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FARMACODINAMIA

• Estudia los mecanismos El mecanismo de acción de


de acción de los los fármacos se analiza a
fármacos y los efectos nivel molecular y la
bioquímicos-fisiológicos FARMACODINAMIA
que desarrollan los estudia como una
fármacos molécula de un fármaco o
sus metabolitos
interactúan con otras
Los efectos de casi todos los moléculas originando una
fármacos son consecuencia de
su interacción con componentes respuesta (acción
macromoleculares del farmacológica).
organismo
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FARMACODINAMIA: MECANISMO DE
ACCIÓN

• RECEPTOR
FARMACOLOGICO

Mecanismos de acción no mediados por


receptores:
Interacciones con enzimas
Efectos osmóticos
Radioisótopos
Quelación
Efectos indirectos
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Receptor farmacológico:
Molécula, generalmente proteica, ubicada en la célula,
estructuralmente específica para un autacoide o un
fármaco cuya estructura química sea similar al
mismo.

Fármacoàà luego de absorción à distribución à espacio


intersticial à afinidad à moléculas receptorasà
à complejo
FARMACO-RECEPTOR

Uniones químicas generalmente lábiles y reversibles:


fuerzas de Van der Waals, puentes H+, interacciones
hidrófobas (raro: uniones covalentes)

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A:
A:L-isoproterenol
L-isoproterenolse
seune
unealalRRßadrenérgico
ßadrenérgico
en
en33sitios
sitiosenlaces
enlacesde
deH+,hidrófobo
H+,hidrófobo eeiónico
iónico
(F.Van der Waals)
(F.Van der Waals)

B:
B:D-isoproterenol
D-isoproterenolseseune
unealalRRßadrenérgico
ßadrenérgico
en
en22sitios
sitios(incapáz
(incapázde
deunirse
unirsealal3º
3ºsitio)
sitio)

C:
C:Propranolol
Propranololseseune
unealalRRßadrenérgico
ßadrenérgicoen en22
sitios
sitios(=
(=que
queA).
A).El
Elgrupo
gruponaftiloxy
naftiloxy(N)
(N)forma
forma
uniones
unionesdébiles
débilesque
quenonoson
sonsuficientes
suficientes
paran
paran que tenga actividadintrínseca
que tenga actividad intrínseca
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Receptor farmacológico: localización
• Membrana celular o en la superficie
• Intracelular: intracitoplasmático, intranuclear,
mitocondrial (esteroides, tiroxina, vitamina A)

Receptor de membrana:
1. Asociados a canales iónicos: GABA, Bz
2. Asociados a Proteína G: beta1,beta 2, montelukast,
misoprostol
3. Con actividad enzimática intrínseca: guanilatociclasa,
tirosinkinasa: insulina, interleukinas.
4. Asociados a tirosinkinasa, pero sin actividad catalítica
intrínseca: eritropoyetina, vitamina D, interleukinas,
interferones (el receptor al ser activado interactúa con tirosinkinasay se
fosforila)
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Receptor farmacológico:

• La mayoría son receptores de ligandos endógenos


aunque las posibilidades de unión de los fármacos
con otras moléculas del organismo son infinitas:
a. Canales iónicos (de membrana o intracelulares)
b. Proteínas bombas de transporte activo de iones
(ATPasa)
c. Enzimas intra y extracelulares

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Receptor asociado a canal ionico: Receptor GABA-A:
Mecanismo de acción Bzd
Membrana
celular neuronal
Sitio etanol Cl- 103 mEq/ L

extracelular

Sitio Sitio Bzd


Barbituricos

intracelular

Sitio GABA Cl- 4 mEq/L


El ionoforo también tiene sitios para esteroides
(progesterona), que pueden mediar cambios de
comportamiento

Receptor GABA- A acoplado a ionoforo de Cl- es pentamérico con subunidades αααα ββ γγ


GABA se une a subunidades ααàà cambio conformacional àà abre canal Cl -à
à hiperpolarizaci ón

Bzd se unen probablemente subund. γ facilitando unión GABA y ↑↑ frecuencia apertura canal Cl -
Barbit úricos: ↑↑ duración apertura canal Cl - con o sin GABA, etanol abre el canal de Cl - y ↑↑ influjo Cl-
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Asociado a canal iónico: lo inactiva


