EDUCACIN MDICA CONTINUADA

Fisiopatologa de la pancreatitis aguda

Pathogenesis of acute pancreatitis
Jorge Ivn Lizarazo Rodrguez, MD1

RESUMEN
La fisiopatologa de la pancreatitis aguda, independientemente de las diferentes etiologas tiene como evento temprano la activacin en el interior del acino pancretico de las enzimas pancreticas que ocasionan el dao inicial de las clulas acinares pancreticas. La magnitud del dao pancretico determina la severidad de la enfermedad y tambin la induccin de las respuestas inflamatorias y endoteliales a nivel local y sistmico, responsables de las complicaciones y el pronstico de esta enfermedad.

SUMMARY
In the pathogenesis of acute pancreatitis, independent of the etiology, the activation of pancreatic enzymes inside the pancreatic acine is an early event. This causes initial injury to acinar pancreatic cells. The level of pancreatic injury determines the severity of the disease. It also determines whether or local and/or systemic endothelial inflammation reactions are triggered. These reactions can cause complications and are important for the prognosis of this medical condition.

Key words Palabras clave

Fisiopatologa, pancreatitis aguda, revisin. Pathophysiology, Acute Pancreatitis, Review.

Con este artculo damos inicio al Programa de Educacin Mdica Continuada, una iniciativa del autor, que ha sido puesta en marcha por el Comit Editorial y que cuenta con el respaldo de la Junta Directiva de la Asociacin Colombiana de Gastroenterologa. En cada nmero tendremos un tema seleccionado que ser revisado en forma profunda y resumida con un enfoque didctico. En el portal de la Asociacin www. gastrocol.org el lector encontrar un cuestionario de evaluacin, con preguntas relacionadas directamente con el texto publicado. El pncreas es un rgano retroperitoneal con funciones exocrinas y endocrinas, la mayor parte de la glndula tiene funciones exocrinas, el 80% de las clulas son acinares y slo el 2% son clulas de los islotes de Langerhans. Tiene un peso de 100 gramos y diariamente produce 500 cc de jugo pancretico compuesto por agua, electrolitos y enzimas digestivas. El pncreas tiene tres funciones siolgicas generales: a. Neutralizar el acido gstrico que ingresa al duodeno b. Sintetizar y segregar enzimas digestivas c. Liberar hormonas con funciones metablicas.
Mdico Internista Gastroenterlogo Hospital Universitario La Samaritana. Docente Postgrado Universidad del Rosario. Bogot, Colombia.

En la presente revisin se profundizar la sntesis y secrecin enzimtica y su relacin con el desarrollo de pancreatitis aguda (1-5). SNTESIS Y SECRECIN DE LAS ENZIMAS PANCRETICAS El acino pancretico est compuesto por 20 a 50 clulas acinares dispuestas en forma piramidal. En condiciones normales las clulas acinares sintetizan las enzimas pancreticas en los polisomas que luego son transferidas al retculo endoplsmico rugoso y al aparato de Golgi, posteriormente son almacenados
Fecha recibido: 20-05-08/ Fecha aceptado: 20-05-08

2008 Asociaciones Colombianas de Gastroenterologa, Endoscopia digestiva, Coloproctologa y Hepatologa 187

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en forma de grnulos de zimgenos y secretados por exocitosis hacia el sistema ductal (gura 1), en tanto que las hidrolasas lisosomales despus de sintetizadas son localizadas en forma separada de los zimgenos en los lisosomas (4). La secrecin pancretica de enzimas digestivas est

