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INS

MINISTERIO DE SALUD DEL PER

Instituto Nacional de Salud


MINISTERIO DE SALUD

ORGANISMO PBLICO DESCENTRALIZADO DEL MINISTERIO DE SALUD

9 789972 857560

Investigar para proteger la salud

EL NTRAX:
EL NTRAX: UN PROBLEMA DE SALUD PBLICA VIGENTE

UN PROBLEMA DE SALUD PBLICA VIGENTE

INSTITUTO NACIONAL DE SALUD


Calle Cpac Yupanqui 1400, Lima 11, Per Telfono: (0511) 471-9920 - Fax: (0511) 471-0179 Correo electrnico: revmedex@ins.gob.pe Pgina web: www.ins.gob.pe
2005

DOCUMENTO TCNICO N. 6
ENFERMEDADES EMERGENTES Y REEMERGENTES

2005

MINISTERIO DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE SALUD


Ministerio de Salud

EL NTRAX:
UN PROBLEMA DE SALUD PBLICA VIGENTE

Documento Tcnico N 6 Enfermedades emergentes y reemergentes

Elaborado por: Dr. Csar Cabezas Snchez Dr. Vctor Surez Moreno Dr. Javier Vargas Herrera Dra. Silvia Herrera Bernuy Dra. Rosa Mostorino Elguera Blga. Sara Morales de Santa Gadea Dr. Alfredo Guilln Oneeglio CNSP CNSP CNSP CNPB CNSP CNSP UNFV

Catalogacin hecha por el Centro de Informacin y Documentacin del Instituto Nacional de Salud (INS)
El ntrax: un problema de salud pblica vigente / Elaborado por Cabezas Snchez, Csar; Vargas Herrera, Javier; Surez Moreno, Vctor; Herrera Bernuy, Silvia; Mostorino Elguera, Rosa; Guilln Oneeglio, Alfredo; Morales de Santa Gadea, Sara Lima: Ministerio de Salud, Instituto Nacional de Salud, 2006. 73 p. ; 14.7 x 20.8 cm. (Documento Tcnico. Enfermedades Emergentes y Reemergentes; 6) 1. NTRAX / diagnstico 2. NTRAX / prevencin y control 3. NTRAX / etiologa 4. NTRAX / epidemiologa 5. PER I. II. III. IV. V. VI. VII VIII. IX. Csar Cabezas Snchez Javier Vargas Herrera Vctor Surez Moreno Silvia Herrera Bernuy Rosa Mostorino Elguera Sara Morales de Santa Gadea Alfredo Guillen Oneeglio Instituto Nacional de Salud (Per) Per. Ministerio de Salud

ISBN 9972-857-56-5 Hecho el Depsito Legal en la Biblioteca Nacional del Per N 2006-2695 Ministerio de Salud, 2006 Av. Salaverry, cuadra 8 s/n, Jess Mara, Lima, Per Telfono: (511) 431-0410 Instituto Nacional de Salud, 2006 Cpac Yupanqui 1400, Jess Mara, Lima, Per Telfono: (511) 471-9920 Fax: (511) 471-0179 Correo electrnico: revmedex@ins.gob.pe Pgina web: www.ins.gob.pe Publicacin aprobada con R.J. N 178-2006-J-OPD/INS Portada: Aspectos diversos del ntrax y la vacuna contra la fiebre carbonosa. Se autoriza su reproduccin total o parcial, siempre y cuando se cite la fuente.

Contina...

CONTENIDO

Introduccin Historia Epidemiologa Etiologa Fisiologa y metabolismo Etiopatogenia Patologa Manifestaciones clnicas Diagnstico ntrax en el hombre Carbunco o ntrax en animales Situacin zoosanitaria del carbunco o ntrax en el Per Prevencin y control Vacuna Produccin de la vacuna carbonosa en el CNPB/INS Bibliografa

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INTRODUCCIN

El propsito principal de esta publicacin es ser fuente de informacin sobre una de las zoonosis de mayor impacto en salud pblica. De ah la importancia de la participacin de todas las personas vinculadas con los sectores de salud y agropecuario, para tomar acciones conjuntas con la finalidad de reforzar los programas de cooperacin compatibles con los fines de nuestras instituciones. El INS se constituye en el ente generador y actualizador de informacin en el diagnstico situacional de las enfermedades existentes en el pas, tambin se encarga de plantear esquemas y estrategias innovadoras que permitan identificar una posible enfermedad emergente a travs del diagnstico de poblaciones o factores de riesgo de presentacin de enfermedades. Por estas razones, realiza en forma permanente acciones encaminadas a la modernizacin, actualizacin de sus estructuras, procedimientos y desarrollo tecnolgico, como nico mecanismo capaz de garantizar el progreso del pas. Desde los hechos acaecidos el 11 de setiembre de 2001, en los Estados Unidos de Norteamrica, el mundo ha sufrido grandes cambios en lo que respecta a la seguridad ciudadana. Se gener incertidumbre e incluso pnico, ante la amenaza del uso de microorganismos infecciosos como armas biolgicas, que por sus caractersticas patognicas significara un gran problema de salud pblica, ya que muchas de las enfermedades causadas por ellos tienen tasas de letalidad que pueden aproximarse al 100%. La globalizacin en la cual nos encontramos inmersos, obliga a considerar amplias medidas de prevencin, enmarcadas en el vasto conocimiento del problema y el desarrollo de actividades coordinadas con todas las instituciones responsables de velar por el bienestar y seguridad de la poblacin. El Ministerio de Salud, a travs del Instituto Nacional de Salud, presenta este documento tcnico, con el objetivo de proporcionar informacin que permita el mejor conocimiento y aplicacin de medidas de prevencin, diagnstico y control, sobre enfermedades emergentes y reemergentes, que incluso pudieran ser utilizadas como armas de terror, como es el caso del ntrax. Hacemos mencin especial a la contribucin especial del personal del Centro Nacional de Produccin de Biolgicos, en la persona de la Dra. Silvia Herrera, en la elaboracin del presente documento tcnico.

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HISTORIA

Por siglos, el ntrax (o carbunco) ha causado enfermedad en los animales y ocasionalmente serios problemas en seres humanos en todo el mundo. El ntrax fue la primera enfermedad infecciosa en la que se demostr que una bacteria era el agente causal. Robert Koch, con el descubrimiento del Bacillus anthracis en el siglo XIX fund la infectologa. El ntrax como arma biolgica viene investigndose desde hace ms de 80 aos. Actualmente, al menos 17 pases probablemente cuentan con programas para el desarrollo de armas biolgicas ofensivas; es incierto cuntos estn trabajando con ntrax. Irak reconoce que produce ntrax como arma biolgica. Muchos expertos sealan que la produccin de ntrax letal bajo la forma de aerosol est ms all de la capacidad de individuos o grupos que no cuentan con acceso a biotecnologa avanzada. Sin embargo, grupos autnomos con fondos substanciales y contactos pueden adquirir los materiales necesarios para un ataque exitoso. El grupo terrorista Aum Shinrikyo, responsable de la liberacin de gas sarn en la estacin del tren en Tokio, Japn, en 1995, dispers aerosoles de ntrax y botulismo hasta en ocho ocasiones; por razones desconocidas el ataque no produjo enfermedad. La liberacin accidental en aerosol de esporas de ntrax de una institucin militar de microbiologa en Sverdlovsk en la antigua Unin Sovitica en 1979, produjo, por lo menos, 79 casos de infeccin por ntrax y 68 muertos, lo que demuestra el potencial letal del ntrax aerosolizado. ntrax en aerosol puede no tener olor y ser invisible luego de su liberacin y podra tener el potencial de viajar muchos kilmetros antes de su diseminacin. Evidencias sugieren que luego de su liberacin en aerosol fuera de la casa, las personas dentro de ella podran estar expuestas a condiciones similares de las que estn fuera. En 1970, un comit de expertos de la Organizacin Mundial de la Salud estim que una liberacin area terica de 50 kilos de ntrax en una poblacin urbana de cinco millones afectaran a 250 000 habitantes, de los cuales 100 000 moriran de no contar con tratamiento. En 1993 un reporte en los Estados Unidos estim que entre 130 000 y 3 millones de muertes podran producirse por la liberacin en aerosol contra el viento de 100 kilos de esporas de ntrax en Washington D.C.; la letalidad sera superior a la de una bomba de hidrgeno. Un modelo econmico desarrollado por el

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CDC sugiere un costo de 26,2 billones de dlares por 100 000 personas expuestas. El ntrax probablemente haya llegado al Per con el intercambio biolgico que se produjo durante la conquista. El mdico peruano Hermgenes Martua realiz estudios sobre ntrax, diez aos despus de iniciada la guerra con Chile, public el libro: La vacuna carbonosa, en el que propone la vacunacin del ganado contra el ntrax. Durante la era preantibitica en el Per se desarrollaron trabajos de tesis sobre el tratamiento del ntrax, como la desarrollada por Aspiazu que enfoca el tratamiento del ntrax cutneo con formol, y la desarrollada por Escobar que propone el tratamiento quirrgico. A fines del siglo XIX otro mdico peruano, utiliz inyecciones endovenosas de cido fnico para el tratamiento del carbunco, aunque este tipo de tratamiento fue abandonado por su efecto txico.

