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Nuevas estrategias teraputicas en Hidatidosis

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Introduccin Frmacos utilizados en la teraputica de la hidatidosis Ciruga Drenaje percutneo Teraputicas alternativas en estudio Conclusin Bibliografa

Introduccin La Equinococosis humana o hidatidosis es una zoonosis causada por las formas larvales del cestodo del gnero Echinococcus, cuyas formas adultas se encuentran en el intestino delgado de los cnidos. Dentro de las cuatro especies del genero Echinococcus dos tienen inters mdico, E. granulosus y E. multilocularis, causantes de Hidatidosis qustica e Hidatidosis alveolar en humanos respectivamente. Los cnidos infectados con la forma adulta del parsito liberan huevos viables al medio ambiente con sus heces. Los humanos adquieren la hidatidosis al ingerir accidentalmente estos. Dentro del tracto digestivo y favorecido por la accin de enzimas gstricas y pancreticas y los cambios en el pH, se libera la oncsfera o embrin hexacanto, que penetra la mucosa del intestino delgado y gana la circulacin portal. En un 50-70% de los casos las oncsferas quedan retenidas en el filtro inicial constituido por los sinusoides hepticos, localizndose preferentemente en el lbulo heptico derecho; un 20-30% sortea este primer filtro y se aloja a nivel pulmonar y el resto de las oncsferas, un 10%, se ubica a nivel seo, enceflico, cardaco y esplnico (1). A nivel de los capilares hepticos y pulmonares el parsito se desarrolla hasta el estadio de larva hidtide y debido a la reaccin inflamatoria inespecfica generada por el tejido circundante, se desarrolla el quiste hidatdico (1). Estos quistes crecen de 5 a 10 cm. durante el primer ao y pueden sobrevivir aos. Los sntomas generalmente estn ausentes y en muchos casos los quistes son detectados accidentalmente en estudios de imgenes. Cuando los sntomas se presentan, frecuentemente se deben al efecto de masa ocupante que generan los quistes (1). Dadas las caractersticas estructurales y de desarrollo de los quistes (lento crecimiento, desarrollo tardo, ubicacin, etc.) las posibilidades teraputicas son escasas. Durante muchos aos el nico tratamiento disponible era el quirrgico. A partir de la dcada del `70 comenzaron a utilizarse los benzimidazoles, frmacos con actividad antihelmntica, intentando disminuir los riesgos quirrgicos (ruptura de quiste) as como detener el desarrollo del quiste. En el caso de quistes inoperables (difcil acceso, quistes multiloculares) o de pacientes con contraindicaciones quirrgicas, comenzaron a desarrollarse tcnicas menos invasivas complementndose estas ltimas con agentes quimioterpicos. A lo largo de este trabajo describiremos los mtodos teraputicos que se utilizan actualmente, y aquellos que an se encuentran en investigacin.

Frmacos utilizados en la teraputica de la hidatidosis Resulta importante comprender que la estructura del quiste hidatdico define la eleccin teraputica, tanto quirrgica como farmacolgica. Los quistes se encuentran rodeados por una envoltura fibrosa de tejido conjuntivo (adventicia) que es producida por la reaccin inflamatoria del tejido circundante (ciertos parnquimas como el hueso, al no desarrollar este tipo de respuesta no desarrollan adventicia). Dentro de esta cpsula de tejido conjuntivo el parsito produce una capa acelular de aproximadamente 50mm. de espesor compuesta por mucopolisacridos y protenas, recubierta en su interior por una capa de clulas germinales (germinativa). Estas clulas se diferencian a parsitos inmaduros (protoesclices) que permanecen anclados a la capa germinal o dentro del fluido qustico. Estos protoesclices son capaces de formar nuevos quistes si se diseminan en el hospedador intermediario mediante la ruptura del quiste o durante la ciruga. La pared del quiste es capaz de ejercer transporte activo y absorcin y secrecin selectiva. Todo esto demuestra que una droga debe penetrar las tres capas del quiste para resultar efectiva (2). Actualmente existen tres opciones teraputicas para el tratamiento de la hidatidosis: ciruga, aspiracin con gua ecocardiogrfica y quimioterapia. Cada