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Radiolog a. 2009;51(2):127 139

www.elsevier.es/rx

N ACTUALIZACIO

Actualizacio n radiopatolo gica en demencias. Resonancia magne tica posmortem


T. Cabada Giada sa,, M. Cristina Caballero Mart nezb, Carmen Echa varri Zalbac, lvareza y M.C. Bacaicoa Saraleguia S. Solchaga A
a

Servicio de Radiolog a, Hospital de Navarra, Pamplona, Espan a Banco de tejidos neurolo gicos, Servicio Navarro de Salud, Ciberned Pamplona, Navarra, Espan a c Servicio de Neurolog a, Hospital de Navarra, Pamplona, Espan a
b

Recibido el 2 de junio de 2008; aceptado el 21 de octubre de 2008 Disponible en Internet el 10 de marzo de 2009

PALABRAS CLAVE
Demencia; RM posmortem; Diagno stico posmortem; Imagen por resonancia magne tica; Enfermedad de Alzheimer; Cuerpos de Lewy; Demencia vascular; Degeneracio n lobar frontotemporal

Resumen Las enfermedades neurodegenerativas que cursan con demencia constituyen un problema de salud pu blica cada vez ma s importante, especialmente por el envejecimiento de la poblacio n. La radiolog a aporta datos diagno sticos y prono sticos signicativos en estos procesos que es necesario conocer. Recientemente se han modicado algunas de las clasicaciones de estas enfermedades, incorporando sobre todo criterios patolo gicos, inmunohistoqu micos y gene ticos. En este trabajo se revisan los distintos aspectos radiolo gicos y patolo gicos de las principales enfermedades que cursan con demencia. Para ello se aporta nuestra experiencia con los cerebros del banco de tejidos neurolo gicos de nuestra comunidad, a los que se les realizaron estudios de resonancia magne tica posmortem antes del estudio histolo gico. Las ima genes de correlacio n radiopatolo gica de estos estudios se presentan para ilustrar la exposicio n. & 2008 SERAM. Publicado por Elsevier Espan a, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Dementia; Postmortem MRI; Postmortem diagnosis; Magnetic resonance imaging; Alzheimers disease;
Autor para correspondencia.

Radiopathologic update on dementias: postmortem magnetic resonance Abstract Neurodegenerative diseases that course with dementia represent a public health problem that is growing in importance, mostly due to the aging of the population. Imaging techniques provide essential diagnostic and prognostic information. Some classications of these diseases have recently been modied through the incorporation of histological, immunohistochemical, and genetic criteria. This article reviews the different radiological

Correo electro nico: tcabadag@cfnavarra.es (T. Cabada Giada s). 0033-8338/$ - see front matter & 2008 SERAM. Publicado por Elsevier Espan a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.rx.2008.10.001

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Lewy bodies; Vascular dementia; Frontotemporal lobe degeneration

T. Cabada Giada s et al and pathological aspects of the most common diseases that course with dementia. We studied brains from our communitys tissue bank with postmortem MRI and posterior histological examination and illustrate this exposition with images from the radiopathologic correlation. & 2008 SERAM. Published by Elsevier Espan a, S.L. All rights reserved.

Introduccio n
Envejecimiento cerebral y resonancia magne tica
Con la edad se producen una serie de cambios en el pare nquima cerebral que se conocen como envejecimiento cerebral. La valoracio n de estos cambios como siolo gicos o patolo gicos es subjetiva y objeto de controversia. En la resonancia magne tica (RM) los hallazgos relacionados con la edad se pueden dividir en 3 apartados: la atroa cerebral, las alteraciones de la sustancia blanca y el depo sito de hierro1. La atroa cerebral se dene como una disminucio n del pare nquima cerebral y un aumento relativo del espacio extraxial que se maniesta como un incremento en la profundidad de los surcos y del taman o del sistema ventricular. Esta pe rdida de volumen se produce a expensas de una pe rdida neuronal, pero tambie n de una disminucio n de la sustancia blanca, como conrman recientes estudios de difusio n por RM2. Las alteraciones de sen al en la sustancia blanca, que se maniestan como ima genes con prolongacio n de sen al en las secuencias T2, se conocen con distintos nombres, como leucoaraiosis, hiperintensidades de sustancia blanca, leucopat a vascular, etc. En la base de estas lesiones se encuentran una serie de alteraciones patolo gicas, como la pe rdida de mielina o espongiosis, el aumento de los espacios perivasculares y la hialinosis de la pared de los vasos de pequen o calibre. Acerca de estos hallazgos se profundizara en el apartado de la demencia vascular. En la evaluacio n radiolo gica de estas alteraciones se puede valorar el nu mero y taman o de las lesiones, as como su distribucio n, especialmente dividida entre la regio n periventricular y la sustancia blanca subcortical. Se han descrito diversas escalas, como la de Fazekas o la de Sheltens3,4, especialmente utilizadas en estudios epidemiolo gicos, aunque en la pra ctica cl nica la valoracio n ma s habitual son las diferencia entre alteracio n leve, moderada y grave, en funcio n del nu mero y cara cter conuente de las lesiones1,5. El tercer hallazgo relacionado con el envejecimiento cerebral es el depo sito de hierro, que se identica como zonas de acortamiento de sen al en las secuencias T2 y se hace ma s patente en las secuencias eco de gradiente por su mayor sensibilidad a los artefactos de susceptibilidad magne tica. El hierro se empieza a depositar a partir de los 25 an os en el globo pa lido y, posteriormente, en el nu cleo rojo, sustancia negra, nu cleos dentados, caudado y putamen. Tambie n se deposita en la corteza cerebral, especialmente en el co rtex motor1. Asimismo, los hallazgos descritos anteriormente se relacionan con factores de riesgo vascular (hipertensio n arterial [HTA], tabaco, dislipemias, etc.) y se asocian con

enfermedades neurodegenerativas. Con la edad aumenta la prevalencia tanto de los factores de riesgo vascular como de los procesos degenerativos, lo que complica la interpretacio n de estas alteraciones.

