TRASTORNOS DE LA ALIMENTACION

Parte I ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Es difcil reescribir este apartado cuando hay ms de una decena de publicaciones nuestras sobre el particular. En cada una hemos ido incorporando los nuevos descubrimientos de los mecanismos centrales y perifricos vinculados a la regulacin de la ingesta y la saciedad (incluso asistiendo con sorpresa a la predominancia de los segundos sobre los primeros). Pero no queremos convertir este tema en una compleja descripcin neurobiolgica sin aplicabilidad clnica. Por ello, a pesar de poder ser consideradas repetitivos, volveremos a consignar algunos hechos histricos, semiolgicos y prcticos que hemos descripto en varios libros y artculos desde el ipbi. Hemos, as mismo, agregado teoras psicodinmicas, sistmicas y socioculturales sobre la gnesis de los trastornos Respecto de los antecedentes histricos hemos escrito hasta el hartazgo que, cuando Morton en 1694 y Gull en 1874 describen respectivamente el primer caso de anorexia nerviosa y de bulimia, lejos estaban de advertir que era el comienzo de la estandarizacin de una serie de patologas que actualmente se engloban como "desrdenes de la alimentacin". Richard Morton, mdico clnico, realiz la primera descripcin de la anorexia con el llamativo nombre de "consuncin nervios". Sin embargo es Lasegue, mdico psiquiatra, licenciado en letras y gran amigo de Charcot, quien la llama anorexia histrica en 1870 (poca de plena difusin europea del concepto de neurosis, ampliamente difundido por Freud, siguiendo los primeros intentos teraputicos de Breuer). En 1888 Huchard cambia el trmino histrica por nerviosa, tomando de aqu en ms su nombre definitivo. Aunque en los tiempos que corren, otra vez se tiende a no diferenciar los distintos desrdenes y surgen conceptos como el de "desrdenes mixtos", "bulimarexia" o "desrdenes alimenticios no especificados". Las posibles bases biolgicas de los mismos comienzan a vislumbrarse a comienzos del siglo XX, luego de que Simmonds describiera su sndrome caquectizante secundario a panhipopituitarismo y debido a la semejanza sintomatolgica entre ste y la anorexia nerviosa, se empieza a suponer cierta participacin qumica y neurofisiolgica en la patofisiologa de esta ltima enfermedad. As, Delay, el padre de la psicofarmacologa, la llama endocrinoneurosis juvenil; Decourt le pone el nombre de caquexia psicoendcrina de la premadurez; Krestchmer el de distrofia pubertaria y Soltman la reconoce como neurosis por falla de la nutricin central. Sin embargo, ya siglos antes encontramos en la literatura mdica y literaria datos sobre estas patologas.

Como hemos citado muchas veces, ya en el diario de una compaera de celda de Santa Catalina de Siena (1410-1461), se la describe como una de las primeras bulmicas registradas : Dice: Con el objeto de evitar el escndalo, a veces tomaba un poco de ensalada y un poco de otras verduras crudas, las masticaba, y luego se alejaba para escupirlas. Y si llegaba a tragar la menor partcula, su estmago no la dejaba en paz hasta tanto no la hubiera vomitado. Pero he aqu que vomitar le resultaba muy penoso ya que todo su rostro se hinchaba. En estos casos se apartaba y se haca cosquillas en la garganta con un tallo de hinojo o con una pluma de oca, hasta conseguir librarse de lo que acaba de tragar. Es lo que ella llamaba hacer justicia... Han pasado ms de quinientos aos y hay sntomas que persisten exactos. Hay muchos ejemplos en la historia de santas y msticas anorcticas (Colomba di Rietti, Benvenuta Bojani y Santa Clara de Ass, entre cientos). Una posible explicacin a este fenmeno se basa en que psicopatolgicamente la anorexia es conceptualizada como la negacin a la forma redondeada femenina con su explicacin bsica en la negacin a la sexualidad y la procreacin. Recordemos que en el medievo y en el renacimiento el nico modo socialmente aceptado de dejar de lado estas funciones era entrar a ser sierva de la Iglesia. Por eso creeemos que es tan comn el paralelismo entre desrden alimenticio y vida religiosa. En el otro lado del rol femenino, entre las que podan gozar de la opulencia y deban servir como ente reproductor, adems de como lucimiento personal de quien las portaba como marido, la emperatriz Isabel de Austria, Sissi, est documentada como una anorctica grave en la poca del romanticismo. Recordemos que ac, el modelo femenino coincida con signos sexuales abundantes e indicadores de femineidad y capacidad reproductiva. Ella, segn relatan infinidad de biografas de la poca, haba hecho instalar en su sala de bao un gimnasio, al cual dedicaba cinco o seis horas diarias antes de sus tres horas habituales de equitacin. Por perodos largos se negaba a alimentarse (an cuando esto supusiera tener que faltar a las comidas oficiales) y a ejercer sus deberes conyugales con su real esposo. En sus poemas leemos estos versos: "Amado: no me des amor ni vino/ el primero me hace languidecer/ el segundo vomitar/". "Podrs atreverte/ a no pensar jams en obtenerme?/mi fro ardor es mortal/ y bailo sobre cadveres/. La relacin persistente entre negacin a reproducir y a sexualizar y el abandono de los hbitos alimenticios viene entonces desde hace siglos.

