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Obstetricia Crtica

Eduardo Malvino - 2007

ENFERMEDADES HEPATICAS EN EL EMBARAZO


Introduccin Las enfermedades hepticas se presentan en menos de 0,1% de los embarazos (Schoor 1991). Entre aquellas afecciones que son especficas del mismo se encuentran: Hgado graso agudo Colestasis intra-heptica Sndrome HELLP Otras enfermedades agudas ajenas a la gestacin podrn surgir en cualquier periodo del mismo, en ocasiones generando dificultades en el diagnstico diferencial. Las ms frecuentes son: Hepatitis viral aguda Intoxicaciones Metstasis hepticas Segn Hunt (1999), la hepatitis viral aguda es la causa mas frecuente de ictericia en el embarazo. El tercer grupo patolgico est representado por embarazos en enfermas con afecciones hepticas crnicas, como la cirrosis post-necrtica o la etlica. La cirrosis biliar primaria suele agravar su curso durante el embarazo (Hunt 1994). La enfermedad de Wilson continuar su tratamiento con penicilamina; mientras la hepatitis crnica Hgado graso agudo del embarazo Generalidades El hgado graso agudo del embarazo (HGAE) fue referido en la dcada del 40 como una afeccin propia de la gestacin, que alcanz una mortalidad superior al 80% (Jwayyed 1999). Los avances en el reconocimiento del cuadro clnico y la deteccin de alteraciones en las pruebas de funcin heptica, permiten el diagnstico precoz. Con la finalizacin del embarazo, se logr reducir la mortalidad a menos del 20% (Bahloul 2006). Con una prevalencia de 1:6.000-13.000 embarazos (Sawai 1999, Castro 1999, Hunt 1999, Steingrub 2004), se presenta al final del tercer trimestre de gestacin. Se comunicaron casos tempranos, en la 22a, 23a y 26a semanas de embrazo (Monga 1999, Suzuki 2001), y tambin aquellas que desarrollaron la enfermedad en el puerperio. La enfermedad es mas frecuente en presencia de embarazos mltiples, (Davidson 1998) tal vez producto de mayor produccin fetal de cidos grasos libres; 10-15% de los casos ocurren en embarazos gemelares (Holzman 2001) Fisiopatologa La etiologa de la enfermedad es desconocida. Algunos autores relacionan la enfermedad con otras similares como la insuficiencia heptica inducida por tetraciclinas, la toxicidad por valproato o el sndrome de Reye (Sawai, 1999). Los mecanismos patognicos no fueron an definidos, aunque en casos aislados se demostr un defecto hereditario en la beta oxidacin mitocondrial de los cidos grasos de cadena larga, producidos por el feto o la placenta. La deficiencia fetal corresponde a la enzima 3hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, que origina exceso de aporte graso en la mujer con trastorno heterocigota para la oxigenacin de los mismos, con la consiguiente acumulacin heptica de lpidos bajo la forma de micro vesculas citoplasmticas peri nucleares (Browning 2006). En otros casos se demostr una deficiencia trifuncional de la enzima que interviene en los ltimos tres pasos de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos. La acumulacin de cidos grasos en el hgado materno provoca toxicidad y una hepatopata por infiltracin grasa en los hepatocitos (Ibdah 1999). Como resultado de esta infiltracin grasa, se presentan diversos grados de insuficiencia heptica. activa autoinmune mantendr la indicacin de prednisolona y azatioprina durante la gestacin (Hunt 1999, Riely 1994). Sin embargo, un avanzado estado de hepatopata crnica se asocia con esterilidad (Sandhu 2003), dado que, con el curso de la gestacin, se observa una alta proporcin de abortos, partos prematuros, mortinatos y bajo peso al nacer (Schorr 1991). En todos los casos, a travs de la anamnesis, se descartar etilismo crnico e intoxicaciones exgenas. Solicitar marcadores para hepatitis viral y ecografa de hgado y vas biliares, que descarte sndrome coledociano y evale la morfologa heptica (Schorr 1991). Considerar la posibilidad de dao hpato celular por hipotensin arterial sostenida o agentes anestsicos. El desplazamiento del hgado hacia arriba durante el embarazo, hace difcil su palpacin. Cuando excede el borde costal, considerar la presencia de hepatomegalia y solicitar estudios complementarios.

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El hgado es de pequeo tamao, de consistencia blanda y coloracin amarillenta. Cuando el monto de grasa heptica excede el 5% del peso de la glndula, o ms del 30% de los hepatocitos se encuentran infiltrados, el diagnstico de HGAE queda certificado en la anatoma patolgica. Al examen microscpico se aprecian hepatocitos con micro vesculas citoplasmticas a predominio centrolobulillar, conteniendo cidos grasos libres que se tien con aceite Rojo O. Cuadro clnico Al inicio se presentan sntomas inespecficos: decaimiento del estado general, anorexia, debilidad, cefaleas, nauseas, hasta que la ictericia de intensidad creciente aparece una semana despus de las manifestaciones iniciales (Steingrub 2004). Vmitos, dolor abdominal, ascitis y deterioro del estado de conciencia secundario a encefalopata heptica, orientan sobre su etiologa. El hgado rara vez es palpable. Finalmente, surgirn graves complicaciones: coma heptico, hemorragia digestiva (20-60%) y con elevada frecuencia se asocia insuficiencia renal aguda (40-60%) (Castro 1999, Riely 1987, Usta 1994, Vigil 2001). Hipertensin arterial y edema son frecuentes de observar dada su asociacin con la preeclampsia en la mitad de los casos de HGAE (Hunt 1999, Sawai 1999) Laboratorio En los exmenes de laboratorio se observa: acidosis metablica anemia hipoxemia leucocitosis hiperbilirrubinemia entre 1-10 mg/dL ascenso transaminasas: 300-500 UI/L hiperamoniemia hipoglucemia hipocolesterolemia aumento de fosfatasa alcalina aumento de uremia y creatininemia hipofibrinogenemia menor 300 mg/dL plaquetopenia proteinuria prolongacin aPTT y tiempo protrombina cada de los niveles de AT-III aumento de PDF y dmero D hiperuricemia Estudios por imgenes y biopsia heptica La ecografa es el estudio por imgenes que, demuestra la hipoecogenicidad del parnquima, signo que sugiere el diagnstico y, adems descarta la existencia de sndrome coledociano. La tomografa computarizada (Schoor 1991) y la resonancia magntica ponen en evidencia reas de hipodensidad debido a la infiltracin grasa del hgado, sin embargo su utilidad es limitada y se indicarn ante la sospecha de pancreatitis aguda asociada. El estudio histopatolgico del material obtenido mediante una biopsia heptica representa el mtodo de eleccin para el diagnstico de certeza. Sin embargo, rara vez se lleva a cabo, si