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EPIDEMIOLOGA

En su forma natural, el ntrax es una enfermedad de animales herbvoros domsticos o salvajes que expulsan bacilos al desangrarse. Al exponerse al aire, las formas vegetativas esporulan y las esporas pueden mantenerse viables en el suelo durante aos. As, la piel de animales y los cueros secos tambin pueden contener esporas durante aos. Los seres humanos y animales carnvoros son huspedes accidentales; es una enfermedad endmica en reas agrcolas de todo el mundo. El ntrax es considerado un riesgo ocupacional de trabajadores ganaderos o agrcolas que manipulan animales infectados. Los cambios ambientales, tales como inundaciones o sismos se han relacionado con la aparicin de epizootias1. La mayora de las infecciones naturales (95%) se producen por el contacto entre la piel del husped y los tejidos de animales que han muerto de la enfermedad, como pelo, cuero, lana, etc., e incluso, por productos elaborados con estos tejidos. La infeccin intestinal u orofarngea es ocasionada por la ingestin de carne contaminada, mientras que la infeccin adquirida por va inhalatoria es poco frecuente como infeccin natural, estando relacionada con ciertos procesos industriales como el curtido de cuero o el procesamiento de lana, en los cuales es posible la diseminacin de esporas como aerosoles. La enfermedad en el Per es endmica. En 1904 el doctor Ricardo Pazos Varela present su tesis sobre la seroterapia del carbunco. De 1990 a 1992 se notificaron 460 casos de carbunco (ntrax); el mayor nmero de casos (223) se registr en 1992; en 1993 y 1994 no se notificaron casos; en 1995 se comunicaron 25 y en 1996, 12. Se han continuado observando casos en los aos 1997 y 1998 en forma espordica, particularmente en los departamentos de Lima e Ica, as como la provincia constitucional del Callao. Bajas coberturas de vacunacin del ganado bovino, caprino y ovino estaran relacionadas con el problema.

En veterinaria una epizootia (del griego, epi, por sobre y zoon, animal) es una enfermedad contagiosa que ataca a un nmero inusual de animales al mismo tiempo y lugar y se propaga con rapidez. Su trmino equivalente en medicina es epidemia. El trmino epizootia est cayendo gradualmente en desuso puesto que en la actualidad se prefiere el trmino epidemia. (disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/Epizootia).

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Una investigacin epidemiolgica retrospectiva de un brote epidmico de carbunco ocurrido en enero de 1995 en una localidad ubicada en la Provincia Constitucional del Callao revel que la fuente de infeccin por Bacillus anthracis fue el contacto directo con animales (vacas, cerdos). Las manifestaciones clnicas ms comunes fueron fiebre, cefalea y lesin cutnea caracterstica. En mayo de 1995 se realiz el estudio de otro brote epidmico de carbunco, registrado en el Centro Poblado de Pampa Grande en Pachacmac producindose un total de ocho casos, cinco mujeres y tres varones. La edad promedio fue de 31,25 aos con un rango de edad de 16-57 aos, con un tiempo de enfermedad promedio de tres das, siendo el contagio en todos los casos, a travs de manipulacin y consumo de carne; adems se present compromiso de piel, caracterizado por lesiones papulares pruriginosas e indoloras, seguido de lesin ulcerativa con necrosis central negruzca (75%), acompaado de leve edema local periulcerativo (75%). Todos presentaron lesiones en miembros superiores y un caso en miembros inferiores. El 25% de los pacientes mostr fiebre cuantificada en 38 C. Uno de los casos fue un paciente VIH (+), quien present cuatro lesiones papulares pruriginosas pequeas no ulcerativas, no tuvo fiebre pero si una buena respuesta al tratamiento nico con oxitetraciclina por diez das. En los Estados Unidos, entre 1981 y 1990, slo se comunicaron cuatro casos de ntrax. Poco despus de los atentados perpetrados en Nueva York en septiembre de 2001, en diferentes ciudades de Estados Unidos se han reportado casos sospechosos de ntrax transmitidos por va inhalatoria a travs de correspondencia contaminada. Entre septiembre y octubre de 2001, fueron confirmados 20 casos, dos de los cuales fueron fatales. En nuestro pas, desde el 15 de octubre del ao 2001 se fueron reportando la existencia de correspondencia sospechosa de contener ntrax. Ms de 300 sobres sospechosos fueron examinados por el Instituto Nacional de Salud, todos con resultados negativos. Sin embargo, un paquete de seis sobres que llegaron de Washington a Lima el jueves 25 de octubre de 2001, fue informado como positivo por el laboratorio del Centro de Investigacin Mdica de la Marina de Estados Unidos ubicado en el Per (NAMRID).

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Grfico 1. Casos confirmados y probables de ntrax presentados en el Per entre los aos 2000 a 2004.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5

2000

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ETIOLOGA

El Bacillus anthracis es una bacteria patgena. Su longitud es de 4 a 8 m y su espesor de 1 a 1,25 m. La forma vegetativa se observa en el cultivo como cadenas largas de extremos cncavos similar a una caa de bamb. Las esporas crecen rpidamente en todos los medios de cultivo ordinarios de laboratorio a 37 C. el tamao de la espora es aproximadamente 1 m. La cpsula es producida por cepas virulentas de Bacillus anthracis cuando crecen en medios especiales incubados al 20% de CO2 . El material capsular no es un polisacrido como en la mayora de las bacterias sino un polipptido. El Bacillus anthracis forma esporas cuyo dimetro no excede al de la forma vegetativa, se forman en mayor cantidad entre 32 a 35 C y slo en aerobiosis, no in vivo. Los bacilos son grampositivos, inmviles, se tien fcilmente con colorantes de anilina. Las colonias son irregulares, de estructura risada a las que se denomina cabeza de medusa fcilmente visibles. En los medios de cultivo ricos en suero o en atmsfera con 20% de CO2, las colonias son de tipo liso (S), regulares. Las colonias de tipo rugoso (R) estn formadas por grmenes desprovistos de cpsula.

Figura 1. El Bacillus anthracis es una bacteria patgena. Su longitud es de 4 - 8 m y su espesor de 1 - 1,25 m.

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Figura 2. La forma vegetativa se observa como cadenas largas de extremos cncavos similar a una caa de bamb.

Figura 3. Las colonias son irregulares, de estructura risada, lo que se denomina cabeza de medusa fcilmente visible.

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FISIOLOGA Y METABOLISMO

El Bacillus anthracis no es exigente, crece en todos los medios ordinarios de laboratorio, crece bien en agar sangre y no es hemoltico. La temperatura ptima de crecimiento es de 37 C y pueden crecer hasta en 40 C. Es anaerobio facultativo. Las condiciones aerbicas son requeridas para la esporulacin. La temperatura ptima de esporulacin es de 25 a 37 C, el oxgeno del aire es indispensable y en un medio pobre la favorece. La antigenicidad del Bacillus anthracis se debe a dos grupos de antgenos, los antgenos celulares (antgeno capsular y antgeno somtico) y los componentes de la exotoxina. Cpsula. Compuesta por un polipptido de cido D-glutmico. Es antifagoctica y cumple un papel importante en la patogenia. Su presencia condiciona la virulencia del germen. Lo protege contra los mecanismos de defensa celulares y humorales del organismo. Convierte en incoagulable la sangre de los animales enfermos y es responsable de las reacciones inflamatorias y necrticas. Exotoxina. Es producida slo in vivo en los tejidos de los animales infectados. La exotoxina presenta tres componentes: 1. Factor edema. 2. Factor antgeno protector. 3. Factor letal. Cada uno por separado no produce ningn efecto en el husped. Cepas. Hay dos variantes colonizantes, Lisa (S) y spera (R) que estn relacionadas con la habilidad de formar la cpsula. Las variantes de R son relativamente avirulentas. La cpsula no es txica, acta como proteccin contra la fagocitosis y cumple su papel ms importante durante el establecimiento de la infeccin y un papel menos significante en las fases terminales de la enfermedad que es mediada por la toxina del ntrax.

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Figura 4. Colonias de Bacillus anthracis despus de 24 horas a 37 C. En agar sangre la colonia es no hemoltica de caracterstica pegajosa que puede verse al tocarla con un asa de siembra. Tambin puede verse el borde rugoso.