la dieta. Una vez cesa este estmulo hay un control por retroalimentacin de la secrecin pancretica. El control de la secrecin se produce por la inhibicin de dos pptidos llamados pptido liberador de CCK (PLCCK) producido en las clulas intestinales y el pptido supervisor (PS) de origen pancretico que tienen la capacidad de estimular la liberacin de CCK, estos pptidos posteriormente son degradados por las proteasas pancreticas (tripsina, quimotripsina y elastasa) en la luz intestinal (1-5). En perodos de ayuno las pequeas cantidades de proteasas en la luz intestinal degradan la mayor parte de estos pptidos quedando solamente un estmulo muy bajo para la estimulacin basal constante; posterior a la ingesta de alimentos las protenas de la dieta requieren de las proteasas pancreticas para su digestin y por lo tanto la concentracin de proteasas libres para la degradacin de estos ppticos disminuye, de manera que quedan sin degradarse y estimulan la liberacin de CCK. Una vez digerido el alimento nuevamente las concentraciones de proteasas residuales que degradan estos ppticos aumentan y as se disminuye el estmulo para la secrecin enzimtica pancretica (5) (gura 2).

Figura 1. Exocitosis en clulas acinares

controlada por sistemas neurales y hormonales, el duodeno es el principal rgano sensor para la secrecin pancretica. La secrecin pancretica exocrina se produce continuamente tanto en la fase interdigestiva (ayuno) la cual es aproximadamente el 20% de la secrecin mxima y en la fase digestiva con sus tres componentes bsicos (ceflica, gstrica e intestinal); de stas, en la fase intestinal la produccin es mxima especialmente por la liberacin de colecistoquinina (CCK) por las clulas duodenales en respuesta a ciertos aminocidos (fenilalanina, metionina y valina) y cidos grasos de
Figura 2. Activacin de enzimas pancreticas por enteroquinasa en ribete de cepillo.

Las enzimas pancreticas que llegan al duodeno en forma activa son la lipasa y la amilasa, las dems enzimas se secretan en forma inactiva en forma de zimgeno, cuando stas llegan al duodeno la enzima enteroquinasa presente en ribete en cepillo activa el

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tripsingeno a tripsina. La tripsina activa los dems cimgenos a sus formas activas (1, 5) (gura 3).

encuentran en forma temprana hasta 10 minutos de iniciada la pancreatitis, lo cual sugiere fuertemente que este es el evento inicial y no resultado de sta. Adems de la activacin de los zimgenos, se requiere que stos permanezcan dentro de las clulas acinares despus de ser activados para iniciar el dao celular. Se han planteado varias teoras para la activacin intraacinar de cimgenos: Hiptesis de colocalizacin: plantea que el evento inicial es el bloqueo de la excrecin de los zimgenos. Debido a que la sntesis es continua al bloquearse su excrecin hay una acumulacin progresiva de zimgenos que nalmente trae como consecuencia la aproximacin y la fusin entre los grnulos de cimgeno y las enzimas lisosomales en un proceso denominado colocalizacin, esto conduce a que las enzimas lisosomales como la catepsina B activen los zimgenos a tripsina (3, 4). Esta enzima inicia el dao acinar pancretico. La retencin de los grnulos de zimgeno posiblemente se debe a una alteracin en la red de lamentos de actina que facilitan las funciones de secrecin. Otra hiptesis plantea que la inhibicin de la secrecin se debe a una alteracin de los procesos de secrecin relacionada con protenas denominadas SNARE localizadas en la membrana celular (3). Otras hiptesis diferentes a la colocalizacin de los zimgenos incluyen la activacin de stos por los polimorfonucleares neutrlos y otra tambin ha planteado que la elevacin del calcio intracelular es el evento inicial en la activacin de los zimgenos. En la actualidad existe evidencia de que el aumento del calcio intracelular es necesario pero no suciente para activar el tripsingeno e inducir pancreatitis. FACTORES INTRACELULARES PROTECTORES Existe una familia de protenas que protege la clula contra mediadores inamatorios y txicos, se denominan protenas calientes de shock (heat shock proteins), estas protenas son sintetizadas en condiciones de estrs celular, dos protenas (HSP27 y HPS70) se han encontrado aumentadas en modelos de pancreatitis, se ha planteado que estas protenas pueden atenuar el fenmeno de colocalizacin y evi-

Figura 3. Mecanismos de regulacin de la secrecin enzimtica del pncreas.

