Captulo 3.

3.1. Isomera. Muchas de las propiedades qumicas y fsicas de los compuestos dependen no slo de los tomos que los componen, sino tambin de la forma en que estn enlazados entre ellos (conectividad) y de la relacin espacial que guardan entre s !or citar un e"emplo, tomemos el caso del etanol y del ter metlico, dos compuestos de igual frmula molecular (#$%&') pero con propiedades totalmente distintas, pues el primero es un lquido de punto de ebullicin ()*(+ ,#, en tanto que el otro es un gas a temperatura ambiente (punto de ebullicin - *$. ) ,#) /stas diferencias pueden ser e0plicadas fcilmente a partir de sus estructuras, pues en tanto que en el etanol el tomo de o0geno est enlazado a un tomo de carbono y a un tomo de hidrgeno, en el ter el o0geno est enlazado a dos tomos de carbono1 lo cual conduce a la formacin de enlaces por puente de hidrgeno y a un elevado punto de ebullicin en el primer caso, y a la ausencia de puentes de hidrgeno y un punto de ebullicin ba"o en el segundo (tabla 2 3)4
Tabla 3.1. 5smeros de frmula #$%&' y sus puntos de ebullicin

/structura4 /tanol 6ter metlico #%2 #%2 #%$ ' '% #%2

! ebullicin4 ()*(+ ,# *$. ) ,#

5nteracciones4 !uentes de hidrgeno 7o hay puentes de hidrgeno

8i la conectividad tiene una gran influencia en las propiedades fsicas y qumicas de los compuestos, no menos importante es la distribucin espacial de los sustituyentes1 por e"emplo, el cis*3,$*dicloroeteno presenta un punto de ebullicin de &9 ,#, en tanto que en el trans*3,$*dicloroeteno el punto de ebullicin es de .) ,# 8i realizamos el anlisis vectorial de los momentos de enlaces basndonos en la estructura de estos dos compuestos, podremos e0plicar estos datos e0perimentales, puesto que mientras en el compuesto cis el momento dipolar es diferente de cero y origina ms interacciones intramoleculares, en el $3

trans el momento dipolar es cercano a cero y presentar menos interacciones intramoleculares (tabla 2 $)4
Tabla 3.2. 5smeros geomtricos de frmula #$%$#l$ y sus puntos de ebullicin

Estructura: % cis*3,$*dicloroeteno #l % trans*3,$*dicloroeteno #l % #l #l %

P. ebullicin:

Momento dipolar:

&9 ,#

.) ,#

-9

: este tipo de diferencias estructurales en compuestos que tienen la misma frmula molecular se le conoce como isomera, del griego isos que significa igual, y meros que significa parte (partes iguales) ;a isomera puede ser de dos tipos (/squema 2 3)4 3 $ 5somera constitucional 5somera en el espacio o estereoisomera

3.1.1. Isomera plana (constitucional o de posicin)4 ;as molculas que presentan este tipo de isomera se diferencian en la conectividad, es decir, tienen los mismos tomos pero conectados de formas diferentes : su vez, este tipo de isomera constitucional se clasifica en4 a) Isomera de cadena o de ordenacin4 !resentan isomera de cadena u ordenacin aquellos compuestos que tienen distribuidos sus tomos de forma diferente !or e"emplo el n*butano y el $*metilpropano (figura 2 3)4 #%2 #%$ #%$ #%2
#%2 #%2 #% #%2

(a)

(b)

i!ura 3.1. 5smeros de cadena de frmula #.%394 a) n*butano, b) $*metilpropano

$$

Captulo 3.

Es"uema 3.1. 5somera molecular

I s o m e r a . E s t e r e o is m e r o s ( I s o m e r a e s p a c ia l) . C o n f o r m a c io n a le s . I s o m e r a p l a n a ( I s m e r o s c o n s t it u c io n a le s o M etm eros o e c o m p e n s a c i n . D e o r e n a m ie n t o o e ca ena. D e p o s ic i n . G e o m t r ic o s . Ism eros C is - t r a n s . p t ic o s . D e f u n c i n . D ia s t e r e o is m e r o s . ! a u t o m e r a .

e p o s ic i n ) .

C o n f ig u r a c io n a le s .

E n a n t i m e r o s .

b)

Isomera de posicin4 ;a presentan aquellos compuestos que teniendo las mismas funciones qumicas

estn enlazadas a tomos que tienen localizadores diferentes !or e"emplo la $*pentanona y la 2*pentanona (figura 2 $)4 ' '

(a) (b) i!ura 3.2. 5smeros de posicin de frmula #<%39'4 a) $*pentanona, b) 2*pentanona

c)

Isomera de #uncin4 ;a presentan aquellos compuestos que tienen distinto grupo funcional !or e"emplo

el n*butanol y el eter dietlico (figura 2 2)4

$2

'%

'

(a) (b) i!ura 3.3. 5smeros de funcin de frmula #.%39'4 a) n*butanol, b) 6ter etlico

;a tautomera es un caso especial de la isomera de funcin 'curre cuando hay un rearreglo de los tomos y de los enlaces en una molcula, lo cual conduce a dos o ms estructuras que se encuentran en equilibrio, estando ste ms o menos desplazado hacia una estructura o hacia la otra dependiendo del resto de la molcula !or e"emplo, en la tautomera ceto*enlica de la propanona, el equilibrio est desplazado hacia la forma ceto, en tanto que en la $,.*pentanodiona, el equilibrio est desplazado hacia la forma enlica debido a la formacin de un puente de hidrgeno intramolecular (tabla 2 2)4
Tabla 3.3. =automera cetoenlica

=autmeros !ropanona ' '%

>orma ceto >orma enol ++ +++)< ? 3 <039*. ?

$,.*pentanodiona

'

'

% ' '

22 & ?

(& . ?

d)

Metamera /s la isomera que se presenta cuando dos compuestos tienen el mismo grupo

funcional sustituido de diferentes formas !or e"emplo el propanoato de metilo y el etanoato de etilo (figura 2 .)4 ' ' !ropanoato de metilo
' '

/tanoato de etilo

i!ura 3.$. Metmeros de frmula #.%)'$4 a) !ropanoato de metilo, b) /tanoato de etilo

3.1.2. Isomera del espacio o estereoisomera.

$.

Captulo 3.

;os ismeros espaciales poseen la misma frmula molecular y tambin la misma frmula estructural plana (la misma conectividad), diferencindose por la relacin espacial de unos tomos con respecto a otros /ste tipo de isomera se clasifica en4 a b a. 5somera conformacional 5somera configuracional Isomera con#ormacional. ;a isomera conformacional se presenta en compuestos que pueden ser convertidos por rotacin en torno a uno o varios enlaces sencillos /n principio el n@mero de conformaciones puede ser infinito, sin embargo, debido a las interacciones repulsivas (e g el efecto estrico) o atractivas de los sustituyentes, unas conformaciones pueden ser ms estables (y encontrarse en mayor proporcin) que otras /n el etano por e"emplo, la conformacin alternada es 2 AcalBmol ms estable que la eclipsada (figura 2 <)

/clipsada

8esgada

:lternada

i!ura 3.%. #onfrmeros del etano y la relacin energtica entre ellos

b. 3 $

Isomera con#i!uracional. ;a isomera configuracional se clasifica a su vez en4 /stereoisomera geomtrica /stereoisomera ptica

b.1. Estereoisomera !eom&trica $<

;a presentan los compuestos que se diferencian @nicamente en la disposicin de sus tomos en el espacio /ste tipo de isomera ocurre cuando e0isten dobles enlaces en cadenas abiertas o cerradas, por lo tanto, la diferencia entre los dos ismeros se debe a la imposibilidad de rotar el enlace , que convertira un ismero en el otro 8i los dos sustituyentes de mayor prioridad (seg@n las reglas de #ahn*5ngold*!relog citadas en el ane0o 3) estn del mismo lado en los carbonos del doble enlace, al estereoismero se le llama Z o cis, y si estn en lados opuestos se le llama E o trans !or e"emplo puede mencionarse el cis*$*buteno (p eb - 2 ( ,#) y el trans*$*buteno (p eb - 3 ,#) #%2 % #%2 % #%2 % % #%2

#is*$*buteno

=rans*$*buteno

i!ura 3.' 5nterconversin impedida a =amb de los ismeros geomtricos del $*buteno

;a estereoisomera geomtrica tambin se presenta en ciclos tensionados que no contienen doble enlace /n este caso el plano del ciclo es el plano de referencia para determinar si el ismero es cis o trans #omo e"emplo se presentan los ismeros del 3,$* dimetilciclopentano (figura 2 ()

(a)

(b)

i!ura 3.( 5smeros geomtricos del 3,$*dimetilciclopentano4 a) #is1 b) =rans

Cn e"emplo ms de este tipo de isomera se presenta en los ciclos plegados, en los que se consideran los planos perpendiculares a los enlaces a0iales como referencia 8i los sustituyentes se encuentran del mismo lado en dichos planos sern cis, y si se encuentran en lados opuestos sern trans #omo e"emplo se presentan los conformeros del 3*Dromo*2* metilciclohe0ano, en los que los planos de referencia se simbolizan con lneas punteadas (figura 2 ))4

$&

Captulo 3.