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ETIOPATOGENIA

Una vez que las esporas han entrado al organismo por cualquiera de las vas ya descritas (cutnea, oral o respiratoria), se depositan en la placa subcutnea, mucosa gastrointestinal o espacios alveolares. En la localizacin cutnea y gastrointestinal se produce germinacin de la bacteria en pocas cantidades, pero que produce edema y necrosis local. Luego las esporas son fagocitadas por los macrfagos y llevadas a los ganglios linfticos regionales. Dentro del macrfago las esporas germinan y toman la forma vegetativa, produciendo una linfadenitis hemorrgica regional. Al ser liberadas empiezan a multiplicarse e invaden el torrente sanguneo. Cuando llegan a una concentracin de 107 a 108 organismos por mL de sangre causan septicemia masiva. En unos pocos casos, el ntrax sistmico lleva a una complicacin menngea por medio de diseminacin linftica o hematgena. La linfadenitis hemorrgica peribronquial puede bloquear el drenaje linftico y causar edema pulmonar. La muerte resulta de septicemia, toxemia o complicaciones pulmonares y puede ocurrir de uno a siete das despus de la exposicin (Figura 5). Los principales factores de virulencia del Bacillus anthracis son el polipptido capsular y la toxina de ntrax. La cpsula esta compuesta por cido poli-D-glutmico que le confiere resistencia para la fagocitosis. La txina del ntrax est comformada por tres factores: factor edema, factor letal y el antgeno protector. ste ltimo es una protena de 83-kd y el papel que cumple este ltimo es el de adherirse a la superficie de la clula y facilitar la entrada de los otros dos factores. Es as que, el antgeno protector cuando se combina con el factor edema forman la toxina edema y cuando se combina con el factor letal forman la toxina letal. Este es el principal factor de virulencia del Bacillus anthracis y es la causa de muerte en los animales infectados. Los factores de virulencia mencionados se encuentran codificados en dos plsmidos, el pXO1 y el pXO2. La toxina edema es una adenilato ciclasa dependiente de calmodulina y convierte la adenosina trifosfato en adenosina monofosfato cclico (AMPc), incrementando sus concentraciones intracelulares. Niveles incrementados de AMP cclico altera la homeostasis del agua, lo cual sera la causa del edema masivo en el ntrax cutneo. Tambin inhibe la funcin de los neutrfilos. La toxina letal es una metaloproteasa de zinc; dentro del macrfago induce un influjo de calcio y la inhibicin de la sntesis

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de macromolculas. Causa tambin apoptosis y necrosis va protenas fosfatasas, produciendo la lisis del macrfago en dos horas. Estimula al macrfago a liberar el factor de necrosis tumoral alfa e interleukina-1, las cuales son parcialmente responsables de la muerte sbita en el ntrax sistmico. Se cree que IL-1 y otros mediadores pro inflamatorios son almacenados dentro del macrfago en los inicios de la infeccin por ntrax, cuando los niveles de la toxina son menores que las concentraciones crticas requeridas para la lisis. Posteriormente, cuando la infeccin progresa y el nmero de bacterias se incrementa, el umbral para lisis es alcanzado y grandes cantidades de mediadores preformados son liberados a la circulacin. Esta rpida liberacin de mediadores inflamatorios puede explicar la muerte sbita en los pacientes con ntrax. Para evaluar la hiptesis que los macrfagos son importantes en la patognesis de la enfermedad, se ensay la aplicacin de la toxina letal en ratones depletados de macrfagos y en ratones normales. En estos ltimos, la sobrevida fue <10 % mientras que los ratones depletados de macrfagos fue de 100%.

Figura 5. Sntesis del desarrollo etiopatognico del ntrax. Fuente: NEJM 1999; 341: 815 - 826.

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Dosis infecciosa: Para la forma cutnea es probable que no sean necesarias muchas esporas para producir infeccin. El riesgo es incrementado significativamente cuando existen abrasiones en la piel, lo cual logra disminuirse con el uso de guantes, lavado de manos y cubriendo las heridas que pudiera tener la persona. Para el ntrax inhalatorio, la dosis letal 50 (DL50) en primates es de 2500 a 760 000 esporas. Se estima que para los humanos la DL 50 debe ser 8000 a 10 000 esporas. Ello evidencia que es necesaria una exposicin sustancial para que el riesgo de enfermedad sea significativo. La probabilidad que las esporas penetren lo suficiente como para inducir ntrax por inhalacin depende del tamao de las partculas a las cuales estn adheridas. Una espora de un tamao por encima de 5 mm de dimetro difcilmente alcanzar los alvolos. En relacin a la infeccin por la ruta oral, el riesgo es incrementado con la existencia de una lesin en el epitelio a travs de la cual la espora pueda entrar.

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PATOLOGA
ntrax cutneo El examen histolgico de la lesin cutnea muestra necrosis y edema masivo con infiltrado linfocitario. No hay licuefaccin ni formacin de abscesos, indicando que las lesiones no son supurativas. Puntos focales de hemorragia son evidentes, con alguna trombosis. La tincin de Gram revela bacilos en el tejido subcutneo.

Figura 6. His topatologa del intes tino delgado mostrando trombosis y edema en submucosa.

Figura 7. His topatologa de ganglio linf tic o mediastinal, mostrando el Bacillus anthracis . Fuente: http://www.emedicine.com/med/topic148.htm

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ntrax inhalacional Los hallazgos en monos Rhesus con esta forma de la enfermedad, en la microscopa de luz consisten en edema, hemorragia y necrosis. La hemorragia fue vista en ganglios mediastinales, mesentricos y traqueobronquiales, en las meninges, pulmones y serosa del colon. La revisin de las 42 autopsias de los pacientes que fallecieron en el accidente en la Unin Sovitica en 1979, confirman estas observaciones. Todos tuvieron linfadenitis torcica hemorrgica y mediastinitis. El ntrax inhalacional no es considerado usualmente causa de neumonitis o neumona; sin embargo, 11 de los casos presentaron neumona necrotizante y hemorrgica focal. Tambin se encontr leptomeningitis hemorrgica en 21 casos y lesiones gastrointestinales en 39 casos. Edema es tambin un hallazgo significativo, incluyendo edema gelatinoso del mediastino, derrame pleural, edema leptomenngeo y edema pulmonar.

ntrax gastrointestinal y orofarngeo Los bacilos pueden ser observados microscpicamente en el tejido linftico de la mucosa y submucosa y hay evidencia de linfadenitis mesentrica. Siempre es vista una ulceracin, no estando claro si es por una infeccin bacteriana o es causada por la toxina del ntrax. El examen microscpico de los tejidos afectados revela edema masivo y necrosis de la mucosa en los sitios infectados. Se observa infiltrado inflamatorio que es similar al observado en la forma cutnea. En el ntrax orofarngeo se observa edema cervical y linfadenopata local. Pueden ser vistas lesiones en la orofaringe y usualmente tienen la apariencia de ulceraciones seudomembranosas.

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MANIFESTACIONES CLNICAS

Las tres formas de manifestaciones clnicas de ntrax en humanos son: la cutnea, pulmonar y gastrointestinal. De las tres formas, las dos ltimas, pueden ser fatales, si no son tratadas oportunamente. Ms de 95% de los c asos de ntrax tiene manifestaciones cutneas. Antes del uso de antibiticos y de la vacuna, de 10 a 20% de las formas cutneas evolucionaban a formas fatales. Las formas gastrointestinales y pulmonares son las ms letales, porque no son reconocidas oportunamente, lo que retrasa el tratamiento; sin embargo, evidencias epidemiolgicas y serolgicas sugieren que formas gastrointestinales y pulmonares leves, no diagnosticadas, pueden ocurrir y no son infrecuentes entre los expuestos. El desarrollo de las meningitis es un riesgo potencial de las tres formas de ntrax. I. ntrax Cutneo El perodo de incubacin puede oscilar entre nueve horas a 14 das, en promedio es de dos a siete das. La evolucin es la siguiente: Da 0 Entrada de la infeccin por Bacillus anthracis (usualmente esporas) a travs de una lesin superficial (corte, abrasin, picadura de insectos, etc.).

Das 2-3 Aparece un pequeo grano o ppula. Das 3-4 Un anillo de vesculas rodea a la ppula. El fluido vesicular puede tener un exudado. Empieza a desarrollar marcado edema. A menos que exista una infeccin secundaria no hay pus en la lesin y no hay dolor, aunque puede haber dolor en ndulos linfticos satlites a la lesin. Das 5-7 La ppula original se ulcera (Figura 8). El edema se extiende a mayor distancia de la lesin. Las manifestaciones clnicas pueden ser ms graves, si las lesiones estn ubicadas en la cara, el cuello o el pulmn. En estas formas ms graves se puede evidenciar fiebre alta, adenopata regional dolorosa, edema extenso, toxemia, shock y puede devenir la muerte. Da 10 La lesin empieza su resolucin, toma casi seis semanas, y no se acelera por el tratamiento. Un pequeo nmero de pacientes que no recibe tratamiento puede desarrollar ntrax sistmico con sintomatologa hiperaguda.

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Figura 8. Lesiones de ntrax cutneo en falange media del dedo (A), y en el cuello (B). Fuente: http://www.emedicine.com/med/topic148.htm.

Diagnstico diferencial Quemaduras (lesin inicial), chancro sifiltico, erisipela, lcera tropical. En estos falta el edema que es caracterstico del ntrax. La ausencia de pus, la falta de dolor y la ocupacin de paciente pueden orientar al diagnstico. En las formas cutneas graves de ntrax, que incluyen cara y cuello, el diagnstico diferencial debe considerar a la celulitis de rbita, dacriocistitis y la infeccin de tejidos profundos del cuello. Tambin en esta forma de presentacin deben considerarse, las infecciones necrotizantes de tejidos blandos, particularmente infeccin por estreptococos, la gangrena gaseosa y la celulitis severa por estafilococos.