ETIOLOGIA

Como comenta Alejandra Vieitez en uno de nuestros libros, la conducta alimentaria es como toda conducta humana un acto complejo en el que intervienen tanto factores biolgicos como no biolgicos, psiclgicos y socioculturaes. Dentro de los factores biolgicos se incluyen las necesidades nutricionales, los mecanismos centrales y perifricos de regulacin de la ingesta que se reflejan en el hambre y la saciacin y el sistema de recompensa que se pone de manifiesto en el apetito. Los mecanismos homeostticos se encuentran localizados en el hipotlamo, mientras que los mecanismos gratificantes, lo hacen en el ncleo accumbens (Se analizarn ms adelante en detalle las imbrincadas relaciones de los diferentes reguladores, neurotransmisores, neuropptidos, hormonas, etc). En lo que se refiere a los mecanismos psicolgicos, en cuanto tanto a los rasgos de personalidad como a la dinmica familiar son muy influyentes en la manera consecuente en que se establece familiarmente el vnculo con la comida y con la imagen corporal. Finalmente, factores socioculturales como la disponiblidad del alimento (conclusiones obtenidas de observaciones en guerras, epidemias, etc), hbitos alimenticios determinados por la economa regional (deducidos por comparaciones entre pases ganaderos o dietas orientales) y los modelos vigentes de belleza (secundario al mandato social favorecedor de redondeces en la edad media versus el modelo andrgino de nuestra cultura actual) constituyen el tercer pilar determinante de la conducta alimentaria. Cuando la conducta alimentaria se encuentra alterada bajo la forma de un trastorno de la alimentacin, sea anorexia nerviosa (AN), bulimia nerviosa (BN) u obesidad, su causa puede apoyarse en los tres determinantes de manera equivalente o puede estar originada ms en uno que en otro. As pueden ser los factores psicolgicos (personalidad) ms importantes que la predisposicin gentica, o los factores socioculturales (ideal de belleza) ms determinantes que cualquier otro. De los factores biolgicos nos ocuparemos a lo largo de todo el apartado, por lo que se har un breve repaso de los factores psicolgicos y socioculturales que pueden estar afectados. Como escribimos hace ms de 20 aos, con la Lic Szerman, el trastorno psicolgico bsico se puede resumir en la incapacidad para asumir el rol adulto psicosexual, motivo por el cual la enfermedad aparecera cuando no se pueden integrar las manifestaciones psicofsicas de la pubertad (en los primeros 7 aos postpuberales). Desde las diferentes escuelas psicoteraputicas se plantean mecanismos intervientes en la gnesis de esta inmadurez. En estudios retrospectivos, de casustica propia, describiamos que entre los rasgos de personalidad ms comunes en estas pacientes se destacan el histrionismo y la obsesividad, determinada por el temor a ganar peso y perder el control. Frecuentemente, hallabamos asociacin con

inestabilidad afectiva y baja autoestima, que conducen a la evitacin y a la inseguridad social que llevan a la introversin. La mayor comorbilidad entre los trastornos de la alimentacin y los trastornos de personalidad se dan entre la AN purgativa y la BN con el trastorno borderline de la personalidad y entre la AN restrictiva y el trastorno obsesivo- compulsivo con el cual comparten bases neurobiolgicas claves). Ya decamos que la influencia que puede tener la familia sobre el desarrollo de la enfermedad es variable y puede situarse a varios niveles. En lo que se refiere al ncleo familiar productor de patologa psicosomtica se describen cuatro patrones bsicos: atrapamiento, sobreproteccin, rigidez y ausencia de resolucin de conflictos. Las caractersticas familiares pueden resumirse de la siguiente manera: familia sobreprotectora y aglutinada, con expectativas muy elevadas, gran necesidad de aprobacin externa con baja capacidad de monitoreo interno de la satisfaccin de las necesidades. Las madres suelen ser exigentes y dominantes en tanto que el padre es pasivo. La enfermedad aparece cuando ocurre un intento de individualizarse y las pacientes se sienten dependientes y se desvalorizan, continuando una dependencia postpuberal hacia la madre. Finalmente Palazzoli describe a la madre agresivamente hiperprotectora y Laxenaire a la madre anorexgena y la madre posesiva alimenticia. Respecto al ltimo integrante del trpode etiolgico, la participacin de los factores sociales y culturales en la construccin de la patologa alimentaria se evidencia en el gran aumento de la incidencia de estos trastornos en los ltimos aos. Este gran salto se debe en gran medida a que en la dcada del 60 se inicia el culto a la delgadez, que luego progresa hacia la hiperdelgadez. Los medios de comunicacin audiovisuales promueven la imgen posicionndolo por sobre la personalidad (fsico sobre psquico). Cada vez ms, se asocia el modelo de belleza al xito, encontrando, por el contrario, un detrimento de los espacios creativos que favorezcan la construccin de la identidad. En la sociedad actual es notable la contraposicin entre el aumento de aparicin del trastorno en formas subclnicas, aprobadas por el ncleo social y la condena al mismo que originan la publicacin en medios de difusin masiva de muertes de modelos anorcticas. Consignemos que esta patologa siempre tuvo 4 % de mortalidad pero, como en otras disciplinas, solo adquieren notoriedad los casos famosos. Por ltimo, a manera de integracin de los tres determinates mencionados podemos decir que los objetivos perseguidos por las pacientes no varan, lo que se modifica es el entorno; este entorno determinado por factores socioculturales les proporciona una etiqueta de santas, brujas, modelos o enfermas.

MANIFESTACIONES CLINICAS
La presentacin clnica de la AN es variable diferencindose segn el DSM IV dos tipos fundamentales, el restrictivo y el purgativo, pero como todos sabemos, debe sospecharse el cuadro cuando aparecen algunas de las siguientes conductas: rechazo voluntario del alimento, preparacin de los alimentos por coccin o plancha, ingesta de trozos pequeos, disminucin de la ingesta de lquidos, aumento de actividad fsica, uso de laxantes y diurticos, vmitos, uso compulsivo de la balanza, irritabilidad, insomnio y aislacin social. A los rasgos de personalidad ms comunes en estas pacientes se les debe sumar la distorsin del esquema corporal (luego analizaremos sus probables bases biolgicas), que junto a la marcada preocupacin narcisista favorece an ms el aislamiento social. Sntomas como la falta de placer en los pasatiempos, el desinters sexual y la dificultad en la concentracin y el apredizaje que acompaan habitualmente el cuadro son responsabilidad de la sintomatologa depresiva asociada y el correlato biolgico comn entre ambas (aumento de CRH). Se puede observar la prdida de peso (del 15% al 60%), no constituyendo en todos los casos el signo ms llamativo, la disminucin de tejido graso, la deshidratacin con piel seca y descamada, el edema (por diminucin de la perfusin renal y la disminucin de protenas plasmticas), el color amarillento de piel y no de esclerticas (por el aumento de betacarotenos), el cabello fino y quebradizo, la presencia de lanugo en extremidades, espalda y pecho, petequias y equimosis (por aumento de la permeabilidad capilar), las afecciones dentales y la hipertrofia parotdea (en casos de provocacin de vmito). Las manifestaciones fsicas se producen en los diferentes sistemas de la economa presentndose en el aparato reproductivo el sntoma cardinal, la amenorrea. A nivel metablico se detectan hipotermia y menor tolerancia al fro, intolerancia a hidratos de carbono e hipometabolismo de los mismos; a nivel gastrointestinal hay retardo del vaciamiento gstrico y constipacin, a nivel cardiovascular se da hipotensin (sistlica menor de 70mmHg), bradicardia sinusal o arritmias (con aumento del intervalo Q-T y rieso de paro) y acrocianosis, y a nivel renal poliuria y nicturia. A manera de resumen desde hace 25 aos, siguiendo al Prof. Ricardo Rozados, utilizamos la regla nemotcnica de la anorexia nerviosa (AN) como la enfermedad de las 4 A:

Anorexia Adelgazamiento Amenorrea Alteracin del esquema corporal

Respecto a la BN tambin se distinguen, en los manuales diagnsticos, dos subtipos: el purgativo y el no purgativo, aunque ambos comparten la gran mayora de las alteraciones conductuales entre las que se pueden mencionar: el almacenamiento y ocultamiento de comida, la ingesta de comida para terceros, el consumo abusivo de agua, caf y bebidas light, los vmitos autoprovocados, el abuso de laxantes, enemas o diurticos, la irritabilidad y las mentiras, el ejercicio fsico exagerado y sobre todo los cambios anmicos, o en los parmetros de relacin social y la sexualidad. El atracn, sntoma caracterstico de esta manera de trastorno alimentario, se caracteriza por ocurrir en soledad, por estar precedido por una etapa de restriccin alimentaria que es seguida de una comilona compulsiva y voraz de cualquier tipo de alimento, asociada a la la prdida de control y a sufrimiento, a veces incluso con disociacin de la personalidad. Como vemos, este ciclo repetitivo y perpetuante de restriccin alimentaria con aumento de tensin ansiosa, compulsin con alivio posterior y rpidamente culpa por la prdida de control, puede ser homologable a la secuencia sintomtica del trastorno obsesivocompulsivo. Los sntomas psicolgicos caractersticos son el temor a engordar, el deseo impulsivo de perder peso, las ideas obsesivas con la comida, la sensacin persistente de hambre (por falta de saciacin), la alteracin del esquema corporal, la baja autoestima, la sensacin de inutilidad y vaco, los cambios anmicos rpidos y frecuentes (muchas veces relacionados a la capacidad de mantener o interrumpir una dieta). Clnicamente se puede observar la prdida y el aumento oscilante de peso, la deshidratacin con piel seca y descamada, la cada del cabello, la hipertrofia parotidea marcada (por aumento de la secrecin salival, los vmitos reflejos o inducidos, el uso de chicles laxantes o para evitar la ingesta y la alcalosis metablica secundaria), petequias y equimosis (especialmente en la cara por el esfuerzo del vmito), la erosin del esmalte dental (por la presencia de jugos cidos en la boca a causa del vmito repetido) o signos de abrasin en dedos y nudillos por la intrusin de la mano en el orificio bucal para la produccin de la catarsis. Las manifestaciones fsicas en el sitema reproductor estn dadas por amenorrea alternando con ciclos normales, a nivel cardiovascular puede presentar alteraciones electrocardiogrficas y arritmias secundarias a la hipocalemia y que pueden conducir al paro cardaco; a nivel renal, alcalosis, litiasis e insuficiencia renal y en el aparato gastrointestnal, desde las lesiones dentarias mencionadas, el entumecimiento de glndulas salivales y partidas, hasta esofagtis, dilatacin gstrica y rotura en los casos severos. La hipocalemia es probablemente la consecuencia metablica ms severa de este cuadro. Su origen est, por un lado, en la acalosis metablica que ocurre por la prdida de cido clorhdrico secundaria al vmito y que determina un aumento en la eliminacin renal de potasio (K); y en menor medida por la prdida de K secudario a los vmitos y a la diarrea.

A modo de resumen defino, desde hace 20 aos a la Bulimia Nerviosa como la enfermedad de las 4 C:

Compulsiones Comilonas Control excesivo del peso corporal Catarsis autoinducidas

Hemos consignado en obras anteriores los autores que han hecho aportes a la psicopatologa de esta entidad. Entre ellos rescatamos a Feighner, quien refiere que en caso de aparicin posterior a los 25 aos debe descartarse esquizofrenia u otro trastorno psiquitrico primario. Abundan en nuestra casustica y sobre todo en las de los hospitales neuropsiquitricos, ejemplos de psicosis francas mal diagnsticadas como desrden de alimentacin, al dar prioridad al enfoque sintomtico y puntual por sobre la indagacin semiolgica ms completa. Es triste y peligroso que lo mismo ocurra actualmente en los centros especializados en estos desrdenes, donde se sobrediagnostica y consecuentemente se mal- trata a pacientes con depresiones graves, desrdenes bipolares o esquizofrenias. Yaryura-Tobas detecta la frecuente aparicin de rasgos obsesivo-compulsivos de personalidad y de dismorfofobias (percepcin equivocada de un sector corporal); mientras que Lpez-Ibor hace hincapi en la falta de asuncin de un rol psicosexual adulto (veremos como este hecho descansa biolgicamente en la inmadurez psicosexual hipotalmica). Muchos son los autores que resaltan los rasgos histrinicos subyacentes. Si bien el enfoque clnico puede ser diferente, las alteraciones neurohormonales de ambas entidades son similares. Por ello, siguiendo al Prof. Carlos Mrquez desde 1985 englobamos a ambas patologas bajo el nombre de sndrome de disorexia central. Es sndrome ya que es un conjunto de signos y sntomas, sin que exista una sola causa subyacente. Es disorexia ya que involucra una alteracin cuanti-cualitativa de la ingesta y la saciedad. Es central ya que se detectan fallas dienceflicas con las distintas pruebas neuroendcrinas.