una de estas modalidades teraputicas presenta limitaciones dependiendo de cada caso en particular. La quimioterapia es el tratamiento de eleccin cuando los quistes son inoperables, demasiado numerosos o el paciente se niega a la realizacin de la ciruga (3,4). Este tratamiento tambin es aplicado en combinacin con la ciruga como profilaxis contra la diseminacin del contenido qustico y para minimizar la recurrencia de los quistes (3). Los agentes ms exitosos aprobados son los benzimidazoles mebendazol y albendazol. Para el tratamiento de la hidatidosis humana el mejor agente farmacolgico disponible es el albendazol (2,5). Tanto ste como el mebendazol actan unindose a la beta tubulina parasitaria inhibiendo la polimerizacin de la tubulina y el transporte de glucosa microtbulo dependiente (3), causando deplecin del glucgeno, alteraciones degenerativas en el retculo endoplsmico y mitocondrias de la capa germinal, incrementando el nmero de lisosomas y produciendo autlisis celular (4). La toxicidad selectiva depende de que la unin especfica muy vida con la beta tubulina parasitaria se produce a concentraciones mucho menores de las necesarias para unirse a protenas de mamferos (5). Aparentemente estos frmacos primero actuaran sobre las capas externas del quiste, llevando a una marcada reaccin inflamatoria que alterara la homeostasis parasitaria provocando la prdida gradual de vitalidad de los protoesclices y la capa germinal (4). Si bien se haba sugerido que el praziquantel poda resultar efectivo en el tratamiento de la hidatidosis, hoy se considera que el efecto no es significativo y se prefiere el uso de albendazol (5). La mayor parte de los estudios indican que la eficacia del albendazol medida por la desaparicin de los quistes es menor del 30% en circunstancias ideales. Pero un 60% de los quistes muestran alguna respuesta en el curso de la farmacoterapia (disminucin del tamao, despegamiento de componentes del quiste de la pared). Este frmaco debe ser administrado diariamente por cuatro a seis semanas y este ciclo debe ser repetido dos o tres veces ms para evitar las recidivas (2,5). Se observ, utilizando control ultrasonogrfico, que luego de tres meses de tratamiento se produca una mayor prdida de viabilidad de los quistes que en aquellos tratamientos realizados por un mes (6). En otro estudio se comprob gran eficacia en el tratamiento de la hidatidosis heptica luego de tres meses de tratamiento ininterrumpido (4). En la mayor parte de los pacientes estudiados se observ interrupcin del crecimiento de los quistes pero no una completa resolucin (3). Los factores crticos para que la droga resulte adecuada en el tratamiento parecen ser la capacidad que posea para penetrar la pared del quiste y la persistencia de niveles adecuados de droga activa en el sitio de accin (o metabolitos activos). En ciertos estudios se comprob que resultaba ms importante el tiempo de exposicin a la droga que la concentracin alcanzada (6). La mayor eficacia del albendazol comparado con el mebendazol o el prazicuantel se relaciona con la mayor penetracin y absorcin que posee el primero (2). Comparado con el mebendazol, el albendazol presenta una mayor biodisponibilidad oral y su metabolito heptico - sulfxido de albendazol - presenta actividad antiparasitaria, mientras que la metabolizacin del mebendazol transforma a la droga en inactiva (5,7) y las concentraciones alcanzadas en los quistes resultan mucho menores (4). El albendazol alcanza en los quistes concentraciones del 20% de la concentracin plasmtica (5). El albendazol, de acuerdo a los estudios realizados, resulta bien tolerado en la mayor parte de los pacientes. El efecto adverso ms frecuentemente notificado fue la elevacin de las transaminasas hepticas (6,8) debido probablemente a complicaciones colestsicas (8,9). Esta droga resulta teratgena y embrigena en animales, por lo que se prefiere evitar su uso en embarazadas (5). Un punto an no resuelto es el efecto parasitosttico o parasiticida logrado por estos frmacos (4,7,8). Si resultaran ser solamente parasitostticas entonces el tratamiento debera