II. ntrax gastrointestinal Ocurre luego de la ingestin de Bacillus anthracis con agua o alimentos contaminados. Se pueden dar las siguientes formas: 1. ntrax intestinal: Los sntomas incluyen nuseas, vmito, fiebre, dolor abdominal, diarrea con sangre y ascitis masiva. Si no hay tratamiento temprano conlleva al desarrollo de toxemia y shock. Hay evidencias que casos leves no diagnosticados se recuperan satisfactoriamente de la enfermedad.

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2. ntrax orofarngeo: Las manifestaciones clnicas incluyen dolor de garganta, disfagia, fiebre, linfadenopata regional del cuello y toxemia. Inclusive con tratamiento la mortalidad es alrededor de 50%. Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial incluye envenenamiento (en estadios tempranos del ntrax intestinal); abdomen agudo debido a otras causas; gastroenteritis hemorrgicas debido a otros microorganismos, particularmente debido a Clostridium perfringens. En el ntrax farngeo se debe considerar como diagnstico diferencial, la faringitis estreptoccica, angina de Vincents, angina de Ludwig, absceso parafarngeo e infeccin de tejidos blandos del cuello.

III. ntrax pulmonar Los sntomas no son especficos y requieren de la sospecha de ntrax en razn al conocimiento de la historia del paciente. La enfermedad tiene un inicio insidioso, con fiebre, malestar, fatiga, dolor torcico de uno a ms das. Esta fase inicial es seguida por el desarrollo sbito de disnea, cianosis, desorientacin y muerte. La muerte ocurre dentro de las 24 horas de la fase hiperaguda.

a
Figura 9. Mecanismo de infeccin en el ntrax inhalacional. Fuente: http://www.emedicine.com/med/topic148.htm

Esporas aerosolisadas de ntrax mayores a 5mm de tamao son depositadas en las vas respiratorias altas (faringe, laringe y trquea) y pueden ser atrapadas y eliminadas efectivamente por el sistema mucociliar.

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Esporas ente 2 y 5 mm de tamao pueden llegar a los ductos alveolares y a los alvolos. Estas esporas son captadas por macrfagos pulmonares y transportados a los ganglios linfticos mediastinales e hiliares. Luego de un perodo de germinacin, una gran cantidad de toxina es producida. A partir de estos ganglios la toxina es diseminada por la circulacin sistmica, dando como resultado edema, necrosis y shock sptico que conlleva al fallecimiento. Aunque el microorganismo es inicialmente transportado a los ganglios mediastinales, un mayor lugar para su desarrollo es el mediastino (Figura 9a). El edema y toxina letal causan una mediastinitis hemorrgica, que es tpica del ntrax inhalacional. La dosis inhalatoria mnima necesaria para causar infeccin en el humano no est bien determinada. En chimpancs, esta dosis es de 40 000 a 65 000 esporas. El Departamento de Defensa de los Estados Unidos, estiman que la dosis letal de 50% para sujetos expuestos est entre 8000 y 10 000 esporas. En la naturaleza, el ntrax inhalacional es usualmente de comportamiento bifsico. El perodo de incubacin es alrededor de seis das. El inicio de la primera etapa es insidioso y dura en promedio cuatro das, se presentan: mialgias, malestar, fatiga, tos no productiva, sensacin de opresin retroesternal y fiebre. Antes de iniciar una segunda etapa, que en promedio dura 24 horas, puede haber una transitoria y aparente mejora, luego de lo cual se desarrolla un rpido deterioro del paciente presentando distrs respiratorio, hipoxemia y cianosis, terminando con la muerte. En algunos casos puede presentarse hipotermia y desarrollar shock. Al examen clnico hay evidencias de efusin pleural. En 50% de los casos puede haber complicacin menngea. La radiografa de trax muestra aumento del mediastino y efusin pleural, pudiendo el parnquima pulmonar parecer normal (Figura 9b).

IV. Meningitis por ntrax La meningitis por ntrax es una seria manifestacin que se desarrolla a partir de las otras tres manifestaciones clnicas descritas. La tasa de letalidad es cercana al 100%. Se observan signos de meningitis, con intensa inflamacin de las meninges, marcada elevacin de la presin del lquido cefalorraqudeo (LCR) y la aparicin de sangre en ste, seguido de compromiso de conciencia y muerte. En muy pocos casos, en los que se sospecha de ntrax y se instaura tratamiento tempranamente, puede haber recuperacin. El diagnstico diferencial incluye a otras etiologas bacterianas. El diagnstico definitivo es obtenido por la visualizacin del bacilo capsulado en el LCR o en el cultivo.

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V. Sepsis por ntrax La sepsis en el ntrax se desarrolla despus de la diseminacin del Bacillus anthracis por va linftica y hematgena, a partir de una lesin primaria (cutnea, gastrointestinal o pulmonar). Las manifestaciones clnicas son fiebre alta, toxemia y shock con la consiguiente muerte en un perodo relativamente corto. En el diagnstico diferencial debe ser considerada la sepsis por otras bacterias. El diagnstico definitivo es hecho mediante el aislamiento bacteriano de la lesin primaria y de los hemocultivos.

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DIAGNSTICO
1. DIAGNSTICO MICROBIOLGICO DE Bacillus anthracis Generalidades Los procedimientos descritos son exclusivos para la bsqueda de Bacillus anthracis y su diagnstico diferencial con otras bacterias. Si se sospecha otro tipo de agentes, se deben utilizar medios y procedimientos adecuados para cada uno de ellos. Se deben tomar las precauciones de bioseguridad descritas en el captulo correspondiente, teniendo en cuenta que es una bacteria que se puede transmitir por aerosoles y que se debe manejar en una cabina de seguridad biolgica. Una de las caractersticas ms importantes de esta bacteria es la presencia de esporas resistentes.

Obtencin de muestras Materiales Hisopos con punta de dacrn o de algodn. Frascos de plstico estriles descartables. Material para obtencin de hemocultivos. Lminas portaobjetos. Tubos estriles. Medio de transporte de Cary-Blair o de Aimes. Lminas portaobjetos nuevas, limpias y desengrasadas. Recipiente estril de boca ancha para obtencin de muestra focal.

ntrax cutneo Vesculas: Realizar la asepsia de la piel alrededor de las vesculas, usando alcohol al 70%. Embeber dos hisopos estriles secos en el fluido de las vesculas a partir de una que est intacta. Colocar en un tubo seco estril. Realizar dos extensiones en lminas portaobjetos.

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Escaras: Realizar la asepsia de la piel alrededor de la escara con alcohol al 70%. Rotar dos hisopos debajo del borde de la escara negra sin removerla. Colocar en un tubo seco estril. Realizar dos extensiones en lminas portaobjetos.

ntrax gastrointestinal Obtener una muestra de heces en lo posible. En fases tardas de la enfermedad, los hemocultivos pueden ser positivos, sobre todo si se han tomado antes de la administracin de antibiticos.

ntrax por inhalacin Si hay presencia de sntomas respiratorios y el paciente puede expectorar, se debe obtener una muestra de esputo para Gram y cultivo. En fases tardas de la enfermedad (dos a ocho das postexposicin), los hemocultivos pueden ser positivos, sobre todo si se han tomado antes de la administracin de antibiticos. Despistaje en contactos. Utilizando hisopos con punta de dacrn, rayn u otro material sinttico, se obtienen muestras de ambas fosas nasales, de la cara y de las manos.

Investigacin de objetos o sobres sospechosos La apertura de un sobre sospechoso slo se debe realizar en una cabina de seguridad biolgica y usando guantes, proteccin respiratoria y colocando un campo que permita absorber cualquier espora que pueda salir del sobre o envoltorio. Con un hisopo recorrer la parte interna del sobre y los documentos que contenga. Si hay presencia de material como polvo o tierra, recoger un poco de este material y depositarlo en dos viales estriles con tapa rosca, usar el polvo para inocular los medios de cultivo.

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Transporte de las muestras Las muestras colectadas, debidamente acondicionadas e identificadas como material de riesgo biolgico, son remitidas para el diagnstico de laboratorio acompaadas de una ficha clnica y un protocolo de necropsia de ser el caso. Las muestras deben ser inoculadas y enviadas lo ms rpido posible. Las muestras o hisopos pueden ser transportadas en tubos secos estriles o en medios de transporte. Las bacterias del gnero Bacillus permanecern viables debido a la formacin de esporas, mientras que otras bacterias perdern viabilidad. Las muestras en ningn caso deben ser refrigeradas (esto evita la formacin de esporas). Las muestras de sangre para hemocultivos deben ser inoculadas en medios de hemocultivo y transportadas a temperatura ambiente, si es que no se pueden procesar en el laboratorio de origen. En caso de obtener resultados negativos de la enfermedad en sospecha, se realiza un diagnstico diferencial de otras enfermedades.

Procesamiento de los cultivos Materiales necesarios Placas de agar sangre de carnero (ASC). Placas de agar tripticasa soya (TSA). Placas de agar Mac Conkey. Caldo tripticasa soya. Lminas portaobjetos. Hisopos con punta de algodn. Asas de cultivo descartables.

Muestras clnicas de hisopado de piel, esputo Inocular la muestra en una placa de ASC y otra de TSA, sembrar por agotamiento e incubar por 18 horas a 35 C en atmsfera normal (Figura 10).