se consideran los trastornos de coagulacin que acompaan a la enfermedad. Vigil (2001) toma en cuenta para su indicacin aquellos casos con dudas diagnsticas, cuando el deterioro de la funcin heptica no mejora en el puerperio transcurrido varios das, y si la enfermedad no exhibe claros signos clnicos y de laboratorio, por encontrarse en su etapa inicial y se requiere definir si corresponde la interrupcin del embarazo (Schapiro 1999). Similares criterios fueron expresados por Castro (1999). Diagnstico diferencial Se excluirn otras enfermedades como la hepatitis viral aguda y la intoxicacin por drogas, en particular las tetraciclinas que exhiben un cuadro similar, o el paracetamol. El compromiso heptico es de grado variable y algunos pacientes desarrollan una coagulopata por consumo (CxC), que adems de agravar el cuadro clnico original incorpora dificultades en la interpretacin diagnstica y conducta teraputica. En algo ms de 20%, el hgado graso se asocia con preeclampsia (Schorr 1991). En el hgado graso el comienzo es agudo con nauseas y vmitos, seguido de ictericia en mas del 70% de los casos, mientras que la preeclampsia tiene un comienzo mas insidioso con ictericia manifiesta en 20% de las enfermas. Solo un porcentaje menor de enfermas con preeclampsia presentan CID, menos de 5%, comparado con 60% en el hgado graso (Tank 2002). Ms all de semejanzas y similitudes existen tres elementos que ayudan a diferenciar el HGAE de la hipertensin inducida por el embarazo (Golubicki J, comunicacin personal): Ictericia manifiesta > 2 mg/dL Hipocolesterolemia < 200 mg/dL Hipoglucemia < 60 mg/dL Vigil (2001) agrega: Hipofibrinogenemia < 300 mg/dL Triglicridos sricos disminuidos Cada de la AT-III Prolongacin tiempo protrombina La hiperuricemia es habitual en el HGAE, salvo en caso de hepatitis fulminante (Kaplan 1985) La hepatitis viral comparte sntomas y signos similares, no obstante esta podr presentarse en el curso de cualquier trimestre, los valores de transaminasas resultan ms elevados, por lo general ms de 1.000 UI/L y la serologia confirma el diagnstico. Elevados valores de transaminasas en el HGAE se vinculan con infartos y hematomas hepticos (Steingrub 2004). La colestasis es habitual en el tercer trimestre, siendo el prurito el signo diferencial principal en la etapa inicial, mientras que las transaminasas y la bilirrubinemia elevan sus valores en grado leve, en forma tarda y solo en ocasiones. La presencia de dolor dorsal, sugiere la presencia de pancreatitis aguda (Kaplan 1885), complicacin del HGAE.

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La completa reversin del cuadro luego de la interrupcin de la gestacin constituye otro elemento diagnstico (Castro 1999). Complicaciones Las causas de fallecimiento materno se vinculan con septicemias (45%), hemorragia digestiva (33%) e insuficiencia renal aguda (60%) (Sandhu 2003). El edema cerebral, es otra de las causas frecuentes de deceso. La hipoglucemia severa (53%) podr llevar al coma y causar lesiones cerebrales irreversibles (Castro 1999). Pereira (1997) refiri complicaciones infecciosas en 53% de los casos de HGAE. Entre las ms frecuentes se encuentran las respiratorias y las endovasculares vinculadas con catteres. La oliguria con retencin nitrogenada es consecuencia de un trastorno funcional circulatorio con disminucin de la perfusin renal, mientras que la insuficiencia renal por necrosis tubular aguda obedece a complicaciones hemorrgicas con shock hipovolmico. La pancreatitis aguda es otra de las complicaciones observadas en pequeas series (Moldenhauer 2004). En su mayor proporcin corresponden a pancreatitis edematosa y seudo quistes pancreticos. Su expresin a travs de los estudios por imgenes y en el laboratorio, resultan posteriores a la aparicin de las alteraciones hepticas y la disfuncin renal. El incremento de los niveles de lipasa srica supera, por su sensibilidad y especificidad, a la amilasemia para detectar la presencia de la pancreatitis aguda. Las hemorragias intra-abdominales son otra de las graves complicaciones observadas, en particular luego de la operacin cesrea (Malvino 2002) Se comunic la presencia de diabetes inspida central en algn caso (Kennedy 1994). Coagulopatas asociadas En las hepatopatias graves, las alteraciones de la hemostasia son complejas. Inicialmente descienden los niveles de los factores dependientes de la vitamina K, luego el de todas las protenas de la coagulacin sintetizadas total o parcialmente por el hgado. El tiempo de protrombina (TP) es el primero en prolongarse, pero en los casos severos, el APTT tambin se altera. Los factores V y VII son los indicadores ms sensibles de la sntesis heptica deficiente y pueden utilizarse como gua para evaluar la severidad de la enfermedad. Por otra parte, la CxC produce alteraciones en los parmetros de coagulacin (Yucesoy 2005), y los niveles de AT-III estn regularmente bajos por dficit de sntesis y formacin de complejos con la trombina (TAT). Pereira (1997) hall CxC en 53% de las enfermas con HGAE. Diferenciar entre un trastorno de coagulacin secundario a HGAE o CxC es extremadamente difcil, con el agravante que sta podr provocar "per se" dao heptico o asociarse a una patologa con disfuncin heptica manifiesta.