Dr #%2 % (a) % #%2 % (b) % Dr

i!ura 3.). #onfrmeros del cis*3*Dromo*2*metilciclohe0ano4 a) :0ial*a0ial, b) /cuatorial*ecuatorial

b.2. Estereoisomera ptica ;os ismeros de este tipo difieren @nicamente en la relacin espacial de los sustituyentes de uno o ms de sus tomos, y se clasifican en4 3 /nantimeros $ Eiasteroismeros b.2.1. Enantimeros. ;a palabra enantimeros proviene del griego enantios que significa opuesto y meros que significa parte (partes opuestas), se usa para denotar a las molculas que guardan relacin de imagen en el espe"o pero que no son superponibles ;os enantimeros tienen las mismas propiedades qumicas y fsicas, a e0cepcin de su respuesta ante la luz polarizada1 por esta razn se les denomina como pticamente activos #omo e"emplo se presentan los enantimeros del cido lctico4 el enantimero R gira el plano de la luz polarizada a la izquierda (levgiro), mientras que el enantimero S lo gira a la derecha (de0trgiro) /spe"o %' % #%2 #''% (a) %' % %''# (b) #%2

i!ura 3.*. 5smeros pticos del c lctico4 a) levgiro, b) de0trgiro

b.2.2. +iasteroismeros. : diferencia del caso anterior, los diasteroismeros no guardan relacin de imagen en el espe"o y tienen propiedades qumicas y fsicas diferentes #omo e"emplo se presentan dos diastereoismeros del cido tartrico4 el diasteroismero ($F, 2F) es de0trgiro y su $(

punto de fusin es de 3($*3(. ,#, mientras que el ($F, 28) es pticamente inactivo y su punto de fusin es de 3.9 ,# (figura 2 39) #''% % %' (a) '% % #''% % % (b) #''% '% '% #''%

i!ura 3.1,. Cn par de diasteroismeros del cido tartrico4 a) diasteroismero ($R, 2R), b) ($R, 2 S)

3.2. -CTI.I+-+ /PTIC- 0 12I3-4I+-+. 3.2.1. 4a acti5idad ptica como #uncin de la estructura molecular. ;a luz natural esta constituida por ondas electromagnticas que se propagan vibrando en planos infinitos que describen una espiral 8i filtramos esas vibraciones de modo que se tenga vibracin en slo un plano se obtiene la llamada luz polarizada (figura 2 33) : los dispositivos capaces de realizar esa filtracin se les denominan polarizadores, siendo uno de ellos el prisma de Nicol

i!ura 3.11. 7aturaleza vibracional de la luz natural y de la luz polarizada

:hora bien, ciertas sustancias llamadas pticamente activas son capaces de desviar ese plano de polarizacin : las que lo desvan a la derecha se les conoce como de0trogiras o de0trorrotatorias y se les asigna la letra GdH o el signo GIH, y a las que lo desvan a la izquierda se les conoce como levgiras o levorrotatorias y se les asigna la letra GlH o el signo G*G

$)

Captulo 3.

#omo se mencion anteriormente esta propiedad fue descubierta por primera vez en 3)3< por Diot, quien hizo pasar luz polarizada a travs de varias soluciones, encontrando que algunas desviaban el plano de la luz polarizada (como el az@car) y otras no !asaron ms de 29 aJos para que !asteur, como parte de su tesis doctoral, descubriera la causa del fenmeno en los derivados del cido tartrico, el cual presenta tres estereoismeros4 el cido (I)*tartrico, el cido (*)*tartrico y el cido mesotartrico, los cuales rotan el plano de la luz polarizada en I 3& &,, *3& &, y 9,, respectivamente /stos datos se encuentran resumidos a continuacin (tabla 2 .)4
Tabla 3.$. :ctividad ptica de los estereoismeros del cido tartrico

Kcido (I)*tartrico Kc (*)*tartrico #''% % %' '% % #''% %' % #''% % '% #''% *3& &o 3($ 9o $$$ Mezcla racmica (mezcla 343 de I y *)

Kc meso*tartrico #''% % % '% '% #''% 9o 3.9

[L] $< E
p f (o#)

I 3& &o 3($

:l e0aminar cristales pequeJsimos de cido tartrico ba"o el microscopio, !asteur se dio cuenta que presentaban dos formas asimtricas que eran imgenes especulares una de la otra (enantiomorfas) /fectu una separacin manual de los dos tipos de cristales hasta conseguir una cantidad suficiente para poder preparar dos soluciones, a las cuales les hizo pasar luz polarizada, observando que una rotaba el plano de polarizacin a la derecha y la otra, en la misma magnitud pero en sentido contrario !asteur dedu"o correctamente que ese fenmeno se deba a la asimetra de la molcula del cido tartrico, la cual poda e0istir en forma de mano derecha y de mano izquierda :s pues, !asteur logr la primera resolucin (separacin) de una mezcla racmica (mezcla de composicin 343 de un par de enantimeros) M!or qu el cido mesotartrico no es pticamente activoN ;a razn es que a diferencia de los estereoismeros ($F, 2F) y ($8, 28), el compuesto mesoO es simtrico,
O

/l prefi"o meso es un trmino que se usa para designar a uno o ms miembros aquirales, de una serie de estereoismeros de un compuesto, que tambin incluye a uno o ms miembros quirales /l compuesto meso

$+

pues aunque los carbonos $ y 2 son quirales, la molcula posee un plano de simetra que pasa entre ellos Como se demuestra en la figura 3.12, la presencia de un plano de simetra es indicativa de que el compuesto de referencia y su imagen en el espejo son superponibles. As, el cido mesotartrico compuesto A! se puede traslapar con su imagen en el espejo compuesto "! al efectuar una rotaci#n de 1$%& sobre 'ste compuesto C!. (n otras palabras, A y " son compuestos id'nticos )om#meros!. /spe"o #''% !lano de % simetra % '% '% #''% #ompuesto meso % % (:) #''% '% '% #''% %' %' (D) #''% % % #''% 3)9, % % #''% '% '% #''% (#)

i!. 3.12. !ropiedades de simetra de un compuesto meso y la superponibilidad con su imagen especular

/n general, la magnitud del ngulo de desviacin del plano de la luz polarizada depende de seis factores4 3 $ 2 . < & ;a naturaleza de la muestra, es decir la rotacin especifica del compuesto ;a concentracin del compuesto pticamente activo en solucin ;a longitud de la celda a travs de la cual pasa la luz ;a temperatura ;a longitud de onda de la luz /l disolvente /sta dependencia de la rotacin de la luz polarizada se e0presa cuantitativamente a travs de la ley de Diot4 - PQcl
donde4 - rotacin observada PQ - rotacin especfica c - concentracin o densidad en el caso de lquidos puros se caracteriza por poseer un elemento de simetra del segundo tipo4 un plano de simetra, un centro de inversin o, en general, un e"e impropio de rotacin*refle0in, 8n (vase ane0o de simetra)

29

Captulo 3. l - longitud de la celda

8i queremos conocer el valor de la rotacin especfica entonces utilizamos la siguiente frmula4

PL ]$< E = L c( dm ) l (gm;3 )

/l subndice E indica que la longitud de onda usada es la lnea E del sodio (<)+ nm) y superndice indica que la muestra esta a una temperatura de $< ,# #omo el valor de la rotacin varia con el disolvente usado es necesario especificar qu disolvente se uso en un parntesis despus del valor de la rotacin !or e"emplo la rotacin especfica de la sacarosa en agua a $9 ,# se e0presa como sigue4 - I && < [L] $9 E (agua)

!ara estar seguros del valor de la rotacin observada debemos hacer otras mediciones a diferentes concentraciones /s importante aclarar que las unidades de P Q no son en grados sino en (R)(cm$)(g*3) Es"uema 2. /squema de un polarmetro

3.2.2. 1uiralidad.

23

;a palabra quiral, proveniente del griego cheir que significa mano, se refiere a la relacin de imagen especular no superponible que guardan nuestras manos :s, a los ob"etos que no se superponen con su imagen en el espe"o se les llama quirales o enantiomorfos, y a los ob"etos que si se superponen con su imagen en el espe"o se les llama aquirales o isomorfos /n la tabla 2 < se presentan algunos e"emplos de ob"etos quirales y aquirales
Tabla 3.%. 'b"etos quirales (fila superior) y aquirales (fila inferior) ;os primeros no se superponen con su imagen en el espe"o, los segundos si

=ornillo izquierdo y derecho

8acacorchos izquierdo y derecho

Suante derecho e izquierdo, la pelota es aquiral

;piz Daln de bsquetbol (n@mero infinito de (dos planos de simetra) planos de simetra )

=aza cafetera (un plano de simetra)

;lave de ropero (un plano de simetra)

/n el caso de los estereoismeros, cuando dos molculas que guardan relacin de imagen especular no se traslapan, se les denomina enantimeros y son quirales1 y cuando si se traslapan se trata, obviamente, de la misma molcula y es aquiral /n la qumica, la quiralidad puede deberse a la presencia de4 a) #entros de quiralidad b) /"es de quiralidad c) !lanos de quiralidad 7o obstante, cualquiera que sea el caso, la propiedad que permanece invariante en un ob"eto quiral es la no superponibilidad con su ob"eto imagen 3.2.2.1. 4a "uiralidad debida a centros de "uiralidad:

8e dice que dos ob"etos son superponibles cuando todas sus partes coinciden hasta en los ms mnimos detalles

2$

Captulo 3.

a). El caso del carbono tetra&drico. /l factor ms com@n que le confiere quiralidad a un compuesto orgnico es la presencia de un carbono tetradrico que posee cuatro sustituyentes distintos : este tomo de carbono se le conoce como carbono quiral o centro quiral1 y debido a la ausencia de elementos de simetra, tambin se le conoce como carbono asimtrico Eicho tomo frecuentemente se seJala con un asterisco, como puede observarse en la figura 2 32, para el cido (R)*lctico
H3C HO O
i!. 3.13. /l carbono quiral en el cido (R)*lctico