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Realizar extendidos y colorearlos con Gram. Los medios de cultivo usuales son adecuados para el aislamiento de Bacillus anthracis. Puede haber suficiente cantidad de bacterias en la sangre, como para verlas en extendidos coloreados con Gram. Bacillus anthracis aparece en cadenas cortas de dos a cuatro bacterias encapsuladas que se evidencia por la presencia de zonas claras alrededor del bacilo. Si el frasco de hemocultivo indica crecimiento, hacer una coloracin de Gram y buscar la presencia de bacilos grampositivos encapsulados, adems se debe realizar un subcultivo en ASC y TSA.

Figura 10. Cultivo de una muestra en agar sangre. Cultivos de sangre.

Muestras de heces Realizar cultivos en ASC, TSA y agar Mac Conkey.

Muestras de lquido cfalorraquideo (LCR) Centrifugar las muestras de LCR a 1500 g por 15 minutos. Decantar el sobrenadante. Con el sedimento realizar una coloracin de Gram.
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Inocular el sedimento en una placa de ASC, una de TSA que se colocan a 35 C otra de agar chocolate de carnero a 35 C con atmsfera de CO2. Inocular placas adicionales de acuerdo al resultado de la coloracin de Gram.

Incubacin y examen de los cultivos Los cultivos deben incubarse a 35-37 C en condiciones normales de oxgeno. Los cultivos deben examinarse entre las 18 a 24 horas de incubacin. El crecimiento de Bacillus anthracis puede observarse incluso con ocho horas de incubacin.

Pruebas diferenciales para la identificacin presuntiva de Bacillus anthracis Caractersticas de la colonia En ASC, las colonias aisladas de Bacillus anthracis tienen un dimetro de 2 a 5 mm, son planas o ligeramente convexas, irregularmente redondas con los bordes ligeramente ondulados y presentan una apariencia de vidrio pulido. Se observa la presencia de pequeas proyecciones en los bordes de la colonia, que se describe como la cabeza de Medusa. Las colonias tienen una consistencia densa (tenaz). Cuando se levantan con el asa de cultivo, la colonia se levanta como si fuera clara batida. Las colonias de Bacillus anthracis no son hemolticas, mientras que las colonias de otros bacillus como B. cereus o B. thuringiensis son hemolticas. Sin embargo se puede observar una hemlisis dbil en reas de crecimiento confluente en cultivos viejos, lo cual no debe ser confundido con -hemlisis. Se debe comparar el crecimiento obtenido en ASC con los otros medios. Bacillus anthracis crece rpidamente pudiendo observarse crecimiento en 6 a 8 horas y colonias individuales entre 12 a 15 horas. Esto puede servir para aislarlo a partir de cultivos con presencia de otras bacterias de crecimiento lento.

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a b Figura 11. En (a) el cultivo de agar sangre se muestran dos cultivos: uno de Bacillus anthracis (al este y oeste) y otro de otra especie de Bacillus (al norte y sur). El Bacillus anthracis es no hemoltico y sensible a penicilina. En (b) la PCR es usada para confirmar la virulencia de un aislamiento, la lnea 2 y 6 muestra la presencia de la cpsula y genes de la toxina caracterizando la virulencia del B. anthracis. La lnea 3 muestra solamente la presencia de la toxina del gen de B. anthracis cepa vacunal Sterne 34F2. Lnea 4 muestra solamente la presencia del gen de la cpsula, B. anthracis cepa Pasteur. El DNA en la lnea 5 carece de ambos genes. La lnea 7 es control de agua. Las lneas 1 y 8 son marcadores de peso molecular.

Coloracin de Gram Realizar la coloracin de Gram con los procedimientos descritos. Bacillus anthracis es un bacilo grampositivo largo (1-1,5 X 3-5 m), con esporas ovales centrales o subterminales (1 X 1,5 m). Las esporas no se observan en las muestras clnicas. Las clulas vegetativas que se observan en la sangre o en las lesiones son cadenas cortas de dos a cuatro bacterias encapsuladas. Las bacterias a partir del ASC se observan como cadenas largas, no encapsuladas.

Demostracin de cpsula en muestras clnicas (Sangre o LCR) Materiales: lminas portaobjetos y cubreobjetos, tinta china (Pelikan o Rotring ) y microscopio con objetivo de inmersin 100x. Controles: Positivo: Klebsiella pneumoniae en TSA. Negativo: E. coli ATCC 25922 en TSA.
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Procedimiento: Tomar 5 a 10 l de la sangre o LCR y colocarlo en una lmina portaobjetos y cubrirlo con un cubreobjetos. Aadir 5 a 10 l de tinta china en uno de los bordes del cubreobjetos, esperar que la tinta china se extienda en la lmina y observar con objetivo de 100x colocando aceite de inmersin encima del cubreobjetos. Realizar pruebas de control con las cepas patrn todos los das que se realice la prueba. Interpretacin: La cpsula aparece como una zona clara bien definida alrededor de las clulas en los casos positivos, mientras que no hay zonas en las muestras negativas.

Movilidad Finalidad: Demostrar la presencia de movilidad en un tubo con medio SIM. Materiales: Medio de movilidad SIM en tubos 13 x 100 con 4 mL de medio y aguja de inoculacin. Controles: positivo con Pseudomonas aeruginosa o Escherichia coli y negativo con Acinetobacter spp o Klebsiella pneumoniae. Procedimiento: Usando una aguja de inoculacin, sembrar en forma perpendicular en el medio y retirar la aguja de tal manera que se forme slo un lnea de inoculacin. Incubar a 35-37 C por 18 a 24 horas. Realizar el mismo procedimiento para los cultivos y las cepas patrn cada vez que se realice la prueba. Interpretacin: las bacterias inmviles formarn una sola lnea de crecimiento en el lugar de la inoculacin. Las bacterias mviles tendrn un crecimiento difuso alrededor de la lnea de inoculacin.

Identificacin presuntiva y reporte En muestras clnicas. Bacilos grampositivos encapsulados: Bacilos sospechosos de Bacillus anthracis. Cultivos de muestras clnicas. Bacilos grampositivos con esporas ovales que no deforman la clula, colonias de aspecto de vidrio pulido, inmviles y no hemolticos: Bacillus anthracis. Cultivos de muestras ambientales con similares caractersticas. Cultivo sospechoso de Bacillus anthracis.

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Figura 12. Toma de muestra de material contaminado.

Envo de cultivos Todos los cultivos sospechosos de ser Bacillus anthracis deben ser enviados al Instituto Nacional de Salud para su confirmacin y pruebas complementarias. Se debe sembrar en un tubo con agar tripticasa de soya en plano inclinado y enviarlo lo ms pronto posible. Los cultivos deben ser enviados siguiendo las normas de bioseguridad para envo de muestras y cultivo, es decir envolver en tubo con gasa o algodn y colocarlo en un recipiente a prueba de golpes y derrames (plstico o metal) y luego ser colocado en un envase secundario como una caja de cartn resistente. Se debe colocar el remitente y las etiquetas de seguridad correspondientes.

Pruebas confirmatorias en el laboratorio de referencia El Laboratorio de Referencia Nacional en el Centro Nacional de Laboratorios en Salud Pblica tiene como finalidad confirmar la presencia de Bacillus anthracis en muestras clnicas y obtenidas del

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medio ambiente y realizar pruebas especiales para determinar su patogenicidad, virulencia, susceptibilidad antibitica, diferenciando de cepas vacunales y otras especies de Bacillus que puedan tener similares caractersticas. Para lo cual se pueden realizar las siguientes pruebas: Demostracin de la presencia de cpsula utilizando agar bicarbonato de sodio 0,8% y CO2. Lisis por fago gamma. Crecimiento en anaerobiosis. Prueba del crecimiento en forma de cadena de perlas. Susceptibilidad antibitica para penicilina, doxiciclina, amoxicilina/ cido clavulnico y ciprofloxacina. PCR para determinar la presencia de marcadores de virulencia: plsmidos, toxinas, cpsula (realizados por laboratorios de referencia internacionales). Nuevas tcnicas han enfocado el uso de la Reaccin de la Cadena de Polimerasa. Amplifica marcadores especficos de plsmidos de virulencia en diferentes cepas de Bacillus anthracis . Este mtodo es de gran utilidad en el diagnstico y caracterizacin de toxinas para ver eficacia de la vacuna anticarbonosa.

Muestras nasales para descarte de Bacillus anthracis Generalidades: Las muestras nasales slo deben ser usadas para estudios epidemiolgicos en los que hubo una exposicin confirmada a Bacillus anthracis. No se recomienda utilizar la coloracin de Gram.

Materiales Hisopos de dacrn, rayn u otro material sinttico; no se recomienda utilizar hisopos con punta de algodn. Medios de transporte para cultivo.