En 1974 se report la asociacin de HGAE con CxC observndose, que si bien la funcin heptica mejoraba en los primeros das del puerperio, la coagulopata persista despus de la primera semana (Holzbach 1974). Posteriormente se refiri su asociacin con dficit de AT-III, explicada por una disminucin de su sntesis heptica y marcado aumento de los parmetros de consumo, proponindose el aporte de ese factor para corregir la alteracin de la coagulacin (Laursen 1981, MacLean 2005). Esto fue confirmado por otras series, que resaltaron la relevancia clnica de la AT-III en pacientes que presentaban hemorragia digestiva alta o sangrado post quirrgico (Holzbach 1974, Laursen 1981, Cano 1975, Moldin 1978, Liebman 1983, Castro 1996, Malvino 2002). Un dato de inters es que la reduccin de AT-III precede en semanas en desarrollo del cuadro clnico de HGAE (Castro 1999). Tratamiento En el HGAE, la interrupcin del embarazo es el nico tratamiento con eficacia demostrada. Establecido el diagnstico, la teraputica se focaliza en el soporte de las funciones vitales: cardiocirculatoria, respiratoria y renal y se administra plasma fresco congelado (PFC) y ATIII de acuerdo a los niveles plasmticos. El PFC en dosis de 15-20 ml/kg peso aporta todos los componentes de los sistemas de coagulacin y factores inhibidores, en forma balanceada y es de eleccin ante los concentrados de complejo protrombnico. Estos, pueden desencadenar complicaciones tromboemblicas fatales, en especial en casos con hepatopatias severas, probablemente debido a su contenido de factores activados en desproporcin a la concentracin de AT III. La administracin de plaquetas no resulta necesaria si el recuento es superior a 50.000/mm3. La administracin de AT-III tiene como objetivo equilibrar los valores de los factores activados y los inhibidores hasta la mejora del cuadro. Si bien las dosis aconsejadas difieren segn los autores, deben alcanzarse niveles por encima de los normales, teniendo en cuenta que valores plasmticos de hasta 50-60% podran no ser suficientes para evitar la progresin de la trombosis. En la serie de 28 casos publicada por Castro (1999), 12 enfermas tuvieron parto vaginal. La indicacin de cesrea se bas nicamente en criterios obsttricos. Las complicaciones hemorrgicas se vinculan principalmente con complicaciones obsttricas como la atona uterina, o con las heridas de la operacin cesrea, motivo por el que no se aconseja en estos casos la incisin de Pfannenstiel o la episiotoma efectuada de manera profilctica (Castro 1999). El manejo anestsico requiere especial cuidado, y se prefiere la anestesia general teniendo en cuenta el riesgo de sangrado con el bloqueo regional.

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Luego del parto o la operacin cesrea, se aprecia una progresiva mejora de los signos de encefalopata heptica, con descenso de las cifras de bilirrubina y transaminasas, que se normalizan al final de la primera semana. La heparina de bajo peso molecular se utiliza como profilaxis de la enfermedad tromboemblica, dados los valores excesivamente bajos de AT III que podran predisponer a las pacientes a esta complicacin. La hipoglucemia severa requiere de la infusin de soluciones glucosadas hipertnicas en forma continua, y en ocasiones dosis suplementarias de solucin glucosada al 25%, de acuerdo con los controles horarios de la glucemia. Por el contrario, la existencia de hiperglucemia se vincula con casos de pancreatitis aguda asociada (Castro 1999). La mayor parte de las enfermas presentan desde el inicio del cuadro, algn grado de deterioro de la funcin renal (Santana 2005). La insuficiencia renal funcional tambin podr acompaar estadios avanzados de insuficiencia heptica, configurando el sndrome hpato-renal. En pacientes graves, considerar la posibilidad de trasplante heptico, tradicional o auxiliar temporario (Franco 2000). Sin embargo, considerando que la mayor parte de los casos sufren deterioro clnico en el puerperio inmediato y luego se recuperan durante la primera semana, la decisin de transplante no deber apresurarse (Castro 1999). Holzman (2001) considera indicacin la presencia de coma heptico con: aumento de la presin intracraneana, hgado pequeo en las imgenes tomogrficas, o cada de las transaminasas por agotamiento citoltico. Hepatitis Viral Aguda La prevalencia de la etiologa viral A, B, C, D, E y no A no B, no difiere entre la gestante y la poblacin general (Jaiswal 2001). Pero su incidencia es mayor en pases en vas de desarrollo (Scow 1999). Jaiswal (2001) estudi 127 embarazadas que presentaron hepatitis viral. En 44 de ellas se observ un curso desfavorable llegando a la insuficiencia heptica grave, debiendo aclarar que el 57,5% se encontraban infectadas por virus del grupo E, y que el estudio se llev a cabo en India donde, en muchos casos, el estado de nutricin no era ptimo. En el caso de hepatitis B, el tema predominante es el riesgo de transmisin vertical al neonato: 3% en el curso del primer trimestre, 6% en el segundo trimestre, 67% en el tercer trimestre y mas de 90% en el periodo peri natal (Hunt 1999, Scow 1999). Esta podr prevenirse con vacunacin e inmunoglobulina especfica (Scow 1999). En ocasiones, algunas madres evolucionan al fallo heptico grave (Xang 2004) Para los casos con hepatitis C, el riesgo de infeccin neonatal oscila entre 0-36% (Hunt 1999). Las hepatitis C, suelen cursar en forma asintomtica en el 75% de los casos, en oportunidades con nauseas, decaimiento y menos del 20% presentan ictericia (Hunt 1998, Scow

Pronstico El HGAE es un cuadro infrecuente, potencialmente mortal y reversible con la interrupcin del embarazo. Se considera de mal pronstico la presencia de coma heptico, tiempo de protrombina menor de 10%, hipoglucemia persistente a pesar de la administracin de soluciones glucosadas e hgados de pequeo tamao con niveles de transaminasas casi normales por agotamiento citoltico (Pizzorno 2001). Las sobrevivientes se recuperan sin secuelas, y la recurrencia en ulteriores gestaciones es excepcional, salvo en casos con deficiencia de deshidrogenasa 3-hidroxiacil-CoA de cadena larga en cuyo caso la recurrencia llega a 25% o ms (Rinaldo 1997). Holzman (2001) efectu una revisin de la literatura y encontr solo seis casos durante la dcada del 90. En la actualidad la mortalidad materna es 14% y la fetal 8-10% aproximadamente (Sawai 1999). Otros investigadores publicaron cifras similares: mortalidad materna 18% y fetal 23% (Hunt 1999, Vigil 2001). Las causas de deceso ms frecuentes son: edema cerebral, septicemia, insuficiencia renal, pancreatitis y hemorragia digestiva (Ranjan 1997, Santana 2006). El feto sobreviviente con deficiencia enzimtica, estar expuesto a insuficiencia cardaca, insuficiencia heptica fulminante y muerte sbita (Rinaldo 1997), si no se implementa un rgimen diettico que evite episodios que semejan sndrome de Reye (Williams 1997).