H OH

b). Mol&culas con m6s de un carbono asim&trico. 8i una molcula tiene un tomo de carbono asimtrico, sus sustituyentes slo se pueden arreglar en el espacio de dos formas distintas, las cuales dan lugar a un par de enantimeros 8i la molcula contiene dos carbonos asimtricos y los sustituyentes de cada uno de ellos se puede arreglar de dos maneras distintas, entonces obtendremos como m0imo dos pares de enantimeros1 y as sucesivamente !or lo tanto, una molcula con n carbonos asimtricos hace posibles, como m0imo, 2n estereoismeros ($n*3 pares de enantimeros)4 7@mero de m0imo de estereoismeros - $n (n - numero de carbonos quirales) /sta regla se rompe cuando e0iste la posibilidad de que se presenten compuestos meso, como en el caso del cido tartrico mencionado anteriormente, el cual, a pesar de contener dos tomos de carbono quirales (n - $1 $$ - .), presenta slo tres estereoismeros4 dos quirales (el par enantiomrico) y uno aquiral (el compuesto meso) (figura 2 3.)4 #''% % %' '% % #''% %' % #''% % '% #''% 22 % % #''% '% '% #''%

($F, 2F) ($8, 28) ($8, 2F) Kcido (I)*tartrico Kc (*)*tartrico Kc mesotartrico
i!ura 3.1$. 7@mero total de estereoismeros del cido tartrico

c). Centros "uirales di#erentes del carbono. ;a quiralidad no es e0clusiva del tomo de carbono, por supuesto 'tros tomos tetradricos que tienen cuatro sustituyentes diferentes como el silicio, el nitrgeno, el azufre y el fsforo, tambin son quirales :simismo, otros heterotomos menos comunes en qumica orgnica como el selenio, el telurio y el arsnico, tambin son quirales (figura 2 3<) ' ! FTT FT F FTT FT 7 F ' FTT FT F 7 FTTT FTT FT 84 F ' FT 84 F

U0idos de fosfina

7*0idos

8ales de amonio

8ales de sulfonio

8ulf0idos

i!ura 3.1%. Vuiralidad en heterotomos tetradricos comunes

#uando el nitrgeno se encuentra con geometra piramidal, con un par de electrones libres, es imposible separar los enantimeros debido a la rapidez con que ocurre la inversin de la configuracin (efecto sombrilla) a temperatura ambiente (figura 2 3&)

(F)*etilmetilamina

/stado de transicin plano

(8)*etilmetilamina

i!ura 3.1'. Facemizacin de aminas a temperatura ambiente

/n cambio, cuando la inversin esta impedida, como ocurre cuando el nitrgeno esta involucrado en anillos pequeJos (figura 2 3(), si es posible resolver la mezcla racmica4

/n el caso de los compuestos de azufre y de nitrgeno esquematizados arriba, el par de electrones no compartido act@a como el cuarto sustituyente

2.

Captulo 3.

(R)

(S)

i!ura 3.1(. /nantimeros de la 3,$,$*trimetilaziridina no interconvertibles a =amb

:simismo, en las sales de amonio y en los 7*0idos la inversin de configuracin tambin se encuentra impedida y los enantimeros pueden separarse d). 7omenclatura de los 6tomos "uirales tetra&dricos: 4a con#i!uracin absoluta. #uando WanTt %off y ;e Del propusieron la teora de la configuracin tetradrica de un carbono tetrasustituido, reconocieron de inmediato la dificultad de describir la distribucin espacial de los sustituyentes en torno al centro de quiralidad, y ms a@n, la de atribuir una configuracin determinada a un enantimero /l problema fue resuelto en 3+<& por #ahn, F 8 1 5ngold, # X 1 y !relog, W 3, quienes propusieron un sistema de nomenclatura (conocida como nomenclatura RB8), mediante el cual, los sustituyentes que estn unidos directamente al tomo de carbono quiral se numeran del 3 al . de acuerdo a las siguientes reglas de prioridad (Feglas #5!) 3 ;os sustituyentes con n@mero atmico mayor tienen prioridad mayor 7ota4 Fecuerde que en la tabla peridica el n@mero atmico aumenta de izquierda a derecha4 <DY&#Y(7Y)'Y+>1 y de arriba hacia aba"o4 +>Y3(#lY2<DrY<251 por lo tanto, en estas dos series los tomos de mayor prioridad sern el fl@or y el yodo, respectivamente 2. /n el caso de que dos sustituyentes sean istopos del mismo elemento tiene prioridad mayor el de masa mayor, por e"emplo4 2% Z $% Z 3% 2 /n el caso de sustituyentes que a primer enlace tengan el mismo n@mero atmico se contin@a a lo largo de la cadena hasta encontrar un punto de diferenciacin, entonces se aplican las reglas 3 y $ #omo e"emplo se presenta el caso del (2R)*2*etil*$*metilhe0ano (figura 2 3)a) : primeros enlaces del carbono quiral se encuentra el primer punto de diferenciacin, puesto que de entre 3%, &#, &# y &# se deduce que al 3% le corresponde el cuarto lugar de prioridad : segundos enlaces se determina que al isopropilo le corresponde el primer
[

5stopos4 tomos del mismo elemento pero con diferente masa (tienen diferente n@mero de neutrones)

2<

lugar en prioridad, puesto que tiene dos carbonos, mientras que el etilo y el propilo tienen solamente un carbono >inalmente, a tres enlaces se compara al propilo (un carbono y dos hidrgenos) con el etilo (tres hidrgenos), y se determina que al propilo le corresponde el segundo lugar y al etilo el tercer lugar en prioridad1 es decir4 isopropiloZpropiloZetiloZhidrgeno (figura 2 3)c, tabla 2 &)
#%2 % #%2 O #%2 #%2
% % % % % % % # # #O # # # % % % # % % % % # % # % % % % %

#%2 #%2
4 3

% O

1 2

#%2 #%2

i!ura 3.1). !rioridad de los sustituyentes del (2R)*2*etil*$*metilhe0ano4 a) >rmula tridimensional1 b) >rmula plana desarrollada1 c) 'rden de prioridad de los sustituyentes Tabla 3.'. #onectividad de los tomos en el (2R)*2*etil*$*metilhe0ano ('bsrvese la figura $b)

8ustituyentes del #O % /tilo !ropilo 5sopropilo .

Ktomos a 3er enlace4 3 % (prioridad .) & #

&

Ktomos a $R enlaces4 *
3 3

Ktomos a 2 er enlaces4 * %, 3%, 3% %, 3%, &# (prioridad $)

3 3

%, 3%, &# %, 3%, &#

# #

&

%, &#, &# (prioridad 3)

7o se determinan

/n caso de que el punto de diferenciacin sea un tomo involucrado en un enlace m@ltiple, los enlaces se desdoblan y los n@meros atmicos de los tomos resultantes se suman :s un triple enlace carbono*nitrgeno tiene prioridad sobre un triple enlace carbono*carbono y este sobre un doble enlace carbono*carbono
(
&

# #

# 7

# 7 7
(7

# #

# #
&

&

&

# #

# #

&

$3

3)

3$

<

8e toma una perspectiva del carbono quiral opuesta al sustituyente de menor prioridad, y se le asigna el descriptor S si la secuencia 3*$*2 ocurre en contrasentido de las manecillas del relo" y R si la secuencia ocurre a favor (figura 2 3+) ;os smbolos R y S de los descriptores quirales provienen del latn rectus que significa derecha y sinester

2&

Captulo 3.

que significa izquierda, respectivamente #omo e"emplo se presentan los enantimeros del cido glutmico y la configuracin absoluta del carbono quiral
Plano del espejo.

2
HO

2
OH

NH2 1

1 H2N

C CH2 3

3 H2 C
CH2 HO O O H 2C

OH

i!ura 3.1*. !royecciones del carbono quiral de los enantimeros del cido glutmico y su configuracin absoluta /l tomo de hidrgeno en la parte posterior no se muestra por claridad

/ste sistema permite determinar sin ambig\edad la disposicin espacial de los sustituyentes en torno a un centro quiral tetradrico, por lo que se le conoce como configuracin absoluta; y a los smbolos R y S se les llama descriptores quirales 3.2.2.2. 4a "uiralidad debida a planos de "uiralidad: #omo segundo elemento de quiralidad en qumica tenemos al plano de quiralidad, el cual se define en base a un plano de simetra Cn plano de simetra es un plano imaginario que bisecta a una molcula dividindola en dos partes, las cuales son, obviamente, imgenes especulares una de la otra
#''% % % '% '% #''%
Kc mesotartrico

#l

#l
%'#%$

%' % #%$'%

%' % %' %

(3R,$S)*3,$*dimetil*3,$*dihidroacenaftileno ($R,.S)*3,$,2,.,<*pentahidro0ipentano i!ura 3.2,. Molculas con un plano de simetra

2(

:hora bien, si la e0istencia de un plano de simetra se ve impedida por la introduccin de alg@n sustituyente, entonces el plano de simetra desaparece y se convierte en un plano de quiralidad ;o anteriormente e0presado puede ilustrarse fcilmente alterando la planaridad de los dos semi*rectngulos de un clip estndar, con lo cual el clip y su imagen especular se vuelven enantiomorfos y el plano de simetra del clip se convierte en un plano de quiralidad, como se ilustra a continuacin en la figura 2 $3 $

i!ura 3.21: Modelo fsico para e"emplificar la conversin de un plano de simetra (clips aquirales1 arriba) en plano de quiralidad (clip quirales1 aba"o)

#omo e"emplo qumico de este tipo de quiralidad se presenta el caso de los p* ciclofanos (nombre proveniente de ciclo I fenil I alcano) /l compuesto es aquiral ya que posee tres planos de simetra (figura 2 $$a), los cuales desaparecen al introducir un sustituyente (F) en uno de los fenilos (figura 2 $$b)
F Plano de simetra (#%$)n ' Aquiral (a) ' ' (#%$)n ' Quiral (b) ' (#%$)n ' ' (#%$)n Plano de quiralidad '

i!ura 3.22. #onversin de un p*ciclofano aquiral (a) en un p*ciclofano sustituido quiral (b) /l plano de simetra desaparece debido a la introduccin del sustituyente F en uno de los fenilos

;a quiralidad en estos sistemas se determina de la siguiente manera42 3 8e selecciona un plano interno como plano de quiralidad /n este caso se elige como plano de quiralidad el plano del anillo aromtico el cual contiene al sustituyente 8 y a los tomos que estn unidos directamente a l 2)

Captulo 3.