FISIOPATOLOGA DE PANCREATITIS AGUDA En condiciones normales las enzimas pancreticas son activadas en la luz duodenal; existen varios mecanismos que protegen de la activacin enzimtica en el pncreas evitando su activacin dentro del pncreas ocasionando pancreatitis; estos mecanismos son: 1. Las enzimas se almacenan en forma de grnulos de zimgeno 2. Las enzimas se secretan en forma inactiva 3. La enzima que activa los zimgenos se encuentra fuera del pncreas (Enteroquinasa duodenal) 4. Las clulas acinares producen inhibidores de tripsina como la serina proteasa inhibidor Kazal tipo 1 (SPINK1) 5. El gradiente de presin favorece el ujo de jugo pancretico hacia el duodeno 6. Las bajas concentraciones de calcio ionizado intracelular. ACTIVACIN DE ENZIMAS PANCRETICAS Estudios experimentales han encontrado que el bloqueo de la secrecin enzimtica y la activacin del tripsingeno y otros cimgenos son eventos que se

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tar el aumento intracelular de calcio necesario para la activacin de zimgenos aminorando la severidad de la pancreatitis (3). Otro mecanismo protector es la alfa 1 antiproteasa que capta las proteasas y las transere a la alfa 2 macroglobulina que es la principal protena inhibidora de proteasas circulante. En casos de liberacin masiva de proteasas este sistema se satura y no logra inactivarlas (4). RESPUESTAS INFLAMATORIAS EN PANCREATITIS AGUDA La injuria inicial sobre las clulas acinares pancreticas induce la sntesis y liberacin de citoquinas que aumentan el reclutamiento de neutrlos y macrfagos que a su vez aumentan la injuria pancretica y aumentan la produccin de sustancias proinamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa y de interleuquinas (IL 1, IL2, IL6). De estas citoquinas la IL 6 es una de las mejor estudiadas y caracterizada como inductor de reactante de fase aguda, estos mediadores tambin son responsables de la respuesta inamatoria sistmica y complicaciones como el sndrome de dicultad respiratoria aguda del adulto (SDRA), relacionada con aumento de muerte temprana en pancreatitis, por el contrario la estimulacin de la interleuquina 10 tiene efecto antiinamatorio. Tambin se ha estudiado si la liberacin de enzimas pancreticas est relacionada con el compromiso inamatorio sistmico, solamente al parecer la elastasa en estudios experimentales se ha relacionado como causa de injuria pulmonar, posiblemente porque aumenta la produccin de citoquinas. FACTORES NEUROGNICOS En modelos experimentales se ha encontrado que el sistema neural intrapancretico es estimulado para liberar sustancia P y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGPR) que aumentan la permeabilidad vascular y la inamacin.

FACTORES VASCULARES Se han encontrado alteraciones vasculares tanto en grandes vasos como en la microcirculacin durante la pancreatitis aguda. Estudios angiogrcos han demostrado una alta frecuencia de vasoespasmo en pancreatitis severas y la relacin de zonas de necrosis con sitios de vasoespasmo. Tambin se han encontrado alteraciones en la microcirculacin relacionadas con la necrosis pancretica. Los factores asociados con el compromiso microcirculatorio son la sustancia p, la endotelina 1 y la sintetasa de xido ntrico. La activacin endotelial adicionalmente facilita la migracin de leucocitos y aumenta la liberacin de sustancias inamatorias. FISIOPATOLOGA DE LA MUERTE CELULAR EN PANCREATITIS AGUDA La necrosis pancretica es uno de los factores ms importantes como predictor de pronstico en pancreatitis aguda. Las investigaciones se dirigen a formas de prevenir o frenar la necrosis y as evitar el desarrollo de pancreatitis severa (gura 4).