Demencia: cuadro cl nico y clasicacio n


La demencia es un s ndrome cl nico de deterioro cognitivo adquirido que se produce por una disfuncio n cerebral. Segu n los criterios del Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV)6 se dene como un deterioro de la memoria a corto y largo plazo, asociado a un deterioro del pensamiento abstracto, deterioro del juicio, a otros trastornos de la funcio n cortical superior o a un cambio de personalidad. El trastorno es lo sucientemente grave como para interferir signicativamente en el trabajo o actividades sociales habituales del paciente o en sus relaciones con los dema s. Es decir, para su diagno stico es importante la presencia de las siguientes caracter sticas cl nicas: inicio gradual, declive progresivo, pe rdida de memoria, deterioro de otros dominios cognitivos e interferencia con la funcio n habitual7. Un concepto cl nico importante es el de deterioro cognitivo leve (DCL), en el que se produce un de cit de memoria con otros dominios cognitivos y actividades de la vida diaria intactos. Si el cuadro de deterioro cognitivo se asocia con otros s ntomas neurolo gicos se puede orientar el diagno stico sindro mico. As , la presencia de un cuadro parkinsoniano orienta hacia una degeneracio n corticobasal o una demencia de cuerpos de Lewy. Una alteracio n del lenguaje sugiere la presencia de una afasia progresiva primaria. Una apraxia o mano alien gena se asocia a la degeneracio n corticobasal, y la presencia de mioclon as hace pensar en una enfermedad por priones. Las enfermedades degenerativas primarias del sistema nervioso central son un complejo grupo de procesos de dif cil clasicacio n. Hay clasicaciones cl nicas, en funcio n del cuadro de presentacio n, que permiten orientar inicialmente el diagno stico del paciente. No obstante, cada vez se tiende a tener como referencia las clasicaciones patolo gicas con bases inmunohistoqu micas, con especial e nfasis en el tipo de prote na que se acumula y que se relaciona con el dan o cerebral. As , se habla de las amiloidopat as, en las que hay depo sito patolo gico de b-amiloide, las taupat as, en las que se acumula la prote na tau, o las a-sinucleopat as en las que la prote na patolo gica es la a-sinucle na. No obstante, hay una importante limitacio n diagno stica dado el solapamiento de las caracter sticas patolo gicas de estas enfermedades, como consecuencia de su heterogeneidad as como por los cambios relacionados con la edad y la concurrencia de varios de estos cuadros8.

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Actualizacio n radiopatolo gica en demencias. Resonancia magne tica posmortem Tradicionalmente, los estudios de imagen cerebral se han utilizado como me todos de exclusio n de causas potencialmente tratables de demencia (tumores, hematomas subdurales, hidrocefalia normotensiva, etc.). Sin embargo, estas te cnicas tambie n presentan un valor importante en el diagno stico de varios procesos degenerativos, tanto en las ima genes estructurales, especialmente con RM (datos de atroa, lesiones vasculares, etc.), como en la imagen funcional, sobre todo la tomograf a computarizada por emisio n de foto n u nico (SPECT) y la tomograf a por emisio n de positrones (PET), donde se pueden observar datos de hipoperfusio n o hipometabolismo focal. Cabe destacar especialmente su papel en el diagno stico en fases iniciales as como en los controles evolutivos de estos pacientes que permiten denir factores prono sticos y realizar evaluaciones terape uticas9,10. Si dentro de las enfermedades neurodegenerativas se consideran u nicamente las que asocian demencia, se puede establecer la siguiente clasicacio n, que se seguira en la exposicio n posterior:

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En el estudio patolo gico se incluyen secciones de parana de 4 m que se tin en con hematoxilina-eosina y una serie de anticuerpos espec cos (anti-tau, anti-b-amiloide, anti-asinucle na, anti-PrPSc, anti-ubicuitina y anti-TDP-43) con el n de realizar el diagno stico de enfermedad neurodegenerativa.

Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Alzheimer
La EA es la causa ma s frecuente de demencia (70%). Su incidencia aumenta con la edad y llega a afectar a un 50% de las personas mayores de 85 an os. Se produce un deterioro progresivo que se inicia con una pe rdida aislada de la memoria. Segu n los criterios de NINDS-ADRDA se clasica en EA posible, probable y denitiva. Para el diagno stico denitivo se necesitan criterios cl nicos y patolo gicos. El DCL se considera un factor de riesgo para el desarrollo de EA7. La mayor a de los casos prevalentes de EA, ma s del 90%, son espora dicos y se maniestan despue s de los 65 an os. Esta enfermedad presenta una base gene tica en aproximadamente un 10% de los casos. Las formas familiares son las que presentan un inicio ma s precoz. Se han descrito varias mutaciones implicadas, como la del gen de la prote na precursora de amiloide (en el cromosoma 21), gen presenilina-1 (en el cromosoma 14) o el gen presenilina-2 (en el cromosoma 1). Recientemente se ha relacionado la EA sta es un componente de las con la apolipoprote na e. E lipoprote nas de la que se han identicado 3 alelos normales e2, e3 y e4. El alelo ma s prevalente en la poblacio n general es el e3, en aproximadamente un 80%. La forma e4 se asocia a un riesgo elevado de desarrollar EA y con un inicio a menor edad11. Hay 2 lesiones histolo gicas caracter sticas de EA: la placa senil neur tica y el ovillo neurobrilar. La placa senil neur tica esta formada por un nu cleo denso de b-amiloide con ce lulas inamatorias y neuritas distro cas en su periferia. Los ovillos neurobrilares son agregados patolo gicos intracitoplasma ticos de prote na tau en forma hiperfosforilada, en las neuronas. Hay una disminucio n en la densidad de las sinapsis y pe rdida neuronal con atroa secundaria. Tambie n se observa gliosis en la sustancia gris y la sustancia blanca, as como cambios relacionados con angiopat a amiloide cerebral7,9. Respecto a la localizacio n de los ovillos neurobrilares, e stos siguen un patro n ordenado; inicialmente la afectacio n se encuentra en el co rtex entorrinal para, posteriormente, afectar al hipocampo, a reas l mbicas del lo bulo temporal, a reas de asociacio n del neoco rtex y, por u ltimo, a reas primarias sensoriales y motoras. En este orden se basa la clasicacio n ma s utilizada de la enfermedad, la de Braak y Braak, descrita en 1991, que divide el nivel de afectacio n en 6 estadios12. Desde el punto de vista radiolo gico, el hallazgo ma s signicativo es la presencia de una atroa, mayor en el hipocampo y el lo bulo temporal medial (gs. 1 y 2). Se puede realizar una valoracio n cualitativa, visual o cuantitativa, y volume trica, esta u ltima especialmente u til en los ensayos cl nicos y en los estudios de seguimiento13. Se sabe

A. Enfermedad de Alzheimer (EA). B. Demencia vascular. C. Enfermedades de cuerpos de Lewy o a-sinucleopat as.  Demencia de cuerpos de Lewy.  Otros: Parkinson con demencia, atroa multisiste mica, Hallervorden-Spatz. D. Degeneracio n lobular frontotemporal (v. clasicacio n posterior). E. Otros: corea de Huntington, enfermedad de CreutzfeldtJakob, lipofuscinosis, etc.

Resonancia magne tica posmortem


El diagno stico denitivo de las enfermedades neurodegenerativas es histolo gico, y en muchos procesos, el diagno stico cl nico se considera u nicamente como probable. La mayor parte de los estudios radiolo gicos se basa en series cl nicas en las que se han descrito una serie de hallazgos en estas entidades. En este trabajo se presentan, para ilustrar la exposicio n, casos de enfermedades degenerativas conrmados mediante estudio histolo gico, procedentes del banco de tejidos neurolo gicos de nuestra comunidad. Se exponen correlaciones entre los hallazgos patolo gicos (macrosco picos y microsco picos) y las ima genes obtenidas mediante RM posmortem. En los cerebros donados al banco, se realiza, por protocolo, una congelacio n de un hemisferio, habitualmente el derecho (secciones coronales de 1 cm a 80 1C) y un estudio histolo gico del izquierdo. Sobre este u ltimo hemisferio se realizaron los estudios de RM, despue s de jarse en formaldeh do al 10% (al menos 15 d as) e incluirse en una solucio n de agar al 1,5% para mejorar la consistencia y el contraste. En la exploracio n de RM se incluyeron secuencias T1 sagital (TR/TE de 500/7,8, matriz 460 512), DP-T2 axial (TR/TE de 2.800/1482, matriz 448 512) y FLAIR coronal 3D con bloque de 160 cortes de 1 mm de grosor (TI/TR/TE de 2.200/6.000/353, matriz 258 256). Esta u ltima secuencia se utilizo para el ana lisis y para la obtencio n de las ima genes que se presentan en este trabajo.

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T. Cabada Giada s et al

Figura 1 Hipocampo normal. a) Cortes coronales consecutivos centrados en la regio n temporal medial en secuencia FLAIR. b) Corte histolo gico del hipocampo donde se detallan las distintas a reas con su poblacio n neuronal (tincio n HE).

Figura 2 Enfermedad de Alzheimer. Cortes coronales de resonancia magne tica (a) y pieza macrosco pica (b), donde se observa una importante atroa del hipocampo y de la corteza entorrinal. c) Imagen microsco pica del hipocampo, con tincio n tau, donde se observa la presencia de mu ltiples ovillos neurobrilares intraneuronales y placas neur ticas aisladas.

que la medida del volumen del hipocampo permite detectar la EA en fases precoces y que se relaciona con la gravedad de n se ha demostrado que es un la enfermedad9,14. Tambie marcador de conversio n a EA en pacientes con DCL15. Otros estudios han demostrado un valor similar de la medida del hipocampo y del co rtex entorrinal, hallazgo signicativo dado que la medicio n de la corteza entorrinal en las pruebas n se ha de imagen es un proceso ma s complejo16,17. Tambie observado una mayor incidencia de lesiones de sustancia blanca en pacientes con EA, sugirie ndose un efecto aditivo que contribuye al deterioro cognitivo18. Las nuevas te cnicas de RM se han aplicado tambie n al estudio de la EA. As , en espectroscopia se ha descrito una disminucio n signicativa del N-acetilaspartato y un aumento del mioinositol19,20. En secuencias de difusio n se encontro un aumento del coeciente de difusio n aparente en hipocampo y en sustancia blanca parietal21. Con estudios de perfusio n se ha descrito un patro n similar al descrito en la SPECT con una disminucio n bilateral del ujo temporoparietal22. La PET tiene un papel muy importante en el diagno stico de la EA y otros procesos degenerativos.