1999). El diagnstico de certeza se establece mediante la deteccin del virus por reaccin de PCR. El 70% de los casos progresan a hepatitis crnica, con riesgo, incrementado a travs de los aos, de padecer cirrosis o hepatocarcinoma (Hunt 1997). En todas las enfermas con hepatitis C, solicitar prueba para deteccin de HIV. El tratamiento con interfern est contraindicado en el curso del embarazo por sus efectos adversos sobre el feto (Hunt 1997). El 22% de las hepatitis virales en embarazadas son de etiologa no A no B (Jaswil 2001). El compromiso heptico en la infeccin por herpes simple, va precedido de leucopenia y vesculas cutneas y por lo general cursa sin ictericia (Riley 1999) Diagnstico serolgico Las pruebas serolgicas recomendadas para los diagnsticos de hepatitis viral aguda son: IgM hepatitis A (anti-HAV-IgM), antgeno de superficie para hepatitis B (HBsAg), anticore hepatitis B (anti-HBc-IgM), anticuerpos hepatitis C, IgM citomegalovirus, IgM virus herpes simple e IgM virus Epstein-Barr. Pronstico

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El curso de la hepatitis viral no se ve afectada por el embarazo, con excepcin de las hepatitis E y los casos de infecciones diseminadas por herpes simple con compromiso heptico (Hunt 1999). La evolucin de la afeccin resulta adversa en pacientes con inadecuada nutricin (Jaiswal 2001). En el caso de hepatitis E la mortalidad llega a 1020%, siendo que, en la serie de Jaiswal (2001), la Intoxicacin por paracetamol El metabolismo del paracetamol o acetaminofeno es predominantemente heptico, al conjugarse para formar metabolitos no txicos que sern eliminados por va renal. El 7% del monto de la droga ingerida es metabolizado por el citocromo P50 para sintetizar un metabolito txico, la Nacetil-pbenzoquinonaimina, que afecta el hgado y en menor medida a los riones (Curry 1999). Este efecto podr observarse en quienes ingieran en forma aguda dosis superiores a 140 mg/kg, y en estos casos las transaminasas se elevan alcanzando su pico mximo entre las 36-72 horas, superando el millar de unidades. El tiempo de protrombina se prolonga, aparecen nauseas y vmitos, y en casos severos podr conducir al coma seguido, uno a tres das mas tarde, de hepatitis fulminante, con la presencia de ictericia, hipoglucemia, coagulopata y acidosis metablica. Tambin se mencion la posibilidad de padecer insuficiencia renal aguda, pancreatitis y necrosis miocrdica con insuficiencia cardaca.

mortalidad alcanz 56% entre aquellas embarazadas con insuficiencia heptica grave por hepatitis E. Hunt (1999) refiere una mortalidad de 10-20% cuando el virus E fue el agente causal. En la infeccin generalizada por herpes sin tratamiento, la mortalidad se eleva a 50% (Hunt 1999).

Tratamiento Se basa en la administracin de N-acetilcisteina, por va intravenosa, que el organismo transformar en glutatin. El mismo se une a la N-acetil-pbenzoquinonaimina, para formar cido mercaptopurnico, no txico, que se elimina por rin. Este antdoto deber administrarse dentro de las 8 horas de la ingesta del paracetamol para prevenir sus efectos txicos hpato-renales. Efectos fetales A pesar que el metabolito txico no atraviesa la barrera placentaria, se describieron casos de muerte fetal relacionados con la grave condicin materna. La N-acetilcisteina tampoco llega al feto en cantidades suficientes. El paracetamol atraviesa la barrera placentaria y provoca efectos txicos directos ante la inmadurez fetal. En el curso del tercer trimestre, se aconsej la interrupcin del embarazo con la intencin de administrar al neonato Nacetilcisteina, en forma directa.

Hepatitis fulminante En la mayor parte de los casos se trata de un cuadro de insuficiencia heptica grave ocasionado por hepatitis viral aguda, que conduce a un desenlace fatal. Sin embrago, el trmino no se limita a la etiologa viral, sino que involucra, adems, al hgado graso agudo del embarazo y diversas intoxicaciones, entre otras etiologas poco frecuentes. El hgado graso agudo del embarazo, sin tratamiento, lleva a la hepatitis fulminante en tres semanas. Las manifestaciones clnicas incluyen la presencia de encefalopata heptica (ver tabla 1) y severo deterioro de las pruebas de funcin heptica. El riesgo de padecer hepatitis viral fulminante se relaciona con el tipo de virus infectante. En el caso de hepatitis A, la posibilidad de padecer un curso fulminante es 0,1-0,2%; para los virus B y C es menor de 5%. El mayor riesgo se presenta con la hepatitis D: 5-20% y con la hepatitis E: 10-30%, mientras que en la noA-noB es menor de 5%. Otros agentes etiolgicos son citomegalovirus y herpes virus (Luzar 2005). Para el diagnstico de hepatitis fulminante se consideran los siguientes criterios: Signos clnicos de insuficiencia heptica Encefalopata rapidamente evolutiva Ictericia, podr no resultar manifiesta al inicio Ausencia de hepatopata previa Este ltimo, es un requisito excluyente para el diagnstico. El cuadro clnico se completa con la disminucin del tamao heptico evaluado a travs de la ecografa o la matidez del rea heptica, patente bioqumica de necrosis celular, ictericia profunda en el periodo de estado y coagulopata, por dficit de sntesis de factores o coagulopata por consumo. Las complicaciones asociadas con la hepatitis fulminante incluyen coagulacin intravascular diseminada, sndrome hpato-renal, edema cerebral e infecciones, entre otras.