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Procedimiento Humedecer el hisopo en solucin salina o agua destilada e introducir por lo menos un centmetro dentro de la nariz. Obtener la muestra rotando el hisopo y dejndolo en la nariz de 10 a 15 segundos. Retirar el hisopo, colocarlo en el medio de transporte y enviarlo al laboratorio. Identificar la muestra e indicar, en lo posible, el grado de exposicin. Transportarlo al laboratorio tan pronto como sea posible, no refrigerar la muestra. En el laboratorio, sacar el hisopo y colocarlo en un tubo que contenga 1,5 mL de solucin salina estril o un caldo nutritivo como caldo tripticasa soya, infusin cerebro/corazn o un equivalente. Rotar vigorosamente el hisopo y volver a tapar el tubo. Colocar el tubo en bao mara a 65 C por 30 minutos y luego sembrar 100 a 200 l del caldo en placas de ASC e incubar a 35-37 C por 18 a 24 horas. Bacillus anthracis puede crecer en 12 a 18 horas, observar las caractersticas e identificar como se ha descrito anteriormente. Se pueden sembrar las muestras directamente en placas de agar sangre, sin embargo la flora nasal normal puede impedir aislar Bacillus anthracis cuando exista poca cantidad de ste.

Limitaciones Este procedimiento para evaluar la presencia de Bacillus anthracis no ha sido evaluado para determinar su sensibilidad o especificidad. Por lo que sus resultados, sobre todo los negativos, deben ser interpretados con cautela. No se recomienda obtener muestras nasofarngeas o farngeas; tampoco se recomienda realizar hisopados nasales en personas asintomticas y sin riesgo de exposicin. No se recomienda este mtodo en pacientes sintomticos, en los cuales se deben tomar las muestras apropiadas.

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2. PRUEBAS SEROLGICAS E INMUNOLGICAS Las principales protenas inmunognicas del Bacillus anthracis estn conformadas por los antgenos capsulares y los componentes de las exotoxinas. La determinacin mediante tcnicas de ELISA de un aumento de cuatro veces el valor de los anticuerpos contra alguno de los componentes de los bacilos, es diagnstico de infeccin pasada o vacunacin. Los indicadores ms confiables para el diagnstico son los ttulos de anticuerpos contra los antgenos protectores y a los componentes de la cpsula. En estudios realizados para determinar la sensibilidad diagnstica de la tcnica ELISA segn el antgeno de Bacillus anthracis usado se encuentra una sensibilidad de 72% para los antgenos protectores, 95 a 100% para los antgenos de la cpsula, 42% para el factor letal y 26% para el factor de edema. La hemaglutinacin indirecta brinda resultados similares a los obtenidos con ELISA pero tiene ciertos lmites, incluyendo el tiempo de vida media de los antgenos que son sensibilizados en preparaciones de glbulos rojos, limitada reproductibilidad de la prueba y largos perodos requeridos para su preparacin. Es posible realizar la deteccin inmunolgica de las exotoxinas en sangre durante infeccin sistmica, cuando se dispone de anticuerpos para toxinas de ntrax, sin embargo estas pruebas no son indicadas para realizar el diagnstico; aunque son de valor epidemiolgico, stas tienen poco valor diagnstico en la enfermedad aguda. Durante infecciones sistmicas, los anticuerpos dirigidos a las toxinas o los componentes capsulares no pueden ser detectados hasta despus de iniciada la enfermedad, muchas veces cuando es demasiado tarde para iniciar el tratamiento. La prueba drmica-antraxina, desarrollada inicialmente por la Unin Sovitica, consiste en la inyeccin subdrmica de un extracto qumico comercial de una cepa atenuada de Bacillus anthracis el cual est disponible para el diagnstico de casos agudos y pasados. En un estudio de pruebas drmicas se logr diagnosticar 82% de los casos entre uno y tres das luego del inicio de los sntomas y en 99% de los casos hacia el final de la cuarta semana. As esta prueba puede ser usada para el diagnstico de casos agudos y anlisis retrospectivos de casos de ntrax.

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Mtodos moleculares Nuevas tcnicas para el diagnstico de ntrax se han enfocado en el uso de la reaccin de cadena de polimerasa (PCR) amplifica marcadores especficos de Bacillus anthracis o del grupo de Bacillus cereus . Dos marcadores, vrrA and Ba813 , han sido sujetos de amplios estudios. Tambin se ha usado el PCR para amplificar marcadores especficos de plsmidos de virulencia que estn presentes en diferentes cepas de ntrax que estn en estudio. Estos nuevos mtodos rpidos pueden ser de gran utilidad para el manejo clnico de los pacientes donde tener un diagnstico temprano es crucial.

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NTRAX EN EL HOMBRE

El perodo de incubacin es de dos a cinco das. Se distinguen tres formas clnicas: cutnea, pulmonar y gastrointestinal, de las cuales la cutnea es la ms comn. El carbunco cutneo se origina por contacto con animales infectados, lana, cueros o cuando se troza un animal infectado. Una herida de la piel favorece la transmisin. La lesin inicial es una vescula en el sitio de la inoculacin que evoluciona hacia la formacin de una escara negra y deprimida. Generalmente la lesin cutnea es poco o nada dolorosa. Si el paciente no es tratado la infeccin puede progresar hasta producir septicemia y la muerte. La forma pulmonar es contraida por inhalacin de esporas de Bacillus anthracis . Al principio de la enfermedad la sintomatologa es leve y semejante a la de una infeccin comn de las vas respiratorias superiores. Los sntomas respiratorios se agudizan durante un perodo de tres a cinco das con fiebre, shock y muerte. La letalidad es alta. El carbunco gastrointestinal se produce por ingestin de carnes contaminadas y se manifiesta por una violenta gastroenteritis con vmitos y deposiciones hemorrgicas. La letalidad es alta. Ocurren situaciones de riesgo en que pueden estar expuestos individuos comprometidos en diagnstico o actividades de investigacin al entrar en contacto con esporas del ntrax, entre ellos los veterinarios, empleados de laboratorios y el personal militar destinado a reas con alto riesgo a la exposicin al organismo (como cuando se usa como una arma de guerra biolgica).

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Figura 13. La lesin inicial es una vescula en el sitio de la inoculacin que evoluciona hacia la formacin de una escara negra y deprimida.

Figura 14. Generalmente la lesin cutnea es poco o nada dolorosa. Si el paciente no es tratado la infeccin puede progresar hasta producir septicemia y muerte.

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CARBUNCO O NTRAX EN ANIMALES

El carbunco o ntrax es una enfermedad zoontica bacteriana aguda, causada por esporas de Bacillus anthracis. Su nombre deriva del trmino griego anthrakis, que significa carbn, de all el nombre de fiebre carbonosa. El ntrax es principalmente una enfermedad de herbvoros, ocurre ms comnmente en los mamferos con pezuas, ganado bovino, ovino, caprino, bfalos y cerdos. La ocurrencia en el hombre es generalmente ocupacional, por contacto directo a travs de productos de origen animal. El control del carbunco se basa en la prevencin por medio de la vacunacin continua del ganado en reas de suelo contaminado. En la mayora de los pases el carbunco es una enfermedad notificable. La vigilancia es importante para evaluar los programas de control. Se presenta en forma sobreaguda, aguda y crnica. La forma sobreaguda ocurre en vacunos, ovinos y caprinos, la presentacin es brusca y el curso rpidamente mortal. La forma aguda se observa en bovinos, equinos y ovinos, con cierta frecuencia se aprecian descargas sanguinolentas por aberturas naturales, edema, convulsiones y muerte. La forma crnica se presenta en especies menos susceptibles, como el cerdo y el perro. El carbunco ocurre tambin en animales silvestres, animales de zoolgicos y parques nacionales.

Figura 15. Las enfermedades que afectan a los animales son una permanente amenaza para la salud pblica y produccin pecuaria, por ello se realizan grandes esfuerzos para combatirlas.

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Figura 16. En regiones donde se han establecido programas intensivos de vacunacin del ganado se ha reducido notablemente la ocurrencia de la enfermedad, tanto en animales como en el hombre. Muchos de los brotes en la actualidad ocurren en reas donde no se han implementado programas de vacunacin ininterrumpida.

Figura 17. La enfermedad, que algunas veces se manifiesta a travs de inestabilidad, hemorragias, convulsiones, y asfixia, puede ser mortal casi de forma inmediata en los casos agudos, y en un perodo de tres a cinco das en los subagudos. La muerte se produce por toxemia. Las vacunaciones preestacionales y los antibiticos son eficaces para la prevencin de la enfermedad.

Confirmada la enfermedad por el diagnstico del laboratorio, se procede en el caso de enfermedades cuarentenables (fiebre aftosa, ntrax, clera porcino, etc.) a declarar la zona afectada en cuarentena temporal, tomando las medidas de prevencin y control necesarias.

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La habilidad del B. anthracis para causar enfermedad depende principalmente de la concentracin de la exposicin, de la va de infeccin y del rgano afectado. La forma vegetativa o bacilo produce un potente complejo txico que causa alteraciones irreversibles en diversos tejidos de animales y del hombre. Este microorganismo es capaz de sobrevivir ms de 25 aos en el suelo o agua en su forma de resistencia (espora). Esta caracterstica, junto con su letalidad, rapidez de accin y facilidad de cultivo, lo convierten, en el agente patgeno con ms probabilidades de ser utilizado con fines terroristas, ya que provoca la muerte, si se inhala, en el 90% de los casos.

Figura 18. El ntrax ocurre en vacunos, ovinos y caprinos, la presentacin es brusca y el curso rpidamente mortal. La forma aguda se observa en bovinos, equinos y ovinos; con cierta frecuencia se aprecian descargas sanguinolentas por aberturas naturales, edema, convulsiones y muerte.