K+ Ca++ ↑↑↑↑secr.insulina
secr.insulinapor por
inhibici
inhibición óncanal
canal
Sulfonilureas Potencial + de
dek+ k+que
quetiene
tiene
un
unporo
poroyyforma
forma
Membrana una
unasubunidad
subunidad
Receptor SU que actúa como
que actúa como
RRdedeSU,
SU,
cuando
cuando SU
SUse se
une
unealalR,R,cierra
cierra
canalyy↓↓↓↓
elelcanal
salida
salidade deK, K,
produciendo
produciendo
+ despolarizaci
despolarización ón
K+ de célulaββββyy
decélula
Metabolismo

entrada de
entrada de
Glucosa AMPc Ca++ i Ca++
Ca++yyactiva
activa
ATP/ADP +ADP secreci
secreciónón
Amino insulina
insulina
ácidos Fosforilación

producen↑↑↑↑secr.pulsátil
Las
LasSUSUproducen secr.pulsátil
dedeinsulina,
insulina,pero
peroNONOafectan
afectan
Secreción secreción basal. ↑↑↑↑Cantidad
secreciónbasal.
insulina
Cantidaddede
insulina en cada pulso,pero
en cada pulso, peronono
Insulina lalafrecuencia de pulsos
frecuencia de pulsos
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Asociados a Proteína G:Traducción de señal con proteína G acoplada a un R

A:Típica proteína G acoplada al Receptor con con un sitio de enlace en la superficie externa
y un sitio en la superficie interna de la MP. B y C: Cuando el Agonista (Ag) se une al R
causa disociación del GTP a GDP D: la activación de subud alfa por GTP, causa disociación
de beta y gamma. E La subunidad alfa luego activa adenilcilcasa (AC) y ATP da AMPc F:
La hidrólisis deel GTP catalizada por la GPTasa de la subud alfa produce reasociación de
beta y gamma
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Receptores asociados a Proteina G:


beta adrenérgico
no à dimerización del R p/ transducir la señal.

En presencia de ligando realiza un cambio


esteáricoàafecta la configuración del dominio
citoplasmático à activa proteína G à activa
adenilciclasaà ATP en 3'5' AMP cíclico à
proteinkinasasà fosforilaciones

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Receptores asociados a Facilita unión a efectores como
Proteina G adenilciclasa, fosfolipasas,
canales ionicos

• Muscarinicos Gs= activa adenilciclasa


• Catecolaminas (todas) Gi= inhibe adenilciclasa
• Histamina y 5HT (- Golf= activa adenilcilasa en
neuronas olfatorias
5HT3 es un canal)
Gq= Activa fosfolipasa C
• Eicosanoides Gt= (transductina) activa
• GABA-A GMP-fosfodiesterasa en
• Glutamato conos y bastones
G0= activa canales iónicos
• Canabinoides
• Opiodes

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Con actividad enzimática intrínseca:


Se une a subuds alfa del R y estimula
insulina tirosinkinasa de las subuds beta
iniciando una cascada de acciones:
insulina Estimulación del uso y almacenamiento
de glucosa, a.a. y a.grasos
Activación trasnporte de glucosa e
β S S iones.

α Activación transcripción genética

SS SS

Señal
transmembrana

Transporte de Fosforilación/ Activación e Síntesis de


defosforilación inhibición de proteínas
glucosa
de proteínas enzimas
Facilita T.glucosa porque
favorece la traslocación
hacia superficie de
transportadores de Síntesis de ADN
glucosa Crecimiento celular

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Receptor de insulina
• interacción insulina_subunidades alfaà desplazamiento lateral de los R,
y agregación, indispensable p/acción de insulina.

• à INTERNALIZACIÓN o endocitosis que ocurre en lugares


especiales llamados “hoyos recubiertos” (coated pits).

• Endocitosis : similar a pinocitosis, la invaginación de la membrana sólo


tiene lugar cuando el ligando, se une al receptor. Una vez formada la
vesícula endocítica está se une a otras vesículas para formar una
estructura mayor llamada endosoma.

• En el endosoma se separa el ligando del R: Los receptores son


devueltos a la membrana, el ligando se fusiona con un lisosoma siendo
degradado enzimáticamente. (la insulina desencadena su acción y es
degradada por proteólisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la
membrana celular).