prolongarse el mayor tiempo posible (8). No puede descartarse el desarrollo de frmacorresistencia como causa de la disminucin o el fracaso en la respuesta teraputica (4). Una de las mayores dificultades a resolver es la definicin de criterios que permitan identificar el efecto parasiticida y la determinacin de la duracin adecuada del tratamiento para que resulte exitoso (10). La realizacin de estudios comparando el efecto de la farmacoterapia aislada contra la ciruga o la aspiracin resulta ticamente incorrecto pues se estn limitando las posibilidades teraputicas, nicamente puede realizarse en quienes no es aplicable otro tipo de terapia y los resultados obtenidos en estos casos resultan muy limitados. Una droga que se propone como candidata para el tratamiento es el oxfendazol. Pertenece tambin al grupo de los benzimidazoles, pero posee una vida media mucho mayor que el albendazol y tambin resulta efectiva contra el estado adulto de E. granulosus. An no se ha realizado un estudio en el que se compare la eficacia de ambas drogas ni tampoco se ha probado su uso en humanos, pero los estudios realizados en animales demuestran gran actividad de la droga (97% de los protoesclices presentes en los quistes fueron eliminados) (2). En resumen, la terapia farmacolgica no debe considerarse en oposicin sino complementaria a la ciruga o la puncin de los quistes y la droga que hoy se prefiere es el albendazol (4). Ciruga En la actualidad, las tcnicas quirrgicas siguen siendo la herramienta teraputica de eleccin para los casos de hidatidosis humana. Segn recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (O.M.S.) este tipo de tratamiento es el recomendado en las siguientes situaciones (11): a) Quistes hepticos de gran tamao y con numerosas vesculas hijas. b) Quistes hepticos nicos de localizacin superficial y susceptibles de ruptura espontnea. c) Quistes infectados. d) Quistes que posean comunicacin con la va biliar. e) Quistes que ejerzan una presin importante, generando un efecto de masa ocupante, sobre los rganos vecinos. Asimismo, las tcnicas quirrgicas se encuentran contraindicadas en las siguientes situaciones (11): a) Quistes mltiples b) Quistes de difcil abordaje o localizacin no accesible c) Quistes no viables d) Quistes parcialmente o totalmente calcificados e) Quistes de muy pequeo tamao Los mtodos quirrgicos para el tratamiento de la Hidatidosis humana incluyen la remocin del quiste intacto, o bien la evacuacin del contenido qustico seguido de la excisin del quiste o su drenaje externo. A continuacin describiremos brevemente las alternativas de tcnicas quirrgicas para hidatidosis humana (12): Las vas de abordaje son esencialmente cuatro, y dependen principalmente de la ubicacin anatmica del quiste. Son las siguientes: Laparotoma subcostal derecha: Para quistes ubicados en la regin anteroinferior del hgado. Incisin mediana supraumbilical: Para quistes ubicados en el lbulo heptico izquierdo. Toracofrenotoma posterolateral derecha a nivel de la octava costilla: Para quistes de localizacin posterosuperior. Toracofrenolaparotoma derecha: Para grandes quistes que comprometen la mayor parte o todo el lbulo heptico derecho. Su uso es excepcional. Una vez localizado el quiste, se asla el campo quirrgico con compresas a fin de evitar la contaminacin por el liquido hidatdico. Realizado esto se procede a punzar el quiste para descomprimirlo. Se procede luego a la abertura de la adventicia evacuando las membranas hidatdicas por aspiracin o con el empleo de un instrumento tipo cuchara. Completado el proceso de evacuacin se inspecciona la cavidad en busca de recesos o comunicaciones con la va biliar. En el caso de que las mismas no existan se procede al lavado con agentes escolicidas. La membrana adventicia o su cavidad residual pueden ser tratadas con tcnicas de drenaje o por tcnicas de reseccin (12). Comentaremos brevemente las mas significativas: A) Tcnicas de drenaje: Estn destinadas a drenar la cavidad adventicia una vez evacuado el quiste (12). Marzupializacin directa: Se fijan los bordes de la adventicia a una incisin para que quede la cavidad abocada al exterior. Su indicacin es poco frecuente (12).