Coma heptico La insuficiencia heptica podr iniciarse en una enferma con hgado sano (hepatitis fulminante) o como agravamiento de una hepatopata crnica. Si se trata de un cuadro agudo, el comienzo es brusco, de rpida progresin y en los casos severos se asocia edema cerebral. Los casos crnicos, podrn acompaarse de hipertensin portal, desarrollo de un cortocircuito

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porto-sistmico y el pasaje directo a la circulacin general de sustancias nocivas luego de su absorcin intestinal. Etiologa Las etiologas con mayor prevalencia son la hepatitis viral seguida de la hpato-toxicidad por drogas. Entre las causas infrecuentes de insuficiencia heptica se cita el linfoma de Hodgkin y noHodgkin (Stewart 1999). Factores precipitantes en la hepatopata crnica Exceso de protenas en la dieta Constipacin Hemorragia digestiva Transfusin de sangre Uremia Hipokalemia Alcalosis metablica Hipovolemia Drogas depresoras del SNC Cortocircuitos porto-sistmicos Mayor lesin parenquimatosa En todos los casos, descartar la existencia de peritonitis bacteriana espontnea mediante paracentesis diagnstica. Tratamiento

El tratamiento para contrarrestar y prevenir el edema cerebral comprende el uso de soluciones parenterales isotnicas con restriccin del aporte hdrico, manitol en dosis de 1 gramo/kg peso, hiperventilacin moderada con pCO2 al final de la espiracin entre 30-35 mmHg. El monitoreo de la presin intracraneana (PIC) brinda la referencia necesaria para el tratamiento racional. Particular precaucin requiere evitar la hiponatremia dilucional, que pudiera agravar el edema cerebral. La hipoglucemia persistente requerir de monitoreo horario, la infusin de soluciones dextrosadas al 10% y eventuales correcciones con bolos intravenosos de soluciones hipertnicas. Evitar la constipacin y modificar el pH intestinal con soluciones de lactulosa: 60 a 100 gramos por da repartido en 4 tomas hasta obtener un mnimo de 2 deposiciones diarias, pero evitando las diarreas. Adems enemas de limpieza seguidas de enemas a retener con solucin fisiolgica 150 ml ms 40 ml de solucin de lactulosa, varias veces al da. De este modo se evitar la constipacin y la formacin de amonaco por parte de las bacterias intestinales. Corregir la hipokalemia, si la hubiere, favorecedora de la sntesis de amonio intestinal. Restringir el aporte proteico, y corregir los trastornos de coagulacin mediante el aporte de hemoderivados.

Tabla 1. Manifestaciones de la encefalopata heptica. Estadio I II III IV Estado de Conciencia Confusin leve, desorientacin Confusin moderada, letargia Confusin severa, lenguaje incoherente Coma, escasa respuesta a estmulos Reflejos Normales, ausencia de asterixis Hiperreflexia Reflejos vivos, clonus, asterixis Arreflexia, ausencia de asterixis EEG Normal Anormal Anormal Anormal

Sndrome hpato-renal El sndrome hpato-renal es una complicacin de la insuficiencia heptica aguda o crnica avanzada con ascitis, que a travs de un trastorno circulatorio provoca disfuncin renal oligoanrica. Se trata de una afeccin potencialmente reversible con hiperactividad del sistema nervioso simptico y de la reninaangiotensina, que causa vasoconstriccin renal intensa con cada del filtrado glomerular. Se diferencian dos tipos: el tipo 1 se caracteriza por insuficiencia renal rapidamente progresiva, con duplicacin de los valores de creatininemia, llegando a superar 2,5 mg/dL dentro de las dos semanas de evolucin. El tipo 2 se asocia con insuficiencia renal moderada, con creatininemias entre 1,5-2,5 mg/dL, adquiriendo un curso lentamente progresivo. Los criterios actuales de sndrome hpato-renal incluyen: Hepatopata grave con ascitis Creatininemia 1,5 mg/dL Ausencia de shock Ausencia de agentes nefro-txicos Ausencia de nefropata parenquimatosa sospechada por proteinuria > 0,5 g/da; micro hematuria y/o alteracin ecogrfica. A diferencia de aquellas pacientes con necrosis tubular aguda, en el sndrome hpato-renal se aprecia: orina hiperosmolar, relacin creatinina urinaria/srica elevada, concentracin urinaria de sodio < 10 mEq/L (Epstein 1994). Podr surgir sin factor precipitante evidente, mientras que en otros casos ocurre luego de algn evento que reduce la volemia efectiva, como hemorragia, paracentesis, o tratamiento diurtico (Epstein 1994) Los valores de creatininemia no disminuyen luego de 48 hs de suspendidos los diurticos ni con la expansin de la volemia con albmina. La dosis recomendada es 1 gramo/kg peso hasta un mximo de 100 gramos/da y permite diferenciar el sndrome hpato-renal de la oligoanuria funcional pre-renal.