*lano de quiralidad

!ara asignar la quiralidad se toma un punto P perteneciente a la molcula, el cual estar fuera del plano de quiralidad y cercano al observador
*lano de quiralidad

2 a)

Eesde el punto P se aplicarn las reglas de secuencia de la siguiente manera4 8e asigna la mayor prioridad al primer tomo que pertenece al plano de quiralidad y que est enlazado al punto !
*
*lano de quiralidad

X
1

b) /l segundo y tercer lugares de prioridad se asignan, respectivamente, a los tomos que se encuentran sobre el plano de quiralidad, y que estn a uno y dos enlaces del tomo de mayor prioridad

*lano de quiralidad

X
3 2 1

2+

c) 8e determina el sentido en el que ocurre la secuencia 3*$*2, y se asigna el descriptor Rp si ocurre en sentido de las manecillas del relo" y Sp si ocurre en contrasentido /l subndice p de estos descriptores quirales se usa para indicar que la quiralidad se debe a un plano de quiralidad y no a un centro de quiralidad 3.2.2.3. 4a "uiralidad debida a e9es de "uiralidad.

*lano de quiralidad

Rp 3 2 1

Cn e"e de quiralidad tambin se define en base a un e"e de simetra Cn e"e de simetra es un e"e imaginario, alrededor del cual se puede rotar una molcula hasta llegar a una posicin equivalente a la inicial /n el caso del agua (figura 2 $2a), el ngulo de rotacin mnimo para llegar a una posicin equivalente es de 3)9R1 para el trifluoruro de boro (figura 2 $2b) el ngulo es de 3$9R, y para el tetracloroplatinato 55 (figura 2 $2c) el ngulo es de +9R /l orden n de estos e"es de rotacin viene dado por la e0presin4 n - 2&9RBngulo de rotacin para llegar a la primera posicin equivalente Ee esta manera, el orden de los e"es para los e"emplos anteriores ser4 a)
2&9 2&9 2&9 = $ 1 b) = 2 1 y c) =. 3)9 3$9 +9

] la nomenclatura de estos e"es de simetra es Cn1 es decir4 C2, C y C!, respectivamente

C2

C3

C4

%$' (a)

D>2 (b)

!t#l.$* (c)

i!ura 3.23. /"es de simetra molecular del agua (a), del tetrafluoroborato, y del tetracloroplatinato 55

'tro tipo de e"es de simetra son los e"es impropios de rotacin*refle0in, Sn, los cuales consisten en la combinacin de una rotacin y una refle0in perpendicular a ella ;a combinacin de estas dos operaciones tambin debe producir una posicin equivalente a la .9

Captulo 3.

inicial #omo e"emplo se presenta el e"e impropio de rotacin*refle0in de orden cuatro, S!, en el metano (figura 2 $.)
S4 +1 C +3 +, /otaci#n +, +2 C +3 /efle0i#n +1 -%. +1

+2

+, C +2

+3

i!ura 3.2$. /l e"e impropio de rotacin refle0in de orden cuatro (S!) en el metano

'bsrvese, en la figura 2 $<, que un plano de simetra, , es equivalente a un S" y que un centro de inversin, i, es equivalente al resultado que se obtiene mediante una S2 /ntonces, Ma cul de los dos tipos de e"es tendremos que referirnos cuando hablemos de un e"e de quiralidadN %abindose demostrado que la presencia de un plano de simetra impide la quiralidad (figura 2 3$), se puede deducir que, en general, las molculas quirales no presentan e"es Sn . ;o anterior significa que el e"e de simetra que se convierte en e"e de quiralidad es un e"e Sn #omo e"emplo se presenta el caso del aleno aquiral aa#-#-#aa de la figura 2 $&a que se trasforma en el aleno quiral ab#-#-#ab 'bserve que el reemplazo de un sustituyente a por un b en cada uno de los tomos de carbono terminales, provoca que el e"e S! se transforme en un e"e de quiralidad

(a)
y S2, respectivamente

(b)

i!ura 3.2%. /quivalencia del plano de simetra y del centro de inversin con los e"es de rotacin*refle0in S"

/n la figura 2 $& se presentan otros sistemas moleculares que presentan un e"e de quiralidad !ara determinar su estereoqumica, estos sistemas pueden ser modelados

.3

mediante un tetraedro achatado (figura 2 $&a) o alargado (figura 2 $&b) con respecto al e"e de quiralidad

S4 a C C C a a a a C C C a a a

(je de quiralid ad

a C C C a b

b C C C a b

m!"enes espe#ulares superponibles. m!"enes espe#ulares superponibles. (a) (b) i!ura 3.2%. :leno aquiral con un e"e S! (a) y alenos quirales (b)

;a configuracin se determina de la siguiente manera4 3 $ 8e aplican las reglas de #ahn*5ngold*!relog para determinar la prioridad de los sustituyentes que conforman el tetraedro alargado o achatado 8e coloca de frente al observador, la cara formada por una arista perpendicular al e"e de quiralidad y el vrtice que contiene al sustituyente de mayor prioridad de la arista opuesta 2 8e asigna el descriptor Ra si el paso de 3*$ (de la primera arista) a 3 de la arista opuesta ocurre en sentido de las manecillas del relo"1 y Sa si ocurre en contrasentido de las manecillas del relo" /l subndice a indica, obviamente, que la quiralidad se debe a un e"e de quiralidad (quiralidad a0ial) 'bsrvese que mientras que un centro quiral tetradrico requiere que sus cuatro sustituyentes sean distintos, en este caso slo se requiere que los sustituyentes de cada lado del e"e de quiralidad sean diferentes (figura 2 $<b) 'bviamente, en el caso de que los cuatro sustituyentes del tetraedro alargado o achatado sean distintos, la asignacin se har como de costumbre1 es decir, tomando de frente la cara que contiene los vrtices de mayor prioridad, y asignando Ra si la secuencia 3*$*2 ocurre en sentido de las manecillas del relo"

.$

Captulo 3.

a C C C a b
a). Alenos.

1 Ra

b a
b). Alquiliden#i#lo$e%anos. #). &etraedro alar"ado.

1 2
d). Con'i"ura#i(n absoluta.

a b a

a b

b a

1 1 2

2 Ra

e). )i'enilos. '). *spiranos. "). &etraedro a#$atado. $). Con'i"ura#i(n absoluta. i!ura 3.2'. 8istemas moleculares quirales que pueden ser modelados con un tetraedro alargado (a*d) o achatado (e*h)

#omo e"emplo se presenta la asignacin de la quiralidad en el cido ( Ra)*(*)* glutnico, en el que la prioridad de los sustituyentes es #''%Z% y al ( Sa)*(I)*3* Denciliden*.*metilciclohe0ano
+ C11+ C C + C
Ra
1$%. Sa 1 2

2 1

+3C +

1 2

2 1

C11+

C 2+3

(a) (b) (c) (d) i!ura 3.2(. :signacin de la quiralidad de4 a*b) Cn enantimero del c glutnico y1 c*d) Eel 3*benciliden* .*metilciclohe0ano perspectiva correcta 'bserve que en este @ltimo caso es necesario rotar 3)9R para tomar la

3.2.2.$. 1uiralidad : ;elicidad. 8i bien la quiralidad debida a la helicidad es un caso ms de un e"e de quiralidad, es com@n considerarla aparte y asignarle descriptores quirales distintos

.2

: diferencia de una espiral que es una curva plana (figura 2 $)a), una hlice es una curva espacial trazada en la superficie de un cilindro (figura 2 $)b) o de un cono (figura 2 $)c), la cual va formando un ngulo constante con sus generatrices <

(a)

(b)

(c)

i!ura 3.2). a) Cna espiral (curva que se desarrolla en un plano)1 b) Cna hlice cilndrica (curva que se desarrolla en la pared de un cilindro1 y c) Cna espiral cnica (curva que se desarrolla en la pared de un cono)

/ste tipo de hlices se caracterizan de la siguiente manera4 3 $ 2 8e toma como referencia el e"e de giro de la espiral, la cual se coloca en posicin vertical (figura 2 $+a) 8e observa la espiral desde el e0terior y se determina su pendiente trazando una lnea desde un punto inferior hasta un punto superior de la espiral ;a hlice con pendiente positiva (B) es de0trgira y se le identifica con el descriptor quiral P del latn plus que significa m#s1 en cambio si tiene pendiente negativa (^) es levgira y el descriptor quiral que se utiliza es M, del latn minus que significa menos

Pendiente positi+a (Plus), P. Pendiente ne"ati+a (-inus), M. (a) (b) (#) i!ura 3.2). Eeterminacin de la quiralidad de una hlice en funcin de su pendiente4 8e toma como punto de referencia el e"e de quiralidad (a)1 y luego se determina el sentido de la pendiente4 si es positiva se le asigna el descritor P, y si es negativa el M

Cn buen modelo para e0plicar la helicidad es un tornillo 7ormalmente los tornillos son de rosca o hlice derecha (pendiente positiva, figura 2 $+b)1 es decir, son de0trgiros, ya que se atornillan de izquierda a derecha, siguiendo el movimiento natural de la mano derecha para a"ustarlo /ste movimiento coincide con las manecillas del relo"

..