Marzupializacin indirecta: Se procede a drenar con tubos la cavidad adventicia luego de evacuar el quiste (12). B) Tcnicas de reseccin: Son aquellas en las que se practica la extirpacin parcial o total de la membrana adventicia (12). Reseccin de la adventicia emergente: Evacuado el quiste, se extirpa la membrana adventicia que sobresale en la superficie heptica, quedando el resto abierto a la cavidad peritoneal. Indicado para quistes perifricos pequeos y sin comunicacin con la va biliar (12). Periquistectoma total: Reseccin de toda la membrana adventicia en el plano existente entre sta y el parnquima heptico. Puede realizarse una vez evacuado el quiste, y en ciertas oportunidades, sobre todo en quistes no muy grandes, sin apertura previa de estos. Es la tcnica de eleccin (12). Reseccin heptica: Se reseca el quiste con el parnquima circundante. Su indicacin es poco frecuente y se emplea cuando existe muy escaso tejido en torno a la lesin (12). Cabe destacar que las tcnicas de reseccin tienen menos complicaciones postoperatorias que las de drenaje, por tal motivo siempre que sea posible se optar por las primeras (13). Las complicaciones a las que hacemos referencia son las siguientes: infeccin de la cavidad resultante, colangitis esclerosante aguda, septicemia y fstulas biliares. Asimismo las tcnicas quirrgicas de reseccin requieren menor tiempo de hospitalizacin que las de drenaje (13). Con respecto a la mortalidad perioperatoria, estas tcnicas presentan un porcentaje muy bajo (menor al 5%); el porcentaje de complicaciones postoperatorias se encuentra entre el 10% y el 80% y el riesgo de recurrencia es del 2% al 10% para las tcnicas de reseccin, aumentando este valor para las de drenaje (14, 15, 16). A largo trmino, los procedimientos mas radicales estn asociados con menores complicaciones postoperatorias que las tcnicas conservadoras. En resumen, las tcnicas quirrgicas hoy en da son la herramienta teraputica de eleccin. Con las mismas se logra la cura del 90% de los casos de hidatidosis, dependiendo del nmero de quistes y del adecuado tratamiento mdico. Algunas de las complicaciones postoperatorias (ruptura del quiste con riesgo de hidatidosis secundaria, etc.) pueden evitarse empleando el siguiente esquema de profilaxis con benzimidazoles : 4 das preintervencin y de 1 a 3 meses postintervencin (11). Las metas de la terapia quirrgica son bsicamente tres: 1) erradicacin del parsito; 2) prevencin de la ruptura del quiste con el consecuente riesgo de diseminacin de los elementos viables de E. granulosus y 3) extirpacin de la cavidad residual con preservacin del tejido del rgano afectado (15). Drenaje percutneo Puncin, aspiracin, instilacin, reaspiracin (PAIR) : Adems de la ciruga y el tratamiento farmacolgico con benzimidazoles, una tercera opcin para el tratamiento de casos de hidatidosis heptica es la tcnica PAIR. Las siglas de esta tcnica derivan de los pasos involucrados en este procedimiento y que a continuacin detallaremos brevemente: P: Puncin del quiste bajo monitoreo ultrasonogrfico. A: Aspiracin del contenido qustico. I: Instilacin de agentes escolicidas dentro de la cavidad del quiste. R: Reaspiracin de la solucin luego de aproximadamente 10 minutos sin recurrir al drenaje. Esta tcnica, poco invasiva, ha demostrado tener excelentes resultados en pacientes en los cuales la ciruga no era posible o estaba contraindicada (16,17). Los agentes escolicidas utilizados son: solucin de nitrato de plata al 20%, solucin salina hipertnica al 30% o etanol al 95%. La instilacin de estos agentes se encuentra contraindicada en pacientes que presenten fstulas biliares o en los casos en los que se detecte bilis en el lquido aspirado en primera instancia, ya que existe un riesgo muy alto de producir colangitis esclerosante. Otras contraindicaciones de este tratamiento son quistes superficiales (riesgo de escape del contenido del quiste con el riesgo de hidatidosis secundaria o reacciones de hipersensibilidad) as como quistes inactivos o lesiones calcificadas (11). Segn normas de la OMS para el tratamiento de hidatidosis, previo a la realizacin