Recientemente se esta utilizando, sobre todo en investigacio n, la PET con trazadores de amiloide que puede convertirse en un biomarcador de EA23.

Demencia vascular
La demencia vascular se dene como un cuadro de deterioro cognitivo secundario a enfermedad cerebrovascular. Se considera la segunda o tercera causa de demencia, aunque su diagno stico es problema tico. Desde un punto de vista cl nico, se caracteriza por un inicio su bito con progresio n escalonada, con presencia de datos de disfuncio n ejecutiva frontal. Hay datos de focalidad neurolo gica y criterios de imagen para su diagno stico. Es necesario demostrar una relacio n temporal entre demencia y enfermedad cerebrovascular que, de forma un tanto arbitraria y discutible, se ha establecido en un per odo inferior a 3 meses24. Respecto a la etiopatogenia y los hallazgos radiopatolo gicos se consideran dos tipos de mecanismos vasculares: la patolog a de vaso grande que se ha llamado cla sicamente

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Figura 3 Demencia vascular. Cortes coronales de resonancia magne tica (a) y macrosco pico (b), donde se observa un infarto cro nico de la arteria cerebral anterior, con afectacio n de la corteza pericallosa. En la resonancia magne tica se observa una hiperintensidad en la sustancias blanca y gris, y atroa secundaria. c) En la imagen microsco pica se observa una zona de necrosis, con presencia de macro fagos espumosos y astrocitos reactivos (tincio n HE).

Figura 4 Demencia vascular. Cortes coronales de resonancia magne tica (a) y macrosco pico (b) de un paciente con demencia y mu ltiples infartos lacunares en ganglios basales y sustancia blanca subcortical. c) En la imagen microsco pica a bajo aumento se observa un infarto lacunar en putamen (tincio n HE).

demencia multiinfarto y la patolog a de vaso pequen o o demencia subcortical2426. En la demencia multiinfarto se encuentran varios tipos de lesio n, como infartos territoriales embo licos o aterosclero ticos, infartos frontera y necrosis cortical, secundarios a feno menos de hipoperfusio n y los microinfartos corticales a los que recientemente se les ha otorgado una mayor atencio n en la etiopatogenia de la enfermedad27. Estas lesiones contribuyen a la enfermedad cognitiva por 2 mecanismos: el dan o acumulativo por cantidad de tejido dan ado y la localizacio n de e stos, los llamados infartos estrate gicos como el giro angular, la corteza temporal medial bilateral, la corteza cingulada, etc. (g. 3). En la demencia subcortical se pueden encontrar distintos tipos de lesiones de vaso pequen o (g. 4). Los infartos lacunares se producen por oclusio n de arterias penetrantes cortas y se asocian con dan o cognitivo, tambie n cuando son numerosos o cuando presentan una localizacio n estrate gica como el ta lamo (bilateral), nu cleo caudado y rodilla de ca psula interna. Las microhemorragias cro nicas tambie n son marcadores de enfermedad de vaso pequen o. La isquemia

de sustancia blanca se produce por afectacio n de arterias medulares largas que puede producir infartos y leucopat a secundaria a desmielinizacio n vascular. Esta u ltima entidad, tambie n conocida como leucoaraiosis, se traduce como palidez de mielina y gliosis en histolog a. La isquemia cro nica condiciona una pe rdida de mielina y posteriormente necrosis. Esta afectacio n de sustancia blanca respeta la corteza y las bras arcuatas o bras U (dato importante en el diagno stico diferencial radiolo gico con otras enfermedades de sustancia blanca, como la esclerosis mu ltiple, en la que s se afectan estas bras) y se asocia a brohialinosis arterial con engrosamiento de pared de los vasos (g. 5). Se asocia a factores de riesgo como la edad y la hipertensio n arterial, y tambie n con otros, como el tabaco, la diabetes mellitus y la hipotensio n postural. Su relacio n con el deterioro cognitivo es controvertida, aunque se acepta por la mayor parte de los autores5,25,28. Dentro de la patolog a vascular asociada a demencia hay que dedicar una mencio n especial a la angiopat a amiloide. sta se caracteriza por el depo E sito de b-amiloide en la pared de los vasos. Se relaciona con la edad (523% en mayores de

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T. Cabada Giada s et al

Figura 5 Isquemia de sustancia blanca. a) Imagen de resonancia magne tica coronal de la regio n frontal donde se observa una hiperintensidad de sen al conuente en la sustancia blanca periventricular y subcortical. b) Ima genes microsco picas a diferentes aumentos, con tincio n de mielina (tincio n luxol fast blue) que muestran desmielinizacio n. En las ima genes con tincio n HE se observa hialinosis de la pared de los vasos y aumento del espacio perivascular. c) No tese una mayor espongiosis en la regio n perivascular.