Captulo 3.

/n consecuencia, a los tornillos que se aprietan siguiendo el movimiento natural de la mano izquierda (contrasentido de las manecillas del relo") son levgiros (pendiente negativa, figura 2 $+c), y se les designa con la letra M /n la qumica orgnica, este tipo de quiralidad se presenta en los compuestos llamados precisamente helicenos /n el he0aheliceno por e"emplo, la planaridad se rompe debido al impedimento estrico de los hidrgenos del anillo inicial y terminal
M!4)e0a)eliceno5 P!4)e0a)eliceno5

(a) (b) (#) (d) i!ura 3.2*. /nantimeros del he0aheliceno4 !erspectiva colineal (a y c)1 y perspectiva perpendicular al e"e de quiralidad (b y c) ;a perspectiva en b y d permite determinar la pendiente negativa y positiva, respectivamente

/ste tipo de hlices tambin se presentan en la estructura secundaria de las protenas, la cual se forma debido a la interaccin de puentes de hidrgeno entre los grupos funcionales de los bloques de construccin (aminocidos) : la hlice derecha se le llama hlice* y a la izquierda hlice* (figura 2 29) 'bviamente, la quiralidad se debe a que por sus pendientes las hlices no pueden superponerse (figura 2 29) Cna hlice tambin se puede definir de la siguiente manera4 <&lice: /s un con"unto de aletas helicoidales que giran alrededor de un e"e y empu"an el fluido ambiente produciendo en l una fuerza de reaccin que se utiliza principalmente para la propulsin de barcos y aeronaves

.<

i!ura 3.3,. %elicidad en la estructura secundaria de las protenas4 hlice* o derecha y hlice* o izquierda

/ste tipo de hlices, adems de utilizarse en medios de locomocin (figura 2 23a), tambin se utiliza en otros aparatos e instrumentos, como por e"emplo en los ventiladores (figura 2 23b) ;a quiralidad se determina de manara anloga al caso anterior1 es decir, por medio de la inclinacin o la pendiente de las aletas (figura 2 23c) /stas hlices sirven de base para modelar a las hlices qumicas quirales, por e"emplo a los iones de coordinacin del tipo tris(etilendiamin)cobalto 555, P#o(en)2Q2I, donde en - etilendiamin - 7%$#%$#%$7%$ (>igura 2 2$) :unque en principio el descriptor quiral para estas hlices es el mismo1 es decir, P para la hlice cuyas aletas tienen pendiente positiva y M para la que tiene las aletas con pendiente negativa, es ms frecuente el uso de los descriptores y , para denotar a las hlices izquierda y derecha, respectivamente

(a)

(b)

(c)

i!ura 3.31. a) %lice de cinco paletas1 b) Wentilador derecho e izquierdo de seis paletas1 c) %lices simplificadas derecha e izquierda de dos paletas

(a) (b) i!ura 3.32. %lices qumicas de tres aletas4 a) %lice izquierda ($ o )1 b) %lice derecha (% o )

/l mtodo descrito por 8 %errero y M : Csn & (figura 2 22), permite asignar rpidamente, el descriptor quiral de este tipo de compuestos

.&

Captulo 3.

/l mtodo de %errero y Csn es el siguiente4 3 8e toma como referencia la vista perpendicular al plano de una de las aletas, que en la figura 2 22b es la aleta horizontal (izquierda) y en la 2 22c es la aleta superior (derecha) $ 2 ;a aleta se coloca en la parte superior y sobre dicho plano se proyecta la aleta ms cercana al observador 8i la lnea que representa a la aleta proyectada se encuentra a la derecha entonces la hlice ser y si se encuentra a la izquierda ser

i!ura 3.33. /l mtodo de Csn y %errero para determinar la quiralidad de los iones de coordinacin del tipo P#o(en)2Q2I4 a) /nantimero de partida1 b*c) !royeccin de una arista sobre el plano perpendicular a dicha arista1 d) !erspectiva perpendicular a dicho plano con la aleta en la parte superior 8i la lnea proyectada se encuentra a la derecha la hlice es

3.2.3. Consecuencias de la "uiralidad. 3.2.3.1. +i#erencias #armacol!icas entre enantimeros. ;a forma en que los tomos de una molcula se distribuyen en el espacio puede tener repercusiones biolgicas importantes /l e"emplo ms GpalpableH de esta aseveracin es el caso de los enantimeros, pues aunque tienen la misma composicin elemental, la misma conectividad entre sus tomos y casi todas sus propiedades qumicas y fsicas iguales1 pueden saber distinto, oler distinto, yBo pueden tener actividad farmacolgica distinta, al grado de que pueden funcionar como un medicamento o como una sustancia nociva para la salud %asta hace unos diez aJos, la mayora de los frmacos se sintetizaban y se administraban como mezcla racmica, aunque generalmente slo uno de los enantimeros .(

posee la propiedad deseada /ste hecho conlleva, obviamente, a la perdida del <9 ? del producto1 pero sin duda, lo ms importante es que en ms de una ocasin, el enantimero no deseado ha causado graves efectos secundarios :l respecto, quiz el e"emplo ms dramtico ocurri a finales de los cincuentas y principios de los sesentas del siglo pasado, cuando se administr la mezcla racmica de una droga llamada talidomida (figura 2 2.) a mu"eres embarazadas /sta droga se recet como tratamiento para el insomnio y para contrarrestar los malestares matutinos del embarazo4 el enantimero R realiz esta funcin, pero el enantimero S se transform in &i&o a metabolitos embriot0icos que interrumpieron el desarrollo de los fetos durante los tres primeros meses del embarazo (antiangiognesis), provocando efectos teratognicos y mutagnicos espeluznantes :unque la droga fue consumida en .& naciones, los efectos ms devastadores se reportaron en :lemania, /stados Cnidos, #anad y _apn :pro0imadamente 3$,999 niJos nacieron con anormalidades e0ternas en brazos, piernas, pies y manos, con labio o paladar hendido, con anormalidad en las ore"as, en los o"os y hasta en los genitales (figura 2 2<) !ero, como es de esperarse, las anormalidades fueron ms all de lo puramente esttico para entrar al campo de lo funcional4 defectos auditivos, visuales y orales1 problemas estomacales y digestivos1 problemas con el hgado, el corazn, la ve"iga y el tracto urinario1 ba"a produccin de esperma, etc :dems, estas personas son muy propensas a enfermedades tales como infertilidad, asma, artritis reumatoide, atrofia muscular, etc ( ] algunas de estas enfermedades ya se han heredado a la segunda generacin
O O H N NH O O NH O O

H N

R.(/).&alidomida.

S-(.).&alidomida.

i!ura 3.3$. /nantimeros de la talidomida /l enantimero $*P(2S)*$, &*dio0opiperidin*2*ilQ*3'*isoindol*3, 2*($')*diona provoc horribles defectos de nacimiento en apro0imadamente 3$,999 niJos

!alabra derivada del griego teratos que significa monstruo Vue produce mutaciones $ :lteracin producida en la estructura o en el n@mero de los genes o de los cromosomas de un organismo transmisible por herencia

.)

Captulo 3.

] aunque parezca increble, basta tan slo una dosis de 399 mg de talidomida para que se produzcan estos efectos :l respecto, Fandy `arren, presidente de la G (sociacin de &ctimas de la talidomida del Canad# dice lo siguiente4 =+urante su embara>o? a mi madre le recetaron talidomida contra los mareos matutinos. Mi madre tom talidomida dos 5eces? dos cuc;araditas de t& en total. 4a talidomida #ue la causa de mis discapacidades con!&nitas? por las "ue ;e necesitado 32 operaciones en toda mi 5ida : ;e pasado unos oc;o a@os en el ;ospital antes de cumplir los 1'? en una ciudad distinta a la "ue 5i5an mis padresA.) /n contraposicin, recientemente se ha demostrado que la talidomida es eficaz en el tratamiento del mieloma y la lepra :dems, la talidomida se presenta como una posible opcin teraputica para tratar los sntomas asociados con el 85E:, la enfermedad de Dehchet, el lupus, el sndrome de 8"ogren, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria de la vescula, la degeneracin muscular y algunos otros tipos de cncer +

.+

i!ura 3.3%. /fectos teratognicos y mutagnicos de la talidomida algunos de los cuales ya se han transmitido a la segunda generacin (foto superior derecha)

8in lugar a dudas, la talidomida se ha convertido en un hito y un mito de la ciencia en general, de la estereoqumica y la quiralidad en lo particular, debido a los graves errores cometidos en los estudios previos a su aplicacin, y a los controvertidos resultados e0perimentales reportados recientemente !or e"emplo, los estudios en que se determin que el enantimero S de la talidomida es el GmaloH fueron hechos en ratn, una especie que generalmente esta considerada como insensible y se aplicaron dosis muy altas1 en tanto que en cone"o, la especie que es ms sensible a la talidomida, se encontr que ambos enantimeros tienen igual potencial teratognico Ee cualquier manera, eso tampoco parece ser determinante, pues tambin se ha encontrado que el centro quiral de la talidomida es inestable en medio cidoO y sufre una inversin configuracional rpida, lo cual significa que cualquiera de los dos enantimeros individuales se racemiza y tambin se degrada rpidamente por apertura del anillo de la glutarimida (figura 2 2&), lo cual ocurre mucho ms rpido in &i&o que in &itro)"*

;os cuatro enlaces amida de la talidomida son susceptibles de hidrolizarse a p% superiores a & y el p% de la sangre es ( .