Figura 19. El carbunco ocurre tambin en animales silvestres, en animales de zoolgicos y de parques nacionales.

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SITUACIN ZOOSANITARIA DEL CARBUNCO O NTRAX EN EL PER

Tumbes Piura Cajamarca Lambayeque La Libertad Ancash Zonas endmicas del Per

Lima

Ica

Moquegua Tacna

Figura 20. El carbunco o ntrax es endmico en la regin de la costa, siendo los departamentos de Lima, Ica, La Libertad, Lambayeque, Piura, Tumbes, Ancash, Cajamarca, Moquegua y Tacna, los que han informado ocurrencias de esta enfermedad en sus jurisdicciones.

La vacunacin de especies susceptibles contra el carbunco se realiza en la mayora de los departamentos costeos en las campaas de vacunacin realizadas por el Servicio Nacional de Sanidad Agraria (SENASA) aplicando productos biolgicos registrados y autorizados. Acorde con las disposiciones de la OIE (Organismo Internacional de Epizootias), en el pas existe la obligatoriedad de la denuncia de enfermedades, La Ley Marco de Sanidad Agraria N 27322, establece la obligatoriedad de la denuncia de enfermedades de los animales y la R.J. N 099-2002-AG-SENASA, aprueba la Lista de enfermedades de notificacin obligatoria.
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250 000 200 000 150 000 100 000 50 000 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Animales vacunados contra carbunco-senasa

1998 = 114 271 1999 = 84 440 2000 = 101 419 2001 = 182 669 2002 = 232 620 2003 = 233 560

Grfico 2. Animales vacunados entre los aos 1998 a 2003 por SENASA.

5 4 3 2 1 0 2002 2003 2004

Casos de animales notificados con carbunco-senasa

2002 = 5, 2003 = 0, 2004 = 5 Grfico 3. Casos notificados de animales con carbunco por SENASA.

Educacin sanitaria Es recomendable impartir charlas de capacitacin por parte de los especialistas en medicina veterinaria a profesionales, tcnicos, ganaderos y dems personas inmersas en la actividad pecuaria, con el fin de incorporarlos dentro del sistema de vigilancia.

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PREVENCIN Y CONTROL

Eliminacin de cadveres infectados Debido a que el Bacillus anthracis requiere de O2 para esporular, se prohbe el examen postmortem de los cadveres de los animales muertos por ntrax. Las formas vegetativas contenidas en el cadver mueren en unos pocos das por el proceso de putrefaccin. El mtodo preferido de eliminacin del cadver es la incineracin; de no ser posible debe ser enterrado a dos metros de profundidad con cal viva. Este mtodo no es totalmente confiable para eliminar la presencia de esporas, ya que stas se han encontrado en el lugar del entierro muchos aos despus. Probablemente son removidas a la superficie por actividades como el arado, drenajes o excavaciones. Por ello la incineracin es el procedimiento recomendado. Idealmente, el suelo que se encuentra circundante y debajo del cadver, particularmente alrededor de la regin nasal y anal en cuyas secreciones es posible encontrar el bacilo, deben ser descontaminadas y luego incineradas. El tratamiento con calor controlado es una alternativa, la cual consiste en un proceso de cocimiento resultando en esterilizacin de materiales crudos de origen animal. De esta manera, partes del cadver pueden ser utilizadas posteriormente con propsitos comerciales.

Control de la infeccin en el manejo de casos humanos de ntrax Las lesiones cutneas de ntrax deben ser cubiertas durante las primeras 24 a 48 horas despus de iniciado el tratamiento. Se debe usar guantes para la manipulacin de la herida y durante la eliminacin de especmenes contaminados o la esterilizacin de materiales y equipos. Profilaxis con antibiticos o vacunas no son necesarias para el personal de salud o para los contactos en la familia. En los casos fatales, la cremacin es preferible al entierro. El cuerpo debe ser colocado en una bolsa impermeable para su transporte y ya no debe ser extrado de la bolsa.

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Desinfeccin, descontaminacin y eliminacin de material contaminado o infectado 1. El guano, el alimento de los animales y el lugar donde dorman deben ser incinerados o autoclavados (1211 C por 30 minutos). La inmersin en formaldehdo al 4% (formalina al 10%) por 12 horas puede ser una opcin, pero la penetracin completa de los fluidos debe ser asegurada. 2. Desinfeccin de superficies en cuartos, casas de animales, vehculos, etc. Desinfeccin preliminar. Se puede usar alguno de los desinfectantes en cantidades de 1 - 1,5 litros por m2 con un tiempo de exposicin de dos horas: Formaldehdo 10% (aproximadamente formalina 30%). Glutaraldehdo 4% (pH 8,0 - 8,5).

Limpieza. Todas las superficies deben ser lavadas y escobilladas con abundante agua caliente. El operador debe usar ropa que lo proteja e incluso los guantes y la cara deben ser protegidos. La limpieza debe ser hecha hasta que las superficies recuperen sus colores originales y el agua quede libre de partculas de suciedad. Desinfeccin final. Debe usarse alguno de los siguientes en una proporcin de 0,4 litros por m2 por un tiempo de exposicin de dos horas: Formaldehdo 10% (aproximadamente formalina 30%). Glutaraldehdo 4% (pH 8,0 8,5). Perxido de hidrgeno 3%. cido peractico 1%.

El perxido de hidrgeno y el cido peractico no son apropiados si hay presencia de sangre. Cuando se usa glutaraldehdo, perxido de hidrgeno o cido peractico, las superficies deben ser tratadas dos veces con un intervalo de al menos una hora. Formaldehdo y glutaraldehdo no deben ser usados a temperaturas debajo de 10 C. Despus de la desinfeccin final, los espacios cerrados deben estar bien ventilados. 3. Fumigacin. Los laboratorios pueden ser fumigados con cuatro litros de agua conteniendo (400 mL) de formalina concentrada.

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4. Accidentes en el laboratorio. Material de uso frecuente como pipetas, lminas, etc., deben ser sumergidas en soluciones de hipoclorito con 10 000 ppm y luego transferidas a una bolsa para autoclavarlas o incinerarlas. Las salpicaduras en el piso, asientos o aparatos deben ser cubiertas por soluciones de hipoclorito con 10 000 ppm y las superficies verticales deben ser lavadas con esta solucin. Deben usarse en el laboratorio mandiles descartables, dada la posibilidad de salpicaduras en las ropas. En caso de producirse salpicaduras en la piel, sta debe ser lavada con solucin de hipoclorito con 5000 ppm durante un minuto y luego lavado con agua y jabn. En el caso de un accidente percutneo debe estimularse el sangrado de la zona afectada y lavar con abundante agua. Si cayera una salpicadura en el ojo, ste debe ser lavado con bastante agua y no debe friccionarse. De producirse una contaminacin de la boca, el trabajador debe escupir y lavarse la boca con solucin de hipoclorito con 2000 ppm; posteriormente debe enjuagarse la boca varias veces con agua. 5. Tratamiento del suelo. Si es posible, el suelo donde ha estado el cadver debe ser removido hasta una profundidad de 20 cm e incinerado o tratado con calor (121 C por 20 minutos). Si no es posible, debe ser desinfectado con 50 litros de formaldehdo 5% por m2. Otra alternativa es cubrir el suelo con concreto o alquitrn. 6. Otros materiales. Todos los materiales contaminados deben ser incinerados o autoclavados a 121 C por 30 minutos. De no ser posible como en el caso de ropas, botas, herramientas, etc., deben ser puestas en bolsas para autoclavar, refregadas y luego sumergidas en formaldehdo 4% o glutaraldehdo 2%.

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Figura 21. Las figuras muestran la incineracin de la carcasa de animales muertos de ntrax. Ntese el uso de una bolsa en la cabeza del animal para prevenir los fluidos sanguneos de orificios naturales y evitar la propagacin de la enfermedad.

Figura 22. Los animales muertos deben ser incinerados o enterrados a dos metros de profundidad y cubiertos con cal. Todo el material expuesto a los animales enfermos debe desinfectarse.