60 an os y hasta un 60% a los 80 an os) y es ma s frecuente en la EA. No se relaciona con la hipertensio n, aterosclerosis ni diabetes mellitus. Hay formas familiares y espora dicas. Se maniesta como hemorragias cerebrales (es la causa ma s frecuente en pacientes normotensos) o como un cuadro de demencia progresiva y/o infartos pequen os mu ltiples26. En la anatom a patolo gica se encuentran depo sitos eosino los homoge neos en las capas adventicia y media de los vasos corticales y men ngeos, lo que provoca un aumento de la fragilidad vascular. Radiolo gicamente se pueden ver hematomas lobulares superciales (con extensio n a la sustancia blanca o al espacio subaracnoideo), microhemorragias corticales en las secuencias eco de gradiente, y una alteracio n de sen al de sustancia blanca. El diagno stico de demencia vascular es problema tico y en los u ltimos an os se ha desarrollado una controversia importante acerca de su entidad y la relacio n entre los mecanismos etiopatoge nicos de la enfermedad vascular y las enfermedades neurodegenerativas, basados especialmente en los estudios anatomopatolo gicos en los que se observa una coexistencia de ambos procesos. Se sabe que hay una coadyuvancia entre EA y demencia vascular, es decir, la enfermedad degenerativa necesita menos volumen lesional para producir un deterioro cl nico si se produce en un cerebro con dan o vascular y viceversa, la insuciencia vascular contribuye a la manifestacio n cl nica de pacientes con EA precl nica. Esta interaccio n entre las lesiones vasculares y degenerativas hace cuestionar la existencia de la demencia vascular pura, que probablemente es menos frecuente de lo que cla sicamente se le ha atribuido. As , se ha desarrollado el te rmino de demencia mixta que probablemente constituye una causa ma s frecuente de demencia29. En nuestra experiencia en el banco de tejidos neurolo gicos, se conrman estas tendencias, ya que el diagno stico de demencia mixta fue el

segundo en frecuencia, y el diagno stico de demencia vascular pura fue relativamente infrecuente.

Enfermedad con cuerpos de Lewy (a-sinucleopat as)


Este grupo de enfermedades se caracteriza por el acu mulo patolo gico de a-sinucle na. La enfermedad tipo de este grupo es la demencia de cuerpos de Lewy, que constituye aproximadamente entre un 15 y un 25% de las demencias. Cl nicamente se caracterizan por la presencia de uctuaciones cognitivas, alucinaciones visuales y parkinsonismo. Inicialmente puede no haber de cit de memoria. En el estudio histolo gico se encuentran cuerpos de Lewy que son inclusiones pa lidas eosino las similares a las que se encuentran en el tronco cerebral en los pacientes con enfermedad de Parkinson. En estudios radiolo gicos, lo ma s caracter stico es la ausencia de una atroa marcada del lo bulo temporal medial (g. 6). En la SPECT se presenta un patro n de hipoperfusio n occipitoparietal medial y en la PET se observa un hipometabolismo dopamine rgico en el nu cleo estriado30,31. La enfermedad de Parkinson con demencia presenta una cl nica y una neuropatolog a comu n con la demencia con cuerpos de Lewy aunque con mayor afectacio n de la sustancia negra. Se considera el per odo de 1 an o para distinguirla de los pacientes con Parkinson que desarrollan demencia en el curso de la enfermedad (hasta un 40%)32. La atroa multisistema (AMS) es otra enfermedad de este grupo que puede asociar un cuadro de demencia. Sus caracter sticas cl nicas incluyen parkinsonismo, signos cerebelosos y piramidales, y fallo autono mico. Se consideran 2 subtipos: la AMS-P con s ntomas parkinsonianos predominantes (anteriormente conocida como degeneracio n estria-

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Figura 6 Demencia de cuerpos de Lewy. Cortes coronales de resonancia magne tica (a) y macrosco pico (b) donde no hay atroa signicativa. Imagen microsco pica donde se observa un cuerpo de Lewy cortical (tincio n anti-a-sinucle na) (c) y un cuerpo de Lewy en una neurona de la sustancia negra (tincio n HE) (d).

tonigral), que constituye el 80% de los casos, y la AMS-C, con predominio de s ntomas cerebelosos (antes denominada atroa olivopontocerebelosa), que constituye un 20%. En anatom a patolo gica se demuestran inclusiones con a-sinucle na en ce lulas oligodendrogliales. En radiolog a se ha descrito una atroa del nu cleo estriado, sobre todo el putamen, con hipointensidad en secuencias T2 y aumento de sen al perife rico. Hay una atroa selectiva de la protuberancia con aplanamiento inferior de e sta, de los pedu nculos cerebelosos medios, cerebelo (mayor cortical que en el vermis) y oliva inferior. Es caracter stica una alteracio n de sen al en la protuberancia, en forma de cruz (referido como hot cross bun sign en la bibliograf a inglesa), y en las v as pontocerebelosas con hiperintensidades en los pedu nculos cerebelosos medios, donde se ha descrito asimismo una alteracio n de difusio n3337 (g. 7). La enfermedad de Hallervorden-Spatz tambie n presenta cuerpos de Lewy con a-sinucle na y depo sitos de hierro en nu cleos extrapiramidales, sobre todo en el globo pa lido y la sustancia negra, as como distroa neuroaxonal con gliosis. Cl nicamente se caracteriza por un cuadro parkinsoniano y deterioro mental. El 50% de los casos son familiares y se ha demostrado una herencia autoso mica recesiva. En RM se ha

descrito una hipointensidad, con hiperintensidad central en las secuencias T2 en los nu cleos extrapiramidales, sobre todo en el globo pa lido, con imagen en ojos de tigre, t pica aunque no espec ca de esta enfermedad38.