MECANISMOS REGULADORES DE LA INGESTA

Para comprender las bases biolgicas de estos desrdenes, debemos entender detenidamente los mecanismos normales que regulan la necesidad de comer, que seguimos actualizando publicacin tras publicacin a medida que salen a la luz nuevos descubrimientos. Repetimos siempre que el comer es un proceso discontinuo con un ritmo biolgico propio, regulado por mediadores centrales (neurotransmisores, pptidos, neurohormonas y neuroesteroides) y perifricos (pptidos y hormonas gastrointestinales). Las interacciones bsicas entre ellos quedan ejemplificadas en los siguientes grficos que se van completando del primero al ltimo y que describiremos a continuacin:

GRAFICO I

SISTEMA DE SACIEDAD CENTRAL

Noradrenalina Alimentos de alto valor hidrocarbonado + Neuropptido Y-YY +

Serotonina _ GABA CRH _

Alimentos de alto valor lipdico + Dinorfinas Galanina

Alimento de alta palatibilidad + Dopamina

Calcitonina Leptinas

Prostaglandinas

GRAFICO II

SISTEMA DE SACIEDAD PERIFERICA Inhibidores CCK Glucagon Somatostatina Estimulantes Insulina Gastrina

COMODULADORES HORMONALES Hormonas tiroideas Corticosteroides Hormonas sexuales

GRAFICO III

A nuestro clsico grfico sobre las sustancias que estimulan (anorexgenas) y que inhiben (orexgenas) al MCR4, le agregamos la anandamida y la otelinteanolamida, molculas cannabinoides. Son sustancias recientemente estudiadas en cuanto a su vinculacin con la ingesta. Escribimos un apartado sobre los mismos al finalizar la entrega sobre adicciones. Solo consignenaremos aqu algunas pautas basicas sobre la accin dual de estas sustancias.

Pero, como hacemos habitualmente, antes de decribir los mecanismos centrales y perifricos de regulacin dividir todas las sustancias implicadas en un ying y un yan , de acuerdo a que las mismas se comporten como orexgenas o anorexgenas (Lopez Mato, 2004)

Ahora s, describiremos de lo central a lo perifrico, de lo simple a lo complejo las sustancias y los sitios de accin involucrados. Sugerimos tener como referencia siempre, los grficos anteriores con el objeto de facilitar la comprensin de este delicado equilibrio que puede resultar complicado por su total imbricamiento.

NEUROTRASMISORES CLASICOS
Como observamos en el grfico I, dentro de los sistemas de regulacin central, la noradrenalina es el neurotransmisor que regula la ingesta en forma positiva. En realidad, tanto en animales como en seres humanos la accin fundamental que realiza es aumentar la necesidad de comer en cantidad y frecuencia, con accin predominante pero no exclusiva sobre los hidratos de carbono. El efecto anorexgeno de las anfetaminas, mazindol, fenilpropanolamina y otros estimulantes es por inhibicin competitiva de esta accin. La serotonina (5HT), por el lado opuesto, es el neurotransmisor central que regula negativamente la ingesta Si la noradrenalina es el ying, la serotonina es el yang.

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Esta accin de "stop", que clsicamente describimos para este NT en la entrega pertinente de la primera parte de este curso, la efecta mediante la estimulacin directa de la CRH y por inhibicin gabargica. La accin anorexgena de la fenfluramina y de los ISRS se ejerce por esta estimulacin. Por otra parte, la galanina es inhibitoria sobre la ingesta de grasas, activando por otro mecanismo la secrecin de hormona de crecimiento. Se interrelaciona, con funcin compartida, con los neuropptidos Y e YY (NY y NYY) y con las dinorfinas. La dopamina (DA) regula la ingesta de alimentos de alta palatibilidad. Podramos decir que mientras que NA y 5-HT actan sobre el hambre, la DA es responsable del apetito. Las alteraciones en este neurotransmisor se encuentran ms vinculadas al alcoholismo y a las adicciones.

NEUROPEPTIDOS Y

Los NY y NYY, conocidos en un inicio como Bulimin I y II por encontrarse aumentados en LCR de pacientes con bulimia nerviosa, reciben la denominacin Y de acuerdo a la presencia del aminocido tirosina, que compone su molcula tanto en la porcin inicial como final de la misma. Pertenecen a una familia de polipptidos entre los que se encuentran el polipptido pancretico (PP) y la seminalplasmina. El neuropptido Y es el agente orexgeno ms potente que se conoce, aumentando el apetito tambin a expensas de los carbohidratos e inhibiendo a las leptinas. Conjuntamente a la accin orexgena cental (nivel hipotalmico), produce una disminucin del consumo energtico sistmico por disminucin de la actividad adrenrgica. Por eso, siempre recalcamos,que es cierto que al gordo" todo le engorda ms y lo gasta menos. Es un ansioltico endgeno y tiene accin anticonvulsivante. Se expresa en muchas partes del organismo, aunque mayoritariamente en el SNC y en el tubo digestivo. Su inyeccin en el ncleo accumbens provoca una conducta relacionada a la recompensa, e inyectado en el hipotlamo perifornical se asocia a recompensa y a alimentacin. Su administracin crnica provoca obesidad e inyectado en los islotes pancreticos produce disminucin de la secrecin de insulina, es decir que est comprobada su accin tanto central como perifrica. Han sido descriptos 6 subtipos de receptores para el neuropptido Y, la mayora con acciones conocidas, a saber: el Y-1 origina vasoconstriccin en presencia de NA y sus antagonistas suprimen el efecto orexgeno del NP Y endgeno o exgeno; el Y-2 se caracteriza por actuar como anticonvulsivante endgeno; del Y-3 se desconoce su rol; el Y-4 presenta afinidad tambin para los neuropptidos YY y

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PP; el Y-5 es el que se localiza centralmente y se asocia al hambre, actuando por disminucin del AMPc; el Y-6 fue recientemente descubierto. Diferentes trabajos muestran las oscilaciones de las concentraciones del neuropptido Y, con relacin a diferentes situaciones biolgicas o patolgicas. As, se verifica aumento de neuropptido Y en stress, prdida de peso, feocromocitoma, hiperosmolaridad, enfermedad por pnico, estimulacin -3 adrenrgica, exceso de glucocorticoides, exceso de testosterona y uso de antiserotoninrgicos. Se verifica disminucin con la ingesta calrica, tras la administracin de leptinas, insulina, IGF2, estrgenos y drogas serotoninrgicas (ISRS, fenfluramina). En resumen el neuropptido Y, aumentado en la obesidad hace que se coma ms y se gaste menos, pero conserva la funcin sobre la sexualidad. Por ello siempre decimos que las gorditas solemos ser sexuadas y lo graficamos con la abundante voluptuosidad de una figura de una pintura de Fernando Botero.