de la tcnica PAIR se debe administrar por el lapso de 4-7 das benzimidazoles, como as tambin durante 1 mes (albendazol) o 3 meses (mebendazol) luego de concluido el procedimiento (11, 14, 16, 18). Sin embargo, en ciertos estudios la duracin del tratamiento ha sido menor a la recomendada (17) o el mismo no se ha realizado (17,19). El objetivo de la terapia con benzimidazoles es fundamentalmente profilctico, es decir, est destinado a proteger al paciente en caso de que se produzca escape del contenido del quiste. Con respecto a las complicaciones del tratamiento, las ms comunes son menores, tales como fiebre, urticaria o hipotensin, remitiendo las mismas en un plazo menor a las 24 hs. (19). En los estudios realizados no se han reportado casos de mortalidad y de diseminacin abdominal o de

reacciones anafilcticas (16,17,18,19). La tasa de recurrencia es menor al 10% (16,17,19). El principal beneficio de este procedimiento es el de ser mnimamente invasivo y mucho menos riesgoso que la ciruga (11,13). Tambin resulta til como herramienta diagnstica y permite remover un gran nmero de protoesclices y de antgenos parasitarios con el lquido aspirado. Adems, el tiempo de hospitalizacin es menor, lo que conlleva un menor gasto en comparacin con la ciruga (11). En resumen, la tcnica PAIR ofrece una posibilidad de tratamiento para aquellos pacientes en los cuales la ciruga no es posible o est contraindicada. Posee muy bajo porcentaje de complicaciones y recurrencias, adems de ser una tcnica poco invasiva y de menor riesgo que la ciruga. Conjuntamente con una terapia profilctica con benzimidazoles se obtienen excelentes resultados a largo plazo. An es una tcnica poco estandarizada y requiere de personal entrenado en este tipo de procedimientos. D-PAI: Esta tcnica es una modificacin de la tcnica PAIR. La misma consta de dos etapas. En un primer paso se procede de la misma manera que en la tcnica PAIR: bajo monitoreo ultrasonogrfico se realiza la puncin del quiste, se aspira su contenido, se instila un agente escolicida, se lo deja actuar por aproximadamente 10 minutos y se reaspira el contenido qustico (18). El segundo paso de esta tcnica se repite a los tres das y contempla las mismas etapas, salvo que luego de instilado el agente escolicida no se vuelve a reaspirar. En un estudio (18) se us como agente escolicida etanol al 95%. La decisin de no reaspirar en la segunda etapa se debe principalmente a tres causas, a saber (18): a) El alcohol ha demostrado ser un agente escolicida efectivo (por deshidratacin de los organismos viables) y con pocos riesgos de desarrollo de colangitis esclerosante. b) No se registraron casos de alcoholemia luego de la instilacin del escolicida. c) Un contacto prolongado entre el parsito y el agente escolicida aumenta las posibilidades de destruccin de los esclices viables. Cabe destacar que en esta tcnica se aplic el esquema profilctico con benzimidazoles: 4-7 das pretratamiento y 1-3 meses post-tratamiento. Los resultados obtenidos fueron excelentes, con muy bajo riesgo de complicaciones, no habindose registrado casos de reacciones de hipersensibilidad, diseminacin abdominal o mortalidad. Esta tcnica mantiene los beneficios de ser poco invasiva, de bajo riesgo para el paciente y de ser menos costosa (18). Posteriores estudios de seguimiento a largo plazo sern necesarios para determinar la efectividad esta tcnica. Teraputicas alternativas en estudio Se realizaron experiencias utilizando INF gamma como adyuvante de la terapia farmacolgica convencional observndose disminucin del crecimiento de los quistes (20,21). Aparentemente lo que se lograra con esta terapia es estimular la respuesta inmune celular del hospedador, controlando el desarrollo parasitario (21). Por otro lado, se comprob la efectividad de la inmunizacin de ovejas con homogenatos de las oncsferas o con sus secreciones. La inmunidad generada en estos animales persista por 12 meses. Esta vacuna podra ser utilizada para controlar la transmisin de E. granulosus en sus hospedadores intermediarios naturales (particularmente los ungulados domsticos) (22).