Degeneracio n lobular frontotemporal


La degeneracio n lobular frontotemporal (DLFT) es un grupo heteroge neo de trastornos que asocian una degeneracio n de los lo bulos frontales y temporales en su porcio n anterior. Constituye entre el 5 y el 20% de las demencias primarias aunque son ma s frecuentes en el grupo de inicio temprano. Presenta una tasa ma s ra pida de deterioro. Cl nicamente se caracteriza por cambios de personalidad y cara cter, con deterioro progresivo de las funciones ejecutivas y del lenguaje. La memoria y habilidades visuoespaciales esta n preservadas hasta fases tard as. Desde un punto de vista cl nico, inicialmente, se clasican en demencias frontotemporales si dominan las alteraciones de conducta y personalidad (dentro de las que se incluir an como un subgrupo la enfermedad de Pick), y afasia progresiva primaria si predomina la alteracio n del lenguaje,

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T. Cabada Giada s et al

Figura 7 Atroa multisistema. Resonancia magne tica premortem. a) Corte sagital potenciado en T1 en el que se observa una importante atroa de la protuberancia con aplanamiento inferior. b) Corte axial potenciado en T2 donde adema s de la atroa pontina se observa una alteracio n de sen al en forma de cruz. Tambie n se demuestra una atroa, con hiperintensidad de sen al, en los pedu nculos cerebelosos medios.

3R

Enfermedad de Pick

4R Tau (+)

DCB, PSP, enfermedad de granos argirfilos

3R y 4R

Demencia slo ovillos neurofibrilares

DLFT

Variable

DLFT con mutacin MAPT*

TDP-43 (+) Tau () Ubicuitina (+) TDP-43 ()

DLFT-U con o sin EMN

EINFI, DLFT-U con mutacin CHMP2B, ECIB

Figura 8 Clasicacio n de degeneracio n lobular frontotemporal (DLFT). DCB: degeneracio n corticobasal; DLFT-U: DLFT-ubicuitin (+); ECIB: enfermedad con cuerpos de inclusio n baso dilos; EINFI: enfermedad con inclusiones intraneuronales de lamentos intermedios; EMN: enfermedad de motoneurona; PSP: para lisis supranuclear progresiva. *Tambie n conocida con DFT con parkinsonismo ligado al cromosoma 17.

que puede ser no uente en la afasia progresiva no uente y uente en la afasia sema ntica. Con la evolucio n de la enfermedad estas 3 formas cl nicas se solapan y desarrollan un cuadro de mutismo y alteracio n de conducta7. En radiolog a se puede observar una atroa selectiva frontotemporal que puede ser sime trica o asime trica. En el lo bulo temporal la afectacio n predomina en la regio n

anterior, con relativa preservacio n de la regio n medial. En la RM se han descrito alteraciones de sen al en la corteza y la sustancia blanca. La PET y la SPECT pueden demostrar una alteracio n metabo lica y vascular frontotemporal1,39,40. En anatom a patolo gica se observan atroa, espongiosis cortical con pe rdida neuronal y gliosis. La clasicacio n de este grupo de enfermedades ha presentado importantes

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Actualizacio n radiopatolo gica en demencias. Resonancia magne tica posmortem cambios debido a los avances en inmunohistoqu mica y biolog a molecular. Las formas patolo gicas de DLFT no predicen de forma able los distintos fenotipos cl nicos de presentacio n de estas enfermedades. Recientemente se han propuesto unos criterios de consenso para el diagno stico patolo gico que se explicara n brevemente41 (g. 8). Se mantiene la divisio n inicial de este grupo de enfermedades segu n su positividad a la prote na tau. As , dentro del grupo de las taupat as se incluyen varios procesos que se subdividen segu n la isoforma de la prote na tau presente. La DLFT con cuerpos de Pick se caracteriza por la presencia de la forma tau 3R, mientras que en la degeneracio n corticobasal, la para lisis supranuclear progresiva y la enfermedad de granos argiro los predominan las formas 4R, en la demencia con ovillos neurobrilares se observan formas mixtas 3R y 4R y la DLFT con mutacio n del

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gen MAPT es heteroge nea en las formas tau. El segundo grupo lo constituyen las formas de DLFT con inclusiones tau (), ubicuitina (+) y a-sinucle na (), tambie n conocido como DLFT-U (estas enfermedades pueden asociar o no enfermedad de motoneurona). La prote na TDP-43 se ha identicado como el principal componente de estas inclusiones y dene ahora un nuevo grupo de enfermedades llamado TDP-43 proteinopat as, que constituye el hallazgo histolo gico ma s frecuente en pacientes con DLFT (g. 9). La enfermedad de Pick se considera un prototipo del grupo de demencias frontotemporales, aunque u nicamente constituye el 15% de e stas. Se caracteriza por una atroa importante, sobre todo de la corteza prefrontal y del tercio anterior del giro temporal superior, con circunvoluciones en lo de cuchillo. Tambie n hay una atroa del nu cleo estriado. La sustancia blanca presenta una consistencia

Figura 9 Degeneracio n lobular frontotemporal TDP-43 (+). Corte coronal de resonancia magne tica (a) y pieza macrosco pica (b) con una importante atroa cortical frontal y una alteracio n de sen al en la sustancia blanca. c) Imagen microsco pica con te cnica de inmunohistoqu mica anti TDP-43 que muestra una inclusio n intranuclear.