• R de insulina, sintetizado en RE, organizado en A. Golgi y por


mecanismos similares a proteínas celulares, se desplazan y ubican en
la membrana celular.
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Asociados a tirosinkinasa: receptor Epo


sin actividad catalítica intrínseca, interactúa con tirosinkinasay se fosforila)

Receptor de eritropoyetina Receptor de eritropoyetina

EPO EPO
W

XW

S--S S--S
SX

WS
W

MEMBRANA CELULAR MEMBRANA CELULAR

Jak2 P P Jak2 Jak2 Jak2


P P

SH-PTP1 P P
Sustratos fosforilados Sustratos fosforilados

Iniciación de la señal intracelular Terminación de la señal intracelular

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Receptores asociados a tirosinkinasa:

La secuencia de eventos es la siguiente:


1. Los ligandos se unen al dominio extracelular del R
2. à activación del dominio tirosin-kinasa en la otra
punta del receptor que se encuentra en el lado
citoplasmático.
3. àtirosin-kinasa activadaà fosforila proteínas
citoplasmáticas à proteinas activadas à
4. señales al núcleo que dan como resultado síntesis
proteica

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Receptor Eritropoyetina
Forma parte de la superfamilia de receptores para citoquinas: para IL-
2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, CSF-GM, CSF-G, LIF (Leukemia Inhibitory
Factor), GH (somatotrofina), Prolactina, y otros.
507 aa c/ 3 dominios: extracelular, transmembrana, citoplasmático

tiene 4 cisteinas y un “motif” triptofan-serina-X-triptofan-serina (WSXWS), X es


un aminoácido cualquiera, en el dominio exoplasmático.

Ep, se une en el dominio extracelular a 2 moléculas R (dímero) à interacciones


proteina-proteina en el dominio transmembrana à estimula protein-kinasas en
la región citoplasmática del receptorà fosforilación de ambos receptores y à
tirosin-fosforilaciones de proteinas celulares .. también àprotein-kinasa C
nuclear, en los progenitores eritroides.

Fosforilación del receptor de Epà fosforilaciones de proteinas de membrana o


citoplasmáticas, el resto no bien conocido…?

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Interacción fármaco- receptor
• Afinidad: capacidad de unión o fijación del fármaco
al receptor
• Eficacia o actividad intrínseca: capacidad para
producir la acción fisio-farmacológica después de
unión del fármaco

Fármaco agonista: posee afinidad y eficacia.


Antagonista: tiene afinidad pero no eficacia.
Agonista parcial: afinidad y cierta eficacia.
Agonista-antagonista: dos fármacos tienen afinidad y eficacia, pero uno
de ellos tiene mayor afinidad, ocupa el receptor, tiene eficacia (es
agonista) pero bloquea la acción del segundo fármaco (es antagonista).
Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce
es inverso al del agonista.

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Regulación de receptores
Autoregulación:
Internalización – degradación- reciclado (ej fosforilación
receptor beta adrenérgico, receptor insulina)

En ascenso (up regulation) del Nº de R disponibles,


de síntesis de receptores o de afinidad por los
agonistas (bloqueadores beta)

En descenso (down regulation) modula la respuesta


celular ante la sobre estimulación o sobreocupación
(estimulantes beta2, buserelín, goserelin…)

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Otros mecanismos de Acción no
mediados por receptores
1)Efectos sobre enzimas: Inhibición enzimática
Acetilcolinesterasa: inhibición reversible por
neostigmina, fisostigmina à efectos
parasimpaticomiméticos , inhibicón irreversible por
los organofosforados à intoxicación
Transpeptidasa bacteriana: inhibida por penicilinas y
las cefalosporinas à interfiere la síntesis pared
bacteriana
Cicloxigenasa: inhibida por AINEs, efecto analgñesico,
antipirético, antiinflamatorio

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Otros mecanismos de Acción no


mediados por receptores

2) Dependientes de las propiedades Físico-


Químicas no específicas del fármaco:
-Propiedades osmóticas: Manitol: Diurético osmótico,
expansor plasmático
-Radioisótopos y material radiopaco
-Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metálicos.
ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo à
quelación
-Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedrina, Amfetamina:
à desplazamiento del pool móvil de catecolaminas, del
axoplasma al espacio intersináptico

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