AGONISTAS OPIODES
Las dinorfinas, derivadas de la lipotropina, ejercen su accin orexgena fundamentalmente actuando sobre la ingesta lipdica. Son antagonizadas por drogas utilizadas en alcoholismo como la naltrexona. Los agonistas opioides (derivados de la POMC) favorecen la ingesta alimentaria y los antagonistas la reducen. A su vez las endorfinas, en el ncleo accumbens, actan sobre la preferencia de la comida y del impacto hednico del gusto. El receptor opioide ms involucrado en la conducta alimentaria es el muR, en tanto el kappaR y el deltaR juegan un rol mnimo. En LCR de pacientes con AN y BN con bajo peso se encontr disminucin de las concentraciones de -endorfinas, que se normalizaron con la recuperacin ponderal. El rol de los opioides en la patofisiologa de los trastornos alimentarios se explicara a travs del modelo de la auto-adiccin. Este modelo propone que la inanicin exacerbada por el ejercicio excesivo es, en s mismos, una forma de adiccin del cuerpo a los opioides endgenos. El tratamiento con naltrexona, que se basa en esta teora, mostr ser efectivo a los 16 meses, con mejora en atracones y purgas, disminucin en los puntajes de inventarios de conducta alimentaria y en los patrones de alimentacin en BN y restauracin de la ciclacin en AN con amenorrea a los 6 meses de tratamiento.

LEPTINAS
Estas sustancias son las que ms bibliografa han originado en los ltimos diez aos. Hemos realizado su descripcin en numerosas obras anteriores y en el apartado sobre tejido adiposo de las entregas de la primera parte de este curso, pero la actualizacin que realizamos aqu es ms reciente todava . Son sustancias provenientes de la periferia, en su mayor parte del adipocito, pero con accin central.

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Las leptinas o protenas ob producen saciedad y colaboran especficamente en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta calrica. Se comportan como el sensor perifrico del adipostato Al ser producidas por el tejido adiposo, se las considera adipohormonas. Describimos ms de una decena de ellas en la primera parte, pero recalquemos que son de las ms estudiadas. Son hormonas adipognicas con funciones mltiples, secretadas proporcionalmente con el volumen de la masa adiposa, probablemente debido a la distensin del adiposito (seran hormonas con secrecin fsica mecnica y no qumica) El valor normal sanguneo de leptinas es de 12.0 + /- 6.9 ng/ml. Se encuentra aumentada en todas las formas experimentales de obesidad, tanto en animales como en seres humanos y est en relacin directa con el body mass index (BMI) o ndice de masa corporal (IMC). Es decir que los obesos, con ms cantidad total de adipocitos y mayor IMC, producen ms leptinas que pueden llevar, como veremos ms adelante a estados de leptinoresistencia. Luego de esta breve intoduccin a la produccin y funcin de las leptinas descriptas en obras anteriores, las analizaremos con ms profundidad ya que han sido objeto de varias publicaciones actualizadas. As, la leptina es un pptido glucosilado de 16 KD, constituido por 146 aminocidos, con alto grado de homologa entre especies (84% entre la leptina humana y murina,), adems de compartir algunas similitudes estructurales con otras citoquinas. El gen ob, que la codifica, posee 650 kilobases y presenta raras mutaciones en humanos. En animales estas alteraciones producen el fenotipo tpico ob/ob., en el cual se desarrolla un cuadro de hiperfagia, obesidad mrbida e hipogonadismo hipotalmico, hiperinsulinemia o hiperglicemia, comparable pero no homlogo a la obesidad humana. El gen db/db , que codifica otro tipo de leptinas , puede tambin ser objeto de mutaciones (raras en humanos) que desarrollan hiperfagia, obesidad mrbida e hipogonadismo hipotalmico pero sin hiperinsulinemia acompaante. Este modelo animal es ms parecido a la obesidad en seres humanos. Estas mutaciones responsables del fenotipo db/db determinan la incapacidad para sintetizar ObRb (un subtipo de receptor, entre las seis isoformas conocidas). Como dijimos, la leptina es producida principalmente en los adipocitos, aunque tambin ha sido hallada en otros rganos y tejidos, tales como hipotlamo, hipfisis, placenta, msculo esqueltico, mucosa gstrica y epitelio mamario. Pero siempre, la regulacin de la expresin de la protena depende de manera importante de los depsitos grasos del organismo. As, los adipocitos de mayor tamao producen ms leptina, mientras que los adipocitos epiploicos secretan menos que los subcutneos. La cantidad de triglicridos almacenados en el adipocito es tambin proporcional a la cantidad de leptina producida por cada adipocito. Por esta razn, los niveles circulantes de leptina son proporcionales a la cantidad de grasa corporal, es decir, como

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dijimos ad supra a mayor IMC, mayor proporcin de leptinas, aunque las mismas no puedan ejercer su funcin de saciedad y evitacin de depsitos grasos innecesarios. Por otra parte, la secrecin de leptina tambin vara de acuerdo al ritmo circadiano. Es secretada en forma de pulsos, con una frecuencia aproximada de un pulso cada 45 minutos. Su concentracin aumenta paulatinamente durante el da y alcanza un pico alrededor de la medianoche, para decrecer hasta el inicio de un nuevo ciclo, que comenzara con la aparicin de la luz solar. Este patrn depende tambin de la alimentacin. As, los niveles circulantes de leptina aumentan en las primeras horas despus de la ingesta y continan su ascenso en caso de sobrealimentacin. En situaciones de ayuno, hay un descenso en la produccin de leptina. Por otro lado, parece que los cambios en el patrn de secrecin asociados a la alimentacin estn ms relacionados con la concentracin plasmtica de insulina que con el peso corporal. Esto se debe a que la insulina estimula la expresin de la leptina en adipocitos aislados y por tanto eleva su nivel circulante. En situaciones patolgicas, tambin se altera la produccin de leptinas. As, en los procesos infecciosos, se estimula su sntesis, lo que puede conducir a anorexia y a prdida del apetito en estados patolgicos como el cncer y las infecciones. Las catecolaminas disminuyen la expresin de la leptina, efecto mediado a travs de la activacin de receptores Beta-adrenrgicos. La exposicin al fro, el ejercicio exhaustivo y de larga duracin (ms de 45 minutos) son tambin condiciones que reducen la leptinemia, hecho que puede interpretarse como una seal hormonal de gasto significativo de energa. La produccin de leptina placentaria es intensamente estimulada tanto por hipoxia como por la insulina y el cortisol. La alimentacin, la colecistocinina (CCK) y la gastrina, si bien disminuyen la sntesis de leptina gstrica, aumentan la cantidad de leptina plasmtica por medio de mecanismos hasta ahora desconocidos. La leptina circula unida con varias protenas plasmticas como la albmina. La proporcin de leptina unida con protenas es ms baja en individuos obesos. El receptor ObRe circula unido con la leptina y funciona como un regulador de la concentracin de hormona libre. La leptina atraviesa la barrera hematoenceflica mediante un mecanismo de transporte con receptores para leptina cerebrales, o puede ser llevada hacia el SNC por el LCR con transporte del receptor ObRa, expresado en el plexo coroideo. Con una vida media de 25 minutos, la leptina es metabolizada por rion y solo parcialmente por higado. Obviamente, como consignamos siempre y detallamos en la primera parte de este curso, el papel ms estudiado de la leptina es el de reguladora del peso corporal en varios ncleos hipotalmicos, como el arcuato, el paraventricular, los ventromediales y los dorsomediales, todos implicados en la regulacin del comportamiento alimentario y del balance energtico. El arcuato, como vemos en el Grfico III es el principal sitio de accin de la leptina .