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Adems de la cirrosis heptica el sndrome hpato-renal fue comunicado en presencia de hepatitis fulminante por hepatitis viral (Yang Hipertensin portal Numerosos factores contribuyen al desarrollo o agravamiento de hipertensin portal preexistente en el curso del embarazo. El aumento de la presin intraabdominal a partir del segundo trimestre incrementa la presin en la vena cava inferior y contribuye a la hipertensin portal. La hipervolemia propia del embarazo, el incremento del flujo esplcnico y la maniobra de Valsalva tambin intensifican el aumento de la presin portal (Sandhu 2003). El sangrado variceal ocurre en 19-45% de las gestantes con hipertensin portal, resultando mas frecuentes durante el segundo trimestre y en el parto. En estos casos la mortalidad materna es 18-59% (Sandhu 2003). Se reconocen dos tipos, la hipertensin portal de origen cirrtico, y la de etiologa no cirrtica. Hipertensin portal cirrtica El sangrado variceal se presenta en 23% de los casos y el fallo heptico se asocia en el 24%. La hipervolemia propia de la gestacin es un factor favorecedor del sangrado entre quienes padecen vrices esofgicas (Zeeman 1999). Cuando el sangrado se presenta, la descompensacin heptica funcional surge con encefalopata de diverso grado, y cerca de un tercio de estas enfermas fallecen dentro de las primeras 48 horas (Sandhu 2003). La presencia de shock y dolor abdominal de aparicin brusca se relacion con ruptura de aneurisma de arteria esplnica en 2,6% de las enfermas con hipertensin portal, con una mortalidad materna de hasta 70% y fetal de 80%. La ecografa Doppler identificar los aneurismas en pacientes con hipertensin portal. La profilaxis del sangrado con propanolol reduce la incidencia hemorragia variceal. La mortalidad perinatal oscila entre 11-18% (Sandhu 2003). Hipertensin portal no cirrtica Las causas mas frecuentes comprenden la obstruccin extraheptica de la vena porta y la fibrosis portal no cirrtica. Algunas pacientes tienen diagnstico de enfermedad antes del embarazo. En la serie de 27 casos publicado por Aggarwal (2001) en el 55% de las enfermas el diagnstico se efectu con el embarazo en curso. En estas pacientes sin cirrosis, el fallo heptico no se observa, mientras que el esplenismo (esplenomegalia con citopenia) resulta un hallazgo comn, adems de ascitis y vrices esofgicas. La principal complicacin es el sangrado variceal, que se present en el 34% de los casos, ms frecuente entre quienes carecan de diagnstico en periodo pre-gestacional. Sndrome de Budd-Chiari

2004, Geltner 1992) e hgado agudo graso del embarazo (Amon 1991).

Su prevalencia se encuentra aumentada en el embrazo (Riely 1994) y en el puerperio inmediato (Menon 2004). Dficit de protena C o protena S, anticardiolipina o inhibidor lpico incrementan el riesgo de trombosis. El cuadro comprende la trombosis de las venas hepticas, resultando las manifestaciones clnicas dependientes de la extensin y rapidez de la obstruccin venosa. Las pacientes con obstruccin aguda presentan hepatomegalia dolorosa y ascitis, en algunos casos el fallo heptico es notorio (Menon 2004). El desarrollo de circulacin colateral es propio de las formas sub-agudas y crnicas. El diagnstico requiere descartar la pericarditis constrictiva, el mixoma de aurcula derecha y la insuficiencia tricuspdea severa mediante la ecocardiografa. La ecografa Doppler heptica es el estudio de eleccin para confirmar el diagnstico con una sensibilidad y especificidad superior a 85% (Menon 2004). La tomografa computarizada est indicada cuando se desea identificar la anatoma venosa con vistas a la colocacin de un TIPS. Derivacin porto-cava Con la finalidad de aliviar la hipertensin portal y disminuir los riesgos inherentes a la misma, podr efectuarse una derivacin porto-cava mediante la colocacin de un TIPS transyugular intrahepatic portosystemic shunt - procedimiento que consiste en la colocacin trans-yugular de una prtesis metlica expandible bajo control radioscpico que permite su ubicacin intraheptica. Se considerar el riesgo de radiacin fetal que conlleva el procedimiento. La permeabilidad de la prtesis se controla mediante ecografa Doppler, y si bien en un porcentaje considerable se obstruyen por proliferacin de la ntima o por trombosis en el curso de los primeros meses, su duracin resulta suficiente a fin de cubrir el periodo gestacional. La trombosis no es pasible de prevenirse con antiagregantes y la anticoagulacin esta formalmente contraindicada. Drogas que alivian la hipertensin portal Propanolol: no se utiliza en presencia de hemorragia variceal reciente. Para la profilaxis del sangrado, comenzar con 10-20 mg VO cada 6 hs. Se aceptar el riesgo de bradicardia fetal y retardo de crecimiento intrauterino (Sandhu 2003). Somatostatina: se utiliza en bolo de 250 mcg IV, seguido de una infusin de 3000 mcg cada 12 horas. Octiotride: la dosis inicial es 0,10 mg IV en bolo, luego una infusin a razn de 0,05 mg/hora durante 2-5 das. Continuar con dosis por va SC de 0,10 mg cada 8 horas.

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Esclerosis de las vrices En presencia de hipertensin portal, la endoscopia digestiva alta es necesaria. Si se diagnostican vrices esofgicas, sern tratadas evitando el sangrado (Sandhu 2003). Podr indicarse como prevencin del sangrado o en presencia del mismo. La escleroterapia como prevencin del sangrado efectuada antes del embarazo, evit en gran medida el riesgo de hemorragia variceal durante la gestacin con los riesgos que ello implica. Igual resultado se obtuvo Hiperemesis gravdica Si bien no se trata de una enfermedad heptica, consideramos algunos aspectos de la misma a los fines del diagnstico diferencial con las hepatopatias, dado que hasta el 50% de los casos presentan algn grado de compromiso glandular (Riely 1994). Nauseas y vmitos son frecuentes de observar en el 50-70% de las embarazadas en el curso del primer trimestre. En una pequea proporcin de los casos (0,5%), los vmitos son de tal intensidad, sin respuesta al tratamiento habitual, que interfieren con la alimentacin e hidratacin configurando el cuadro de hiperemesis gravdica (Orazi 1998). El ayuno prolongado conduce a la perdida de peso, que adquiere carcter severo cuando corresponde a 5% del peso corporal (Orazi 1998). La misma se acompaa de deshidratacin, cetosis de ayuno, oliguria con retencin nitrogenada, e incremento leve de las transaminasas hepticas en el 50% de los casos. Infartos y hematomas hepticos Ambos se relacionan con la preeclampsia y el sndrome HELLP. Los infartos se manifiestan por la presencia de fiebre y elevados valores de transaminasas, del orden de 5.000 UI/L (Riely 1999). Tanto la ecografa como la tomografa computarizada podrn no identificar estas lesiones. El manejo es conservador y el cuadro se resuelve completamente en meses. La trombosis sinusoidal peri portal conduce a la necrosis parcelar y su transformacin hemorrgica con ulterior formacin de hematomas, de localizacin preferencial en el lbulo derecho. Cuando su ubicacin es subcapsular, podrn romperse espontneamente Colestasis intra heptica del embarazo Si bien no se trata de una afeccin que ponga en peligro la vida de la gestante, deber considerarse en el momento de proceder al diagnstico diferencial con otras enfermedades hepticas graves. Se caracteriza por la presencia de prurito y elevacin srica de la concentracin de cidos biliares, siendo su causa desconocida, durante el curso del segundo o tercer trimestre de gestacin. Se comunic un caso precoz a las 13