Conclusin Luego de haber expuesto las diferentes estrategias teraputicas, consideramos que el tratamiento de eleccin contina siendo la ciruga. A pesar de su tasa de complicaciones post operatorias esta tcnica ofrece un elevado porcentaje de cura parasitolgica (90%) y una baja tasa de recidivas (14, 15, 16). La combinacin de esta tcnica con la terapia farmacolgica aumenta la efectividad de la tcnica quirrgica y disminuye el porcentaje de complicaciones y recidivas (4,23). La tcnica PAIR asociada a la terapia farmacolgica con benzimidazoles ha demostrado ser tan efectiva como la ciruga y adems presentar una menor tasa de complicaciones, ser menos invasiva y menos riesgosa para el paciente (11,23), hechos que la postulan como una de las principales herramientas teraputicas en el futuro. Resta para esto perfeccionar y estandarizar la tcnica. En cuanto a la terapia farmacolgica, se considera al albendazol la droga de eleccin (4) y si bien el oxfendazol ha demostrado ser ms efectivo en modelos animales (2), debe comprobarse su efectividad en humanos (2). An no estn establecidos los resultados a largo plazo de la terapia farmacolgica. En los ltimos aos, han surgido lneas de investigacin para desarrollar nuevas herramientas teraputicas para el tratamiento de la hidatidosis (20,21,22). La ms promisoria de stas es el desarrollo de una vacuna para controlar la infeccin de los hospederos intermediarios naturales del parsito. An no se ha desarrollado una vacuna para aplicarse en humanos. En conclusin, creemos que si bien la terapia quirrgica contina siendo la eleccin, se debera tender a perfeccionar y estandarizar otras estrategias teraputicas que resulten ms efectivas, menos invasivas, menos riesgosas y de menor costo, como ser frmacos, tcnicas de drenaje percutneo y vacunas. Matas E. Abuchanab mailto:matiasab@mail.com Bibliografa (1) Mandell et al., Principles and practices of infectious diseases, 1995, p. 2550-2552 (2) Blanton, R. et al., Oxfendazole Treatment for Cystic Hydatid Disease in Naturally Infected Animals en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1998, Vol 42 n 3, p. 601-605 (3) Liu, X. et al., Antiparasitic drugs, en The New England Journal of Medicine, May 2, 1996, Vol 334 n 18, p. 1178-1183 (4) Teggi, A. et al., Therapy of Human Hydatid Disease with Mebendazole and Albendazole en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug 1993, Vol 37 n 8, p. 1679-1684 (5) Goodman & Gilman, Las bases farmacolgicas de la teraputica, McGraw Hill, 1996, p. 10771079 (6) Gil-Grande, L. et al., Randomized controlled trial of efficacy of albendazole in intra-abdominal hydatid disease en The Lancet, Nov 1993, Vol 342, p. 1269-1272 (7) Jura, H. et al., In Vitro Activities of Benzimidazoles against Echinococcus multilocularis Metacestodes en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 1998, Vol. 42, n 5, p. 10521056 (8) Ishizu, H. et al., Effect of Albendazole on Recurrent and Residual Alveolar Echinococcosis of the Liver After Surgery en Hepatology, 1997, Vol 25, p. 528-531 (9) Amman, R. et al., Effect of Chemotherapy on the Larval Mass and the Long-term Course of Alveolar Echinococcosis en Hepatology, Mar 1994, Vol 19 n 3, p. 735-742 (10) Amman, R. et al., Long-term mebendazole therapy may be parasitocidal in alveolar echinococcosis en Journal of Hepatology, 1998, Vol 29, p. 994-998 (11) WHO Informal Working Group on Echinococcosis, Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans en Bulletin of the WHO, 1996, Vol 74 n 3, p. 231-242 (12) Ferraina, Oria, Ciruga de Michans, El Ateneo, 1997, p. 519-527 (13) Balik, A. et al., Surgical Treatment of Hydatid Disease of the Liver en Archives of Surgery, Feb 1999, Vol 134 n 2, p. 166-169 (14) Kammerer, W. et al., Echinococcal Disease en Infectious Disease Clinics of North America, Sept 1993, Vol 7 n 3, p. 608-611 (15) Bhatia, G., Echinococcus en Seminars in Respiratory Infections, June 1997, Vol 12 n 2, p. 171187 (16) Akhan, O. et al., Liver Hydatid Disease: Long-term Results of Percutaneous Treatment en Radiology, 1996, Vol 198, p. 259-264 (17) Salama, H. et al., Diagnosis and Treatment of Hepatic Hydatid Cysts with the Aid of Echo-Guided Percutaneous Cyst Puncture en Clinical Infectious Diseases, 1995, Vol 21, p. 1372-1376 (18) Giorgio, A. et al., Unilocular Hydatid Liver Cysts: Treatment with US-guided, Double Percutaneous Aspiration and Alcohol Injection en Radiology, 1992, Vol 184, p. 705-710

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Autor: Matas E. Abuchanab matiasab@mail.com

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