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Se observan dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina. La primera forma parte de la va orexgenica (inductora del apetito), y est constituida por neuronas que liberan neuropptido Y (NPY) y por neuronas productoras de AGRP (del ingls AGouti-Related Protein). La segunda forma parte de la va anorexignica (inductora de saciedad) y comprende neuronas secretoras de propiomelanocortina (POMC) y de su subproducto aMSH, as como por neuronas que liberan CART ( Cocaine and AmphetamineRegulated Transcript). Estos pptidos que se incorporan en los grficos III y IV sern analizados ms adelante En los ratones ob/ob y db/db y probablemente, en la obesidad humana, coexisten niveles aumentados de NPY/AGRP con niveles disminudos de POMC/CARTY, situacin que puede ser modificada en sentido inverso, cuando se administra leptina a los ratones ob/ob. As, por estos mecanismos, la leptina inhibe la va orexignica y estimula la anorexignica e interacta con las neuronas que producen endocanabinoides, hormona concentradora de la melatonina y orexinas, como veremos luego. Las neuronas de las vas orexignica y anorexignica inervan varios centros del hipotlamo y del tallo cerebral, complejamente imbricadas en la ingesta y la saciedad como discriminamos en la lista de sustancias orexgenas y anorexgenas Vayamos por fin, a intentar la comprensin entre la obesidad y la hiperleptinemia del aumento del IMC: Aclaramos ya que en la obesidad, las leptinas estn aumentadas en forma proporcional al volumen de adipocitos. Esto puede parecer paradojal, ya que deberan evitar el aumento de peso. En realidad, se producen estados de leptino-resistencia por anomalas transcripcionales que hacen que el alto nivel de leptinas no sea funcional para equilibrar la ingesta. Esto ha sido detallado en el apartado anterior relacionado al Eje Adiposo. Es decir, que si bien los individuos obesos presentan un alto nivel de leptina por la cantidad de tejido graso, desarrollan de forma simultnea una resistencia a la accin de la hormona (homologable a lo que sucede con la insulina) , posiblemente a causa del funcionamiento inadecuado de las cascadas de sealizacin intracelular asociadas con el receptor activado. Este hecho no permite que la hormona ejerza su accin anorexignica, aunque conserva la posibilidad de realizar con xito algunas otras funciones. El segundo papel importante de las leptinas, como ya vimos en el apartado del eje adiposo de las entregas anteriores es su funcin sobre la sexualidad y la reproduccin. Respecto de este punto, se observa un aumento en el nivel de leptina un poco antes o, simultneamente con, el inicio de la pubertad; aunque comienza a ser ms notorio la mayor produccin de leptinas en mujeres que en hombres. Esto puede ser secundario a que los depsitos de grasa tienden a ser mayores en hembras que en machos.

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Consignemos que si no existiera una cantidad suficiente de tejido adiposo para producir una cierta cantidad crtica de leptina, la pubertad no ocurrira. Este fenmeno es de observacin frecuente en atletas y en mujeres desnutridas con masa grasa muy escasa o ausente (IMC por debajo de la normalidad) Parece que en varones, la leptina parece estar relacionada con la regulacin del proceso eyaculatorio, con asociacin entre eyaculacin precoz, disminucin de peso e hipoleptinemia (como hemos referido en algunos casos propios). Otras funciones de esta polifactica adipohormona es la de actuar como mitgeno de clulas endoteliales, musculares lisas, epiteliales normales e incluso de clulas neoplsicas y en los procesos de angiognesis, en todo tipo de tejidos normales o de rpido crecimiento. La leptina es, adems, un modulador de la respuesta inmune, estimulando la produccin de citoquinas proinflamatorias y puede actuar como factor estimulante de los linfocitos T helpers. Debido a sus propiedades inmunoestimulantes, se ha planteado que la hipoleptinemia es la causa de la disfuncin inmune asociada con desnutricin y con estados inductores de caquexia. Tiene accin estimuladora o protectora sobre hueso, y potencialmente nociva sobre corazn. Remitimos a la bibliografa aconsejada para ampliar datos sobre el particular. Concluyamos que la leptina tiene relacin con mltiples procesos fisiolgicos y patolgicos, aunque el ms destacado sea la regulacin negativa de la ingesta. En resumen, disminuye la ingesta de caloras, aumenta el gasto energtico, el metabolismo basal y la actividad fsica, produce prdida de peso y disminuye la masa adiposa, la glucemia y la insulinemia. Como siempre bromeamos, a los flacos no les cuesta ser flacos y graficamos a las leptinas con un cuadro de Modigliani, con sus figuras languidas y esculturalmente largas. En casos de malnutricin, como sucede en las enfermedades objeto de este apartado, se produce una disminucin de la masa adiposa con la consecuente disminucin de leptinas que, por accin sobre el hipotlamo, se traduce en un hipogonadismo hipoadiposo (hipoleptinmico). En la AN los valores de leptinas disminuyen a 3.6 +/- 1.6 ng/ml, la amenorrea asociada ocurre cuando los niveles descienden por debajo de 1.85 ng/ml. Este hipogonadismo puede encontrarse en casos de amenorrea atltica, en la hiperdelgadez profesional, como consecuencia de enfermedades sistmicas y en la anorexia nerviosa. El ayuno prolongado puede provocar un hipogonadismo debido a la disminucin de las concentraciones de leptinas.