<9

Captulo 3.

' 7 '

' 7

% '

' 7 ' %

' %

% 7 '

' 7 '

' 7

% '

%
i!ura 3.3'. Mecanismo de racemizacin de la talidomida

'tros e"emplos menos dramticos, pero igualmente interesantes, de diferencias farmacolgicas entre pares enantimeros se describen en la tabla 2 &4 Tabla 3.'. Eiferencias farmacolgicas en pares enantiomricos
+ C+3 6 + 1+ (2S).2.(301.di$idro%i'enil).2.$idro%i.N. metiletanamonio.
7

+ 1+ 1+

;a adrenalina fue descubierta en 3+93 /s una hormona y un neurotransmisor /l enantimero que se usa clnicamente es el S+(*) porque es 39 veces ms activo que el R+(I)

<3

;a (S)*(I)*anfetamina es 2 . veces ms potente como e0citador del sistema nervioso central que el ismero R
6+2 +3C + (2S).2.metil.2.'eniletilamina.

8e cree que origin la dramtica muerte del ciclista campen del mundo =om 8impson, durante el tour de >rancia de 3+&(

7o obstante que el R*propanolol es un anticonceptivo y el S*propanolol es un beta* bloqueador usado en el tratamiento de enfermedades del corazn, se administra como racemato quiz
+ 1+ 1 6+ C+3 C+3

porque el enantimero S es 399 veces ms potente que el R :dems, el enantimero S se elimina ms lentamente del cuerpo /n la literatura se utiliza indistintamente el nombre propanolol o propranolol

(2S).2.(isopropilamino).3.(2. na'tilo%i)propan.2.ol.

NH CH3 H O

Ee0trometorfano
(2S).2.(1.meto%iben3il).202030104050607. o#ta$idroisoquinolina. (8ar+on)

act@a

principalmente

como

antitusivo, a diferencia del enantimero levo que carece de propiedades analgsicas 33

(No+rad)

O H3C O P$ O H3C N H CH3 H3C P$ CH3 N P$ H CH 3 CH3 O P$ CH3

/l Earvon o de0tropropo0ifeno es un analgsico, mientras que el 7ovrad o levopropo0ifeno es un antitusivo <$ 7tese que

Captulo 3.

curiosamente

sus

nombres

comerciales

son

palindrmicos1 es decir, que su lectura tambin guarda Grelacin de imagen en el espe"oH

,-.+%ropionato fenilpropilo)

de

,"S,2R.+"+

/en0il+ +dimetilamino+2+metil+"+ ;a cortisona es una hormona esteroidal cuyo principal efecto fisiolgico est en el metabolismo de los az@cares ;a (I)*cortisona es activa, la (*)* cortisona es inactiva

1.pre"nen.26a022.diol.3022029.triona.

:unque la historia de la cortisona y sus propiedades biolgicas es larga, se pueden mencionar un par de hechos importantes4 3) /n 3+.), !hilip 8 %ench administr cortisona a una mu"er postrada en cama por la artritis reumatoide, con resultados milagrosos Eespus de tres das de la primera inyeccin la mayora de los dolores musculares haban desaparecido y al cuarto da la mu"er se fue de compras /n 3+<9, %ench comparti el premio 7obel de fisiologa y medicina con / Xendall y = Feichstein por sus descubrimientos relacionados con las hormonas de la corteza adrenal, su estructura y sus efectos biolgicos $) :lrededor de la cortisona se te"i otra historia ms, la de !ercy _ulian, un negro descendiente de esclavos que se sobrepuso a la discriminacin racial estadounidense y consigui mas de cien patentes qumicas y recibi docenas de premios y grados honorarios Cn da, en 3+2+, en una gotera de un tanque de aceite de soya, descubri un e0traJo subproducto que traa una sorpresa para _ulian4 el e0traJo aceite que se haba <2

formado poda ser usado para manufacturar las hormonas masculinas y femeninas, testosterona y progesterona #uando %ench anunci su tratamiento para la artritis reumatoide (3+.)), _ulian se puso a traba"ar con sus colaboradores y en 3+.+ report la cortisona sinttica ;a cortisona que antes del traba"o de _ulian, era e0trada de las glndulas adrenales de buey y costaba cientos de dlares por gota, despus de l, la cortisona sinttica costaba slo unos cuantos centavos por onza 3.2.3.2. 4a "uiralidad : el sabor. /l sabor se define como la sensacin producida por un material cuando ste se introduce en la boca :unque esa sensacin se percibe principalmente por los receptores del gusto y del olfato,O tambin participan los receptores del dolor, del tacto y del calor que se localizan en nuestra boca :s pues, cuando los componentes de la comida interaccionan con estos receptores se producen seJales que el sistema nervioso central reconoce como sabores : continuacin se mencionan algunos e"emplos de pares enantiomricos con distinto sabor4 3) ;a (F)*asparagina tiene un sabor dulce y la S tiene sabor amargo ;a separacin de los enantimeros fue reportada por !iutti en 3))&
O H NH 2 COOH

H2N

(S)*:sparagina (Kcido ($S)*$,.*diaminopentanodioico) $) ;as diferencias de sabor en funcin de la configuracin es una caracterstica de los aminocidos, esta propiedad se utiliza en la industria alimenticia en la preparacin de aditivos que incrementan el sabor !or e"emplo, de los . estereoismeros del ster metlico de la 7*aspartilfenilalanina, slo el aspartamo (ester metlico de la ;*7*aspartil*;* fenilalanina) es un agente endulzante sinttico $99 veces ms dulce que la sacarosa 8e vende como #anderel, 7utra8aeet o /qual, y no contiene caloras
O

;os receptores son selectivos con respecto a la estructura tridimensional de las molculas

<.

Captulo 3.
.

COO

O
/

NH OCH3 O

N H3

Aspartil'enilalanina metilester

Kcido (2S)*2*amino*.*bP(3S)*3*benzil*$*metho0i*$*o0oetilQaminoc*.*o0obutanoico /n contraposicin a sus e0traordinarias propiedades, se han desatado rumores de que su consumo esta relacionado con el desarrollo de tumores cerebrales1 3$ y en respuesta, se ha mencionado que Ges fisiolgicamente imposible que el aspartamo cause tumores cerebrales porque nunca entra al flu"o sanguneo y por consiguiente no puede via"ar a rganos esenciales, incluyendo al cerebroH32 2) /l ;*(*)*monoglutamato de sodio es otro agente qumico que se utiliza para me"orar e intensificar el sabor de la carne y de otros productos alimenticios enlatados tales como salsas, pescado1 el ismero E*(I) no tiene sabor 3.
COOH H2N H H H H H COO Na
. /

Monoglutamato de sodio o ($S)*$*aminopentanoato cido de sodio .) ;a *E*Manosa tiene sabor dulce y la *E*Manosa tiene sabor amargo
HO HO H H CHO H H OH OH CH2OH
OH H OH HO H H O H OH OH

H HO HO H

OH O H OH OH H H

E*manosa (como aldohe0osa) (!royeccin de >isher)

*E*manopiranosa (!royeccin de %aaorth)

*E*manopiranosa (!royeccin de silla)

<<

3.2.3.3. 4a "uiralidad : el olor. =odos los aromas se pueden considerar como mensa"eros qumicos debido a que estimulan los receptores de las clulas olfativas y de las papilas gustativas ;a nariz tiene una capacidad increble para distinguir olores Cna persona entrenada es capaz de llegar a reconocer los componentes de una mezcla ;os centros olfativos de la nariz pueden identificar sustancias aromticas en cantidades del orden de 3039*( g de algunas sustancias Muchos animales tienen un umbral ms ba"o que el del hombre !ara que una sustancia pueda ser percibida debe presentar 2 caractersticas4 a) Eebe ser suficientemente voltil para que pueda vaporizarse y llegar a la nariz b) Eebe ser ligeramente soluble en agua, para que al llegar a la nariz pueda atravesar la capa de agua (mucosa) que cubre las terminales nerviosas en el rea olfativa1 y c) Eebe ser soluble en lpidos para que pueda atravesar las capas lipdicas de las membranas celulares de las terminales nerviosas /l e"emplo clsico para describir el papel que "uega la quiralidad en las propiedades olfatorias es el del limoneno4 el enantimero (R)*(I)*;imoneno tiene un olor a naran"a mientras que el ismero (S)*(*)*;imoneno tiene un olor a limn /l (R)*(I)*;imoneno se e0trae de la cscara de los ctricos, es efectivo contra todas las plagas de las mascotas, incluyendo pulgas, pio"os, acaros y garrapatas y no es t0ico para los animales de sangre caliente /l limoneno constituye el +)? del peso de los aceites de la cscara de naran"a 'tros e"emplos tpicos se presentan en la tabla 2 (4 Tabla 3.(. Eiferencias olfatorias entre pares enantiomricos #ompuesto
CH3 CH3

#aractersticas (R)*(I)*;imoneno tiene olor a naran"a

H H2C R.(/).limoneno

H CH2 S.(.).limoneno

(S)*(*)*;imoneno tiene olor a limn

(1R).2.metil.1.+inil#i#lo$e%eno : (1S).2.metil.1.+inil#i#lo$e%eno.

<&

Captulo 3.
CH3 O O CH3

(R)*(*)*#arvona tiene olor a menta (S)*(I)*#arvona tiene olor a carvis (!lanta herbcea a la que se le asignan propiedades medicinales y mgicas) =ambin se emplea como condimento y aromatizante en el pan de centeno y en comidas) (.S,.aR,&S)* (*)*7ootcatona tiene un dbil olor a madera !rcticamente no tiene sabor (.R,.aS,&R)*(I)*7ootcatona tiene un fuerte olor a uvas y sabe amarga (<S,)R,+S,39S,32R,3.S)*(I)* :ndrost*3&*en*2*ona tiene un fuerte olor a orina1 el aroma recuerda un recipiente que ha sido usado para almacenar orina por un largo tiempo

H H2C S.(/).#ar+ona.