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VACUNA

Esta vacuna usa la cepa Bacillus anthracis 34F2, toxignica, no encapsulada. La aplicacin de esta vacuna confiere un efecto protector por un ao. Se requiere dosis de refuerzo anuales en el ganado. La vacuna parece tener algn grado de virulencia para las cabras cuando estn inmunodeprimidas por parasitosis o caqucticas. La inmunidad que protege contra el desarrollo de la enfermedad est dirigida al factor antgeno protector. La inmunidad contra los otros dos antgenos, factor letal y factor edema, no confiere proteccin significativa. Las vacunas compuestas del bacilo muerto o los antgenos capsulares no producen inmunidad. La cadena externa de B. anthracis produce cantidades subletales de la toxina que induce la formacin del anticuerpo proteccionista. Las vacunas humanas contra el ntrax fueron desarrolladas en la Unin Sovitica en la dcada de 1940, mientras que en los Estados Unidos y Gran Bretaa se desarroll en los aos 50. La vacuna actual usada en EE. UU. fue formulada en 1960 y obtuvo licencia por la FDA en 1970 (dos aos antes que los datos sobre eficacia fueran requeridos para la licencia). Rusia y China usan cepas atenuadas, stas pueden ser en forma de aerosol, escarificacin o inyeccin subcutnea. Actualmente se reconoce que la eficacia de la vacuna es controversial, as mismo la CDC refiere que aunque la actual vacuna ha mostrado efectividad en prevencin de las formas cutneas de esta enfermedad en humanos, deben ser conscientes que no se cuentan con datos definitivos que demuestren la eficacia de esta vacuna en humanos expuestos a cepas de Bacillus anthracis genticamente modificados. La inmunidad que impide el desarrollo de la enfermedad est dirigida contra el antgeno protector. La inmunidad contra los otros dos antgenos (factor letal y factor edema) no confiere proteccin significativa. Vacuna animal. Esta vacuna usa la cepa de Bacillus anthracis 34F2, toxignica, no encapsulada. Una aplicacin de esta vacuna confiere un efecto protector de un ao. Se requiere dosis de refuerzo anuales para el ganado. La vacuna parece tener algn grado de virulencia para las cabras. Vacuna en humanos. En 1954 se desarroll la vacuna para humanos a partir de un filtrado libre de clulas de un cultivo aerbico precipitado en

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sulfato de potasio aluminio. Fue probada en monos, mostr pocas reacciones adversas y fue usada en el nico estudio hecho sobre eficacia en humanos. Durante 1957-1960 se realizaron tres mejoras: se empez a utilizar una cepa productora en mayor proporcin del antgeno protector, produciendo un medio libre de protenas y cambiando el sulfato por el hidrxido de potasio. Recibe la denominacin de vacuna absorbida para ntrax (AVA). La cepa utilizada es conocida como V770-Np1-R, la cual es toxignica y no encapsulada. El esquema de vacunacin es el siguiente: Tres dosis subcutneas a las 0, 2 y 4 semanas. Dosis de refuerzo a los 6, 12 y 18 meses. Dosis de refuerzo anual.

La eficacia de la vacuna es desarrollar una respuesta inmune. Mediante la prueba de hemoaglutinacin, se mostr una seroconversin de 95% de los vacunados despus de tres dosis. Un ensayo clnico mostr una proteccin de 92,5% para ntrax cutneo e inhalatorio combinado. La duracin de la eficacia en humanos es desconocida. Las contraindicaciones son: historia de infeccin previa por ntrax o reaccin anafilctica por una dosis previa o por cualquiera de sus componentes. Mujeres embarazadas deben ser vacunadas contra ntrax slo si el beneficio potencial de la vacunacin es mayor que el riesgo potencial para el feto. No hay datos que sugieran un riesgo incrementado o eventos adversos relacionados temporalmente con la aplicacin de la vacuna en madres que dan lactancia o en los lactantes. Las reacciones adversas asociadas con la vacuna son las siguientes: Reacciones locales. Reacciones leves consisten de eritema ms una ligera induracin de 1 a 2 cm, en 30% de los vacunados. Reacciones moderadas (>5 cm de dimetro) ocurre en 4% de los vacunados con la segunda dosis. Reacciones locales ms graves ocurren infrecuentemente y consisten de edema extenso del antebrazo, adems de reaccin inflamatoria local. Reacciones sistmicas. Ocurre en menos del 0,2% de los vacunados y se caracteriza por malestar general y lasitud, menos frecuentemente se observa fiebre y escalofros.

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Indicaciones de vacunacin 1. Preexposicin. Est indicada de manera rutinaria para personas que trabajan en la produccin de cantidades o concentraciones de cultivos de Bacillus anthracis y en aquellos que desarrollan actividades con una alta produccin de aerosoles. Laboratorios que trabajan procesando muestras clnicas con un nivel de bioseguridad 2, no tienen un riesgo incrementado. La vacunacin podra estar indicada en veterinarios y otras personas en riesgo, que manipulan animales potencialmente infectados en reas con una alta incidencia de ntrax. En los militares, como parte de una preparacin para ataques bioterroristas, la vacunacin puede estar indicada. 2. Postexposicin. Slo un estudio ha comparado el uso de antibiticos ms vacuna con el uso de antibitico solo, luego de una exposicin a aerosoles. Este estudio no mostr diferencias significativas en la sobrevida de animales tratados con doxiciclina sola por 30 das comparados con aquellos que recibieron 30 das de doxiciclina ms dos dosis de vacuna de ntrax postexposicin. Sin embargo, el estudio sugiere un posible beneficio de la combinacin de antibiticos ms vacunacin postexposicin (vese tabla).
PAS REINO UNIDO CHINA RUSIA DESCRIPCIN Cepa 34F2 /precipitado en aluminio Suspensin de esporas vivas Suspensin de esporas vivas de la cepa STI, Nikolai Ginsberg 1940 Cepa V770 adsorbido en hidrxido de aluminio DOSIS Tres dosis de 0,5 mL IM con intervalos de tres semanas una cuarta dosis a los seis meses. Dosis de refuerzo 0,5 mL IM cada ao. Dosis nica por escarificacin en la piel de la cepa A16R 20 L (aprox.). Dos dosis iniciales con intervalos de 21 das y dosis anuales de refuerzo, administracin por escarificacin en la piel de 10 - 20 L 0,5 mL subcutneo. Tres dosis subcutneas con dos semanas de intervalo c/u, seguidas por tres inyecciones subcutneas de 0,5 mL cada una a intervalos de 6, 12, y 18 meses, subsecuentes refuerzos anuales de 0,5 mL.

ESTADOS UNIDOS

Fuente: WHO/EMC/ZDI/98.6 Guidelines for the surveillance and control of anthrax in human and animals. 3rd edition.

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PRODUCCIN DE LA VACUNA CARBONOSA EN EL CNPB / INS

El Centro Nacional de Productos Biolgicos tiene por finalidad la produccin de la Vacuna Carbonosa cepa Sterne saponinada para abastecer la demanda nacional en las campaas de inmunizacin de ganado bovino, caprino, suino u ovino para el control y erradicacin de la fiebre carbonosa.

Vacuna Carbonosa de Bacillus anthracis cepa Sterne saponinada La vacuna es exclusiva de uso veterinario.

Composicin Se presenta en forma lquida, contiene 10 millones de esporas por dosis. La aplicacin del biolgico es subcutnea.

5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Ao 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 98

Vacuna Carbonosa

Grfico 4. La misin del CNPB/INS es abastecer la demanda nacional de productos biolgicos como ente de referencia en la elaboracin de antgenos, vacunas, sueros, y reactivos.

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Figura 23. La vacuna carbonosa de Bacillus anthracis cepa Sterne saponinada, contiene 10 millones de esporas por dosis, se usa en la inmunizacin de bovinos, caprinos, suinos u ovinos. La capacidad productiva por el mtodo de fermentacin es alta, aproximadamente 500,000 dosis en un biorreactor de 20 litros. Sistema capaz de abastecer la demanda del SENASA en los programas de vacunacin a nivel nacional.

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BIBLIOGRAFA

Acha PN, Szyfres B. Zoonosis y enfermedades transmisibles comunes al hombre y a los animales. 3a ed. Volumen III. OPS. 2003. Instituto Nacional de Salud. La emergencia del ntrax como arma biolgica. Documento Tcnico N 2 Enfermedades Emergentes y Reemergentes. 2001. Ministerio de Agricultura de Per. Servicio nacional de Sanidad Agraria. Sanidad animal, Programa zoosanitario, prevencin y control de enfermedades zoonticas, vigilancia zoosanitaria. Con acceso: Dic 2005. Disponible en: http://www.senasa.gob.pe/sanidad_animal/programas_zoosanitarios/ pc_carbunco_sintomtico/index.htm Prochazka, L. ntrax en el Per: Negligencia o Bioterrorismo? Con acceso: Dic 2005. Disponible en: http://www.medicina.usmp.edu.pe/000data/0articles/antrax.htm Salinas, D. Carbunco: una investigacin clnica en los andes peruanos. An. Fac. Med., Oct./dic. 2004, vol. 65, no. 4, p. 231-238. Con acceso: Set 2005. Disponible en: http://www.senasa.gob.pe/influenza_aviar/ C o n f er e n c i a _ H e m i s f er i c a _ d e _ In f l u e n za _ AV i a r_ e n _ B ra s i l/ FA O / Programa_Global_para_el_control_progresivo_de_las_enfermedades_ transfronterizas_de_los_animales.pdf W orld Health Organization. Guidelines for the surveillance and control of anthrax in humans and animals. Department of Communicable Disease Surveillance and Response.Third edition. WHO. 1988.

CEPREDIM

SE TERMIN DE IMPRIMIR 2005, POR ENCARGO DEL INSTITUTO NACIONAL DE SALUD


EN EL MES DE DICIEMBRE DE EN LOS TALLERES GRFICOS DEL

CENTRO DE PRODUCCIN EDITORIAL E IMPRENTA DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS JR. PARURO 119. LIMA 1. TELF.: 619-7000, ANEXOS: 6009, 6015 CORREO ELECTRNICO: CEPEDIT@UNMSM.EDU.PE TIRAJE: 1000 EJEMPLARES