entre quienes ya tenan un cortocircuito portosistmico. En el 88% de los casos se logr controlar el sangrado mediante esclerosis por va endoscpica. El fracaso con el tratamiento esclerosante requerir de la ligadura del paquete varicoso mediante banding (Zeeman 1999), antes de intentar el cortocircuito porto-sistmico. El sangrado variceal se asocia con elevado porcentaje de abortos: 29%, y de muerte perinatal: 33% (Aggarwal 2001).

Si bien las enfermas pueden exhibir aumento de la bilirrubinemia, la ictericia es infrecuente de observar. El ayuno prolongado por si, podr incrementar los niveles de transaminasas y bilirrubinemia como expresin de una disfuncin heptica asintomtica. Con mayor frecuencia se asocia con embarazos mltiples y mola, motivo por el que se adjudic cierta relacin con el nivel de estrgenos y gonadotropinas maternas. En algunos casos, su relacin con el hipertiroidismo transitorio carece de explicacin hasta el momento actual (Riely 1999). El tratamiento consiste en la hidratacin parenteral, drogas antiemticas y apoyo psicolgico. Otros tratamientos fueron propuestos (Murphy 1998, Jewell 1999). En casos graves se recurri a la alimentacin parenteral, hasta el control de la enfermedad.

y ocasionar hemoperitoneo agudo no traumtico con una mortalidad materna de 59-70% y peri natal de 75% (Hunt 1999). Vmitos, palpacin abdominal, convulsiones y movilizacin de la enferma son factores que favorecen la ruptura (Coelho 2000). El tratamiento es quirrgico y la embolizacin selectiva podr resultar de utilidad para controlar la hemorragia como paso previo a la ciruga. Se utilizaron varias tcnicas, desde el packing hasta la lobectoma heptica. Otras causas de hematomas hepticos durante el embarazo son: neoplasias, infecciones, aneurismas y patologa biliar (Coelho 2000).

semana de gestacin (Hunt 1999). Su frecuencia en EEUU es 0,01% de los embarazos (Hunt 1999) Etiologa Los casos familiares y su alta incidencia en algunos grupos tnicos, sugieren una base gentica. La recurrencia en ulteriores embarazos tambin apoyara esta teora. Elevados niveles de estrgenos coinciden con el desarrollo de colestasis, tal como ocurre en el tercer trimestre de gestacin y en casos de

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embarazo mltiple, donde los valores de estrgenos superan los observados con feto nico. Tambin se observ colestasis intra heptica con la administracin de progesterona y su uso deber reevaluarse en gestantes con antecedentes de la enfermedad. Cuadro clnico El prurito es el sntoma principal, presente en el 80% de los casos (Hunt 1999) y su intensidad es variable, pudiendo llegar a ser intolerable con lesiones cutneas traumticas auto-provocadas. Si bien es generalizado predomina en palmas de manos y plantas de pies. Entre 20-60% de los casos presentan ictericia de diferente grado, que se inicia dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio del prurito (Sandhu 2003). El aumento de la bilirrubina, rara vez supera 5 mg/dL (Schorr 1999). Cuando la esteatorrea se presenta, es de carcter leve. Podr observarse deficiencia de vitamina K debido a mala-absorcin intestinal; en general, sin compromiso de otras vitaminas liposolubles. Esta alteracin se incrementa en aquellas pacientes que recibieron tratamiento con colestiramina. En casos en los que la esteatorrea es severa, podr alterarse el estado nutricional materno. Se observa mayor incidencia de litiasis vesicular coincidiendo con el aumento del colesterol, fosfolpidos y triglicridos plasmticos (Schorr 1991). Pocos das luego del parto, el prurito desaparece, mientras el resto del laboratorio se normaliza lentamente en las 4-6 semanas posteriores. La colestasis del embarazo recurre en 60-70% de ulteriores embarazos (Hunt 1999). Laboratorio Un hallazgo constante es la elevacin srica de los cidos biliares, con predominio del cido clico sobre el quenodeoxiclico, invirtiendo la relacin normalmente observada en el embarazo. La concentracin srica de los cidos biliares llega hasta 100 veces el valor normal, y regresa a la normalidad dentro de la primera semana postparto. Los indicadores de colestasis se encuentran elevados: fosfatasa alcalina, 5nucleotidasa, y bilirrubina directa. La bilirrubinemia total no suele exceder 5 mg/dL (Hunt 1999). Hepatitis crnica activa auto inmune Se trata de una enfermedad inflamatoria crnica de causa desconocida que afecta presentemente mujeres. El diagnstico se basa en la presencia de anticuerpos circulantes, hipergamma globulinemia, transaminasas elevadas, y lesiones inflamatorias necrticas peri portales (Levine 2000).