H CH2 R.(.).#ar+ona.

(4S).2.metil.4.+inil#i#lo$e%.2.en.2.ona : (4R).2.metil.4.+inil#i#lo$e%. 2.en.2.ona.

' ' % #%2 #%2 #%2 #%2 % #%2 #%2 #%2 #%2 (I)*(.R,.aS,&R)*7ootcatona #%2 #%2 % %
(.).Androsterona.

(*)*(.S,.aR,&S)*7ootcatona #%2 % %

#%2 % ' ' %

% %

(/).Androsterona.

(<R,)S,+R,39R,32S,3.R)*(*)* :ndrost*3&*en*2*ona no tiene olor

3.2.3.$. 4a "uiralidad : sus consecuencias en el ambiente. ;a contaminacin ambiental es uno de los problemas ms graves en la actualidad /ntre los contaminantes ambientales encontramos una gran cantidad de compuestos orgnicos por e"emplo los pesticidas, los fenoles, los plastificantes y los hidrocarburos poliaromticos /stos @ltimos son considerados como los ms t0icos debido a que son carcinognicos y pueden daJar ciertos rganos del cuerpo como el hgado, los riJones, la mdula sea y tambin pueden cambiar la actividad enzimtica

<(

/n los estudios realizados a los contaminantes orgnicos quirales no se hace distincin entre enantimeros para saber cuales estn presentes y cuales son per"udiciales en mayor o menor grado :pro0imadamente uno de cada cuatro pesticidas son quirales, por e"emplo entre los hidrocarburos poliaromticos, encontramos el 3*cloro*$*P$,$,$*tricloro*3*(.* clorofenil)etilQbenceno, me"or conocido como EE= (diclorodifeniltricloroetano) el cual fue muy usado en los .9Ts debido a su amplio espectro como insecticida O Fecientemente se ha observado que uno de los enantimeros es ms t0ico y por lo tanto, la absorcin, el metabolismo y la e0crecin los dos enantimeros es diferente ;a composicin enantiomrica de los contaminantes quirales puede cambiar en estos procesos dlos metabolitos producidos en el caso del EE= son el EEE (diclorodifenildicloroetano) y EE/ (diclorodifenildicloroetileno) los cuales son ms t0icos3<d

#l % # ##l2

#l #l2# # %

#l

#l

i!ura 3 3( /nantimeros del EE=4 3*cloro*$*P(3R)*$,$,$*tricloro*3*(.*clorofenil)etilQbenceno y 3*cloro*$* P(3S)*$,$,$*tricloro*3*(.*clorofenil)etilQbenceno

;os enantimeros pueden reaccionar a diferentes velocidades con molculas aquirales en presencia de catalizadores quirales Muchas de las estructuras en la naturaleza son quirales, y por lo tanto hay grandes posibilidades de que los contaminantes quirales reaccionen a diferentes velocidades !or lo tanto para predecir la carga e0acta de contaminantes quirales se requiere determinar las to0icidades (to0icidad enantioselectiva) y las concentraciones de los enantimeros

/l EE= fue un elemento importante en el control de enfermedades como la malaria, el paludismo, el dengue, enfermedad de #hagas, ;eishmaniasis, fiebre amarilla, enfermedad del sueJo, peste bubnica y encefalitis entre otras, las cuales son transportadas y transmitidas por insectos

<)

Captulo 3.

: diferencia de los productos farmacuticos la to0icidad enantioselectiva de los contaminantes quirales no ha sido investigada con detalle /l conocimiento del metabolismo estereoselectivo y la to0icidad enantioselectiva es imprescindible para el tratamiento de las enfermedades causadas por los contaminantes quirales 3.2.3.%. Mecanismos de interaccin de los #6rmacos con los sistemas biol!icos. ;a quiralidad es muy importante desde el punto de vista farmacolgico ;a mayora del ambiente biolgico natural consiste de molculas enantiomricas (e g los aminocidos, los carbohidratos, los fosfolpidos), por lo cual los frmacos desarrollados actualmente son preferentemente quirales 8 Eespus de ser administrado, un frmaco e0perimenta una serie de pasos (la absorcin, la distribucin y la e0crecin) antes de e"ercer su actividad biolgica /n cada paso la droga cambia, y por lo tanto su quiralidad, lo cual influencia su metabolismo posterior ;a arquitectura tridimensional de una molcula es importante para la interaccin con los receptores biolgicos /n el caso de molculas tetradricas quirales se han propuestos dos mecanismos4 3) Mecanismo de interaccin de tres puntos $) Mecanismo de interaccin de cuatro puntos /n el primer mecanismo, la razn para el reconocimiento quiral es una interaccin del sustrato con el sitio activo del receptor mediante Gtres puntosH :s, el receptor (e g enzima) distingue un ismero ptico de su enantimero, mediante el contacto con tres puntos especficos de un enantimero ya que en su par enantiomrico dichos puntos no tienen la orientacin requerida #omo se muestra en la figura 2 2) los puntos :, D y # de un enantimero se unen con el sitio :T, DT, #T de una enzima porque hay correspondencia espacial1 en tanto que dicha correspondencia no es posible con el otro enantimero porque el arreglo de los sustituyentes ocurre en sentido contrario y uno de los tres grupos estara en posicin errnea para el enlace
O

Eesde 3++$ la oficina de drogas y alimentos de los /stados Cnidos (>E:) e0ige que un frmaco se administre de forma racmica slo cuando se demuestra que el enantimero inactivo no sea t0ico o presente efectos secundarios no deseados

<+

i!ura 3.3). Modelo de tres puntos de enlace

/l segundo mecanismo fue propuesto por :ndrea Mesecar y Eaniel Xoshland en un artculo publicado en Nature en $999 3& =raba"aron con la enzima isocitrato deshidrogenasa y su sustrato el isocitrato y descubrieron que los tres puntos no eran suficientes para que la enzima distinga entre los enantimeros del isocitrato, por lo cual propusieron un nuevo modelo de cuatro puntos para e0plicar la interaccin enzima* sustrato 3( 8e toman como base las dos caras del sitio activo que contiene los tres puntos de enlace :e, De, #e los cuales estn arreglados en sentido de las manecillas del relo" y en sentido contrario, respectivamente /ntonces los dos enantimeros podran enlazarse a la enzima, uno por una cara o el otro por la cara opuesta, seg@n corresponda el arreglo de sus grupos :, D, #, con los grupos :e, De, #e de la enzima /n este caso la enzima no puede discriminar a un enantimero del otro, sino que se requiere la e0istencia de un cuarto punto Ee que permita a la enzima hacer la eleccin de uno de los dos enantimeros1 es decir, que permita a la enzima actuar estereoespecficamente /ste fue el resultado al que llegaron despus de haber estudiado los datos de cristalografa de rayos*8 de la forma en que el cido isocitrico se enlaza a la enzima /n condiciones normales solamente el enantimero ; aparece enlazado a la enzima sugiriendo que el enantimero E se enlaza dbilmente, pero inesperadamente, cuando el estudio se hizo en presencia de iones MgII, solamente el enantimero E se enlaz en el sitio activo en los mismos tres puntos que el enantimero ;, sugiriendo la necesidad del cuarto sitio que enlace al sustrato o que solamente condicione la direccin en la que el sustrato debe enlazarse a la enzima /sto significa que si un sitio activo esta sobre el plano de una

&9

Captulo 3.

enzima, la enzima misma act@a como el punto E previniendo la apro0imacin por la parte de atrs

i!ura 3.3*. Modelo de cuatro puntos :l usar slo tres sitios para enlazarse, ambos ismeros pticos podran enlazarse si se dirigen al sitio por lados opuestos

3.2.3.'. Importancia econmica de la "uiralidad. ;a industria farmacutica esta lanzando al mercado nuevos y prometedores frmacos producto de la tecnologa quiral y las repercusiones econmicas son notables #omo e"emplo se cita el caso de dos ansiolticos ampliamente utilizados en los /stados Cnidos4 3) /l cloracepato era vendido en 3++) a 33 dlares el frasco con <99 tabletas de racemato, la empresa !rofarmaco separ los enantimeros y ahora se vende a f2(( el frasco ;os mdicos estadounidenses emiten tres millones de prescripciones al aJo $) ;o mismo pas con el loracepam, cuyo racemato era vendido a f( 29 y el enantimero puro se vende a f3+3 < dlares 3) ;os mdicos estadounidenses emiten tres millones de prescripciones al aJo ;a tecnologa quiral tiene un impacto econmico enorme, est transformando las industrias qumicas, farmacuticas y la de la biotecnologa Mediante la combinacin de la qumica orgnica y la biotecnologa se ha logrado el diseJo racional de frmacos, frmacos basados en el receptor biolgico, inhibidores enzimticos, etc , donde la mayor parte de las molculas son quirales ;a tecnologa quiral tambin es importante para el desarrollo de nuevos pesticidas, aromasBsabores, pinturas, pigmentos, polmeros, cristales lquidos, materiales pticos no