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MSH y CART
Como vemos en el grfico III, la MSH (hormona melanocito estimulante, tambin subproducto de la POMC) es agonista del receptor MC-4, provocando un efecto anorexgeno, accin contraria a la del factor agouti, que bloquea la accin de la MSH El factor agouti es un factor anormal de 131 AA que produce el tejido adiposo, siendo responsable de la produccin de una cepa de ratones obesos, con franjas amarillas en su pelaje (feomelanina) y con propensin a tumores y diabetes. Su nombre proviene de una mala comprensin inglesa de la palabra "acuti" que es la clsica mulita en guaran. Su presencia se observa solo en situaciones patolgicas, en las cuales se requiere un ahorro extra de energa. El AGRP (agouti related protein) es, en cambio, producido en condiciones normales y su accin es igualmente orexgena. El agonismo sobre el receptor MC-4 sera responsable de la accin anorexgena de la MSH y del efecto orexgeno del AGRP y del factor agouti, no as de los efectos de la CRH y del CART sobre la conducta alimentaria. Todo esto puede seguirse en los grficos III y IV del inicio de este apartado. El CART es un pptido de 116 AA en humanos (en ratas tambin una forma larga de 129 AA), aunque la porcin biolgicamente activa es de 48 AA. Se localiza en distintas reas del SNC y SNP y est principalmente regulado por las leptinas, que inducen la expresin del mismo. Posee accin sacigena a nivel central y a nivel perifrico, donde tiene efectos sobre la secrecin excrina del pncreas, accin mediada por el vago. Adems est relacionado con el abuso de sustancias como veremos en el apartado particular. Sin embargo, posee propiedades neurotrficas. Respecto a otras fuciones es inhibidor de la funcin sexual y reproductiva. Reduce el intervalo interpulso en la secrecin de LH-RH Se localiza en ncleos hipotalmicos (paraventricular, supraptico, dorsolateral y rea lateral) y en los ncleos arcuato, periventricular y premamilar ventral. En dichas regiones colocaliza con otros pptidos como dinorfinas, TRH, neurotensina, MCH, etc., dando cuenta de la imbricada relacin entre todos los sistemas de control del organismo.

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Volvemos a referir al Grfico III. Si lo miramos, entenderemos que podemos aclarar, a modo de resumen que a nivel hipotalmico se pueden resumir las acciones de la siguiente manera: - en el ncleo arcuato el NP Y y el AGRP son anablicos y la MSH, catablica - en el ncleo paraventricular la MSH activa al receptor MC-4, dando anorexia, y el AGRP lo inactiva, provocando hiperorexia. - sobre el hipotlamo lateral actan las orexinas A y B ( que detallaremos luego) y sobre el ventromedial la CRH.

CRH
La hormona liberadora de corticotrofina es, tal vez, la vedette central de este complejo mecanismos de interacciones, ya que es sobre ella donde de forma estimulatoria o inhibitoria actuan las demas sustancias. Como consignamos en las primeras entregas de la primera parte del curso, el o la CRH tiene accin anorexgena y se encuentra aumentada en LCR de la AN. Contribuye indudablemente con la produccin de sntomas asociados a la enfermedad como la reduccin en la produccin de cido clorhdrico y del vaciado gstrico, el desarrollo del hipogonadismo hipotalmico, la consecuente disminucin de la actividad sexual, la probable sintomatologa depresiva, la irritabilidad, la hiperactividad, la alteracin del ritmo circadiano de vigilia, etc. Recordemos someramente que la CRH tiene dos tipos de receptores de los cuales el tipo I media el efecto depresgeno y ansiognico de la CRH, y el tipo II, de localizacin perifrica y cuyo ligando ms especfico es la urocortina, con accin anorexgena y proinflamatoria. Referimos al apartado sobre eje adrenal de la primera parte para profundizar sobre el particular. La urocortina tiene accin 5 veces ms potente que la CRH tanto en la supresin del apetito como en la liberacin de ACTH. Se ha demostrado aumento de CRH y de urocortina en LCR de pacientes anorcticas.

OREXINAS o HIPOCRETINAS
Son otra familia de neuropptidos hipotalmicos. La orexina A y la orexina B derivan del mismo precursor, que se escinde en dos, dentro y alrededor del rea hipotalmica lateral. Son hiperorexgenos . Tras ayunos de ms de 48 hora en animales, el nivel hipotalmico del ARNm de pre-pro-orexina se incrementa entre dos y cuatro veces. Estn tambin involucradas en la regulacin de la vigilia y la motivacin conductual. Es importante consignar que el estado de vigilia est fuertemente influenciada por el estado nutricional del animal y el

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ritmo circardiano. Estudiamos en los aspectos evolutivos de la PNIE que los animales, al enfrentarse a un balance energtico negativo, como resultado de una disminucin de la disponibilidad alimentaria, responden conductualmente con fases de incremento de la vigilia y la alerta que faciliten la bsqueda de la comida en la naturaleza. La ablacin de las neuronas que expresan orexinas en el ratn, muestran una respuesta fallida de incremento de vigila al ayuno, sugiriendo un papel relevante de la orexina en los mecanismos de vigilia durante el ayuno, mecanismo homeosttico importante que ayuda a la supervivencia del animal en estas situaciones. Experimentalmente la administracin central de orexina incrementa la ingesta alimentaria, el tiempo de vigilia, la actividad motora, la tasa metablica, la frecuencia cardaca y la presin arterial en casi todos los mamferos. Estan relaciopnadas con la glucemia y la secrecion de insulina, leptina y Ghrelina. Se segregan tambin en estmago e intestino. Tambin correlacionan positivamente con la NA y negativamente con la 5HT., al igual que las monoaminas y acetilcolina.

