dosis de 10 a 200 veces ma-ores a la produccin normal diaria+ aumentando la incidencia de e2ectos adversos/

E2ectos adversos/

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%upresin de la secrecin de gonadotropina disminu-e la testosterona endgena - la produccin de espermato5oides menor 2ertilidad ,pueden re*uerirse meses para recuperarse despu3s del cese del tratamiento./ $tro2ia testicular Mu0eres@ virili5acin@ agrandamiento del cl toris+ (irsutismo 2acial - corporal+ acn3+ vo5 gruesa/ Masculini5acin del 2eto 2emenino/ #i4os@ virili5acin+ cierre prematuro de ep 2isis+ suspensin del crecimiento lineal/ !epatoto)icidad@ Casi todos los andrgenos sint3ticos - agentes anablicos son esteroides con sustitucin 1A1al*uilo/ Estos suelen vincularse con dis2uncin (eptica ,dosis dependiente.+ ictericia colestsica ,*ue suele ser reversible.+ peliosis (eptica ,poco com?n.+ cncer (epatocelular ,raro. !D' 'D' ,1A C1al*uilados. 7inecomastia - eritrocitosis ,a dosis altas./ "etencin de #a - agua+ poco 2recuente+ pero debe vigilarse en pacientes con en2ermedad card aca - renal en *uienes (a- riesgo de edema peri23rico+ e)acerbacin de ECC+ etc/ !iperplasia prosttica ,en (ombres de edad avan5ada. E2ectos conductuales@ Erritabilidad - agresin/ Dependencia psicolgica/

Gibliogra2 a@ 1/ Flre5 R - col/ Farmacolog a !umana/ Suinta edicin/ Elsevier Masson/ 200N 2. 7oodman T 7ilman/ 'as bases 2armacolgicas de la terap3utica/ 12U edicin/ Mc7raV1!ill Enteramericana/ 2011/ 3. Wat5ung G/ Farmacolog a Gsica - Cl nica+ 11a/ Edicin/ Manual Moderno/ 200O/

4.

Goletin de la %ociedad C(ilena del Climaterio/ Fol O+ #o :+ Octubre 200;/

Octubre+ 2012