&3

lineales, etc ;os costos estimados para el aJo $99. seg@n la compaJa Dusiness communications ascienden a 2 billones de dlares con un + <? de crecimiento anual 3+ %asta hace unos diez aJos las drogas en forma racmica dominaban el mercado :ctualmente, muchas de las drogas se desarrollan como enantimeros puros gracias a los avances en la sntesis asimtrica y a la me"ora en las tcnicas de separacin y purificacin de mezclas racmicas ;a venta de drogas quirales enantiomricamente puras continua aumentando a una velocidad anual de 32 ? en el $999 a 322 billones de dlares, y a un 3& ( ? en $993 a 3.( $ billones de dlares /l .9 ? y el 2& ? de todas las drogas vendidas en el $999 y el $993, respectivamente, fueron enantiomricamente puras, comparadas con el 22 ? en 3+++ $9 8eg@n la >E:, la distribucin apro0imada de las drogas es4 <$ ? aquirales, 29 ? enantiomricamente puras con varios centros quirales, ( ? enantiomricamente puras con un centro quiral, ( ? de racematos y . ? de diasteroismeros m@ltiples . ;a agencia de control de medicamentos y productos para el cuidado de la salud (M#:) en un estudio realizado entre los aJos 3++&*$999, revel la siguiente distribucin de productos quirales4 2&? aquirales, .)? un solo enantimero y 3&? de racematos

i!ura 3.$,. Eistribucin de los productos quirales entre los aJos 3+)+*$999

&$

3e#erencias. F 8 #ahn,# X 5ngold,W !relog ,H =he specification of asymmetric configuration in organic chemistryH , 12perientia, 1*%', g55 (2)4 )3*3$. $ !rez*Dentez, : G/"emplificando la quiralidad con un clipH /duc Vum 7o 3 ($99$) 22*2& 2 / _uaristi G5ntroduction to 8tereochemistry and #onformational :nalysisH `illey 5nterscience, _ohn `illey and 8ons, 5nc 7ea ]orA, 3++3 . #otton, > : ;a teora de grupos aplicada a la qumica /d ;imusa M0ico, 3+(( !g <&*<( < Eiccionario de la real academia espaJola P/n lneaQ /spaJa Y http4BBaaa rae esZ P>echa de consulta4 39 de novembre de $99$Q & 8 %errero, M : Csn, 3) Chem) 1duc 1**%, ($, 39&< ( Fandolph `arren G#ompilation of :necdotal and self*e0pressed !hysical Eegeneration of !ersons born Eisabled as a consequence of the drug =halidomideH #anad P/n lneaQ Yhttp4BBaaa thalidomide caBenglishBphysdeg htmZ P>echa de consulta4 3$ de abril de $992Q ) G=halidmide4 !otential benefits and risAs1 an open public scientific aorAshopH /n4 G75% thalidomide meeting , +B+B+(H P/n lneaQ Yhttp4BBaaa fda govBoashiBpatrepBnih++ htmlhaarrenZ P>echa de consulta4 3$ de abril de $992Q + !ara mayor informacin relacionada con los nuevos usos de la talidomida consulte los sitios de la red4 a) #ansino, S GWuelve la talidomidaH P/n lneaQ 1scepticemia, n@m 2+ 3+ de noviembre de 3+++ /d Eoyma /spaJa Yhttp4BBaaa db$ doyma esBcgi*inBadbcgi e0eBdoymaBpescepticemia plantillaNpident-$3+Z P>echa de consulta4 < de "ulio de $99$Q b) 8inghal, 8 y colaboradores G:ntitumor activity of thalidomide in refractory multiple myelomaH P/n lneaQ N) 1ng) 3) $ed) 2.34 3<&<*3<(3 Yhttp4BBcontent ne"m orgBcgiBcontentBshortB2.3B$3B3<&<Z P>echa de consulta4 & de "ulio de $99$Q c) %anna, ; G=alidomida4 !olmica y potencialH P/n lneaQ /oletn de tratamientos e2perimentales contra el sida Mayo de 3++) Yhttp4BBaaaa sfaf orgBtratamientoBbetaespaJolBs<+)Bs<+). htmlZ P>echa de consulta4 ) de "ulio de $99$Q 39 a) :granat, 5 1 #aner, % y #aldaell, _ G!utting chirality to aorA4 =he strategy of chiral saitchesH /n4 7ature Fevieas Erug Eiscovery 31 (<2*(&) ($99$)1 doi439 392)Bnrd+3< P/n lneaQ Yhttp4BBaaa nature comBcgi*tafBEyna!age tafN file-BnrdB"ournalBv3Bn39Btocir htmlZ P>echa de consulta4 3. de abril de $992Q b) Xnoche, D 1 DlaschAe, S G5nvestigations on the in vitro racemization of thalidomide by high*performance liquid chromatographyH _ #hromatogr : 1**$1 &&& (3*$)4$2<*.9 33 Siachetto Sustavo G#undo y cmo tratar la tos4 un problema frecuenteH P/n lneaQ :rch !ediatr Crug $9931 ($(.)4 $)3*$)< Yaaa sup org uyB:rchivosB:dp($*.BpdfBgiachetto pdfZ Pfecha de consulta4 febrero 3) de $992Q 3$ G8tudy suggests linA betaeen aspartame and brain cancerH (#774 3) de noviembre de 3++&) P/n lneaQ Yhttp4BBaaa cnn comB%/:;=%B+&33B3)BaspartameBZ P>echa de consulta4 $$ de abril de $992Q 32 G#ancer study into artificial saeetenerH (DD# neas online4 health 2 de agosto de 3+++) P/n lneaQ Yhttp4BBneas bbc co uAB3BloaBhealthB.39+32 stmZ P>echa de consulta4 $$ de abril de $992Q 3. /usebio _uaristi, /rnest ; /liel G=picos modernos de estereoqumicaH /ditorial ;imusa M0ico 3+)2 3< Dest `ayne G:grochemicals j %erbicidesH Pen lneaQ Y http4BBhome it net auBkambestBbiolchemBlecture*9& pdfZ P>echa de consulta4 febrero 3+ de $992Q 3& Mesecar, : ] Xoshland, E / _r G: nea model for protein stereospecificityH Nature, $,3, 39 >ebruary $999 3( %ome P/n lneaQ /n 4 Eepartamento de bioqumica y biofsica molecular de la universidad de :rizona Yhttp4BBaaa biochem arizona eduBclassesBbioc.&$B.&$b%$99$B.&$b%onors!ro"ectsB.&$b%onors$999BraminBintro htmlZ P>echa de consulta4 39 de febrero de $992Q 1$ Mylan laboratories,5nc 3$B+) GMylan, 7ationes 8econd ;argest Seneric Erug MaAer, #harged aith Festraint of =rade, #onspiracy l MonopolizationH B ec;a de actuali>acin: +iciembre 21 de 1**)C. Yhttp4BBaaa ftc govBopaB3++)B+)3$Bmylanpv htmZ P>echa de consulta4 >ebrero 3. de $992Q 3+ F#*-(+7 opportunities in chiral technology GSlobal marAet for chiral technology enabling products to cross f2 billones by $99.H P/n lneaQ P>echa de actualizacin4 :bril $. de $999Q Yhttp4BBaaa bccresearch comBeditorsBF#*9(+7 htmlZ P>echa de consulta4 Marzo 3$ de $992Q $9 8tinson, 8 # #hiral chemistry #hem /ng 7eas (+, .<*<& ($993)
.

Diblio!ra#a. 3 Morrison F = , Doyd F 7 , 4umica 5rg#nica, $da /d >ondo /ducativo interamericano, M0ico, 3+)< $ 8olomons = ` S , 4umica 5rg#nica, 3a /d ;5MC8: 3+(+ 2 /liel % / Stereochemistr6 of organic compounds) /d : `iley*interscience !ublication C 8 : 3++. . %anson M Fobert $olecular origami precision scale models from paper /d Cniversity science booAs 3++< < _uaristi / , /liel / ; 7picos modernos de estereoqumica /d ;imusa M0ico 3+)2 & >essenden F _ , >essenden _ 8 , 4umica 5rg#nica, $da /d , Srupo /ditorial 5beroamericana 3+)$

Morones 5barra _ F , G;a simetra izquierda*derecha en la naturalezam, en 5ngenierias Fevista de la >acultad de 5ngeniera Mecnica y /lctrica de la Cniversidad :utnoma de 7uevo ;en, "ulio*septiembre $99$, Wol W, 7um 3& P/n lneaQ M0ico Y http4BBaaa dsi uanl m0BpublicacionesBingenieriasB3&BpdfB3&FubenMorones pdf Z P>echa de consulta4 3. de abril de $992Q ) `oodcocA E G5ntroduction to organic nomenclature4 inde0H P/n lneaQ #anad Pnltima actualizacin 29 de octubre de $999Q Y http4BBpeople ouc bc caBaoodcocABnomenclatureBinde0*$ htmZ P>echa de consulta4 3. de abril de $992Q + 8arfati _ G'rigin of life4 the chiralty problemH P/n lneaQ Y http4BBaaa ansaersingenesis orgBdocsB2++3 aspZ P>echa de consulta4 3) de abril de $992Q 39 #haves Eas 7eves % _ , GVuiralidade e actividade biolgicaH P/n lneaQ !ortugal P>echa de actualizacin4 39 de enero de 3++)Q Y http4BBaaa dq fct unl ptBqofBstereo. htmlZ P>echa de consulta4 3) de abril de $992Q 33 G#hemistry <<& =heoretical organic chemistryH P/n lneaQ /stados Cnidos P>echa de actualizacin4 3$ de noviembre de $993Q Yhttp4BBchemistry umeche maine eduB#%]<<& htmlZ P>echa de consulta4 $9 de abril de $992Q 3$ Drunet /, Gla qumca orgnica transparenteH P/n lneaQ /spaJa Yhttp4BBaaa uam esBdepartamentosBcienciasBqorgBdocenciairedBqoBl99Blecc htmlZ P>echa de consulta4 39 de "nio de $992Q