Figura 10 Enfermedad de Pick. a) Resonancia magne tica con corte sagital potenciado en T1 y corte coronal FLAIR. b) Hemisferio cerebral, visio n lateral y corte coronal. Hay una importante atroa de la corteza frontal y temporal anterior con alteracio n de sen al en la sustancia blanca frontal. Ima genes microsco picas de la corteza cingular con tincio n HE (c) y tau (d), en las que se observan ce lulas balonizadas y cuerpos de Pick intraneuronales tau (+).

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136 gelatinosa por desaparicio n de la mielina secundaria a la pe rdida neuronal y gliosis. Se caracteriza por la presencia de neuronas balonizadas o ce lulas de Pick y de cuerpos de Pick tau (+), en la corteza e hipocampo7,33,42 (g. 10). La degeneracio n corticobasal es una entidad clinicopatolo gica heteroge nea que asocia degeneracio n en a reas corticales, ganglios basales y sustancia negra. Los pacientes presentan s ntomas parkinsonianos at picos. Otra forma de presentacio n es la de una apraxia progresiva con presencia de mano alien gena. Se desarrolla una alteracio n motora por afectacio n de la v a piramidal. Algunos pacientes asocian demencia de tipo frontotemporal. Se puede observar una atroa, sobre todo hemisfe rica izquierda, con aumento de taman o de los surcos pre y poscentral, y de la regio n perisilviana. En anatom a patolo gica hay pe rdida neuronal y gliosis con neuronas balonizadas en la corteza premotora y cingulada. En la sustancia negra se observa una pe rdida neuronal, gliosis y ovillos neurobrilares. Un hallazgo caracter stico son las placas astrocitarias7,33,43. La para lisis supranuclear progresiva es una enfermedad que se caracteriza por parkinsonismo y oftalmoplej a supranuclear. Tambie n se puede desarrollar una para lisis seudobulbar y a veces demencia. Se afectan especialmente el mesence falo y el puente, aunque tambie n el globo pa lido y el nu cleo subtala mico, y se observa una disminucio n de la poblacio n neuronal y gliosis. El acu mulo de prote na tau adopta varias formas: en ovillos neurobrilares de apariencia globosa en neuronas, astrocitos en penacho (caracter sticos de esta enfermedad) y espinosos, y en el interior de oligodendrocitos en los llamados cuerpos espirales. En radiolog a se observa una atroa focal y/o alteracio n de sen al en el tronco cerebral, especialmente en el mesence falo, con mayor afectacio n de los tube rculos cuadrige minos y pedu nculos cerebelosos superiores. Se ha descrito como caracter stico el signo del colibr o pingu ino en los cortes sagitales de RM. Tambie n puede haber una hiperintensidad en la regio n periacueductal, una disminucio n de la pars compacta de la sustancia negra y una disminucio n de sen al en el putamen33,35,36,44 (g. 11). La esclerosis lateral amiotro ca (ELA) es el prototipo de enfermedad de neurona motora con pe rdida muscular. Aparecen de cit cognitivos leves en el 3040% de los pacientes, pero so lo aproximadamente el 5% presenta una

T. Cabada Giada s et al demencia franca, de tipo frontotemporal. En estos pacientes, adema s de los hallazgos patolo gicos caracter sticos de la ELA hay una pe rdida neuronal y gliosis en la corteza, los ganglios basales y la sustancia negra, con presencia de inclusiones ubicutina (+), tau () en corteza e hipocampo. Estas inclusiones que denen el grupo DLFT-U, tal como se ha descrito anteriormente, pueden estar presentes en pacientes con o sin enfermedad de motoneurona7,33,41.

Otras
Adema s de los grupos principales que se han descrito, hay un importante nu mero de procesos degenerativos, menos frecuentes, que pueden asociar cuadros de demencia y de los que no podemos realizar, en este trabajo, una revisio n exhaustiva. Dentro de e stos se podr an incluir la corea de Huntington, las enfermedades por priones, la esclerosis del hipocampo, las alteraciones gene ticas, como la lipofuscinosis ceroide (enfermedad de Kufs) o las encefalopat as mitocondriales, etc. De todos estos procesos nos referiremos brevemente a algunos de ellos. La corea de Huntington es una enfermedad hereditaria autoso mica dominante, que se desarrolla en la cuarta o quinta de cada por mutacio n del gen que codica la prote na huntingtina (cromosoma 4). Se caracteriza por un cuadro de coreoatetosis y demencia. Se puede observar una atroa del nu cleo caudado y putamen. La atroa de la cabeza del nu cleo caudado provoca una alteracio n morfolo gica caracter stica de las astas frontales. Adema s se ha descrito un aumento y una disminucio n de la sen al en T2 en el nu cleo estriado. La histolog a muestra pe rdida neuronal y gliosis en el nu cleo estriado y cuerpos de inclusio n intranucleares por acu mulo de huntingtina, ma s frecuentes en el co rtex45 (g. 12). La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es la enfermedad prio nica que en la actualidad se asocia con mayor frecuencia a demencia. Aunque su incidencia es muy baja, su diagno stico puede tener implicaciones de salud pu blica importantes. Hay 4 formas: espora dica, iatroge nica, familiar y variante. La mayor a de los casos son espora dicos. Cl nicamente se trata de una demencia ra pidamente progresiva, que suele acompan arse de mioclon as, signos