Figura 4. Mecanismos de muerte celular en pancreatitis aguda

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En pancreatitis aguda se han identicado dos mecanismos de muerte celular que son la apoptosis y la necrosis: la apoptosis es denominada tambin como muerte celular programada, en condiciones siolgicas controla la normal hemostasis de los tejidos, pero en condiciones patolgicas como la pancreatitis aguda este tipo de muerte celular tambin se puede presentar. Las clulas que inician este proceso son reconocidas y eliminadas por los macrfagos, proceso en el que no hay rompimiento ni liberacin del contenido celular al espacio extracelular por lo cual induce mnima inamacin. La apoptosis se inicia con la activacin de proteasas de cistena denominadas caspasas, las cuales inician cambios a nivel mitocondrial cambiando la permeabilidad celular a travs de la modicacin del poro de permeabilidad de transicin (PTP) para facilitar la liberacin del citocromo C factor importante en esta va. Adicionalmente en la apoptosis hay moderada deplecin de ATP producido a nivel mitocondrial. La necrosis es el segundo mecanismo de muerte celular en pancreatitis aguda, se presenta exclusivamente en condiciones patolgicas, y produce disfuncin mitocondrial severa, ruptura de la membrana plasmtica y liberacin de los constituyentes al espacio extracelular, se asocia con marcada respuesta inamatoria; en la necrosis se encuentra una mayor disfuncin mitocondrial manifestada por una mayor deplecin de ATP, otros factores que regulan este tipo de muerte celular incluyen: 1. El PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) que es activado por la ruptura del DNA durante la injuria celular y su activacin utiliza ATP la cual aumenta su deplecin. 2. El factor nuclear KB (NF-kB) y el sistema de fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3) que pueden promover la necrosis al aumentar la expresin del inhibidor de apoptosis (IAPs). En estudios experimentales la inhibicin del NF-kB y el PI-3 podran favorecer la va de la apoptosis y no la de la necrosis, con mejora de la severidad de la pancreatitis.

En condiciones siolgicas el calcio se encuentra localizado en el retculo endoplstico y solamente se presentan pequeas elevaciones transitorias de su concentracin. En la pancreatitis hay una elevacin de las concentraciones de calcio libre intracelular por su liberacin desde el retculo endoplsmico aumentando en forma sostenida, esto ocasiona disfuncin mitocondrial conduciendo a necrosis celular. Finalmente la catepsina B, la mayor enzima lisosomal pancretica se ha demostrado que contribuye a la necrosis pancretica posiblemente a travs de la conversin de tripsingeno a tripsina. En resumen, independientemente de la etiologa de base, la severidad de la pancreatitis est relacionada a la magnitud del dao acinar pancretico inicial y la activacin de la respuesta inamatoria y endotelial que este dao genera y que ocasiona daos locales como la necrosis pancretica, la formacin de pseudoquistes y abscesos y el compromiso sistmico y pulmonar por la liberacin de mediadores inamatorios en el pncreas o en otros rganos extrapancreticos como el hgado.

REFERENCIAS

1. Lowe ME. The Structure and Function of Pancreatic Enzymes. Johnsons, Alpers, Chistenen, Jacobson, Walsh, eds. Physiology of the Gastrointestinal Tract. Vol 2. 3th Edition. Raven Press 1994. p. 1531-1542. 2. Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis. Lancet 2008; 371: 143-52. 3. Pandol SJ, Saluja AK, Imrie CW, Banks PA. Acute pancreatitis: Bench to the bedside. Gastroenterology 2007; 132: 1127-1151. 4. Sierra F, Torres D. Pancreatitis Aguda: una propuesta clnica basada en la mejor evidencia disponible (primera de 2 partes). Rev Colomb Gastroenterol 1999; 14: 170-180. 5. Forsmark CE. Enfermedades del Pncreas. En Wilcox CM, Ed. Digestive Diseases Self Education Program II. Captulo I. Edicin en espaol. Educacin Mdica Continua Ltda. 2003. p. 3-52.

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