Se mencion, que la gamma glutamil transferasa, contrariamente a lo esperado, permanece dentro de valores normales o levemente elevados. Las transaminasas tambin aumentan, y en algunos casos pueden alcanzar valores cercanos a 1.000 UI/L, resultando en la mayora entre dos y diez veces el valor normal (Sandhu 2003). El tiempo protrombina permanece normal, y su prolongacin corresponde a dficit de vitamina K, o al uso de colestiramina. Efectos sobre el feto Los cidos biliares atraviesan la placenta y provocan efectos txicos sobre el feto. Las principales complicaciones fetales son: parto prematuro (12-44%), estrs fetal con lquido meconial (16-25%), y muerte intrauterina 1,33,5% (Hunt 1999, Savonius 2000). La prematuridad se relacion con la duracin del periodo pruriginoso, y no con la magnitud de la bilirrubinemia (Schorr 1991). No resulta conveniente sobrepasar la 37 - 38 semana de gestacin. Tratamiento El tratamiento con acido ursodeoxiclico es de eleccin, al incrementar el flujo biliar de cidos biliares, mejorar el prurito y normalizar las alteraciones bioqumicas, sin efectos adversos sobre el feto (Hunt 1999, Sandhu 2003). Adems favorece la prolongacin del embarazo hasta la maduracin fetal. La dosis es 15 mg/kg/da -300 mg cada 8 horasy queda reservado para casos moderados y severos. La colestiramina disminuye la absorcin ileal de cidos biliares. El tratamiento se inicia con bajas dosis 8 gramos al da y podr incrementarse hasta 16 g/da, segn la tolerancia, ya que puede ocasionar esteatorrea, y provocar dficit de vitamina K. La hidroxizina es un anti-histamnico que en dosis de 25-50 mg/da podr mejorar el prurito, pero ejerce efectos adversos sobre el aparato respiratorio del feto. Algunos autores aconsejan el tratamiento con vitamina K en todos los casos (Schorr 1999). La interrupcin del embarazo cura la enfermedad y deber considerarse a partir de la semana 34 36 con fetos maduros cuando la colestasis es severa.

El curso de la enfermedad en el embarazo es impredecible. Las formas activas requieren continuar el tratamiento durante la gestacin. La mayor serie publicada corresponde a Steven (2000), no observando mortalidad materna durante 30 gestaciones en 16 mujeres, con una mortalidad peri natal de 17,4%.

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Algunas Consideraciones Referidas a la Pruebas Funcionales Hepticas en el Embarazo Ninguna prueba de laboratorio aislada es capaz de medir la funcin heptica en su conjunto. El hgado posee mltiples funciones biolgicas sin embrago, en la prctica asistencial se evala a travs de algunos parmetros bioqumicos cuya interpretacin merece algunos comentarios. Transaminasas hepticas: en primer lugar debemos considerar que los valores sricos correspondientes al rango normal de las transaminasas glutmico oxalactica (TGO) y glutmico pirvica (TGP) difiere entre embarazadas y no gestantes. En estas ltimas los valores resultan ms bajos, pudiendo duplicarlos sin exceder el lmite superior normal establecido para no gestantes. Estos valores elevados expresan el inicio de una enfermedad con repercusin heptica y un estado de alerta para el diagnstico precoz, de fundamental importancia para el tratamiento oportuno. Se sugiri que cada institucin debera determinar el rango normal de transaminasas en embarazadas, su valor promedio y el desvi estndar correspondiente. Por otra parte, existen notorias diferencias entre ambas transaminasas que deberan considerarse en el momento de interpretar los resultados. En 2000, Michael Kew - Lancet 2000;355(9204) - record que, el incremento de las transaminasas sricas resulta de su liberacin citoplasmtica y mitocondrial a partir de los hepatocitos lesionados; pero mientras que la TGP tiene su origen exclusivo en el hgado, la TGO proviene adems del msculo, eritrocitos, corazn, rin, cerebro y pncreas. Por lo tanto, cuando en el sndrome HELLP valoramos los valores de TGO, no solo hacemos referencia a la funcin heptica sino adems a su incremento producto de la hemlisis. Igual razonamiento corresponde a los casos de hgado graso del embarazo cuando, en la mitad de las enfermas, se asocia la coagulacin intravascular diseminada (CID). Sabemos tambin, que durante la etapa inicial de la CID existen lesiones isqumicas en mltiples rganos provocadas por la trombosis vascular con el consiguiente dao isqumico de los parnquimas. Maarten Knapen Lancet 2000;355(9213) mencion que las transaminasas poseen localizacin predominante en regiones peri portales. El incremento de los valores sricos de transaminasas resultaran mas precoces, como expresin de la sensibilidad del mtodo, en aquellas patologas que en forma preferencial, como el sndrome HELLP, afectan reas peri portales (Sheehan & Lynch, 1973). En la etapa de recuperacin del dao heptico, la vida media de la TGO es 17 horas, mientras que para la TGP es extiende a 47 horas, motivo por el que esta ltima persiste elevada por mas tiempo. Fosfatasa alcalina: en el embarazo normal, los valores sricos de fosfatasa alcalina se encuentran elevados dos o tres veces por encima de los niveles medidos en no gestantes, debido a la produccin de origen placentario (Hunt 1999). Deber considerarse estas modificaciones en el momento de evaluar su incremento patolgico, teniendo en cuenta que se normaliza dentro de las seis semanas luego del nacimiento (Castro 1999). Albmina: las modificaciones en los valores de albmina srica no se vinculan con los cambios agudos de la funcin heptica, se trate de su empeoramiento o de su recuperacin. Si bien el hgado es el nico origen en la sntesis de albmina, su vida media es de 15 das con una tasa de catabolismo cercana a 5-8% por da (Holzman 2001) Factores de la coagulacin: con excepcin del factor VIII, los dems se sintetizan en el hgado. La sntesis de los factores II, VII, IX y X requieren de la presencia de vitamina K. La disminucin en los niveles de estos ltimos podr deberse a defectos en la sntesis o carencia de vitamina K, en ambos casos con prolongacin del tiempo de protrombina. Colesterol: la disfuncin heptica se relaciona con hipocolesterolemia. El colesterol total y sus steres se encuentran normalmente ascendidos en el curso del embarazo normal, llegando a duplicar los valores de la no gestante, de manera tal que, en caso de hepatopata, la cada de sus niveles plasmticos resulta manifiesta. Cuando coexiste severa coagulopata por dficit de sntesis de factores, la administracin de importantes volmenes de plasma fresco congelado elevan los valores de colesterol debido a su aporte exgeno: 30-100 mg/dL de PFC (Holzman 2001).

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