Figura 11 Para lisis supranuclear progresiva. a) Resonancia magne tica (RM) premortem, corte sagital potenciado en T1 donde se observa una atroa selectiva del mesence falo (signo del colibr ). RM posmortem, corte coronal FLAIR (b) y corte coronal macrosco pico (c) que muestran un cerebro normal. Imagen microsco pica ten ida con tau donde se observa un ovillo neurobrilar de forma globosa y un astrocito con aspecto en penacho (d).

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Figura 12 Corea de Huntington. Cortes coronales de resonancia magne tica (a) y macrosco pica (b), en los que se ve una importante atroa de la cabeza del nu cleo caudado. c) Imagen microsco pica del nu cleo caudado, ten ida con ubicuitina, donde se observa una inclusio n intranuclear (tincio n antiubicuitina).

Figura 13 Lipofuscinosis ceroide. Cortes coronales de resonancia magne tica (a) y macrosco picos (b) con una importante atroa global y alteracio n de sen al de la sustancia blanca. c) Imagen microsco pica con tincio n PAS, donde se observan acu mulos de lipofuscina en corteza.

extrapiramidales, ataxia cerebelosa y ceguera cortical. En el EEG se pueden ver complejos perio dicos trifa sicos caracter sticos. El agente transmisible de la enfermedad es una isoforma anormal de una prote na prio nica humana, codicada en el brazo corto del cromosoma20. En patolog a se ven cambios espongiformes, pe rdida neuronal y astrocitaria. En la RM es caracter stico un aumento de sen al bilateral, sime trico o asime trico, en el caudado y putamen, en las ima genes potenciadas en T2. Tambie n se ha descrito un aumento de sen al en la corteza. Estas alteraciones se acompan an de restriccio n de difusio n en fases iniciales. Al progresar la enfermedad se atroan el estriado y neoco rtex. En la variante de ECJ la anomal a descrita con mayor frecuencia es la alteracio n de sen al en el pulvinar tala mico. Las formas familiares se presentan con un amplio rango de fenotipos clinicopatolo gicos. En e stos se incluyen la enfermedad de GerstmannStraussler-Scheinker, la ECJ familiar, el insomnio familiar fatal y otros1,33. La lipofuscinosis ceroide es una enfermedad producida por el almacenamiento excesivo de lipopigmentos en el citoplasma neuronal y posiblemente glial. Hay una forma

cl nica en nin os y otra juvenil y del adulto o enfermedad de Kuf. En esta u ltima se presentan convulsiones tonicoclo nicas y demencia. Se han identicado 7 genes y descrito aproximadamente 150 mutaciones. Se puede observar una atroa importante con afectacio n secundaria de sustancia blanca. Hay neuronas balonizadas con acu mulo de lipopigmentos, PAS (+), en co rtex, cerebelo, nu cleos subcorticales y tronco cerebral46 (g. 13). El s ndrome del cromosoma X fra gil es la causa hereditaria ma s frecuente de retraso mental en varones. Hay una forma de premutacio n de este cromosoma no asociada a retraso mental, dentro de la cual se ha descrito un subgrupo de pacientes varones mayores, que presenta un cuadro de ataxia cerebelosa y temblor que se acompan a de deterioro cognitivo. En el estudio patolo gico se han encontrado inclusiones intranucleares eosinof licas en neuronas y astrocitos, en el co rtex, en el tronco cerebral y en el hipocampo, as como espongiosis en la sustancia blanca cerebelosa. En la RM se han descrito signos de atroa y alteraciones de sen al, hiperintensa en las secuencias potenciadas en T2, en la sustancia blanca cerebelosa y en los pedu nculos cerebelosos medios47.

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Conclusio n
Las enfermedades degenerativas constituyen un grupo heteroge neo que incluye procesos poco frecuentes y enfermedades muy prevalentes, como la EA. La radiolog a tiene un papel importante en el diagno stico y en el control evolutivo de los pacientes con alteraciones cognitivas, as como en los ensayos cl nicos de los nuevos tratamientos que se esta n desarrollando. Aunque cla sicamente se han considerado como poco espec cas, las pruebas de imagen pueden aportar, tal como se ha descrito, datos en la distribucio n de la atroa (el hipocampo en la EA o la atroa frontotemporal en la DLFT), ima genes caracter sticas como la atroa del mesence falo en la para lisis supranuclear progresiva o de la protuberancia en la atroa multisiste mica e incluso criterios diagno sticos en la demencia vascular. El conocimiento de estos procesos, junto con una colaboracio n ma s estrecha con los cl nicos implicados, permitira obtener un mejor rendimiento diagno stico de las exploraciones radiolo gicas y colaborar en la atencio n de estos pacientes.
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Declaracio n de conicto de intereses


Los autores declaran no tener ningu n conicto de intereses.

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