ENDOCANNABINOIDES
El Sistema endocannabinoide (SEC) forma parte de los mecanismos que regulan la conducta alimentaria, a travs de su interaccin con el sistema de sealizacin hipotalmico en relacin a las leptinas y de sistemas perifricos en intestino. En la primera accin aumenta la ingesta y en la segunda la disminuye

As pues, el SEC participa en la regulacin de la conducta alimentaria y del peso corporal formando parte de una compleja serie de seales perifricas y centrales, orexgenas y anorexgenas Aclaremos que no solo en alimentacin presenta esta accin dual.
Por un lado, los efectos centrales mediados por SEC, agonistas del CB1 son similares a los de la marihuana e incluyen en humanos, disminucin del movimiento, hipotermia, analgesia, e interferencias con los procesos mnsicos, errores en la percepcin del tiempo y el espacio y hambre. Pueden adems producir euforia o disforia, dependiendo de la experiencia anterior del individuo y de la dosis administrada. Otras funciones perifricas incluyen el control endcrino, activando la secrecin de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la liberacin de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH; la regulacin de la ingesta, directa on a travs de CCK, CRH, NPY, oxitocina o de leptina, regulando la percepcin somatosensorial a nivel perifrico Adems tiene efectos aditivos sobre la microcirculacin, la hematopoyesis, la implantacin y desarrollo embrionario. La palmitiletanolamida, otro compuesto del SEC, es analgsica y presenta actividad anti-inflamatoria.

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Respecto al tema que nos convoca que es la ingesta-saciedad, el incremento de leptina disminuye los niveles hipotalmicos de los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol, efecto similar al que produce sobre neuropptido Y y el agoutRPi. Recordemos que este sistema (al igual que el tetrahidrocanabinol de la marihuana) aumenta el apetito, la ingesta y el aumento de peso. Pero por otro lado, la oleiletanolamida (OEA) otro anlogo natural (que no activa receptores CB1), es sintetizada en el intestino delgado en respuesta a la ingesta y tiene efecto anorexgeno mediado por fibras vagales que estimulan el ncleo paraventricular y el ncleo del tracto solitario. As, el tejido adiposo es capaz de generar OEA que aparece en sangre durante el ayuno, regulando en hgado el metabolismo de cidos grasos y la produccin de cuerpos cetnico, por accin en los receptores para proliferadores de peroxisomas (PPAR). Por estos mecanismos, la oleiletanolamida inhibe la ingesta y la incorporacin de glucosa y cidos grasos por los adipocitos, activando el metabolismo lipdico en hgado, reduciendo los triglicridos y el colesterol plasmticos. Por otros, adems de activar el PPAR, inhibe al transportador de anandamida, bloquea la ceramidasa y modifica la transduccin de seal en receptores serotonrgicos. En resumen los agonistas CB1 engordan y los no CB1 adelgazan. Lo primero es actualmente avalado por estudios en ratones obesos por knock-out del receptor CB1, los cuales presentan alteracin de peso que puede reducirse con la administracin de un antagonista cannabinoide. Una serie de estudios experimentales y observacionales en humanos constatan los efectos estimulantes del apetito del consumo de marihuana y dronabinol (tiles en SIDA, cncer y otras enfermedades caquectizantes, pero no en anorexia nerviosa) y el descenso de la ingesta alimentaria con la abstinencia. En el momento actual disponemos del antagonista selectivo rimonabant, que produce prdida de peso, reduccin de grasa abdominal, aumento de la sensibilidad a la insulina y mejora del metabolismo de los lpidos y la glucosa con normalizacin del sndrome metablico. Su funcin antitabaquica ser abordada en la entrega sobre adicciones.

MECANISMOS HORMONALES PERIFERICOS

Todo el circuito estimulador e inhibidor hipotalmico (tanto central como dependiente de tejido graso) mantiene el equilibrio con el sistema de regulacin perifrica, entre los que se destacan los moduladores que describimos a continuacin.

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COLECISTOQUININA

Es el principal regulador negativo la ingesta, siendo un factor sacigeno por excelencia. Es de produccin gastrointestinal y central. La colecistoquinina humana es una hormona pancretica de 40 AA, cuya parte funcional la constituyen los 8 AA finales (de los cuales los ltimos 4 forman la gastrina) Su secrecin, estimulada sobre todo por ingesta de grasas, provoca sensacin de plenitud en el sistema gastrointestinal y sensacin central hipotalmica de saciedad por accin directa o mediada por leptinas. En la actualidad se estn desarrollando nuevas drogas para el tratamiento de la obesidad, la anorexia y la bulimia nerviosas. Son frmacos que reproducen la secuencia aminoacdica de estos pptidos. As, por ejemplo, se usan experimentalmente agonistas sintticos de la CCK para los pacientes obesos.

INSULINA

La regulacin orexgena positiva comprende fundamentalmente a la insulina y accesoriamente a la bombesina y a la calcitonina, entre otras. Excede este apartado la descripcin de sus acciones, ampliamente descriptas en libros de metabolismo y nutricin.

GHRELINAS

Los estudios ms recientes sobre la modulacin perifrica involucran a las Ghrelinas o anlogos de la hormona de crecimiento. Estas molculas son usadas en forma recombinante desde hace varios aos, pero recin actualmente se conocen pptidos endgenos con accin similar. Son importantes secretagogos de la produccin gstrica de hormona de crecimiento y tienen accin orexgena importante actuando en forma similar al agouti related peptide sobre el receptor MCR4, como observamos en el grfico pertinente. Comparten el receptor con la motilina que tiene accin anorexgena. La presencia de un medio estomacal cido aumenta su liberacin y la alcalinidad la disminuye. Este efecto sea probablemente una de las bases de la accin sacigena y adelgazante de los anticidos que se utilizan en la actualidad para disminuir el aumento de peso inducido por drogas. As el sistema gastrointestinal pasa a ser un importate carrefour de interaccin en los circuitos de ingestasaciedad. Es notorio como la investigacin sobre el hambre y su comportamiento pas, segn las pocas del estmago, el pncreas y el intestino al SNC y volvi aos despus al sistema gastrointestinal

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Y como el resto de los puntos y las sustancias que detallamos en esta entrega, tambin las ghrelinas como ying, tienen su contrapartida yang en el NY336 intestinal.

NPY 336

Este factor NY336 fue recientemente descubierto en lquido intestinal. Tiene accin anorexgena muy potente. Por ello, se estn desarrollando anlogos recombinantes para el tratamiento de la obesidad.

En la prxima entrega resumiremos el particular y haremos un abordaje clnico-diagnstico.

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